JPH01131127A - 経皮吸収促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬物の皮膚を通しての透過・吸収を促進する経
皮吸収促進剤に関する。

〔従来技術〕

医薬をより効率よく目的部位に到達させ、副作用を抑え
る目的で、ドラッグデリバリ−システム（ＤＤＳ）につ
いての研究が活発に行われている。

この中で、近年、皮膚を薬物の適用部位とする、経皮吸
収システムが注目されている。このシステムの利点は、
■肝臓での初回通過効果を避は得る、■薬物の皮膚透過
速度がコントロールされ、持続的で一定な血中濃度を維
持できる、■投与が食物や嘔吐に影響されない、■投与
の調節が容易である、■目的部位の近傍に投与できる等
の点にある。

しかし、現状では■投与量が比較的少量の薬物に限られ
る、■使用できる薬物に制限がある、■角膜層の劣化や
皮膚アレルギー反応を促進する可能性がある、■即効性
が望めない等の短所がある。そこでこれらの点を改善す
るために、経皮吸収促進剤の併用が検討されている。

これまでに、ジメチルスルホキシド、Ｎ−ドデシルピロ
リドン、Ｎ−ドデシル−ε−カプロラクタム、尿素等の
使用が提案されている（嘉悦勲監修、ドラッグデリバリ
−システム２１３〜２３７頁、ジェムシー）、また、ポ
リエチレングリコール、水溶性蛋白質等の高分子化合物
を用いる試みもなされている（特開昭６Ｏ−２１４７３
０）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、これらの促進剤のうち低分子化合物にお
いては、一定の促進効果は認められるものの、これらの
化合物はそれ自体も経皮吸収されて多量に血中に入るた
めに、安全衛生上好ましくない。また前記高分子化合物
を使用した場合には前記の血中への移行は妨げうるもの
の、促進効果が極めて小さい点で、実用上大きな問題が
あった。

本発明者等は、上記の問題点を解決するために鋭意研究
した結果、特定のアンモニウム基を有する重合体が極め
て優れた経皮吸収促進作用を有する事を見出し本発明を
完成するに至った。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち本発明は平均分子量が８００以上の重合体より
なり、該重合体の全繰返し単位中の１０モル％以上が一
般式 で表わされる繰返し単位より構成されることを特徴とす
る薬物の経皮吸収促進剤（式中、Ｒ’は水素原子又は低
級アルキル基、Ｒ２及びＲ３は同−又は異なる低級アル
キル基、Ｒ４は炭素数６以上の炭化水素基、Ｘは対アニ
オン、ｎは０〜５の整数を表わす）に関するものである
。

式中、Ｒ４で示される炭素数６以上の炭化水素基は、飽
和又は不飽和の分岐状又は直鎖状、の炭化水素基であり
、例えばノルマル−、イソ−あるいは二級のヘキシル基
、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウン
デシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基
、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、
オクタデシル基、ノナデシル基、エイコサニル基、オレ
イル基、ゲラニル基、フプルネシル基等を挙げることか
できる。これらのうち炭素数が８以上のもの、特に１０
以上のものが促進効果が大きい点で好ましい。

Ｘで表わされる対イオンとしては、ハロゲンアニオン、
有機酸アニオン、１／２ＳＯ，”−、ＮＯ３−Ｈｚ　Ｐ
　Ｏ４−等を例示できる。

本発明における重合体は、その繰返し単位の１０モル％
以上が一般式（１）で表わされる繰返し単位よりなる重
合体であり、該繰返し単位よりなる単独重合体及び該繰
返し単位と一般式％式％（） 〔式中、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
キル基を表わし、Ｚは無置換もしくは低級アルキル基、
低級ハロアルキル基、低級アルキルオキシ基、もしくは
ハロゲン原子で置換されているフェニル基、ピリジル基
、水素原子、低級アルキル基、アルキルオキシ基、シア
ノ基、−ＣＯＯＲ’で示される基または は水素原子、水酸基で置換されていてもよい炭素数１か
ら１５のアルキル基、フェニル基またはシクロアルキル
基を示し、Ｒ８は水素原子または低級アルキル基を表わ
す、また、Ｒ１とＲ１′は一体となってポリメチレン鎖
を形成してもよい。）を表わす。〕で表わされる繰返し
単位との共重合体のいずれの場合をも包含するものであ
る。

