BE897968A - Werkwijze voor het radio-afbeelden van het myocardium van zoogdieren onder gebruikmaking van radiogemerkte lipofiele kationen - Google Patents
Werkwijze voor het radio-afbeelden van het myocardium van zoogdieren onder gebruikmaking van radiogemerkte lipofiele kationen Download PDFInfo
- Publication number
- BE897968A BE897968A BE2/60226A BE2060226A BE897968A BE 897968 A BE897968 A BE 897968A BE 2/60226 A BE2/60226 A BE 2/60226A BE 2060226 A BE2060226 A BE 2060226A BE 897968 A BE897968 A BE 897968A
- Authority
- BE
- Belgium
- Prior art keywords
- sep
- quaternary compound
- halide
- quaternary
- bromide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 title claims description 20
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 title claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 9
- -1 halo diaryl dialkylammonium halide Chemical class 0.000 claims description 7
- VUEDNLCYHKSELL-UHFFFAOYSA-N arsonium Chemical group [AsH4+] VUEDNLCYHKSELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQMRBJLNEVCKII-UHFFFAOYSA-M [Br-].C1(=CC=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[I] Chemical compound [Br-].C1(=CC=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[I] VQMRBJLNEVCKII-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OFWYYLWAQSLIMC-UHFFFAOYSA-M [Br-].C(C1=CC=CC=C1)[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.[I] Chemical compound [Br-].C(C1=CC=CC=C1)[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.[I] OFWYYLWAQSLIMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- QQCKHACFYAWLQY-UHFFFAOYSA-M [Cl-].C1(=CC=CC=C1)[As+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[I] Chemical compound [Cl-].C1(=CC=CC=C1)[As+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[I] QQCKHACFYAWLQY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- JCESMSFMLFOKHH-UHFFFAOYSA-M benzyl-(2-iodophenyl)-diphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].IC1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JCESMSFMLFOKHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XBKZMRKXDQBGOQ-UHFFFAOYSA-M benzyl-(2-iodophenyl)-diphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].IC1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XBKZMRKXDQBGOQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XKLGFIGRQOUCJC-UHFFFAOYSA-M benzyl-(iodomethyl)-methyl-phenylazanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[N+](CI)(C)CC1=CC=CC=C1 XKLGFIGRQOUCJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 19
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 15
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OIICUUGPVAEJSH-UHFFFAOYSA-M (2-bromophenyl)methyl-ethyl-dimethylazanium;bromide Chemical class [Br-].CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1Br OIICUUGPVAEJSH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IPJPTPFIJLFWLP-UHFFFAOYSA-M (4-nitrophenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IPJPTPFIJLFWLP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- AHFYYJLIKYKOEG-UHFFFAOYSA-N argon;toluene Chemical compound [Ar].CC1=CC=CC=C1 AHFYYJLIKYKOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- LNIYNESXCOYFPW-UHFFFAOYSA-N dibenzyl(dimethyl)azanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 LNIYNESXCOYFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- RCJCUXKRMJYUKN-UHFFFAOYSA-M (2-iodophenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].IC1=CC=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RCJCUXKRMJYUKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FQJYKXVQABPCRA-UHFFFAOYSA-M (4-bromophenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(Br)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FQJYKXVQABPCRA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MORAZTHSCBMYRY-UHFFFAOYSA-M (4-iodophenyl)methyl-dimethyl-phenylazanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[N+](C)(C)CC1=CC=C(I)C=C1 MORAZTHSCBMYRY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FTMNWZHKQGKKAU-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-iodobenzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1I FTMNWZHKQGKKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTEPWWCRWNCUNA-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WTEPWWCRWNCUNA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KVWNWTZZBKCOPM-UHFFFAOYSA-M bretylium tosylate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1Br KVWNWTZZBKCOPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- IMKFYSIHWZULRD-UHFFFAOYSA-M dibenzyl(dimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 IMKFYSIHWZULRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M iodine-131(1-) Chemical compound [131I-] XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N methyl(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- IUVXCVGGLRYGFE-UHFFFAOYSA-N tetraphenyl-lambda5-arsane hydrochloride Chemical compound C1=CC=C(C=C1)[AsH](C2=CC=CC=C2)(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4.Cl IUVXCVGGLRYGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRKFQVAOMSWFDU-UHFFFAOYSA-M tetraphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BRKFQVAOMSWFDU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
voor "Werkwijze voor het radio-afbeelden van het myocardium van zoogdieren onder gebruikmaking van radiogemerkte lipofiele kationen" (Uitvinder : David V. WOO)
EMI1.1
als
UITVINDINGSOCTROOI.
Prioriteit van de oktrooiaanvrage ingediend in de Verenigde Staten van Amerika op 13 oktober 1982 onder het nr 433,871, op naam van David V. WOO, waarvan HAHNEMANN UNIVERSITY rechthebbende is.
<Desc/Clms Page number 2>
Werkwijze voor het radio-afbeelden van het myocardium van zoogdieren onder gebruikmaking van radiogemerkte lipofiele kationen.
De uitvinding heeft algemeen betrekking op een werkwijze voor het radio-afbeelden van het myocardium van zoogdieren door eerst bij voorkeur een radiogemerkt lipofiel kation te concentreren in de myocardiale vezels en vervolgens een radiobeeld te produceren onder gebruikmaking van radiobeeldende technieken.
Radiogemerkte myocardiale afbeeldingsmiddelen zijn reeds enkele jaren bekend, maar het diagnostische gebruik van dergelijke middelen was sterk beperkt ten gevolge van het feit, dat andere weefsels of vezels in de algemene nabijheid van het myocardium voldoende hoge opneemwaarden voor dergelijke middelen hadden, waardoor zij interfereerden met het myocardium radiobeeld.
