JPH01128990A

JPH01128990A - テクネチウム−９９ｍの陽イオン錯体

Info

Publication number: JPH01128990A
Application number: JP63252841A
Authority: JP
Inventors: James D Kelly; ジェームズ・ダンカン・ケリー; Kwok Wai Chiu; ウォク・ウェイ・チウ; Ian A Latham; イアン・アンドリュー・レイザム; David V Griffiths; デービッド・ヴォーガン・グリフィス; Peter G Edwards; ピーター・ジェラルド・エドワーズ
Original assignee: Amersham International PLC
Current assignee: GE Healthcare Ltd
Priority date: 1987-10-06
Filing date: 1988-10-06
Publication date: 1989-05-22
Anticipated expiration: 2010-04-26
Also published as: DK171487B1; US4916214A; GB8723438D0; IL87944A0; WO1989003388A1; IL87944A; ES2037234T3; DK266689A; ATE63559T1; DK266689D0; EP0311352B1; KR890701601A; KR970011165B1; JPH0737472B2; DE3862843D1; EP0311352A1; CA1336438C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、身体のイメージング剤（ｉｍａｇｉ％ｇａｇ
−％ｔ）として有用なテクネチウム−９９惰（７’ｃ−
９９Ｗ＆）の陽イオン錯体に関する。

（従来の技術）放射性薬剤はそれらを構成する放射性核種の物理的性質
によって診断剤または治療剤として使用される。従って
、それらの有用性は薬理作用に基づいていない。臨床的
に用いられるこの徨の薬剤の大部分は、その配位リガン
ドの物理的又は代謝的特性ゆえに、静脈注射後に特定の
器官に局在化するガンマ線放出核種を組み入れた診断剤
である。

形成される画像は器官の構造又は機能を反映することが
できる。これらの画像は放射性分子によって放出される
電離性放射線の分布を検出するガンマカメラによって得
られる。臨床診断核医学の分野で最近用いられる主なア
イソトープは準安定性テクネチウム−９９ｍ（ｔ３Ａ６
時間）である。

一般式ＲｖＱＣＣＩｉ、）％ＱＲＩ　（ここでＱはリン
又はヒ素であり、算は２である）の中性２座配位リガン
ドが、ｓｅ７’、および＠積１６〔ｌ〕　　と−緒にな
って、十分に特性決定された安定な陽イオン錯体を形成
することはすでに確立されている。米国特許第４４８１
１８４号、同第４３８７０８７号、同第４４８９０５４
号、同第４３７４８２１号、同第４４５１４５０号、お
よび同第４５２６７７６号を含めたいくつかの特許は、
配位原子が主としてアルキルおよび／またはアリール置
換基をもつリンもしくはヒ素である種々のリガンド物質
を開示している。

（発明の構成）本発明は、リン又はヒ素を含有し且つエーテル結合を含
む中性の２座配位供与リガンドに関し、Ｔｃ−９９ｍの
陽イオン錯体がこれらのリガンドから構成される。この
種の錯体はエーテル結合を含まない類似錯体よシも優れ
た！体のイメージング剤（特に心臓のイメージング剤〕
として使用しうる驚くべき諸性質を示すことが分かった
。

１つの面において、本発明は次式：ＹｔＱＺＱＹ＊（式中、各Ｑはリン又はヒ素であり、基Ｙは同一である
か又は相異なり、それぞれＨ又は３個までのエーテル酸
素原子を含みうる飽和フッ化炭化水素（フルオロハイド
ロカーボン）もしくはＣ１−Ｃ８飽和炭化水素基であり
、セしてＺは３個までのエーテル酸素原子を含み５る飽
和フッ化炭化水素基もしくはＣ１−ＣＢ飽飽和炭化水素
基外くとも１個で置換されていてもよい一〇〇−１−Ｃ
ＣＣ−または一ＣＯＣ−鎖、もしくは０−フェニレンで
ある、但しリガンドは少なくとも１個の一ＣＯＣ−エー
テル結合を含む）で表されるリガンドな提供する。好ま
しくは、そのリガンドは２個または３個の一ＣＯＣ〜エ
ーテル結合を含有する。

３個までのエーテル酸素原子を場合によυ含むＣ１−Ｃ
ＢＢ和炭化水素基の例は以下のものである：アルキルシクロヘキシルアルコキシアルコキシアルキルアルコキシアルコキシアルキルアルコキシアルコキシアルコキシアルキル−ΩへＱＣ（
ＣＭ、）、Ｏ偽− −ＣＭ、ＣＭ、ＯＣＥ、ＣＭ、− ２−テトラヒドロ７リル飽和フルオロハイドロカーボン基は、例えば１もしくは
２以上の水素原子がフッ素原子で置換されている上記の
化合物のどれであってもよい。

基Ｙは同一であっても異なっていてもよく、それぞれ好
ましくはＢ又はＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていて
もよいｃｌ−ｃ４アルキルである。

エーテル酸素原子を１つも含まない基Ｙは好ましくはＢ
、メチル、又はエチルである。Ｚは好ましくはＣ１−Ｃ
４アルコキシ又はアルコキシアルキルもしくはスピロ環
式エーテルで［１％されていてもよい−ＣＣ−１−ＣＣ
Ｃ−又は−ＣＯＣ−鎖である。

より好ましくは、各Ｑはリンであり、Ｚは−ＣＣ−又は
−ＣＣＣ−鎖であり、各ＹはＨ又はメチルであり、そし
て１個以上のメトキシ置換基が１個以上の基Ｙに結合さ
れるか、あるいは１個以上のメトキシメチル基又は−Ｃ
ＯＣ−スピロ環式エーテル基がＺの炭素原子に結合され
る。

他の面において、本発明は先に定義したリガンドとＴｅ
−９９ｔｈとの陽イオン錯体な提供する。この陽イオン
錯体は好ましくは次式：［７’ａ（ＮＯ）ｓＸＪｔ〕＋Ａ−オヨび［Ｔｃ　Ｌ　
ｓ　］＋Ａ− （各式中、ＸはＴｃの単座リガンドであり、Ａは陰イオ
ンであり、ｎは１又は２であり、惟はそれに対応して１
又は０であり、セしてＬはリガンドである）から選ばれ
る式を有する。

陽イオン錯体において、ＸはＴ６の単座リガンドであり
、一般にはＦ、　Ｃ１，Ｂデ又はＩのようなハライド、
あるいはＳＣＮ、　Ｎ、、ＣＮ又はＲ５のようなプソイ
ドハライドである。Ａは性質が限定されない陰イオンで
あるが、有利にはＸに対して示したものから選ばれる。

前記リガンドは少なくとも１個の−ＣＯＣ−エーテル結
合を含むことによｆｆ％徴づけられる。これは２個のヒ
素原子又はリン原子を連結する一ＣＯＣ−鎖によって提
供され得る。より一般的には、エーテル結合は１個以上
の４ｙおよびＺ上のアルコキシ又はアルコキシアルキル
置換基によりもたらされる。好ましくは、Ｚは−ＣＣ−
又は−ＣＣＣ−鎖であり、各ＹはＢ又はメチルであり、
そして１個以上のメトキシ又はメトキシメチル置換基が
１個以上の基Ｙ又はＺｉＣ結合される。いろいろな置換
形体が考えられる。例えば、ａ）　　１個又は複数でありうる主鎖ｆｉｔ換、例えば
二ｂ）非対称的又は対称的でありうるリン官能化、例え
ば：（１１叩６）　　ＩＪン原子および主鎖での混合官能化ｄ）スピ
ロ環型、例えば：これらの例のすべてにおいて、ＰはＡ８と置き換えるこ
とができる。

以下の実施例で示すように、Ｔｃ−９９ｒｐｈのこれら
の陽イオン錯体は心臓のイメージング剤として興味をそ
そる。基ＹおよびＺの大きさ、並びにアルコキシ、アル
コキシアルキル又はスピロ環式エーテル置換基の数およ
び大きさは、この目的のために（あるいは錯体が用いら
れる他の目的のために）所望の程度に錯体な脂肪親和性
とするように選ばれる。しかし、エーテル結合は所望の
親水性／親油性バランスをとるためにだけ存在するので
はない。驚いたことに、エーテル結合をもっリガンドか
ら形成された錯体は、エーテル結合のない対応リガンド
から形成きれた同程度に疎水性の錯体よりも著しく高い
心臓での取込みを示すことが判明した。リガンド中のエ
ーテル結合は、非置換類似体と比較したとき、バックグ
ラウンド比に対して標的器官をよい結果へ至らしめるの
に不可欠な血液および肝臓クリアランスの増加をもたら
すこζにより、Ｔｃ−９９ｍ錯体の生物学的挙動を変更
すると考えられる。

本発明の２座配位リガンドとテクネチウム−９９懲との
好適な陽イオン錯体は次式で表される＝ａ）　　　（７
’６　（ＮＯ）ＸＬ、〕＋Ａ−式中、ＸはＴｃの単座リ
ガンドであり、Ａは陰イオンであり、セしてＬは次式の
りガントである。

６）　　　［ＴａＬ、〕＋Ａ− 式中、Ｌは次式のリガンドである。

本発明は機構よりもむしろ結果に関係するものであるが
、本発明者らは機構について考えうる説明として次の事
を提案する。一般に、構造の類似した化合物の場合は、
脂肪親和性とタンパク質結合との間に関連がある。脂肪
親和性の高い化合物は脂肪親和性の低い化合物よりもタ
ンパク質により強く結合する。９０ｍ７Ｇ陽イオンの場
合、高タンパク質結合の結果は、それらが循環系中に長
時間滞まるということである。従って、注射後の適当な
画像形成時における心筋の像が血液プール活性によって
見えにく（なる。より高度に脂肪親和性の、陽イオンに
おいて一般的に観察される別の傾向は、肝臓胆管系から
のクリアランスが遅いということである。従って、心臓
の画像形成は肝臓活性によって妨害される。

龍ｔｙｔ７ａ錯体の親水性を実質的に高めると、タンパ
ク質結合を下げる望ましい結果が得られるが、心臓の取
込みも減少する。しかしながら、心臓の取込みを保持し
つつ、タンパク質結合を排除又は十分に弱めて血液から
の速やかなりリアランスを可能にする中程度の脂肪親和
性の範囲が存在すると思われる。

ＴｅＯが極性に寄与する順位はＭ　ｅ　Ｏよりも上位で
あり、Ｅｇｏよりも上位であると思われる。この予備知
識を用いて、分子中の炭化水素基の親油性効果を平衡化
する酸素置換基の付加的な親水性効果によシ、必要とさ
れる親油性／親水性バランスを達成することが可能であ
る。

これらのホスフィンおよびアルシンリガンドは製造する
のが容易ではない。それらは有雷であり、化合物又はそ
れらの前駆物質はしばしばを気中で自然発火し、そして
それらの製造は往々にして爆発の危険を伴い、また反応
を制御するのが困難である。反応条件は嗣反応の危険を
避けるために注意深く選択する必要がある。以下の反応
式を利用することができる：Ａ、　　ＡｈＰＣＣＢ、０Ａｈ）−ＣＣ１ｌｘ）ｔ　Ｐ
（Ｍｅ）　ＣＣＩＩ、ＯＭａ）Ｍ糞（嘴）、−９Ｍｇこの反応経路は各Ｐ原子（又はＡ１原子）においてモノ
置換された他の対称リガンドを製造する際に使用できる
。

またを１エーテルＭａ　ｔ　／’　　（”）’ｔ　）２　　ＰＨ１Ｗ　ａ
　＋ｌＷ　＃　Ｌ　ｉ　　−＞九Ｐ−（嘴ン、−９Ｍ　
＃この反応経路は１個のＰ原子（又はＡ８原子）において
モノ置換された他の非対称リガンドを製造する際に使用
できる。

この反応経路は主鎖がアルコキシ、アルコキシアルキル
又はスピロ環式エーテルで置換された他のリガンドを製
造する際に利用できる。

これらおよび他の経路は以下の実施例１．２および８〜
１２でより詳細に説明する。

Ｔｃ−９９ｍの陽イオン錯体は当分野でよく知られた方
法により製造しつる。例えば、式ＣＴ　ｃ　Ｘ、Ｌ　、　）　”Ａ−の錯体は米国特許
第４３８フ０８７記載の方法により製造できる。

式Ｃ　７’　ｅ　（　ＮＯ　）　ｓＸ，ｌＬ　ｔ　）　
＋Ｊ−　の錯体は欧州特許出願第８８３０４２３９２号
に記載の方法にょジ製造できる。

式［：ＴａＬ，］＋Ａ−の錯体は米国特許第４４８１１
８４号に記載の方法により製造できる。

（実施例）以下の実施例は本発明を例示するためのもので゛　ある
。

メチルエーテル置換ジホスフィンの合成すべての反応お
よび操作は真空または酸素を含まない窒素雰囲気下で行
った。溶媒は使用前に乾燥して、窒素パージ又は凍結／
解凍サイクルによりガス抜きした。試薬Ｂ　ｒｃＨ　ｖ
ＯＭ−およびＣｌＪ：’１１，ーＯＭ−はＡｍａｒｓｈ
ａｍ社から購入しくＢｒＣ１ｆｔ０Ｎ−およびＣ１ＣＥ
，ＯＭ−は使用前に蒸留した）、凍結／解凍サイクルに
よシ脱酸累を行った。Ｍ　ａ　Ｌ　ｉはジエチルエーテ
ル中でＡｉ　ｓ　Ｃ　ｔから製造し、そしてジエチルエ
ーテル溶液として概算して使用した。アンモニアはナト
リウムからの蒸留により乾燥した。ホスフィンＭ　ａ　
Ｐｌｌ　（　Ｃ１１ｔ　）ｔ−Ｅ　ＰＭ　＃　Ｃ文献１
〕およびＭすＰ　ＰＭｇ，　　［文献２］はすでに確立
された方法により製造した。ＭｍｔＰ　（Ｃ＃ｔ）ｔＰ
（”、　）Ｍａ　Ｃ文献３〕はＭすＰ　ＣＣＲｔ）ｘＰ
Ｈｔ　（文献４〕から製造した。用いた略号はＴＥＦ＝
テトラヒドロフラン；Ｌ７−＝周ａ温ｉ；エーテル＝ジ
エチルエーテル＝Ｅｔ，０：Ｍｇ＝メチルである。

〔前記反応式Ａを参照〕

方法：冷却器、均圧滴下漏斗および電磁攪拌機を備えた２５０
ｔｎｔの三つ日丸底フラスコに、ＴＥＦ３５ゴ中のホス
フィ７ＭａＰＨ　（ＣＥｔ）ｔ　ＰＨＭ．ｇ　６．　７
　６　ｆ（　５．５　３　Ｘ　１　０’−”　モｈ　）
を移シタ。ＭａＬｉ＜：ｒ−ーチル溶液中１１．６７Ｘ
１０−”モル）を滴下漏斗に入れ、室温で攪拌しなから
ホスフィンに滴下した。

その際淡黄色になった。滴下漏斗は１０ｄのＴ１１Ｆで
洗い、ＴＥＦ２０−中のＢ　ｒｃＭ＊ＯＭ　ｍ　１　３
．　８　３　ｔ（１１．０７Ｘ１０−”モル）を入れた
。この反応フラスコを一７８℃に冷却し、ＢｒＣｌ１，
ＯＮ．−の溶液を攪拌しながら滴下し、この温度で１時
間かきまぜ、その後室温まで温めた。得られた懸濁液を
加水分解し、有機層を分離して硫酸マグネシウムで一晩
乾燥させた。乾燥した有機層は蒸留した。温度が徐々に
上昇するにつれて、エーテルがＴＢＦと共に３８〜７０
℃で蒸留された。最後に、生成物が無色の液体として動
的真空（約Ｑ、　ｌ　ｔｍＥｙ）下に７４〜８２℃で蒸
留された。収量＝２．９６Ｆ（２５，５％）（前記反応式Ｂを参照）方法１゜ドライアイス冷却器（Ｎ、流入−流出系として頂部にＴ
−アダプターを有する）、均圧滴下漏斗および電磁攪拌
機を備えた２５０−の三つロ丸底フラスコ中で無水アン
モニア液部１５０！Ｒｔを凝縮させた。

そのアンモニア液を一７８℃に保ち、ホスフィンＭａ、
Ｐ　　ＣＣＨｔ）ｔ　ＰＨＭａ　２．０６　？　（１，
５１Ｘ　１０−”モル）を反応フラスコに移した。必要
量のＭ　ａ　Ｌ　ｉ（１，５１ｘｌ□−ｚモル）を滴下
漏斗からホスフィンに滴下した。その際深橙色になった
。滴下漏斗は１０Ｔｎｔのエーテルで洗い、エーテル２
０ｍ１中のＣＬ（：Ｅ、ＯＭｇ　　１．２２　ｆ　（１
，５１Ｘ　１０−”モル）の溶液を入れた。この溶液を
深橙色が消失するまで反応混合物に滴下した。この反応
混合物を室温まで温め、アンモニアを蒸発させた後部５
０−のエーテルを加え、生じたスラリーを加水分解した
。

エーテル層を分離して硫酸マグネシウムで一晩乾燥させ
た。乾燥したエーテル層は蒸留し、エーテルの留去後生
酸物を無色の液体として動的真空（０，１ｖｒｘＢｆ）
下に約８０℃で蒸留した。収量＝０．６１５’（２２，
５％）方法２゜注：出発ホスフィンＭｅ、Ｐ　ＣＣＨｔ）Ｉ　ＰｌｌＭ
ａ　Ｉｃ少量のＭｅ、Ｐ−ＣＣＩｆｔ）ｔ　ＰＭりが混
じっているとき、エーテル中でＭ　ｇ　Ｌ　ｉと反応さ
せて塩ＭすＰ−（Ｃ”Ｂ、）２−ｐＡｌ　ａ　Ｌ　ｉを
析出させ、一方Ａ１すｐ−ＣＣＨｔ）ｚ−ｐＨ６を溶液
中に残存させ、これらを分離することによって精製した
。

ドライアイス冷却器（Ｎ、流入−流出系として頂部にＴ
アダプターを有する）、均圧滴下漏斗および電磁攪拌機
を備えた５００−の三つロフラスコに、エーテル３〇−
中のホスフィンＭｍｔＰ　（ＣＢｔ）ｔ−ｐＨＭａ　　
４．９２（３，６Ｘ　１０−”モル）を移した。

このホスフィン溶液１ｃ　Ｍ　ｇ　Ｌ　（（エーテル中
３．６Ｘ１０−２モル）を滴下漏斗から加えた。沈殿が
直ちに生じなかったので、沈殿が生じたときには大部分
のエーテルが蒸発した。残りの溶液を戸去し、沈殿物を
１０ｇＲｔずつのエーテルで２回洗った。その後、反応
フラスコを一７８℃に冷却し、約２００−の無水アンモ
ニア液を反応フラスコへ凝縮させた。沈殿した無色の固
体はアンモニア液と接触した際に橙色のスラリーを形成
した。滴下漏斗を１０−ずつのエーテルで洗い、エーテ
ル２０ｔＲｔ中（ＱＣＩＩ：Ｈ，ＯＭｍ　２．９　ｔ　
（３，６０Ｘ　１’　０−”　モｋ　）　（１）溶液を
加えた。攪拌した橙色スラリーにその色が消失するまで
前記溶液を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、
すべてのアンモニアが蒸発した後にエーテル約５０ｍを
加え、生じたスラリーを加水分解した。エーテル層を分
離し、硫酸マグネシウムで一晩乾燥させた。乾燥したエ
ーテル層を蒸留し、エーテルの除去後生成物を約り０℃
／動的真空（０，１ｍａｙ）で無水の液体として蒸留し
た。

この生成物は極少量の水を含んでいたので、それをＨＯ
Ｅで４時間乾燥させて再蒸留を行った。収量＝１．７Ｐ
（２６％）文献１、パーク（Ｍ　、　ＢａａＫｇ　）、ステルザ−ＣＯ
。

５ｔａｌｅｅｒ）およびレイ（Ｖ　、　Ｗｒａｙ　）、
Ｃｈｕｍ、　Ｂｅｒ、＋１１３．１３５６（１９８０）
を参照；あるいはメタノール又はエタノール中のＨＩＰ
　ＣＣＨｔ　）ｔ７’Ｂ＊にＭａｌ（２モル当量）を加
え、続いてジスホスホニウム塩ＣＭ、７）　Ｃ１ｉ、）
−（ｃＨｔ）ｔ−ｐ　（Ｈｔ）ノ％ｄｍ〕”＋、２ｒ−
を単離し、そして中和により遊離のジ第二ホスフィンを
製造する。

２・　ミータ（Ｄ−ＩＰ’、Ｍａｓｋ）ら、Ｉｎｏデｇ
、５ｙｎｔｈ、。

１４．１５（１９７３）を参照。

３、エーテル又は炭化水素溶媒中でＭ　ａ　Ｌ　を又は
Ｂｕｎ舊Ｌ１によりＭ　＃　ｔＰ　（Ｃｕｔ　）ｔ　Ｐ
Ｈｔからプロトンを除去し、その後Ｍａｌの添加により
第三−第二ホスフィンを形成させることにより製造する
。

４．キング（Ｒ、Ｂ　、Ｋｉｔｓｇ　）およびクロイド
（Ｊ、Ｃ，Ｃ１ｏｙｄ）、Ｊ、Ａｍｂｅｒ、Ｃｈａｍ、
Ｓａｃ、ｅ　９７．４６（１９７５）を参照。タイラー
（Ｒ，Ｃ。

Ｔａｙｌ　ｏｒ　）およびウォルターズ（Ｄ、Ｂ　、Ｍ
７ａｌｔａｒａ）、Ｉｓｏｒｇ、　５ｙｓｔｈ、　、　
１９７３．１４．１０を参照。

ＩＥＮＭＲスペクトルは３６０ＭＩｉｇ　で作動するＢ
ｒ５ｋｇデＦｊ７３６０で記録し、そ、して溶媒と−て
用いたＣ６Ｄ６のプロトン不純物を基準として用いた。

ホスフィン／構造型の指定Ｐ−Ｍ＃　　　Ｐ−ＣＭ、ＯＰ−ＣＥ、−ＣＭ、−Ｐ　
　　Ｏ−Ｍ＃ＭｇＯＣＨｔＰ（Ｍｅ）−（Ｃ１ｌｔ）ｔ
　Ｐ（Ｍｅ）　　（ＣＭｔＯＭｍ）１．０５Ｂ３．５５
’　　　　　１．５５”　　、　１．８２’　　　　３
．２２（ａ１６Ｅ　　　　　　４Ｅ　　　　　　　　４
Ｂ　　　　　　　　　６８Ｍｅ、Ｐ−ＣＣＩｉｔ）ｔ　
　Ｐ（Ｍｅ）（ＣＥ！ＯＭｇ）、９２（ｄｉ　　　３．
５２”　　　　　１．３５−１．５’　　　　　３．２
４（ａ１６１１　　　　　２１１　　　　　　　　　４
Ｈ３Ｅ１．０１（ｄｉＢ１、複雑な多重線２、五重線ＭｍＯＣＥ、Ｐ（Ｍｅ）　ＣＣＥｔ）１　Ｐ（Ｍｅ）　
ＣＣＨ，ＵＭｍ）ＭＷ＝２１０Ｍ、＋　　２１０Ｍ−１５（ＭａＯＣＩＩ、ＰＭｇ−（ＣＭ、）ｔ　Ｐ（
ＣＥｔＯＭｍ）〕＋１９５Ｍ−４５［ＭａＯＣＨｔＰＭ
ａ　（ＣＢ２）ｔ−Ｐ（＆ａ））＋１６５Ｍ　−１０５
［ＡｈＯＣｌｉ、ＰＣＡｈ　）−Ｃ１ｉ、］＋１０５Ｊ
Ｒデータ（溶媒なし）２９００（ｍ）　２８１　ｏ（ｙ＋＋）　１４６５（ｗ
）　１４５０（ｗ）　１４２５（ｙｎ）１３１０（ｗｌ
　　１２８０ｈａｌ　１１８０（ｍ）　１０９０（ａ）
　　９５０（ｙｉ７００（ｍｌＢ、実施例１および２のリガンドの陽イオンチク実施例
３゜（Ｔ　ｅＸ、Ｌ、　）＋テクネチウム用ジスホスフィン
シバライド錯体物質ＥＧＴＡ　　　８■ ＮａＣＬ　　　　１２０ＴＮｉｌＦｇＣＬ　　　３■／Ｌ６μｔ／ＥｔＯＥ　　１ｍこれ
らの成分をＮ、下で密封したガラスバイアルに入れ、１
２０℃で７０分間加熱し、これに５０％ＥｔＯＨ＝食塩
水３−およびＩＭ　ＫＢＣｏ。