De belangrijkste interfererende weefsels zijn hierbij het bloed, de longen, en de lever.
Volgens de uitvinding is nu gevonden, dat voor het met voorkeur concentreren van een dergelijk radiogemerkt kation in myocardiale vezels er een groep verbindingen bestaat, in staat om dit tot stand te brengen, welke groep in ruime zin bestaat uit radiogemerkte lipofiele kationen van quaternaire ammonium, quaternaire fosfonium of quaternaire arsoniumverbindingen, die ten minste twee arylgroepen hebben.
Volgens de uitvinding is een groep stoffen gevonden, die in feite een verrassende voorkeur vertonen voor myocardiale vezels, wanneer zij intraveneus worden ge- injecteerd in zoogdieren. In feite is de myocardiale voorkeur van deze stoffen voldoende groot om een hoge myocardiale concentratie te verschaffen van radioactiviteit en ook voldoende grote verhoudingen tussen myocardiale en niet myocardiale gebieden te geven teneinde een aanzienlijk verbeterde diagnostische afbeelding van het myocardium te kunnen geven.
Radiogemerkte quaternaire ammonium, quaternaire fosfonium of quaternaire arsoniumverbindingen worden intra-
<Desc/Clms Page number 3>
veneus geïnjecteerd zoals hierna zal worden beschreven.
Dit resulteert in de voorkeursopname van het radiogemerkte kation in het myocardium zoals boven beschreven.
Vervolgens kan een radiobeeld van het myocardium worden genomen.
De groep verbindingen met de gewenste myocardiale voorkeurskarakteristieken bestaat uit quaternaire ammonium, quaternaire fosfonium en quaternaire arsoniumhalogeniden met ten minste twee arylgroepen, gekozen uit de klasse bestaande uit fenyl en benzylgroepen.
Voorbeelden van dergelijke verbindingen zijn : tetrafenylammoniumbromide tetrabenzylammoniumbromide tetrafenylfosfoniumbromide tetrabenzylfosfoniumbromide tetrafenylarsoniumbromide difenyldimethylammoniumbromide fenylbenzyldimethylammoniumbromide dibenzyldimethylammoniumbromide difenyldimethylfosfoniumbromide fenylbenzyldimethylfosfoniumbromide dibenzuldimethylfosfoniumbromide.
In de bovengenoemde lijst van quaternaire verbindingen kunnen de methylgroepen worden gesubstitueerd met ethyl en/of propylgroepen en het broom kan worden vervangen door andere halogeniden, zoals jodium of chloor.
Teneinde de radioafbeeldende karakteristieken aan de bovengenoemde quaternaire verbindingen te geven en zodoende de materialen te produceren, die worden gebruikt in de praktijk van de onderhavige uitvinding, worden radioactieve merken op bekende wijze aangebracht aan één of meer van de arylgroepen. Dergelijke merken kunnen worden gekozen uit de volgende elementen :
EMI3.1
I, I, Br, Br en F
De toepassing van radiojodium bij het merken van organische verbindingen voor toepassing in de nucleaire diagnostiek is ruim gedokumenteerd. Andere radioactieve chemicaliën zijn eveneens gebruikt. In
<Desc/Clms Page number 4>
het bijzonder voor commerciele toepassing bij hartafbeelding is radioactief thallium vrijwel exclusief gebruikt.
Het gebruik van thallium is beschreven door Lebowitz, E. e. a., J. Nucl. Med. 16 : 2,151 (1975). Het gebruik van thallium is evenwel kostbaar. Het resulteert verder in een slechte afbeelding en een vage interpretatie. Dit is het gevolg van verschillende minder geschikte eigenschappen van het thallium zoals de lage gamma-emissies van thallium.
Bijgevolg was er een toenemende belangstelling voor het vinden van verbindingen, die kunnen leiden tot de afbeelding van hogere kwaliteit. Er zijn verder nieuw gemerkte verbindingen gezocht, die in hoge mate lokaliseren in het hart ten opzichte van de naburige organen zoals bloed, longen, en lever, die anders interfereren met de afbeelding van het hart of dit storen. Ten slotte is er een nieuwe verbinding gezocht, die een grotere opneming in het hart heeft dan thallium, teneinde een sterker, helderder beeld te produceren.
Er bestaat een groep verbindingen, de zogeheten radiogemerkte lipofiele kationen. Deze verbindingen zijn uitgebreid gebruikt voor het bestuderen van actief transport in een verscheidenheid van bacteriële en zoogdiercelsystemen.
Radiogemerkte lipofiele kationen zijn toegepast niet als hartafbeeldingsmiddel, maar als biochemische methode voor het evaluëren van de toestand van de transmembraanpotentiaal dankzij hun vermogen om door de hydrofobe kern van het membraan heen te gaan. Deze ionen vertonen een unieke natuurlijke neiging voor ladingsdecentralisatie, hetgeen een passieve in evenwichtsbrenging met de elektrische potentiaal over het membraan mogelijk maakt. Voor het eerst geintroduceerd door Skulachev, Curr. Top. Bioenerg. 4,127-190 (1971), is deze methode uitgebreid gebruikt bij talrijke biologische systemen, zoals beschreven door Kamo e. a., J. Memb. Biol.
EMI4.1
49, 105-121 (1979, Hirata e. a., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 70, 1804-1808 (1973 en Lichtshtein e. a Proc. Natl.
Acad. Sci., USA 76, 650-654 (1979).