０．１５１ｎｔを加えた。最終ｐＥ　＝　６゜得られた
溶液はいろいろな分析にかけ、以下の結果を得た。

得られた溶液（上記）は遊離の９１１ｍＴ、Ｏ，−およ
びコロイドを含まず、テクネチウム錯体が約９５％の収
率で溶液中に存在することを示した。

食塩水　　　　　　　　　　デｆ＝０．８８メチルエチ
ルケトン　　　　　ｒ／＝＋０．７６アセトニトリル／
水５０：５０　　　デ／　＝０．８０　（幅広）この錯
体は陰極に向かって羊−バンドとして泳動した。ｒｆ＝
−０，５３（−は陰極への移動を示す）。

この化合物は約７．０分の保持時間で単一バンドとして
溶出された。

ＭａＯＣＨｔＣＥ、ＯＭｍ物質ＮＢ、０Ｅ−ＥＣ１２，５ｑＬ　　　　　　５μｔ９ＩＩ−ＴｃＯ，Ｈａ　　　発生器溶出液３１６シ’　
４７ｍ１食塩水　　　　０．４　ｍ方法これらの成分なＮ、下に密封バイアル中で混合し、１２
０℃で１時間加熱した。粗調製物をＥｐＬＣ精製にかけ
、主要成分（保持時間６．３分）を集め、残シのＴＨＦ
をすべて除去し、そして得られた溶液を通常の方法で分
析した。この物質の試料は動物の生体分布試験にかけた
。最終ｐＥ＝７．４゜得られた調製物はコロイド又は遊離のｒｅｏ４−を含ま
ず、所望の物質が約８５％の収率で存在することを示し
た。

食塩水　　　　　　　　　　　デ／＝０．０２メチルエ
チルケトン　　　　　　　デ／＝０．６９アセトニトリ
ル：水、５０：５０　　　デ／＝　１．０ゲル電気泳動この錯体は陰極の方へ単一バンドとして移動した。ｒｆ
＝−０，７５（−は陰極への移動を示す）。

ＨＰＬＣデータこの錯体は約６．３分の保持時間で単一バンドとして溶
出された。

動物生体分布データ表■を参照されたい。

表　　　Ｉ［７’ｃ工（ＮＯ）ＸＣＬ）、〕〕＋Ｃ１−ラッの生体
分布データＭａ　０ＣＨｔ　　　　ＣＭｔＯＡｆ　ａ実施例５゜物質エタノール　　２ｓｄＮａＯＥ　　　　　１０Ｍ水溶液、０．０５ｍ食塩水　
　　　０．６　ｍＬ　　　　　　　２０μを方法これらの成分をＮ、下に密封バイアル中で混合し、１２
０℃で３０分間加熱した。その後、この溶液を６６％食
塩水／エタノール３−で希釈し、０、ＩＭＥＣｌでｐＨ
６に調整した。得られた溶液をクロマトグラフィー分析
および動物の生体分布試験にかけた。

得られた調製物は遊離の７’　ｃ　Ｏ４−又は還元され
たテクネチウムコロイドを含まず、所望の物質が約９０
％の収率で溶解状態で存在することを示した。

食塩水　　　　　　　　　　デ／＝０．００メチルエチ
ルケトン　　　　　デｆ＝０．７５　（Ｉｌ［広）アセ
トニトリル：水５０：５０　　　デ／＝０．９８ＨＰＬ
Ｃデータこの錯体は約８．１分で鋭いバンドとして溶出された（
約１０％の少量の成分が約６分で溶出された）。

動物の生体分布データ表■および表■を参照されたい。

表■ Ｍｇ０ＣＥｔ　Ｃ１Ｃ１１ｔＯ表■ ［Ｔ　ｃ　（Ａ’（Ｊ　）Ｘ　（Ｌ　）　ｔ　〕〕＋Ｘ
−ニトロシル錯の合成物質Ｎｉｌ、０１１．ＨＣｌ　　　２５　ｍ５ｎＦｔ　　　
　　　８１１９／ｍｌ　、　１．０　ｍｌＬ　　　　　
　　１０μを方法これらの成分をＮ、下に密封バイアル中で混合し、１２
０℃で１時間加熱した。粗調製物をその後Ｈｐ　Ｌ　Ｃ
’１ｇｊ製にかけ、主要成分（保持時間６．５分）を集
め、残りのＴＢＦをすべて除き、そして得られた溶成を
通常の方法で分析した。この物質の試料は動物の生体分
布試験にかけた。最終ｐＨ＝７，４゜得られた調製物は還元されたテクネチウムコロイド又は
遊離のＴｃ０Ｊを含ます、所望の物質が約９５％の収率
で存在することを示した。

食塩水　　　　　　　　　　デ／＝０．０４メチルエチ
ルケトン　　　　　デ／＝０．８６アセトニトリル：水
５０：５０　　　デｆ＝０．９０ゲル電気泳動データこの錯体は陰極へ向かって単一バンドとして移動した。

ｒｆ＝−０，７８（−は陰極への移動を示す）。

この錯体は約６．５分の保持時間で単一バンドとして溶
出された。

動物の生体分布データ表■を参照されたい、表■ Ｊｆｇ　　Ｃ，ｎ２則− 実施例７゜物質エタノール　　１ＭＮａＯＨ１０Ｊｆ水溶液、０．０５ｄ食塩水　　　　２１Ｌ　　　　　　　１０１１ｔ９９ｍ７６Ｑ、７ｖ５１２．６６ＧＢｑ／ｇ（発生器溶
出液ン０．５Ｍ方法これらの成分なＮ２　下に密封バイアル中で混合し、１
２０℃で３０分間加熱した。この溶液の顎を０．１ＭＨ
Ｃｌで７〜８に調整した。その後、得られた溶液をクロ
マトグラフィー分析および動物の生体分布試験Ｋかけた
。

得られた調製物は遊離のＴａＯ，−および還元されたテ
クネチウムコロイドを含まず、目的物質が約９５％の収
率で存在することを示した。

食塩水　　　　　　　　　　　　　デ／−０．００メチ
ルエチルケトン　　　　　　　　　ｒｆり０５６７アセ
トニトリル：水　５０：５０　　　　デｆ−０．７５１
１ＰＬＣデータこの錯体は約８４分で鋭いピークとして溶出された（５
％の少量の成分が４．５〜６分で溶出された）。

動物の生体分布データ表Ｖおよび■を参照されたい。

表Ｖラットの生体分布データＣＴｃ’（Ｌ）ｓ　〕＋ＸＯ表■ モルモットの生体分布データ（７’ｃ（Ｌ）ａｌθＸＯ比較データ２座配位ホスフィンリガンドのジ（ジメチルホスフィノ
）エタｙ　（ｄｍｐａ　）は公知であり、種々のＴｃ−
９９ｍ＆を体が心臓のイメージング剤としての用途を提
案された。以下の表■および■は、２１４８の従来技術
の錯体の生体分布データと、実施例４．５．６および７
の錯体（実施例１および２のリガンドから誘導したもの
）に関する上記データとの比較を示す。これらの表から
次のような結論が導き出された。

表■から、実施例１のリガンドから形成された鰯体に：１）２分および６０分での有意に高い心臓取込み８よび
貯留；ＩＩ）６０分での低下した肝臓貯留：ｔｉ＋）６０分での有意に高い心臓／肝臓比：を示した
。

表Ｖｌから、実澗例１のリガンドから形成された錯体ｒ
ｉ＝１）２分および６０分での増大した心臓取込みおよび貯
留：１ｉ）６０分での一層低い肝臓貯留；１１θ　６０分での艮好な心臓／血液、心臓／筋肉およ
び心臓／肝臓比；を示した。

実施例２のリガンドから形成された錯体も同じ一般的傾
向を示した。

表■ （Ｔｃ　（Ｎｏ）Ｃ１ｔＬｔ　〕−ラットの生体分布リ
ガンド　器官又は比　注射後２分　注射後６０分％注射
量ｄｍｐ−心臓　　　　　　０．４６　　　０．３２肝臓
　　　　　２４．９２　　　３．０５カウント数／グ２
ム比心１１ａ／血液　　　１．７１　　　２４．１８心臓／
筋肉　　　１．８４　　　２．０８心臓　　　　　　１
．７１　　　　１．４２カウント数／グラム比心臓／血８！ｉ、４．１９　　　２５．７心臓／筋肉　
　　６．６１　　　５．４６実施例２　　　　　　　　
　％注射菫七ｍ　　　　　　　Ｏ，９６０，９４肝臓　　　　　２０．４５　　　１．６２カウント数／
グラム比心臓７皿液　　　９．０５　　　４９．６３心臓／筋肉
　　　４．９９　　　４．１７表■ リガンド　器官又は比　注射後２分　注射後６０分チ注
射量ｄｍｐａ　　　心ｆｌｔｉ　　　　　　　０．５３　　
　０．３８肝臓　　　　　３８．０　　　３６．８カウ
ント＆ｉ／グラム比心臓／血液　　　０．４２　　　３．２７心８／筋肉　
　　６．１１　　　４．１２実施例１　　　　　　　　
　　％注射量心臓　　　　　　０．９８　　　０．８３
カウント数／グラム比心１ｍ／血液　　　１．６３　　　１０．５心臓／筋肉
　　　８．１８　　　４．２９実施例２　　　　　　　
　　　％注射曾ノ〔？臓　　　　　　　　　　　　　０
．９６　　　　　　　　０．４３肝臓　　　　　２４．
８５　　　２６．１３カウント数／グラム比心臓／血液　　　１．５９　　　７．８２心１ｍ／筋肉
　　　９．１９　　　４．６０Ｃ０主鎖置換ジホスフィ
ン配位子の合成ビス（ジメチルホスフィノメチル）エー
テルの調製これはステ７エン（Ｓｔｇｐｈａ％）らの方法（／。

ｃｈ−凱Ｓ０６．．１９２０，１上ユ、５１５）によっ
て調製された。

ジエチルエーテル（１１０ｃｍ”）中のジメチルホスフ
ィ／（５ｒ）の溶液に一７０℃で雲−ブチルリチウムの
浴液（２，５Ｍヘキサン中〕を少しづつホスフィドアニ
オ／の生成が完了するまで（ｓＩＰＮＭＲスペクトルで
監視しながら）添加した。その混合液を一７０℃で１０
分間撹拌し、そしてビス（ブロモメチル）エーテル（５
ｒ）を加えた。

混合液を室温まで暖めて、その温度で数時間の間撹拌し
た。生成した混合を希塩酸（２Ｍ）で抽出して、そして
その水性の抽出液を一緒にしてジエチルエーテルで況浄
した。水性の層を水酸化ナトリウム（３０％）水浴液で
少し塩基性にして、そしてクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルムの層から減圧下（４０℃、１５０ｍ１ｌｔ）
で浴媒を除去して実質的に純粋なジホ、スフイア（２，
８２）を得た。

δ”Ｐ　　（ＣＩ）ＣＬ、）　　−５１，１δ”Ｐ　　
（に’Ｄ（１’４）　　１０．０　（ｄ　、　Ｊ、−１
２）、７４．２（ｄｄ、／劇１１．５）１．３−ビス（ジメチルホスフィノ）−２，２−ビス（
メトキシメチル）プロパンのＡ裂２．２−ビス（ブロモ
メチル）プロパ／−１，３−ジオール（１００Ｆ）に炭
酸水素カリウム（８０Ｖ）及びジメチル硫酸塩（１７０
ｒ）を加えた。

混合ａｔ−撹拌し、１００℃まで加熱した。この温度で
ＦＪ３０分後反応は非常に激しくなる（注意）。

更に２時間の加熱と撹拌の後には、混合液は粘度が非常
に高くなる。混合液を耐却し、炭酸水素ナトリウムを加
えて少し塩基性にし、そしてクロロホルム（４ｘ２００
ｃｍりで抽出した。クロロホルム抽出液を一緒にして、
溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。減圧下での蒸
留を繰り返すと無色の液体（０，ｌ　ｔｕＥ？　での沸
点６５−７０℃）として純粋な生成物（２５Ｆ）を得た
。

δ１３Ｃ（ＣＤＣ１３）　　３４．９（Ｘ２）、４３．
７，５８．９（×２）、７１．０（Ｘ２）撹拌下の無水ジエチルエーテル（１５０ｃｍ”）　中の
ジメチルホスフィｙ（２４ｃＩｎつの溶液に一４０℃で
５−ブチルリチウムの浴液（４４ｃｍ％　２．５Ｍヘキ
サン中）を加えた。約３０分後に温度を２０℃まで上げ
、１．３−ジブロモ−２，２−ビス（メトキシメチル）
プロパン（１！Ｍ’）を加えて、発熱反応を起させた。

反応混合物を室温まで暖めて、そして−夜の間撹拌した
。ニーチー浴液な希塩酸（２Ｍ）で数回抽出し、水性抽
出液を一緒にして水酸化ナトリウム水浴液で塩基性にし
て、そして遊離のホスフィ７類をクロロホルムで抽出し
た。

ＮＭＲスペクトル分析により、所望のジホスフィン及び
ある蛍の２，２−ビス（メトキシメチル）プロビルジメ
チルホスフィンの両方の生成が確認された。過酸化水素
水（６％）を過剰に加えたところ、両方のホスフィ／と
もにそれぞれ対応する酸化物になった。水層を分離して
減圧下で蒸発させた。生成した粘性の油は、溶離液とし
てメタノール／酢酸エチル混合物を用いるフロリシル（
Ｆｌｏデー−８（υ上のクロマトグラフィーによって精
製された。純粋な１，３−ビス（ジメチルホスフィニル
）−２，２−ビス（メトキシメチル）プロパン（２，８
２）が半結晶質物質として単離された。

６３１Ｐ（ＣＤＣ１，）　　４１．８ δ１３Ｃ（ＣＩ）ＣＡＢ）　　１９．４　（ｄ　、　／
−６９）、１９．４５（ｄ、Ｊ−６９）、３３．９（ｄ
ｄ。

Ｊ麿６９，５）、４３．１（ｔ、Ｊ喧５）、５８．７（
ａ）、５８．７（ｓ）、７５．５（ｔ、／−予め調製さ
れたビス（ホスフィｙｗ化物）　Ｃ２，７２）をリチウ
ムアルミニウム水素化合物（３，Ｏｆ）を含むジオキサ
ン（２００ｃｒｎりに添加し、その混合物を還流下で２
．５時間加熱した。冷却後、混合物を水性ジオキサン（
２５α３１：１）を注意深く添加することによって加水
分解して、そして水酸化ナトリウム水溶液（４ｃｍ”、
　５０％）を加えた。

生成した混合物を濾過して、溶媒の大部分を減圧下（１
００朋Ｈ？、　６０℃）で除去してジホスフィンを得た
。３１Ｐ　ＮＭＨにより他のリン含有成分が存在しない
ことを確認した。

δ”Ｐ　　（ＣＤＣＬｙ’ｄｉｏｚａｍ）　　−６３δ
”Ｃ（ＣＤＣ”ｔ、）　　１５．７　（惇）、３８．３
Ｃｄｄ。

Ｊ悶１６，１０）、４２．２（ｔ、／闘１０）、５８．
７（ａ）、７６．７（ｔ＋／−９）そのジホスフィンは
質量分析のために二硫化勧誘導体に変換された。実測値
はＣ，４１，９；＃。

８．３：でめった。Ｃ，１Ｂ２＋ＩＯ，Ｐ、Ｓ、　　に
計算値としてはＣ，４１，７５：Ｈ，８，３％である。

１．３−ジメトキシ−１，３−ビス（ジメチルホスフィ
ノ）プロパンの調製１．１．３−ジクロロ−１，３−ジメトキシプロ７ｆン撹拌下の１．１，３．３−テトラメトキシプロパン（１
０ｔ）に塩化チオニル（ＩＯＰ）を１０分間の間に注意
深く添加した。混合物を反応が完了するまで（ＮＭＲス
ペクトルによって示される）室温で撹拌した。過剰の塩
化チオニルは減圧下（２０ｗｉｔ）で除去して、残渣を
蒸留して二塩化物（７，７Ｓ’）を得た（５−賃Ｂ？で
の沸点４０℃）。

Ｎ　Ａ１１＜スペクトル分析によりほぼ等しい量のジア
ステレオイソマーの存在が確認された。

６１３Ｃ（ＣＩ）ＣＬ、）　　４８．３　（Ｘ　２　）
、５７．５　（Ｘ４）、９６．２．（Ｘ　２　）、９６
．４（Ｘ２）この物質は放置すると省化することが分っ
たので、使用する直前に調製した。

撹拌下のジメチルホスフィン（１８ｃＩｎりを含むヘキ
サンの溶液（１５０ｃｍつに一５０℃で外−ブチルリチ
ウム（３７ｃＩｒＬ’、２．５＆へキサ／中）の溶液を
加えた。ホスフィトアニオンが沈殿してくるので混合物
は粘度が高くなり撹拌が困難になる。

約１５分後、１．３−ジクロロ−１，３−ジメトキシプ
ロパン（７，７ｒ）を加え、その混合物を室温まで暖め
る。粘性の混合物を乾燥したチッ素ガスを通気すること
により撹拌して、−夜の間装置した。生成した混合物を
希塩［（２Ｊｆ）で抽出し、水性の抽出液を一緒にして
水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、そして遊離の
ホスフィン顛をクロロホルム中に抽出した。減圧下でク
ロロホルムを除去して１，３−ジメトキシ−１，３−ビ
ス（ジメチルホスフィノ）プロパンの２つのジアステレ
オイソマーの混合物を満足な収率で得た。

δ”Ｐ　　（ＣＤＣｔ、）　　−４３，６ａｎｄ−４４
，６ｔ５１ｓｃ　　（Ｃ’ＤＣＬ、）　　８．２（ｄ、
／−１４）、９．２（ｄ、／−１４）、９．４（Ｘ２）
（ｄ、７−１４）、３ｚ、６（ｔ＊／電１３）、３２．
８（ｔ。

Ｊ雷１３）、５８．７−５９．０　（溶入　７−９．０
（ｅｔｄ、Ｊ−１０，８）、８０．０（６６゜／−１２
，９）２．２−ビス（ブロモメチル）フロパン−１゜３−ジオ
ール（２５０５Ｆ）とベンズアルデヒド（１１ｏｒ）を
浸硫［（２のりを含むベンゼン（５００ｃｍりに添加し
、その混合物を沸騰させた。

チアンスターク（１）−αｓ　５ｔａｒｋ）の器具を用
いて水を除去した。６時間後に反応は終了した。混合物
を冷却し、過剰の炭酸水素ナトリウムを加えて＠、酸を
中和した。生成した溶液を濾過して減圧下でベンゼンを
除去する、それｔ−放置すると固化する油を得た。石油
ニー“チルから再結晶させて白色の固体（融点６６℃）
として１，３−ジオキサ／（２９６ｒ）を得た。

δ”Ｃ（ＣＤＣ１，ｓ）　　　３４．４．３６．０．３
７．２．７１．７（Ｘ２）、１０２．１，１２５．９　
（Ｘ２）、１２８．２（Ｘ２）、１２９．２，１３７．
２ナトリウム（３，３？）を２−メトキシプロパツール
（５０ｃＩｎりに加え、そして金属が溶けるまで撹拌し
加熱した。２−メトキシプロパツール（１５０ｃｍり中
の５，５−ビス（ブロモメチル）−２−フェニル−１，
３−ジオキサ７Ｃ５０？）を加えた。乾燥チッ素雰囲気
下で２４時間還流下で混合物を沸騰させた。過剰の２−
メトキシプロパツールを減圧下で除去しジエチルエーテ
ル（５５０ｃｌｎりを加えた。臭化ナトリウムを濾過で
除去し減圧下でエーテルを除去して油として生成？！Ｉ
（４９，３Ｆ、９５％）を得た。この原料はこれ以上の
精製を行うことなく次の反応に用いるのに十分な程純粋
でめった。

δ１３Ｃ（ＣＤＣ１，）　　３６．１．３８，３．５８
．８．７０．０（Ｘ２）、７０．９．７１．１．７１．
６．１０１．８．１２５．８（Ｘ２）、１２８．０（Ｘ
２）、１２８．８．１３７．７一シオキサンナトリウム（１，４Ｆ）を無水メタノール（２０一つに
浴したものと５−ブロモ−５−（２’−メトキシエトキ
シメチル）−２−７二二ルー１，３−ジオキサン（２０
ｒ）を無水メタノール（３０ｃｍ”）に浴したものを一
緒にテフロンで核種された圧力釜（Ｂａｒｇｈｏｆ、　
１５０　Ｎ　）　Ｋ入れた。反応混合物を１５０℃で６
日間加熱した。溶媒を減圧下で反応混合物から除去し、
有機の残１！ｉをエーテル中に取った。臭化ナトリウム
ｔＦ去して、減圧下でエーテルを除去すると粗生成物（
１７Ｆ）を得た。

この原料はさらに積装することなく便用することがでさ
た。

δ’３Ｃ（ＣＤＣ１，）　　３　ｇ、７．５８．８．５
９．１゜６９．８（Ｘ２）、７０，９．７１．０．７１
．２．７１．６．１０１．５．１２５．９　（Ｘ　２　
）、１２８．１（×２）、１２８．７．１３８．２゜ −ル５−　（２’−メトキシエトキシメチル）−５−（メト
キシメチル）−２−フェニル−１，３−ジオキサン（１
７ｆ）をエタノール（１３０傭つ、水（５０ｃｍり及び
濃硫酸（１，５ｃ１ｒＬりの混合物と共に還流下で４時
間加熱した。その混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム
の添加によって中和し、濾過し、そして減圧下で体積を
約５０ｃＭ社で減少させた。水性の残渣を塩化メチン／
で抽出し、そして有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。減圧下で揮発性成分を除去すると油状物を得（９
，５Ｆ）、油状物は大部分が所望のジオールであること
が確認された。これは、さらに精製することなく使用さ
れた。

δ”Ｃ（ＣＤＣＡｍ　）　　４４−９．５８．８．５９
．４．６４．４（Ｘ２）、７０．６．７１．５．７２．
１゜７４．３゜Ｖ、１．３−ジクロロ−２−（２’−メトキシエトノ１
９ン２−　（２’−メトキシ主トキシメテル）　−２−（メ
トキシメチル）プロパ７−１．３−ジオール（５，５９
＞、）リフェニルホスフイン（２４７）及び四塩化炭素
をチッ素雰囲気下で還流しながら反応が完了する（約２
．５時間）まで加熱した。混合物を冷却し、濾過し、そ
して固体の残渣を四塩化炭素で洗った。四塩化炭素の浴
液を一緒にして減圧下で溶媒を除去した。石油エーテル
（２５０ｃｒｎ３、沸点４０〜６０℃）を七〇残渣に加
え、生成した懸濁ｇ、を濾過した。減圧下で石油エーテ
ルを除去すると油状物として粗生成物（６ｖ）を得た。