Er werd theoretisch verondersteld dat, indien radiogemerkte lipofiele kationen van quaternaire ammonium,
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
i quaternaire fosfonium en quaternaire arsoniumverbindingen ten minste twee arylgroepen hebben, de lading van de kationen voldoende zal decentraliseren teneinde lokalisatie van het kation mogelijk te maken in het myocardium in overeenstemming met de relatief hoge netto negatieve potentiaal, waarvan het bekend is, dat deze bestaat over myocardiale membranen.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn chemisch verschillend van enige biologische merker, die is toegepast bij myocardiale afbeelding. Deze verbindingen vertonen een hoge myocardiale concentratie aan radioactiviteit en gunstige verhoudingen van myocardiale concentratie tot bloed, lever en longconcentraties.
In toevoeging blijkt de myocardiale concentratie van radioactiviteit constant te zijn in de tijd, terwijl andere belangrijke organen afnemende niveaus van radioactiviteit vertonen, hetgeen leidt tot nog groter doel/- niet-doelconcentratieverhoudingen.
Counsell e. a., J. Nucl. Med. 15 : 11, blz. 991-996 (1974), beschrijft studies bij dieren, waarbij radiogejodeerde bretyliumanalogen werden gebruikt voor myocardiale aftasting. Deze verbindingen bevatten slechts één arylgroep. Bijgevolg is de myocardiale concentratie van de radioactiviteit ten opzichte van de concentratie van radioactiviteit in niet-doelweefsel aanzienlijk lager gebleken bij hart/bloed dan thallium en vergelijkbaar met thallium in hart/long en hart/leververhoudingen. Verder is de totale myocardiale opname van radioactiviteit veel lager dan die, geproduceerd door de onderhavige uitvinding.
De onderhavige uitvinding is gericht op radiogemerkte lipofiele kationen van quaternaire ammonium, quaternaire fosfonium en quaternaire arsoniumverbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin R-en R gelijk of verschillend zijn en alkyl of arylgroepen zijn,
EMI5.2
R3 en R4 gelijk of verschillend zijn en fenyl of benzyl- - 123 groepen, X Br, I L gamma-emitterend I, - -125I Br, Br of F, en Z stikstof, fosfor of arseen.
De radiogemerkte lipofiele kationen met formule 1 tonen een opgemerkelijke superioriteit in ladings-
<Desc/Clms Page number 6>
decentralisatie (of delokalisatie) in vergelijking met radioactief thallium, dat, zoals boven genoemd, is beschreven in de techniek door Lebowitz, e. a., J. Nucl.
Med. 16 : 2, 151 (1975) als hartafbeeldingsmiddel. Deze ladingsdecentralisatie maakt een passief in evenwicht brengen met de elektrische potentiaal over het membraan mogelijk.
Bijgevolg lokaliseren deze radiogemerkte lipofiele kationen met formule 1 in het myocardium in overeenstemming met de relatief hoge netto negatieve restpotentiaal, die zoals bekend bestaat over myocardiale membranen.
Bij testen op ratten vertonen de radiogemerkte lipofiele kationen met formule 1 een snelle accumulatie en een aanzienlijke lokalisatie in het hart. Met andere woorden : de verhouding van de concentratie van radioactiviteit in het hart ten opzichte van de concentratie van radioactiviteit in de niet-doelgebieden zoals het bloed, de longen en lever, is hoog. Verder blijkt de myocardiale concentratie van radioactiviteit met de tijd constant te zijn, terwijl andere belangrijke organen afnemende niveaus van radioactiviteit vertonen. Deze aanzienlijke lokalisatie in het hart is een apart voordeel van de radiogejodeerde kationen met formule 1.
Zoals hier gebruikt beduidt de term"alkyl" methyl, ethyl, n-propyl of i-propyl. De term"aryl", zoals hier gebruikt betekent fenyl of benzyl. De term "jodium"betekent alle radio-isotopen van jodium.
In formule l kan L ortho, meta of para zijn ten opzichte van de quaternaire groep, waarbij para de voorkeur heeft.
Er zijn beperkingen voor de mogelijke verbindingen, die kunnen worden gebruikt bij de werkwijze volgens de uitvinding. Een minimum van twee arylgroepen is vereist, zodat de verbinding niet te polair zal zijn, en zou kunnen worden weggewassen met het biologische systeem. Omgekeerd is de grootte en het aantal van substituërende groepen van de verbinding beperkt door de noodzaak voor oplosbaarheid van deze verbindingen.
Voorkeursverbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten :
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
, - -.... jodiumtetrafenylfosfoniumbromide jodiummethyltrifenylfosfoniumbromide jodiumfenylbenzyldimethylammoniumbromide jodiumtetrafenylarsoniumchloride jodiumbenzyltrifenylfosfoniumbromide broombenzyltrifenylfosfoniumbromide jodiumbenzyltrifenylfosfoniumchloride jodiumdibenzyldimethylammoniumbromide.
Zoals boven opgemerkt lokaliseren de radioactieve lipofiele kationen met formule 1 snel en persisteren zij in het hart na intraveneuze toediening. Bij testen met ratten vertoonden de verbindingen van de uitvinding een hoge accumulatie in hart gedurende een tijdspanne van 15 minuten tot 20 uur. De concentratie van de verbindingen volgens de uitvinding in het hart, de zgn. hartopname, gedurende deze tijdsperiode is veel hoger dan voor enig ander chemisch middel, dat is gebruikt voor hartafbeelding.
Verder neemt gedurende deze tijdsperiode de concentratie van de verbinding van de uitvinding af in de naburige organen, die niet het doel zijn.
De radiogejodeerde verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend in een waterig of een waterig/alcoholmedium.