二塩化物が溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル混合
該を用いたキエセルゲル６０　（Ｋｉｇｓａ１ｇｇＬ６
０）（メルク社）上のクロマトグラフィーによって単離
された。最終的な［６は減圧下での蒸留によって達成さ
れた。純粋な二塩化物（１，＋ｒ）は油状物（節点９７
℃、０．０６　ｍｍｈｔ）として単離された。

δ”Ｃ（ＣＤＣ１３）　　　４４．７（Ｘ２）、４５．
７．５８．８．５９．２．６８．９．７０．４．７０．
８．７１．６撹拌下の無水液体アンモニア（８０ｃｍり中のジメチル
ホスフィン（５σり溶液に５−メチルリチウム（２，５
Ｍヘキサン中１０ｃ！ＩＬ’）の溶液を添加した。この
混合物を一６０℃で１０分間撹拌し、そして少量の無水
ジエチルエーテルに溶した１、３−ジクロロ−２−（２
’−メトキシエトキシメチル）−２−（メトキシエチル
）プロパン（１，４１）を加えた。生成した混合物を６
０℃で１５分間撹拌し、そしてゆっくりと室温まで暖め
た。アンモニアを蒸発さぞ、ジエチルエーテル（１５０
ｃｍりを加えて、そして生成した混合物を希塩酸（２Ｍ
）で抽出した。集められた水性の抽出液は水酸化ナトリ
ウム水浴液で塩基性にし、遊離のホスフィンなりクロホ
ルム中に抽出した。集められたクロロホルム抽出液から
減圧下で溶媒を除去して所望のホスフィン（０，４ｆ）
を得た。

ａｓＩＰ　　＜ＣＩ）Ｃｔ、）　　−６３，ｔδ”Ｃ（
ＣＤＣｔ、）　　　１５．５　（ｔ　、　Ｊ−５）、１
５．９（ｔ、／−５）、３８．１　（ｄｄ　、　Ｊ−１
６，１１）、４２．２（ｃ、Ｊ−ｔｏ）、５８．６　（
ａ）、５８．８（＃）、７０．３（ａ）、７１．６　（
ｓ）、７４．０（ｔ、Ｊ−９）、７６．５（ｔ、／閤９
）。

４．４−ビス（ジメチルホスフィノメチル）テトラヒド
ロピランの調製ナトリウム（１０ｆ）を無水エタノール（３００ａり中
に浴して、そしてマロン酸ジエチル（３０ｔ）をゆっく
りと添加した。１５分間撹拌した後、ビス（２−クロロ
エチル）エーテル（３５ｒ）を滴下した。混合物を７２
時間還流下で加熱して、そして室温まで冷却した。濾過
後、減圧下で反応混合物から溶媒を除去して粗生成物を
得た。最初の精製は、溶離剤として酢酸エチル／石油エ
ーテル混合物を用いたアルミナ（活性４）上のクロマト
グラフィーによって達成された。純粋な生成物１１．３
Ｆ）は減圧下の蒸留によって油状物（０，０３止Ｈ？で
の沸点１０６−１０８℃）として得られた。

δ”Ｃ（ＣＤＣ１，）　　１３．８　（Ｘ　２　）、３
０．８（Ｘ２）、５２．１．６１．３（Ｘ２）、６４．
５（Ｘ２）、１７０．６（Ｘ２）ｉＬ４，４−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピ
ラ／無水ジエチルエーテル（５０ｃｍ”）中の４，４−ビス
（エトキシカルボニル）テトラヒドロピラン（１１２）
を無水ジエチルエーテル（１５ｃｍり中の水素化アルミ
ニウムリチウムの撹拌されている懸濁液に温和な沸騰を
維持できる速度でゆっくりと添加した。添加に続いて、
還流下で１時間以上その混合物を加熱し、そして冷却し
た。酢酸エチル（４ｃＩｎ３）ｔ−少しづつ加え、次に
水（１，８ｃ！ｎ３）　？：加え、そして１５％水酸化
ナトリウム水溶液（１，８ぼりを加え、最後に２回目の
水（５ｃｒｎりを加えた。

混合物を濾過し、固体なジエチルエーテルで洗浄した。

−緒にされたエーテル抽出液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そしてエーテルを除去してジオール（５，５Ｆ
）を得た。

δ１３Ｃ（ＣＤＣ１，）　　２９．１　（Ｘ　２　）、
３６．０．６３．３（Ｘ２）、６７．４（Ｘ２）１１Ｌ４，４−ビス（クロロメチル）テトラヒドロピラ
ン４．４−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロｌ：’
ｙ７（５，５ｆ）、ト’Ｊフェニルホスフィン（１９，
８Ｆ）、無水四塩化炭素（１００ｃ１ｎり及びクロロホ
ルム（１５ｃＩｎりを反応が完了するまで（約８時間で
あり、ＮＭＲスペクトル分析により示される）チッ素雰
囲気下で還流しながら沸騰させた。揮発性成分で減圧下
で除去して、生成した固体状の物を石油エーテル＜Ｓ点
４０−６０℃）で抽出した。これらの抽出液ρ１らベト
ロールを蒸発させて粗二塩化物を得た。純粋なニハロゲ
ン化物の標品が真空蒸留（０，０５ｍＨ９で沸点６０℃
）によって得られた、次に溶離剤として酢酸エチル／石
油エーテル混合物を用いたキエセルゲル６０（メルク社
〕上のクロマトグラフィーな行った。

δ”ＣＣＣＩ）Ｃ１Ｂ）　　３１．４　（Ｘ　２　）、
３７．２．４８．４（Ｘ２）、６３．０（Ｘ２）撹拌下の無水液体アンモニア（６０ｃｍり中のジメチル
ホスフィ／（５ｃＩＩＩりの溶液に算−ブチルリチウム
（２，４Ｍヘキサン中１０．５ｃｍりの溶液を加えた。

６０℃で１０分後、少量のジエチルエーテル中の４，４
−ビス（クロロメチル）テトラヒドロピラン（１ｔ）を
添加した。低温で更に１５分間後、混合物をゆっくりと
室温まで暖めた。アンモニアを蒸発させて、ジエチルエ
ーテル（１５０αυを加えて、そして生成した混合物？
希塩酸（２Ｍ）で抽出した。水性の抽出液を一緒にして
水酸化ナトリウム水酸液で塩基性にして、そして遊離の
ホスフィンをクロロホルム中に抽出した。減圧下で集め
られたクロロホルム抽出液から溶媒を除去してホスフィ
ン（０，３Ｆ）を得た。

δｓ＋　ｐ　　（ＣＤＣＡｓ　）・　−６２６５δ”Ｃ
（ＣＤＣＬｓ）　　１５．７（ｘ２）（ｔ、Ｊ−４）、
１６．１　（Ｘ２）（ｔ　、Ｊ−４）、３４．７（ｃ。

Ｊ−１２）、３７．８（ｘ２）（ｃ、７−８）、４３．
４（ｘ２）（ｄｄ、Ｊ−１６，１２）、６３．５（Ｘ２
）（＃）実施例１３゜実施例８〜１２で述べられた方法に対応する手順で次に
示す配位子を調製した。

ＰＬ４７　　　　　　　　Ｐ４８Ｐｂ０Ｍ−Ｐ　　ＰＭ匂　　　　　　　　　　　　　　Ｐ５５
１’６６　　　　　　　　　　　　　　Ｐ８９Ｐ３０　
　　　　　　　　　　　　　　　Ｐ９０Ｆ３８　　　　
　　　　　　　　　　　Ｐｇ２実施例１４゜ＣＴｃ＜Ｉ）Ｌｓ〕”ｆクネチウム（１）ジホスフィン
錯体原料１０１ｎ９ＮａｔＳｔＯ。

１１　　　食塩水２Ｍ　　　エタノール０．０５１Ｒ１１０Ｍ　ＮａＯＨ２０μＬＬ１成　　　　　Ｔｅ０４　Ｈａ、　　ジェネレーター静
出液（２，９ＧＢ　ｑ／１ｔｔｌ　）方法チッ素ガスで置換された密閉できるバイアル中で各成分
を混合し、１２０℃で３０分間加熱した。

冷却後、ｐＨを０．　Ｉ　Ｍ　　ＨＣｔで６．５に調節
し、′４ａｔの食塩水で希釈した。生成した溶液をクロ
マトグラフィー分析及び動物生体内分布試験に供した。

生成したものは遊離のＴａｇ；又は還元型テクネチウム
コロイドを含んでおらず、所望の種類のものが溶液中に
約８５％の収率で存在していることが示された。

食塩水　　　　　　　ｒｆ虐０．０９メチルエチルケトｙ　　　　ｒｆ−０，６０（ブロード
）錯体は鋭いピークとして約１８．３分に溶出する（１
５％以下の微量成分が１７分まであった）。

生体内分布結果表９及びｌＯに示した。

表　　９平均　標準偏差　平均　標準偏差心臓　　　　０．８４　０．０７　　０．３５　　０．
０１皿液　　　　３．２３　０．０６　　０．３９　　
０．０２筋肉　　　２９．１　　４．０　　２６．３　
　３．７肺　　　　　　　０．８６　　０．０６　　　
０．４４　　０．０２肝１１ｔｉ　　　　２２．２　　
０．７　　　９．３２　　０．４１肝臓十〇ｌ　　３７
゜０　　１．３　　　８，５２　　４．６６腎臓＋尿　
　　８．６９　０．３７　　５８．７　　　１．９脳　
　　　　　　− 心臓／血液　　３．９２　０．６７　　１３．６　　　
１．１心臓／筋肉　　３．３２　１．００　　　１．５
１　　０．３８心臓／肝１ｍ１　　０．５３　０．０８
　　　０．５０　　０．０４心Ｆ＃＆／肺　　　１．４
　　０．３　　　１．２　　　０．０宍　　　１０平均　標準偏差　平均　標準偏差心臓　　　　　　　　　　　　　０．１８　　０．０３
血液　　　　　　　　　　　　　　１．３９　　０．４
３筋肉　　　　　　　　　　　　　１３．５　　　２．
５肺　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２１
　　０．０１肝臓　　　　　　　　　　　　１１．３　
　３．０肝臓十Ｇｌ腎臓＋尿　　　　　　　　　　　　７．２３　　１．２
９カウント／グラム比率心に＆／血＠　　　　　　　　　　　３．５８　　１．
４７心臓／筋肉　　　　　　　　　　１．９０　　０．
１４心飄／肝臓　　　　　　　　　　０．２３　　０．
０９心臓／肺　　　　　　　　　　　０．９　　０．２
実施例１５゜（７’ｃ（Ｎ□）Ｘ（Ｌ）、］”Ｘ−＝　）　ｏシル錯
体の合成でるる。

原料ＮＨ，ＯＨ，ＨＣｌ　　　２５■ Ｌ　　　　　　　　１０μを食塩水　　　　　０．３１方法チッ素ガスで置換された密閉できるバイアル中で各成分
を混合し、１２０℃で１時間加熱した。