De verbindingen van de uitvinding zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden voortgebracht door een proces, dat elke vakman kan bepalen. De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding. Andere verbindingen van deze soort kunnen worden geproduceerd net verschillende substituërende groepen door methoden, die de vakman duidelijk zullen zijn. Verder kan elk van de substituërende configuraties of een ammonium, of een fosfonium, of een arsoniumcomplex omringen.
EMI7.2
VOORBEELD I Men loste 0, 005 ml N, N-dimethylaniline op in 0, 100 ml methanol, dat ongeveer 0, 5 mCi natrium "ij L bevatte. Men voegde 0,020 ml vers geprepareerde oplossing van chlooramine-T in methanol (0, 001 gm/O, OOI ml) toe en de oplossing werd door en door geroerd gedurende 5
<Desc/Clms Page number 8>
minuten. Men voegde 0,100 ml verzadigde oplossing van natriummetabisulfiet toe en de oplossing werd opnieuw door en door gemengd.
Het reactiemengsel werd toegevoegd aan een hoog-presterende vloeibare chromatografische kolom (Waters Associates RCM-100 C 8-reverse phase column) en het tussenprodukt werd geëlueerd met methanol : water (7 : 3 V : V).
Jodium- (N, N)-dimethylaniline heeft een capaciteitsfaktor k' (k'= (volume waarbij het produkt elueert-leeg volume)
EMI8.1
7 van 7, 8 terwijl k'voor N, N-dimethyl- aniline 3,5 bedraagt.
Men extraheerde p-jodium-N, N-dimethylaniline uit het methanol : watermengsel met een kleine hoeveelheid chloroform, waarna de chloroform werd gedroogd met magnesiumsulfaat en 0,050 ml benzylbromide werd toegevoegd.
Het mengsel werd gedurende de nacht geroerd, tweemaal geëxtraheerd met zout water, gevoerd over een 0, 22/uM Millipore filter, en opgeslagen in een door een stop afgesloten serumfles bij 5 C.
De radiochemische zuiverheid van het eindprodukt, p-jodiumfenylbenzyldimethylammoniumbromide, werd geverifieerd door dunne-laag chromatografie. De Rf waarde voor het produkt bedroeg 0,35 in aceton : water (4 : 1 V : V). Meer dan 95 % van de onderzochte activiteit was geassocieerd met het produkt, resulterende in een totaal radiochemische opbrengst van ongeveer 72 %. Een evenmatig deel werd gebruikt voor de bepaling van specifieke activiteit onder gebruikmaking van de methode, beschreven door Burns, H. D. e. a., J. Nucl. Med. 21 : 875-879 (1980). De gemeten specifieke activiteit bedroeg ten minste 40 Ci/mmol.
EMI8.2
VOORBEELD II
Getritieerd tetrafenylfosfoniumbromide is commercieel verkrijgbaar. Behalve tritium kan deze verbinding zijn gemerkt met andere bekende merkers zoals een radio-isotoop van jodium. Zo zou bijvoorbeeld door standaardprocessen zoals een radioactieve jodiumuitwisselingsreactie onder gebruikmaking van commercieel verkrijgbaar radioactief natriumjodide jodiumtetrafenylfosfoniumbromide kunnen worden geproduceerd. Het jodiumtetrafenyl-
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
l fosfoniumbromide kan worden gesynthetiseerd door het proces, beschreven door Horner, L. en Hoffman, H., Chem.
Ber. 91 : 45 (1957). Jodering is echter nog niet verwezenlijkt.
VOORBEELD III
Getritieerd methyltrifenylfosfoniumbromide is commercieel beschikbaar. Radiohalogenering van deze verbinding zou kunnen worden uitgevoerd door halogeen- uitwisseling. Evenwel bleek gejodeerd methyltrifenylfosfonium niet in water oplosbaar te zijn zoals de getritieerde verbinding is.
VOORBEELD IV I*-Jodiumbenzylfenylfosfoniumbromide, waarbij
I I, I of 13lI is, kan potentieel worden gesynthetiseerd uit p-nitrobenzyltrifenylfosfoniumbromide via de triazeen aanpak van Tewson, T. J. en Welch, M. J., J. Nucl. Med. 20,671 (1979) en Maeda, W. Tewson, T. J. en Welch, M. J., Third International Symposium on Radiopharmaceutical Chemistry, juni 16-20,1980.
Men loste 5 gram p-nitrobenzyltrifenylfosfoniumbromide op in ongeveer 150 ml methanol. Deze oplossing werd overgebracht in een Parr hydrogeneringsfles. Ongeveer 1 gram Raney nikkel, dat tevoren was gewassen met absolute ethanol, werd aan deze oplossing toegevoegd. De Parr hydrogeneringsfles werd geplaatst in het Parr hydrogeneringsapparaat. Vervolgens werd een vacuum opgelegd aan de gehele apparatuur en gevolgd door een reinigen met waterstofgas. Dit werd minimaal driemaal herhaald. Het vacuum was van voldoende lange tijdsduur om het gas in het methanol te laten uitborrelen.
Na de uiteindelijke reiniging liet men waterstof
EMI9.2
2 toe bij een van 4, 9 De reactie werd gedurende ten minste 24 uur voortgezet, terwijl de waterstofdruk o gehandhaafd werd op 4, 9 Na de reactie werd de fles weggenomen uit de inrichting, en het filter zoog zorgvuldig het oplosmiddel af, waarbij zorgvuldig meer oplosmiddel werd toegevoegd om het nikkel nat te houden.