冷却後、ｙ４喪物をフィルター（アクロディスク、０．
２μ、、）で濾過した。生成した溶液をクロマトグラフ
ィー分析及び動物生体内分布試験に供した。

生成した調製物はコロイド若しくは遊離Ｔ６０４を含ん
でおらず、所望の種類のものが約９０％の収率で存在す
ることが示された。

食塩水　　　　　　　ｒｆ−０，０４メチルエチルケトン　　ｒｆ−０，６２錯体は約１７．
４分に鋭いピークとして溶出した。

錯体はカソードに向って単一バンドで移動した、ｒｆ＝
−０，８９（’　−’にカソードに向けての移動を示し
ている。）。

生体内分布の結果生体内分布の結果を表１１に示した。

光　　　１１（注射後）　　　　　チ注射された投与ｔ／器官平均　
標準偏差　平均　標準偏差心臓　　　　　０．２１　０．０３　　　　Ｑ、０９　
　０．０１血液　　　　　４．９３　０．７７　　　０
．１４　　０．０２筋肉　　　　１９．５　　１．４　
　　　７．０　　　０．２肺　　　　　　０．７０　０
．０６　　　０．０９　　　Ｑ、０１肝臓　　　　２６
．１　　０．７　　　５．７２　　１．３１肝臓十Ｇｌ
　　　３７．５　　０．７　　　５８．２　　　１．３
腎臓士尿　　１８．７　　１．８　　　３０．３　　１
．２脳　　　　　　　　−−一一カウント／グラム比軍心ｍ／血赦　　０．６５　０．０７　　　９．３８　　
１．２８心臓／筋肉　　１．２１　０．１５　　　１．
３７　　０．１９心臓／肝臓　　０．１０　０．０１　
　　０．１９　　０．０５心ｍ／肺　　　０．５　　０
．１　　　　１．５　　０．２実施例１６゜（Ｔｃ（Ｌ）ｓ〕“テクネチウム（Ｉ）トリスジホスフ
ィ／錯体原料２ｒＬｔ　　　　　エタノールｌｄ　　　　　、ｓ％Ｆｔ　（２，６４Ｘ１０−’Ａｆ
浴液（αｑ））１０μｔＬ２　ｍｌ　　　　　Ｔ　ｃ０４−７食塩水　　Ｔｅａ４
Ｎａ　　ジェネレーター溶出液（０，７２０Ｂｑ／帽方法チツ累ガスで置換された密閉できるバイアル中に各成分
を混合し、１２０℃で１時間加熱した。

冷却後、調製物を動物生体内分布試験に供した。

クロマトグラフィー生成した調製物にコロイド状若しくは遊離のＴｃ０４−
を含んでｇらず、所望の種類のものが約７０％の収率で
存在することが確認された。

食塩水　　　　　　　ｒ／＝０．０２錯体は約１９．８分のりテンションで単一バンドとして
溶出した（二種の微量成分が１４分と１８分にめった）
。

ゲル電気泳動錯体はカソードに向って単一バンドとして移動した。ｒ
ｆ＝−０，５３（ｒｆ値が＋０．０４及び−１，０７の
２ｉの微量成分が存在した。ここで”−″はカソード方
向への移動を示している。）生体内分布結果生体内分布の結果ｔ−表１２及び１３に示した。

表　　１２動物生体内分布データーラット（注射後）％注射された投与量／器官平均　標準偏差　平均　標準偏差心臓　　　　　１．３０　０゜１９　　０．９９　０．
０４血液　　　　　７．１５　０．３９　　０．６４　
０．０３筋肉　　　　２９．１　　２．９　　　１７．
１　　５．３肺　　　　　　　　３．５７　　０．１８
　　　１．７９　　０．５４肝臓　　　　１７．４　　
０．９　　　８．８１　　０．９７肝臓十Ｇｌ　　３１
．５　　１．８　　４３．３　　３．５腎臓士尿　　　
９．３３　１．３４　　２５．７　　１．０脳　　　　
　　　　−−−− カウ／ト／グラム比率心１／血液　　２．７８　０．３７　　２２．１　　３
．０心臓／筋肉　　５．０１　０．７２　　６．４　　
１．６５心臓／肝臓　　１．１４　０．２４　　１．６
４　０．２１心臓／肺　　　０．５　　０．１　　　０
．７　　０．２表　　１３平均　標準偏差　平均　標準偏差心臓　　　　　　　　　　　　　０．５７　　Ｑ、１９
皿液　　　　　　　　　　　　　２．０３　０．５１筋
肉　　　　　　　　　　　　　２０．７　　５．７肺　
　　　　　　　　　　　　　１．０１　　０．２４肝臓
　　　　　　　　　　　　１０．０　　０．７肝臓十〇
１　　　　　　　　　　４８．６　　１．１腎臓＋尿　
　　　　　　　　　２３．３　　４．０脳　　　　　　
　　−−ｍ− 心臓／血液　　　　　　　　　　？、０８　　１．３５
心誠／筋肉　　　　　　　　　　３，９８　　１．２６
心誠／肝臓　　　　　　　　　　０．９４　０．０４７
ＬＬ？臓／肺　　　　　　　　　　０．４　　０．１実
施例１７゜ＣＴ　ｃ”Ｎｏ　（Ｘ）　（Ｌ）ｔ　〕＋Ｃｔ−の合成
ＸはＣｔであり、Ｌは実施例１０の配位子原料ＨＥ、０１１．ｌ１Ｃ１２５ｍ９ＳｓＦｚ　　　　　　　　１ＩＬｔ（６，６Ｘ　１０−
”Ｍ浴液）食塩水　　　　　２．ＯｄＬ　　　　　　　　１０μを一十９９％ＴｃＯ，Ｎａ　　　　２．　ＯＩＲ１ジェネレー
ター俗出液（６，１ＧＢｑ／成）方法チッ素ガス１を換された密閉できるバイアル中で各成分
を混合し、１２０℃で１時間加熱した。冷却した調製物
を０．２１１ｍのアクロディスク（ゲルマン）で濾過し
、食塩水８ｘｔｌで希釈した。生成し一／Ｓ溶液をクロ
マトグラフィー分析及び動物生体内分布試験に供した。

クロマトグラフィー生成した調製物はコロイド状もしくは遊離のＴｃＯ４″
を冨まず、所望のｄ類のものが収率約８０囁で存在する
ことが確認された。

食塩水　　　　　　　デ／−０．０６メチルエチルケトｙ　　　　ｒｆ−０，７４（８０％）
ｏ、ｏｔ（２０％）沁体にカノードに同って単一バンドとして移動した。ｒ
ｆ＝−０，７８（ここで１−°″はカソード方向への移
動を示す。）生体内分布結果生体内分布の結果ｔ−光１４と１５に示す。

表　　１４（注射後）　　　　　％注射された投与量／器官平均　
標準偏差　平均　標準偏差心臓　　　　　　　　　　　　　　　１．２３　　０．
１１血液　　　　　　　　　　　　　　　０．４４　　
０．０７筋肉　　　　　　　　　　　　　　　２２．９
　　　２．７肺　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．７２　　０．１２肝臓　　　　　　　　　　　　　　
　６．０３　　０．５４肝臓十〇ｌ　　　　　　　　　
　　　　　４７．９　　　　１．９腎臓＋尿　　　　　
　　　　　　　　１５．８　　　１．１脳カウント／グラム比率心臓／血ｆｉ　　　　　　　　　　　　３９．１　　　
２．９心臓／筋肉　　　　　　　　　　　　５．５１　
　０．８９心臓／肝ＷｉＡ　　　　　　　　　　　　　
２．４７　　０．１１心臓／肺　　　　　　　　　　　
　２．７　　　０．３表　　１５（注射後）　　　　　％注射された投与量／器官平均　
標準偏差　平均　標準偏差心臓　　　　　　　　　　　　　　　　０．７０　　０
．０６血液　　　　　　　　　　　　　　　　１．３１
　　０．１３筋肉　　　　　　　　　　　　　　　　　
１．６０　　５．７肺　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．５５　　　０．１４肝臓　　　　　　　　
　　　　　　　７１７６　　０．２８肝臓−４−Ｇ　Ｉ
　　　　　　　　　　　　５７．１　　　５．０腎臓＋
尿　　　　　　　　　　　　　１７．６　　　０．５脳
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−カウン
ト／グラム比率心臓／血液　　　　　　　　　　　１３．９　　　２．
２心臓／筋肉　　　　　　　　　　　　　６．８１　　
２．３１心臓／肝臓　　　　　　　　　　　　４．２１
　　１．１０心臓／肺　　　　　　　　　　　　　１．
３　　　０．２実施例１８゜ＣＴａＣＩ）ＣＬ）ｓ〕“テクネチウムトリスジホスフ
ィン錯体の合成原料エタノール　　　０．５　Ｍ食塩水　　　　３ａＬ　　　　　　　１０μＬ ”ｍＴｃ０．Ｎｔｓ　　　Ｑ、　３Ｍ（ジェネレーター
溶出液、４、１７　ＧＢｑ／ｗＬｔ）方法チッ素ガスで置換された密閉できるバイアルで各成分を
混合し、１２０℃で１時間加熱した。冷却後、調製物を
クロマトグラフィー分析及び生体内分布試験に供した。

生成した。ｉ１４製物はコロイド質の若しくは遊離の７
’ｃ（７４−を含有しておらず、所望の種類のものが約
９０％の収率で存在していることが確認された。

食塩水　　　　　　　ｒ／＝０．０６メチルエチルケトン　　　ｒｆ−０，７２錯体はリチン
ショア時間約７．１分で幅の広いバンドとして溶出した
。

ゲル電気泳動錯体は率−のバンドでカソード方向に移動した。

ｙ／＝ｓ−０，２７（ここで１−”はカソード方向への
移！Ｓを示している。）生体内分布試験の結果ｔ”表ｘ６及び１７に示した。

表　　１６心臓　　　　　１．８７　　０．１２　　　１．４１　
　０．０４血液　　　　　２．８５　　０．４４　　　
０．１４　　０．００筋肉　　　　２６．３　　　５．
４　　　　１９．４　　　２．６肺　　　　　　２．５
９　　０．３１　　　　０．７５　　０．１７肝臓　　
　　１６．３　　　１．１　　　　２．４５　　０．９
０肝臓十〇ｌ　　３６．４　　４．９　　　４９．９２
　　３．１腎臓十尿　　１０．６　　　１．１　　　　
１２．２　　　２．１脳　　　　　　　−一一一カウント／グラム比率心臓／血液　１０．４　　　０．７　　　　１５２　　
９．０心臓／筋肉　　８．４５　　１．２　　　　８．
３６　　１．５９心ｌ１ＩＩ／肝ＦｉＡ　　　１．６８
　　０．２２　　　８．４２　　３．８６心臓／肝　　
　１．２　　０．２　　　　３．２　　０．６表　　１
７（注射後）　　　　　％注射された投与ｔ／器官平均　
標準偏差　平均　標準偏差心臓　　　　　１．２　　　０．１２　　　１．０６　
　０．１１血液　　　　　５．１４　　０．６２　　　
０．４６　　０．０８筋肉　　　　２７．４　　　８．
７　　　２３．７　　　２．８肺　　　　　　１．６５
　　０．１９　　　０．５６　　０．０６肝臓　　　　
１７．３　　　２，８　　　　２．６　　　０．２５肝
１威＋Ｇｌ　　３６．９　　　３．２　　　５３．３　
　　２．１腎臓十尿　　１４．５　　　１．６　　　１
５．０　　　１．０脳　　　　　　　−一一一カウント／グラム比率心臓／血液　　５．７　　　０．２２　　５６．１　　
　７．２心ｌ績／筋肉　　６．５　　　２．４９　　　
６．１４　　１．０７心臓／肝臓　　１．１２　　０．
０７　　　５．６３　　０．３６心臓／肺　　　０．６
　　　０．１　　　　１．９　　　０．３実施例１９゜ＣＴａ”＜Ｎｏ）ＸＣＬ）ｘ〕”ｃｔ　ｆ　ｌ　＄？　
ウＡ　＝　）　Ｅｌ　シルジホスフィン錯体の合成でろる。

原料ＮＨ，ＯＨ，ＨＣｌ　　　　２５■ 食塩水　　　　　３．７ｄＬ　　　　　　　　１０μｔ ”　−７，Ｑ、Ｎ６　　　　ｇ、３　Ｍ　（ジェネレー
ター溶出液、８．７５０Ｂｑ／酎）方法チッ素ガスで置換された密閉できるｌイイアルで各成分
を混合し、１２０℃で１時間加熱した。冷却後、調製物
を０．２μ惧アクロデイスク（ケルマン）で濾過した。