De nikkel-bevattende trechter plaatste men onmiddelijk in verdund salpeterzuur. Vervolgens werd het methanol-
<Desc/Clms Page number 10>
oplosmiddel verdampt in Rotovap en verder gedurende de nacht vacuum-gedroogd. Een NOR spectrum van dit produkt kwam overeen met de struktuur van p-NF benzyltrifenylfosfoniumbromide. Door middel van een Sandmeyer reactie op de bovengenoemde triazeenaanpak van Tewson kan dit produkt worden omgezet tot I*-jodiumbenzyltrifenylfosfoniumbromide.
VOORBEELD V
Een 2 : 1 overmaat van p-broombenzylbromide opgelost in 20-30 ml ontgast (argon) tolueen voegde men toe aan 2,62 g trifenylfosfine, opgelost in 10 ml ontgast tolueen. Men verhitte het reactiemengsel en liet het gedurende de nacht koken onder terugloop in een oliebad.
Het fosfoniumzout, p-broombenzyltrifenylfosfoniumbromide precipiteerde uit de oplossing. Radio-actieve merking heeft nog niet plaatsgevonden.
VOORBEELD VI
Een 2 : 1 overmaat van o-jodiumbenzylchloride, opgelost in ontgast (argon) tolueen voegde men toe aan een ontgaste oplossing van 5, 18 gram trifenylfosfine, opgelost in 100 ml tolueen. Het reactiemengsel werd verhit tot terugloopkoken (ongeveer 120 C) gedurende 66 uur. Het produkt precipiteerde uit de oplossing gedurende het verloop van de reactie.
Nadat men het reactiemengsel had laten koelen tot omgevingstemperatuur, voegde men ongeveer 30 ml petroleumether toe aan het mengsel. Het precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met aanzienlijke hoeveelheden petroleumether. Het laatste wassen geschiedde met ethylether. Het produkt was o-jodiumbenzyltrifenyl- fosfoniumchloride.
Radioactief merken is nog niet uitgevoerd.
VOORBEELD VII
Dibenzyldimethylammonium is beschreven voor gebruik bij mitochondriale membraanpenetratie door Bakeeva, L. E. e. a., Biochem. Biophys. Acta, 216 (1970) 13-21. De accumulatie van dibenzyldimethylammonium in
<Desc/Clms Page number 11>
reactie op een elektrische gradiënt werd later bestudeerd door Altendorff e. a., J. Bio. Chem. 250 : 4, 1403-1412 (1975).
Door standaardprocessen zou deze bekende verbinding kunnen worden gemerkt met een radioactieve halogeen voor het vormen van een verbinding zoals I-125-jodiumdibenzyldi- methylammoniumbromide.
VOORBEELD VIII
Higuti, T. e. a., J. Biol. Chem. 255 : 16,7631-7636 (1980), constateerde, dat tetrafenylarsoniumchloride commercieel zou kunnen worden verkregen. Deze verbinding zou kunnen worden gemerkt met een radioactieve halogeen volgens standaardmethoden, zoals beschreven in voorbeeld II teneinde verbindingen te vormen zoals 1-125-jodium- tetrafenylarsoniumchloride. Indien de tetrafenylarsoniumverbinding is bereid met radioactief arseen, is merken met halogeen niet nodig.
VOORBEELD IX
Biologische proeven werden uitgevoerd onder gebruikmaking van de verbindingen van de voorgaande voorbeelden. In het bijzonder werden I-125-jodiumfenyl- benzyldimethylammoniumbromide, gesynthetiseerd volgens de methode, beschreven in voorbeeld I, H-3-tetrafenylfosfoniumbromide, zoals beschreven in voorbeeld II, en H-3-methyltrifenylfosfoniumbromide, zoals beschreven in voorbeeld III, beproefd. De verbindingen werden bereid voor injectie door 0,400 ml van de verbinding te pipetteren in ethanol (0,250 mCi/0,5 ml) in 4,00 ml 0,9 & zoutoplossing. Deze oplossing werd onderzocht door 0, 100 ml van de verbinding te verdunnen tot 10 ml (zoutoplossing), 0,020 ml te pipetteren in koelflesjes en 10 ml scintillatiecocktail (NEN Aquasol II) toe te voegen.
Men bracht 12 nuchtere vrouwelijke SpraqueDawley ratten (ongeveer 220 gram) onder lichte narcose en diende men 0, 2 ml oplossing toe van ongeveer 0, 010 mCi van de verbinding (10 mCi/mg) in de staartader. Op 15, 30,60 en 120 minuten na het toedienen van de injectie doodde men telkens groepen van 3 dieren door ze een
<Desc/Clms Page number 12>
overdosis CO2 te laten inademen'De geselecteerde weefsels werden verwijderd (50-80 mg) en geplaatst in voorgewogen scintillatieflesjes. De bemonsterde organen waren bloed, hersens, hart (apex), long, lever, milt, alvleesklier, maag, blinde darm, en nier, en spier. Na herweging van de monsterflesjes werden de weefsels behandeld voor vloeistofscintillatietelling.
De concentratie aan activiteit in het hart en de naburige organen werd berekend als percentage van toegediende dosis per gram. De verhouding van de concentratie van activiteit in het hart ten opzichte van de concentratie van activiteit in de niet-doelorganen werd vervolgens berekend. De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel.
Uit het onderzoek van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bleek, dat er veel gunstigere hartafbeeldingskarakteristieken werden verkregen dan de huidige, waarbij thallium of zelfs de bretylliumanalogen, voorgesteld door Counsell, R. E. e. a., J. Nucl.