生成したｓ＝ｎ物をクロマトグラフィー分析及び生体内
分布試験に供した。

生成したａｌｌ製物はコロイド質の又は遊離のＴ　ｅ　
Ｏ−を含有せず、所望の種類のものが約９０％の収率で
存在することがＯＩｇされた。

食塩水　　　　　　　　　ｒ／＝０．０１メチルエチル
ケトン　　　　　ｒｆ−０，７８錯体はりテ／ショア時
間約６．７分で単一バンドとして溶出した。（微量成分
が約５．８分のところに存在している。）ゲル電気泳動錯体はカソード方向に単一バンドで移動した。

デ／−−０，６４（−”はカソード方向への移動を示し
ている。）生体内分布試験の結果を表１８及び１９に示した。

表　　　１８（注射後）　　　　　％注射された投与量／器官平均　
標準偏差　平均　標準偏差心Ｒ１，５６０，０２１，４７０，１５血液　　　　　
２．０５　　０．３３　　　　０．１４　　　０．０９
筋肉　　　　３６．２　　　４．８　　　　２８．２　
　　　０．６肺　　　　　　　１．３３　　０．１６　
　　　０．６８　　　０．１１肝１１ｉｉ　　　　　１
３．２　　２．Ｕ　　　　　１．０３　　　０．１４肝
臓十Ｇｌ　　３５．３　　　１．４　　　４５．５　　
　　２．２腎ｌ！＋尿　　　８．９４　　１．１４　　
　１１．０　　　　０．７脳　　　　　　　−−ｍ− カウント／グラム比率心臓／血液　１０．９　　　０．８　　　　１９２　　
９７．２心臓／筋肉　　４．５７　　０．１２　　　　
５．６　　　　０．６８心臓／肝臓　　１．５６　　０
．３５　　　１７．２　　　　３．０心臓／＃　　　　
１．８　　　０．２　　　　３．６　　　　０．２表　
　　１９（注射後）　　　　　％注射された投与量／器官平均　
標準偏差　平均　標準偏差心臓　　　　　１．３６　　０．１０　　　１．０５　
　　０．１０血液　　　　　３．７７　　０．８１　　
　０．４８　　　０．０５筋肉　　　　３８．６　　　
５．０　　　３０．６　　　１２．７肺　　　　　１．
５７　　０．３２　　０．５２　　０．０９肝臓　　　
　１１．０　　　２．８　　　　０．９２　　　０．１
６肝臓十Ｇｌ　　３５．０　　　２．９　　　４５．９
　　　　３．４腎臓十尿　　１５．５　　　３．８　　
　１８．１　　　　２．８脳　　　　　　　−一一一カウント／グラム比率心臓／血液　　８．６６　　１．２６　　４９．６　　
　　３．２心臓／筋肉　　４．６５　　０．１３　　　
４．７７　　　１．５７心臓／肝臓　　２．２０　　０
．５０　　１７．５　　　　３．３心臓／肺　　　０．
９　　　０．１　　　　２．０　　　　０．４実施例２
０゜〔Ｔｃ（Ｉ）（Ｌ）、〕〕＋Ｘ−テクネチウムｒ）トリ
スジホスフィン錯体の合成である。

原料エタノール　　　０．５ａ食塩水　　　　３ｍ／Ｌ　　　　　　　１５μｔＱ９”Ｔ６０４Ｎａ　　　Ｏ，３５ｍ１Ｃジエネレータ
ー溶出液、４．２６０Ｂｑ／酎）方法チッ素ガス置換された密閉できるバイアルで各成分を混
合し、６０℃で１時間加熱した。冷却後、生成した８Ｉ
４製物をクロマトグラフィー分析及び生体内分布試験に
供した。

生成した調製物はコロイド質又は遊離の１’ｅＯ，−を
含有せず、所望の種類のものが収率約９０％で存在して
いることが確認された。

食塩水　　　　　　　　ｒｆ−ｏ、ｏ。

メチルエチルケトン　　　　ｒｆ鳴ｏ６７１錯体ｄ　＋
）テンション時間約６．３分で単一のピークとして溶出
した。

ゲル電気泳動錯体は率−バンドとしてカンード方向に移動した。デ／
−−０，６０（ここで“−”はカソード方向ヘノ移動を
示している。）生体内分布試験結果生体内分布試験の結果ｔ−衆２ｏ及び２１に示した。

表　　　２０平均　標準偏差　平均　標準偏差心臓　　　　　１．２１　　０．３５　　１．０３　　
　０゜１１血液　　　　　２．８１　　０．１１　　０
．４６　　　０．１２筋肉　　　　２３．０　　　１０
．２　　　２４．３　　　　７．７肺　　　　　　１．
１？　　　　０．２３　　　０．３５　　　０．０６肝
１ｊｌ　　　　　１６．７　　　３．０　　　１．１１
　　　０．１７肝臓十Ｇｌ　　４６．３　　　４．１　
　５０．８　　　　５．８腎臓士尿　　１５．７　　　
２．４　　　１７．９　　　　３．７カウント／グラム
比率心臓／血液　１１．９　　　１．３　　５５．８　　　
１０．３心臓／筋肉　　９．６１　　　５．２　　　６
．１２　　　２．１５心臓／肝臓　　１．１２　　０．
３２　　１２．７　　　　３．３心、ｇ／肺　　　１．
５　　　０．４　　　１．１　　　　０．１表　　２１平均　標準偏差　平均　標準偏差心臓　　　　　１．８７　　０．３３　　１．７７　　
　０．２６血液　　　　　１．８２　　０．０４　　０
．０９　　　０．０１筋肉　　　　３４．３　　　１０
、ｌｊ　　　３３．９　　　　０．５肺　　　　　　１
．３８　　　０．２１　　　０．５１　　　０．１４肝
臓　　　　１４９　　　３．４　　　１．６６　　０．
１０肝臓十Ｇｌ　　３４．６　　　　２．６　　　４５
．０　　　　２・０腎臓十尿　　　８．５９　　　２．
２８　　１２．０　　　　１．３カウント／グラム比率心臓／血液　１４．０　　　４．８　　　３４５　　６
４．２心臓／筋肉　　５．７３　　２．５　　　６．５
８　　　０．８５−Ｃａ／肝臓　　１．８２　　０．９
７　　１７．１　　　３．６心臓／肺　　　１．３　　
　０．４　　　４．８　　　０．９実施例２１゜（ＭａＱＣ，Ｈ，ＯＣＲ，）ＭｅＰＣｔＨ４Ｐｌｂｈ　
（ＣＥ、ＱＣ，Ｈ，０ｈｂ）反応式：全ての反応及び操作は真空下（＊ａｃｓｏ　）　’！た
は酸素を含まないチッ素雰囲気下で行われた。溶媒は使
用する前に乾燥し、チッ素ガスで脱ガス処理した。ＣＥ
、ＯＣＡ、ＣＭ、ＯＣＥ、ＣＬ及び贋−ブチルリチウム
（％−Ｂ％Ｌシ）はアルドリッチ（ＡＬｄｒｉａｈ）か
ら購入した。Ｍ　ａ　（ＩＩ　）ＰＣ＊Ｍ４Ｐ　（ｆ／
　）Ｊ’−はバック（Ｂａａｋａ　）らの方法（Ｍ、　
Ｂａｎｋｓ、　０．　ｓｔａｌｗａｒｔ及びＶ−ｊｌ’
ｒａｙ＊　Ｃｈｍｍ、Ｂａｒ、　　１　１３、１３５６
（１９８０））に従って調製した。

方法ドライアイスコンデンサー、均圧滴下漏斗及びテフロン
撹拌棒を備えた２５０ａｒｔ”の３つ首丸底フラスコに
ノＷｅ　ＣＥ　）ＰＣ，Ｈ，ＰＣＢ　）Ｍｌ　（３，１
８ｆ。

２６、０６　ｔｎｎｃｏＬ　）を溶したベトロール（ｐ
ａｔｒｏｌ）（４０〜６０℃、５９ｃｉ’）を入れた。

コノ溶液に一７８℃で５−ブチルリチウム（３５ｍ、５
７．０惧倶ｏｔ、１．６Ｍヘキサン中）を加えた。室温
まで暖めて後、白い沈殿を濾過しベトロール（４０〜６
０℃、２５ｃｕｔ”２回ンで洗浄した。ナトリウムで乾
燥した液体アンモニア（１５０ｃｍ”）を上記反応容器
に再凝縮させて、オレンジ色の溶液を得た。

これにジエチルエーテル（２，Ｏｃｉ”）にＣＥｓＱＣ
，Ｈ。

ＯＣＲ，ＣＬ　（６ｔｘ”　、　５２．１　％　ｍｏｔ
）を溶した清液をちょうどオレンジ色が消失するまで滴
下した。そして、アンモニアを室温で蒸発させた。ジエ
チルエーテル（３０ｃｒＩＬ’）を添加して白い懸濁液
を得た。

次に、これを加水分解し、そして有機層を分離して無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。ジエチルエーテルは大気
圧下での蒸留によって除去した。他の揮発性物質は真空
下で１２０℃で蒸留して除去した。残った無色の液体は
ＮＭＲ分析により純粋であることが確認された。収率は
５０．３％、４．７２であった。

ＮＭＲ”Ｐｉｌｌ　　＝−３９，５４ｐｐｔｎと−３９
，６５ｐｐｍ　。

シングレット ”Ｈ＝ｏ、９ｓｒ（６ｎ）、！ｊ　ｐ−Ｈ−＋）Ｊｐ　
−Ｈ＝　３．０　Ｈｇ　＝Ｐ−Ｊｆ　ａ＝１．７９　ｔｎ　（４Ｍ　）　　　　　　＝ＰＣＪ４
？＝　３．３７２　（６Ｂ　）　　　　　＝ＯＭｍ　−
＝３．４８鴨　ｓＨ，−ＱＣ辺、Ｏ＝３．６５互（４Ｂ）、２ｌ−Ｐ−Ｈ＋５　ＪＰ−Ｈ＝
６、２１１　ｇ　　ＰＣＢ、０実施例２２゜［７’ｃ＋（Ｐ４６）ｓ〕“の合成原料゛１．５ｍ１Ｓ％Ｆ、水溶液３２μｔ／ｗ２−　　エタ
ノール０．０５ｒｄ　　　　１０ＮＮａＯＨ１０μｔ　　　Ｐ４６２．４　　　　Ｔ、　Ｉｕ＋ｔ□、　（−）Ｈ，（＋）
ジェネレーター溶出液、１．７８０Ｂｑ肩方法チッ素ガスで置換された密閉できるバイアルで各成分を
混合し、室温で２時間静置した。そし【ｐＨを７に希塩
酸（ＩＭ）で調整した。生成した溶液をクロマトグラフ
ィー分析及び生体内分布試験に供した。

クロマトグラフィーデータ：生成した溶液（上記）はコロイド状又は遊離のＴ、１０
０％Ｑ、−を含有せず、ｒｅ錯体が純度７０％で存在す
ることが確認された。

食塩水　　　　　　　　デ／＝Ｏ，ＯＯメチルエチルケ
トン　　　デ／＝Ｏ，ＯＯ（３０％）ｒ／＝＋０．６２
　（７０％）１１ｐＬＣデータ錯体は約６．７分で鋭いピークとして溶出し、５．５分
　６分のところにもピークがあった。

ゲル電気泳動錯体はカソード方向に単一バンドとして移動した。デ／
＝−０，３４じ−”はカソード方向への移動を示してい
る。）生体内分布結果結果を表２２及び２３に示した。