Med. 15 11 ll, 991-996 (1974), worden gebruikt. De onderstaande tabel toont, dat de hartopname van de verbindingen van de onderhavige uitvinding veel groter is dan van thallium of het bretylliumanaloog. De doel/- niet-doelverhoudigen van de verbindingen volgens de uitvinding zijn eveneens veel groter dan die, verkregen met thallium.
<Desc/Clms Page number 13>
TABEL A Verdeling van radioactiviteit in ratten na toediening van hartafbeeldingsmiddel.
EMI13.1
<tb>
<tb>
Gemerkte <SEP> Percentage <SEP> dosis/gram <SEP> Verhouding <SEP> Tijd <SEP> na
<tb> verbinding <SEP> toediening <SEP>
<tb> corresp. <SEP> Bloed <SEP> Long <SEP> Lever <SEP> Hart <SEP> Hart/bloed <SEP> Hart/long <SEP> Hart/lever
<tb> metvbl. <SEP> No.
<tb> l <SEP> 0,257 <SEP> 1,224 <SEP> 0,709 <SEP> 6,438 <SEP> 25,19 <SEP> 5, <SEP> 28 <SEP> 9,27
<tb> 2 <SEP> 0,048 <SEP> 1, <SEP> 407 <SEP> 0,387 <SEP> 4, <SEP> 100 <SEP> 87,2 <SEP> 2, <SEP> 91 <SEP> 10,73 <SEP> 15 <SEP> min.
<tb>
3 <SEP> 0,067 <SEP> 1, <SEP> 036 <SEP> 0,280 <SEP> 3,559 <SEP> 53,4 <SEP> 3,4 <SEP> 13,9
<tb> 1 <SEP> 0,259 <SEP> 1, <SEP> 279 <SEP> 0,556 <SEP> 6,700 <SEP> 25,91 <SEP> 5,43 <SEP> 12,15
<tb> 2 <SEP> 0,036 <SEP> 1, <SEP> 316 <SEP> 0,485 <SEP> 4,407 <SEP> 123,9 <SEP> 3,4 <SEP> 9,2 <SEP> 30 <SEP> min.
<tb>
3 <SEP> 0,055 <SEP> 1, <SEP> 116 <SEP> 0,228 <SEP> 3,466 <SEP> 61, <SEP> 6 <SEP> 3,1 <SEP> 15,5
<tb> 1 <SEP> 0,173 <SEP> 0,676 <SEP> 0,374 <SEP> 5,919 <SEP> 35,61 <SEP> 8,89 <SEP> 16,36
<tb> 2 <SEP> 0,014 <SEP> 0,993 <SEP> 0,364 <SEP> 4,257 <SEP> 306,5 <SEP> 4,4 <SEP> 16,6 <SEP> 60 <SEP> min.
<tb>
3 <SEP> 0,043 <SEP> 0,709 <SEP> 0,087 <SEP> 3,021 <SEP> 71, <SEP> 2 <SEP> 4,3 <SEP> 30, <SEP> 1
<tb> 1 <SEP> 0,149 <SEP> 0,436 <SEP> 0, <SEP> 410 <SEP> 6,860 <SEP> 49,03 <SEP> 15,56 <SEP> 14,55
<tb> 2 <SEP> 0,012 <SEP> 0,705 <SEP> 0,224 <SEP> 4, <SEP> 170 <SEP> 416,6 <SEP> 59 <SEP> 19, <SEP> 8 <SEP> 120 <SEP> min.
<tb>
3 <SEP> 0,041 <SEP> 0,558 <SEP> 0,064 <SEP> 2, <SEP> 468 <SEP> 60,1 <SEP> 4,4 <SEP> 39,8
<tb> R <SEP> IBA <SEP> 0,02 <SEP> 0,128 <SEP> 0,112 <SEP> 0,832 <SEP> 41, <SEP> 5 <SEP> 6,5 <SEP> 7,5
<tb>
Gemerkt met tritium Radiogejodeerde bretylliumanaloog. Getallen, gerapporteerd door Counsell, R. E. e. a., J. Nucl. Med. 15 : 11, 991-996 (1974). Afzonderlijke orgaanconcentraties werden gerapporteerd door Counsell e. a. als percentage toegediende (kg) dosis/gram. Zij werden omgezet in dezelfde vorm als de andere resultaten door deling door de aangenomen gemiddelde massa per rat van 0,25 kg. De concentratie in het hart is de hartkamerconcentratie.
<Desc/Clms Page number 14>
In een afzonderlijke proef werd 1-125-jodium- fenylbenzyldimethylammoniumbromide volgens de onderhavige uitvinding vergeleken met thallium, dat de stand der techniek vormt als hartafbeeldingsmiddel. De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel. Deze resultaten werden verkregen 30 minuten na toediening van het hartafbeeldingsmiddel.
TABEL B Radioactiviteitsverdeling in ratten na toediening van I-PBDA vergeleken met thallium.
EMI14.1
<tb>
<tb>
Percentage <SEP> dosis/gram <SEP> Verhouding
<tb> Hart/Hart/Hart/
<tb> Bloed <SEP> Long <SEP> Lever <SEP> Hart <SEP> bloed <SEP> long <SEP> lever
<tb> I-fenylbenzyldimethylanmDnium-0, <SEP> 1133 <SEP> 0,9472 <SEP> 0,3456 <SEP> 4,6213 <SEP> 42,08 <SEP> 5,04 <SEP> 13,33
<tb> bromide
<tb> Thallium <SEP> 0, <SEP> 0431 <SEP> 1, <SEP> 515 <SEP> 1, <SEP> 2275 <SEP> 3, <SEP> 5858 <SEP> 100,43 <SEP> 2,44 <SEP> 3,11
<tb>
Claims (19)
- - Conclusies- 1. Werkwijze voor het afbeelden van het myocardium van zoogdieren, met het ken mer k, dat men intraveneus radiogemerkte lipofiele kationen injecteert van quaternaire ammonium, quaternaire fosfonium, of quaternaire arsoniumverbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R. en R2 alkyl of arylgroepen zijn, EMI15.1 R3 een fenyl of benzylgroep is, R4 een radiogemerkte fenyl of benzylgroep is, en X I en waarin L 123 125 131 77 82 18 l23 125 fosfor of arseen, en dat men vervolgens een radioafbeelding maakt van het myocardium. EMI15.2
- 2. Werkwijze volgens conclusie l, met ken k, dat de quaternaire verbinding een halogeentetra-arylammoniumhalogenide is.