実験材料及びクロマトグラフィー、電気泳動、ＨＰＬＣ
並びにインビボでの生体内分布は前記の結果と正確に同
一であった。

表　　　２２動物生体内分布データ（Ｐ４６）ラット中心臓　　　　
１．４４　　０．２６　　　１．１８　０．０３血液　
　　　５．０６　０．３５　　　０．６１　０．０５筋
肉　　　　２７．２　　２．３　　　２３．８　　７．
０肺　　　　　　　２．０７　　０．３４　　　　０．
４９　　０．１２肝臓　　　　１８．１　　１．１　　
　　５．６２　０．６２肝臓＋Ｇｌ　　　３５．１　　
　２．８　　　　１８．２　　５．６腎臓　　　　１１
．７　　１．１　　　　３゜３７　０．１４腎臓＋尿　
　１１．８　　１．２　　　　１７．３　　２．４脳　
　　　　　　０．０５　　０．００　　　　０．０２　
　０．００カウント／グラム比率心臓／血液　　４．３３　　０．２３　　　３０．７　
　２．０心臓／筋肉　　６．０４　　１．１１　　　　
５３９　２．６４心ｌｓ／肝臓　　１．１３　　０．２
５　　　　２．８２　０．２８心臓／肺　　　　１．１
　　　０．１　　　　　４．３　　０．９表２３心臓　　　　　　　　　　　　　　０．８９血液　　　
　　　　　　　　　　　１．８９筋肉　　　　　　　　
　　　　　　３１．９肺　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．６４肝臓　　　　　　　　　　　　　　７
．０３肝臓十Ｇｌ　　　　　　　　　　　　　３９．８
腎臓　　　　　　　　　　　　　　９．３１腎臓＋尿　
　　　　　　　　　　１９，９カウント／グラム比率心臓／血液　　　　　　　　　　１１．２心臓／筋肉　
　　　　　　　　　　３．６０心臓／肝臓　　　　　　
　　　　　１．７４心臓／肺　　　　　　　　　　　　
１．２実施例２３゜［ＴｅＣ４Ｌｔ：］＋テクネチウム■ジホスフィンジク
ロロ錯体原料１５ｒＩｒ９ＥＧＴＡ１００　ｍ９　　ＮａＣ１１，７−食塩水上記のものに５■　　　Ｆ　ｇ　Ｃ４・６Ｈｔ０２−　　　エタノール１０μｔ　　Ｐ４６を添加した、ＥＧＴＡはエチレングリコール−０，０１−ビス（２ア
ミノエチル）、−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−四酢酸である。

方法最初に、エタノール中のＦｇＣ４・６Ｂ、０とＰ４６を
Ｐ６バイアル中で混合した。紫色の溶色が直ぐに生成し
た。次に、この紫色の溶液をＮαＣ４゜ＥＧＴＡ、食塩
水及び９９　ｆｉＴ、Ｑ、−が入ったＰ１１バイアルに
移した。反応混合物を１２０℃で６０分間加熱した（ｐ
Ｈ４１゜生成した溶液を下記で述べるような分析に供し
た。

クロマトグラフィーデータ生成した溶液（上記）はコロイド質又は遊離ＱＱｍ７ｃ
Ｑ４−を含有せず、テクネチウム錯体が約８０％の収率
で存在していた。

食塩水　　　　　　　　デ／＝０．０１メチルエチルケ
トン　　　ｒ　／＝０．５９．０．０２アセトニトリル
／水　　　　デ／＝０．９９Ｈｐｔｃデータ錯体は約７，３分のところに鋭いピークとして溶出した
、さらに二つの小さいピーク７５（ｓ、　２分と６．１
分にあった。

ゲル電気泳動錯体はカンード方向に単一バンドとして移動した。デ／
＝−０，６７（″−”はカンード方向への移動を示して
いる。）生体内分布結果結果を表２４に示した。

表　　　２４チ注射された投与量／器官平均　　標準偏差　　平均　　標準偏差心臓　　　　１
．４８　　０．２３　　　１．２６　　０．１７血液　
　　４．７０　　０．１４　　　０．４７　　０．２０
筋肉　　　２３．０　　２．３　　　２２．６　　　３
．８肺　　　　　　１．６７　　０．２１　　　０．４
４　　０．０６肝ｖＡ１６．６　　１．６　　　５．７
９　　０．９０肝臓十Ｇｌ　３４．６　　３．１　　　
３８．６　　　０．６腎臓＋尿　１２．４　　０．７　
　　２６．１　　　１．８脳　　　　　　０．０３　　
０．０４　　　０．０２　　０．０１カウント／グラム
　比率心臓／血液　４．４９　　θ、４８　　４７２　　１７
．３心ｐａ／筋肉　６．８７　　１．３１　　　６．６
４　　１．１５心臓／肝臓　１．２６　　０．１４　　
　３．４９　　０．４３心臓／肺　　１．０　　　０．
１　　　　３５　　　０．４（ＴｅＣ１，（Ｐ４６ン２
〕“ 実施例１４〜２０に述べられ九−殻内方法に従って、陽
イオンテクネチウム−９９惰錯体を実施例１３に示した
配位子を用いて調製して、それをラットにおける生体内
分布試験に用い友。その結果を次の表２５及び２６に示
した。

実験これらの新しい放射性医薬錯体の特性を明らかにし評価
するために用いた実験手法は下記のものである。

サンプルを２枚のゲルマン（ＧｇｊｍｅＬｓ）　　ＩＴ
ＬＣ７ＳＧストリップ（２，５ｃＩＩＬＸ　２０ｃｍ　
）と１枚のワンドマン（Ｗｈａｔｍａｎ　）　Ａ　Ｉス
トリップ（２，５ｃｎＸ２０　ｃｍ　）の底辺から約２
．５　ｃｍのところに針でスポットし、α）（生理）食
塩水、　ｂ）メチルエチルケトン、及びＣ）５０：５０
のアセトニトリルと水の３種の各々の新しい溶媒（１１
の深さ）が入った上行うロマトグラフイー展開槽にスト
リップを直ぐに入れた。１５信の高さ１で鼎媒が上った
後ストリップを取り出し、溶媒の先端にマークを入れて
乾燥して適当な装置を用いて活性の分布を測定した。

電気泳動リン峨緩衝７［ｐＨ７，４１０ｃｍ”に０，１ｖアガル
ースを含有するゲルに３００ＭのＥｕ圧をかけ約ａ５分
間、ブロモフェノールブルー指示薬（この指示薬はカン
ード方向に移動する）を用いて行った。得られ比活性の
分布を適当な装置を用いて測定した。

ＰＬＣ溶媒濃度勾配ＨＰＬＣシステムを次のものと共に用いた
。

ａ）２０惰Ｍリン酸緩衝液　ｐＨ７，４６）テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）最初ａ）が１００％で約１７分間”ｔ’６）カｌＯＯチ
になる１で濃度勾配変化させる状態でサンプルを負荷し
た。流速は２　ｎｌ　／　ｍｉ　ｎでハミルトン（Ｈａ
ｔｙ＋ｔｌｔｏｎ）ＰＲＰカラム（１５ＣＩＦ！Ｘ　４
．Ｏｍ＋＋　）を室温で行った。同じＨＰＬＣシステム
なｅ＠ｔｎ７＋ｃ及ヒ”Ｔａ　　の測定に用い　９９ｍ
Ｔ、はエミッションによって検出し　１１９１．は液体
シンナレーション法により検出した。

動物生体内分布インビボ試験インビボ生体内分布：　Ｔｃ９９ｍ　　′ｆＡ製物０．
１　ｍｌ　ｆ麻酔された６頭のラットの側方尾部静脈に
注射した。

注射後２分と６０分に、３頭のラットに断頭術を施して
、首から血液を流出させて解剖した。以下に示す器官を
解剖時に取り出した：腎臓；膀胱（＋尿）、肺、肝臓、
ひ臓、胃、小腸、大腸、脳（重量を計測）、心臓（重量
を計測）、甲状腺並びに血液（重量を計測）及び筋肉（
重量を計測）のサンプル、残りの胴体と尾（注射をした
部位）。

続いて、サンプルは自動双結晶（ツウインクリスタル）
ガンマ−カウンターでカウントされた。

注射された物質の生体内分布のパーセンテージを次の式
を用いて全ての器官について計算（バックグラウンドを
補正後）した。

チ注射投与量＝筋肉と血液は一部分を取り出しただけなので、これらの
組織におけるパーセンテージは、血液と筋肉はそれぞれ
動物の全体重の５．８％と４３％であると仮定して次の
式を用いて計算した。

組織中でのチ注射投与量＝カウント／１ｔの組織×ＣＦ×体重Ｘ１００　　。

（動物の全カウント）−（尾部のカウント）ここで式中
ＣＦは血液の場合０．０５８で筋肉の場合は０．４３で
ある。

参考文献１、　　　Ｄｍｓｔａａｈ、１２．、Ｌｉｂａｏｓ、に
、、Ｊｓｒｉａａｏｓ＋　Ｓ、＋Ｌｉｎｄｏｙ＊　Ｌ、
Ｆ、ｔ　Ｔｍａｈ＊ａｔｉｓｍ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙａ
ｎｄ　　Ｔａａｈｓａｔｉｓｍ　　ｌ１ａｄイｏｐｈａ
ｒｔｎａｅａｓｔｉｅａ１ｍ、′一

Claims

【特許請求の範囲】１、次式で表されるリガンド。Ｙ＿２ＱＺＱＹ＿２（式中、各Ｑはリン又はヒ素であり；基Ｙは同一である
か又は異なり、それぞれＨ又は３個までのエーテル酸素
原子を含みうる飽和フッ化炭化水素もしくはＣ１−Ｃ８
飽和炭化水素基であり；そしてＺは３個までのエーテル
酸素原子を含みうる少なくとも１個のＣ１−Ｃ８飽和炭
化水素基もしくは飽和フッ化炭化水素基で置換されてい
てもよい−ＣＣ−、−ＣＣＣ−又は−ＣＯＣ−鎖、もし
くはｏ−フェニレンである；但し該リガンドは少なくと
も１個の−ＣＯＣ−エーテル結合を含む。）２、基Ｙは
同一であるか又は異なり、それぞれＨ又はＣ１−Ｃ４ア
ルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルで
あり；ＺはＣ１−Ｃ４アルコキシ、アルコキシアルキル
又はスピロ環式エーテルで置換されていてもよい−ＣＣ
−、−ＣＣＣ−又は−ＣＯＣ−鎖である、請求項１記載
のリガンド。３、各Ｑはリンであり；Ｚは−ＣＣ−又は−ＣＣＣ−鎖
であり；各ＹはＨ又はメチルであり；そして１個以上の
メトキシ置換基が１個以上の基Ｙに結合されているか、
あるいは１個以上のメトキシメチル基又は−ＣＯＣ−ス
ピロ環式エーテル基がＺの炭素原子に結合されている、
請求項１記載のリガンド。４、次式で表される請求項１記載のリガンド。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ５、次式で表される請求項１記載のリガンド。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ６、次式で表される請求項１記載のリガンド。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ７、次式で表される請求項１記載のリガンド。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ８、請求項１〜７のいずれか１項に記載のリガンドとテ
クネチウム−９９ｍとの陽イオン錯体。９、次式：〔Ｔｃ（ＮＯ）＿ｎＸ＿ｍＬ＿２〕＾＋Ａ＾−および〔ＴｃＬ＿３〕＾＋Ａ＾− （各式中、ＸはＴｃの単座リガンドであり；Ａは陰イオ
ンであり；ｎは１又は２であり；ｍは対応して１又は０
であり；そしてＬは請求項１〜７のいずれか１項に記載
のリガンドである）から選ばれる式を有する、請求項８記載の陽イオン錯体
。１０、次式：〔Ｔｅ（ＮＯ）ＸＬ＿２〕＾＋Ａ＾− （式中、Ｌは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する）で表される請求項９記載の陽イオン錯体。１１、次式：〔ＴｃＬ＿３〕＾＋Ａ＾− （式中、Ｌは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する）で表される請求項９記載の陽イオン錯体。１２、心臓のイメージング剤として使用するための、請
求項８〜１１のいずれか１項に記載の陽イオン錯体。