- 3. Werkwijze volgens conclusie 1, met ken k, dat de quaternaire verbinding een halogeentetra-arylfosfoniumhalogenide is.
- 4. Werkwijze volgens conclusie l, met ken k, dat de quaternaire verbinding een halogeentetra-arylarsoniumhalogenide is.
- 5. Werkwijze volgens conclusie 3, met ken k, dat de quaternaire verbinding jodiumtetrafenylfosfoniumbromide is.
- 6. Werkwijze volgens conclusie 4, met ken k, dat de quaternaire verbinding jodiumtetrafenylarsoniumchloride is.
- 7. Werkwijze volgens conclusie 3, met ken k, dat de quaternaire verbinding jodiumbenzyl- trifenylfosfoniumbromide is.
- 8. Werkwijze volgens conclusie 3, met het ken mer k, dat de quaternaire verbinding broombenzyl- <Desc/Clms Page number 16> trifenylfosfoniumbromide is.
- 9. Werkwijze volgens conclusie 3, rn e t h e t ken mer k, dat de quaternaire verbinding joodbenzyltrifenylfosfoniumchloride is.
- 10. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken mer k, dat de quaternaire verbinding een halogeendiaryldialkylammoniumhalogenide is.
- 11. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken mer k, dat de quaternaire verbinding een halogeendiaryldialkylfosfoniumhalogenide is. EMI16.1
- 12. Werkwijze volgens conclusie l, met ken k, dat de quaternaire verbinding een halogeen- hetdiaryldialkylarsoniumhalogenide is.
- 13. Werkwijze volgens conclusie 10, met het ken mer k, dat de quaternaire verbinding jodiumdibenzyldimethylammoniumbromide is.
- 14. Werkwijze volgens conclusie 10, met het ken mer k, dat de quaternaire verbinding jodiumfenylbenzyldimethylammoniumbromide is.
- 15. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken mer k, dat de quaternaire verbinding een halogeenalkyltriarylammoniumhalogenide is.
- 16. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken mer k, dat de quaternaire verbinding een halogeenalkyltriarylfosfoniumhalogenide is.
- 17. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken mer k, dat de quaternaire verbinding een halogeenalkyltriarylarsoniumhalogenide is.
- 18. Werkwijze volgens conclusie 15, met het ken mer k, dat de quaternaire verbinding joodmethyl- <Desc/Clms Page number 17> trifenylfosfoniumbromide is.
- 19. Werkwijze voor het radio-afbeelden van het myocardium van zoogdieren onder gebruikmaking van radiogemerkte lipofiele kationen, hoofdzakelijk zoals voorafgaand beschreven. <Desc/Clms Page number 18> FORMULEBLAD EMI18.1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/433,871 US4446123A (en) | 1982-10-13 | 1982-10-13 | Process of radioimaging the myocardium of mammals utilizing radiolabeled lipophilic cations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE897968A true BE897968A (nl) | 1984-01-30 |
Family
ID=23721862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BE2/60226A BE897968A (nl) | 1982-10-13 | 1983-10-12 | Werkwijze voor het radio-afbeelden van het myocardium van zoogdieren onder gebruikmaking van radiogemerkte lipofiele kationen |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4446123A (nl) |
| JP (1) | JPS59139326A (nl) |
| BE (1) | BE897968A (nl) |
| CA (1) | CA1219207A (nl) |
| DE (1) | DE3336748A1 (nl) |
| FR (1) | FR2534576B1 (nl) |
| GB (1) | GB2128191B (nl) |
| IT (1) | IT1205396B (nl) |
| LU (1) | LU85042A1 (nl) |
| NL (1) | NL8303481A (nl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6630125B2 (en) * | 2000-04-28 | 2003-10-07 | Duke University | 18F-labeled choline analogs |
| US6548042B2 (en) * | 2000-08-07 | 2003-04-15 | Arstad Erik | Bis-phosphonate compounds |
| EP1474177A4 (en) * | 2002-02-06 | 2010-07-21 | Univ Johns Hopkins | NONINVASIVE DIAGNOSTIC IMAGING TECHNOLOGY FOR MITOCHONDRIA USING LIPOPHILER SALTS |
| AU2005216949B2 (en) * | 2004-02-24 | 2011-09-22 | The General Hospital Corporation | Catalytic radiofluorination |
| US8257680B1 (en) * | 2004-02-24 | 2012-09-04 | The General Hospital Corporation | Catalytic radiofluorination |
| US9017724B2 (en) * | 2004-02-24 | 2015-04-28 | The General Hospital Corporation | Catalytic radiofluorination |
| AU2011203177B2 (en) * | 2004-02-24 | 2012-04-26 | The General Hospital Corporation | Catalytic radiofluorination |
| US8388936B2 (en) * | 2008-02-22 | 2013-03-05 | Mcw Research Foundation, Inc. | In vivo mitochondrial labeling using positively-charged nitroxide enhanced and gadolinium chelate enhanced magnetic resonance imaging |
| CA2978149C (en) | 2008-03-21 | 2019-02-12 | The General Hospital Corporation | Inositol derivatives for the detection and treatment of alzheimer's disease and related disorders |
| US9205156B2 (en) * | 2010-05-27 | 2015-12-08 | Hadasit Medical Research Services & Development Limited | Molecular imaging agents |
| JP6285164B2 (ja) * | 2013-12-05 | 2018-02-28 | デクセリアルズ株式会社 | 化合物、熱硬化性樹脂組成物、及び熱硬化性シート |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4107283A (en) * | 1976-07-19 | 1978-08-15 | New England Nuclear Corporation | Tracer for circulation determinations |
| JPS5572640A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-31 | Automob Antipollut & Saf Res Center | Air-fuel ratio control device |
| JPS5932457B2 (ja) * | 1978-11-29 | 1984-08-09 | エフ・ホフマン−ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト | 放射性ヨウ素化アミン |
| US4360511A (en) * | 1978-11-29 | 1982-11-23 | Medi-Physics, Inc. | Amines useful as brain imaging agents |
| NL7900964A (nl) * | 1979-02-07 | 1980-08-11 | Byk Mallinckrodt Cil Bv | Nieuwe radioactief gemerkte aminen, werkwijze ter bereiding van de nieuwe verbindingen, alsmede diagnostische preparaten op basis van de nieuwe verbindingen. |
| US4387087A (en) * | 1980-04-18 | 1983-06-07 | Research Corporation | Cationic lipophilic complexes of 99m Tc and their use for myocardial and hepatobiliary imaging |
-
1982
- 1982-10-13 US US06/433,871 patent/US4446123A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-10-08 DE DE19833336748 patent/DE3336748A1/de not_active Withdrawn
- 1983-10-10 NL NL8303481A patent/NL8303481A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-10-12 GB GB08327249A patent/GB2128191B/en not_active Expired
- 1983-10-12 LU LU85042A patent/LU85042A1/de unknown
- 1983-10-12 IT IT68048/83A patent/IT1205396B/it active
- 1983-10-12 JP JP58189395A patent/JPS59139326A/ja active Granted
- 1983-10-12 BE BE2/60226A patent/BE897968A/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-10-13 CA CA000438933A patent/CA1219207A/en not_active Expired
- 1983-10-13 FR FR8316263A patent/FR2534576B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4446123A (en) | 1984-05-01 |
| IT1205396B (it) | 1989-03-15 |
| DE3336748A1 (de) | 1984-07-05 |
| NL8303481A (nl) | 1984-05-01 |
| GB2128191B (en) | 1986-05-08 |
| FR2534576A1 (fr) | 1984-04-20 |
| JPS6217974B2 (nl) | 1987-04-21 |
| FR2534576B1 (fr) | 1986-09-19 |
| GB8327249D0 (en) | 1983-11-16 |
| GB2128191A (en) | 1984-04-26 |
| IT8368048A0 (it) | 1983-10-12 |
| JPS59139326A (ja) | 1984-08-10 |
| CA1219207A (en) | 1987-03-17 |
| LU85042A1 (de) | 1984-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4387087A (en) | Cationic lipophilic complexes of 99m Tc and their use for myocardial and hepatobiliary imaging | |
| CA1231715A (en) | Complexes of technetium-99m with alkylene amine oximes | |
| US4452774A (en) | Isonitrile radionuclide complexes for labelling and imaging agents | |
| BE897968A (nl) | Werkwijze voor het radio-afbeelden van het myocardium van zoogdieren onder gebruikmaking van radiogemerkte lipofiele kationen | |
| US4795626A (en) | 99m Tc.sup.(III) myocardial imaging agents which are non-reducable in vivo | |
| KR20190121824A (ko) | 99m-Tc 표지 이소니트릴-함유 글루코스 유도체 및 그 제조방법과 용도 | |
| US4473544A (en) | Radio-iodine-labelled omega phenyl fatty acids | |
| JPH0222286A (ja) | テクネチウム−９９ｍの陽イオン錯体を製造するためのリガンド | |
| US4489054A (en) | Cationic lipophilic complexes of 99m Tc and their use for myocardial and hepatobiliary imaging | |
| EP0119733A1 (en) | Cationic technetium (I) complexes | |
| JPH0853475A (ja) | 放射性ヨウ素標識ホウ素含有リン脂質化合物 | |
| EP1148878A1 (en) | 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane derivatives as radiodiganostic agents and their use in determining hypoxia and radioresistance of tumors | |
| EP0107452B1 (en) | Improvements in or relating to imaging agents | |
| CN114269724A (zh) | 放射性金属络合物的制造方法 | |
| JPS5846027A (ja) | 核医学用放射性診断剤 | |
| AU570507B2 (en) | Chemical compounds | |
| Woo | Radio-labelled quaternary compounds and their diagnostic use | |
| JPH0797361A (ja) | 新規なキレート形成性化合物とその用途 | |
| DE69131401T2 (de) | Tc(III)-99m MITTEL ZUR MYOKARDIALEN DARSTELLUNG UND VERFAHREN ZUR VERWENDUNG | |
| Molloy et al. | Improvements in or relating to imaging agents | |
| JPS5944328A (ja) | 新規な核医学用放射性診断剤 | |
| JPH0339515B2 (nl) | ||
| JPS59164796A (ja) | 放射性コバルト錯体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RE | Patent lapsed |
Owner name: HAHNEMANN UNIVERSITY Effective date: 19861031 |