これらの重合体は、例えば一般式 （式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、ｎ、及びＸは前記と
同一である。）で表わされる単量体の隼独重合、あるい
は上記一般式（［［［）表わされる単量体と一般式 （式中、Ｒ５と及びＺは前記と同一である。）で表わさ
れる単量体の一種又は二種以上との共重合により製造す
ることができる。

重合はラジカル重合法により行うことができ、その際用
いる方法としてはバルク重合、溶液重合、乳化重合など
の公知の方法を用いることができる。

ラジカル重合反応は、単に、熱、紫外線の照射またはラ
ジカル開始剤の添加により速やかに開始される。反応に
好適に用いられるラジカル開始剤としては、ジラウロイ
ルペルオキシド、ベンゾイルペルオキシドなどの有機過
酸化物あるいはα、α′−アゾビスイソブチロニトリル
のようなアゾ化合物などを例示することができる０重合
反応に利用できる有機溶媒としては、例えばベンゼン、
トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、四塩
化炭素、クロロホルム、メチルエチルケトン、フルオロ
ベンゼン、ヘキサフルオロベンゼン、ペンゾトリフルオ
リド、１．４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド等を挙げることができるが、これらに限定され
るものではない。反応は通常４０℃〜１００℃の範囲で
円滑に進行する。

なお、共重合に際して用いるビニル基を有する単量体と
しては、スチレン、ｐ−メチルスチレン、ｐ−クロロス
チレン、ｐ−クロロメチルスチレン、ペンタフルオロス
チレン、ｐ−アミノスチレンなどのスチレンｉＷＩ体、
エチレン、プロピレン、ブテンなどのアルケン類、エチ
ルビニルエーテル、プロピルビニルエーテル、ブチルビ
ニルエーテル、ヘキシルビニルエーテル、オクチルビニ
ルエーテルなどのビニルエーテル類、メチルアクリレー
ト、エチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリ
レート、ブチルアクリレート、２，３−ジヒドロキシプ
ロピルアクリレート、ポリフルオロアルキルアクリレー
ト、ｐ−フルオロフェニルアクリレート、ｍ−１−リフ
ルオロメチルフェニルアクリレートなどのアクリル酸エ
ステル類、メチルメタクリレート、エチルメタクリレー
ト、プロピルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメ
タクリレート、グリシジルメタクリレート、ブチルメタ
クリレート、シクロヘキシルメタクリレート、ベンジル
メタクリレート、ペルフルオロアルキルメタクリレート
、などのメタクリル酸エステル類、アクリロニトリル、
アクリルアミド、ｐ−メトキシアクリルアニリド、Ｎ−
ヒドロキシメチルアクリルアミド、Ｎ−（１，１−ジメ
チル−３−オキソブチル）アクリルアミド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−ヒドロ
キシエチルメタクリルアミド、アクロレイン、アクリル
酸、メタクリル酸、ビニルピリジンなどを用いることが
できる。また、重合体を構成する一般式（１）で示され
る繰返し単位は少なくとも全繰返し単位の１０モル％以
上であり、単位重量あたり優れた経皮吸収促進効果を発
現する上で３０モル％以上であることが望ましい。

また重合体の平均分子量は皮膚透過性の観点から８００
以上である必要があり、ｓｏ、ｏｏｏ以下、特に２０，
０００以下であることが、優れた促進効果を発現させる
上で好ましい。

分子量は連鎖移動剤を用いることにより容易に制御でき
る。連鎖移動剤としてはエタンチオール、ブタン千オー
ル、ドデカンチオールなどのチオール類、Ｐ−ベンゾキ
ノン、クロルアニル、四塩化炭素、四臭化炭素等を例示
できる。

なお、一般式（［［［）で表わされるアンモニウム基を
有するスチレン誘導体は、例えば一般式（式中、Ｒ１及
びｎは前記と同一であり、Ｙはハロゲン原子、低級アル
キルスルホニルオキシ基、又はアリールスルホニルオキ
シ基を表す）で表わされるスチレン誘導体と一般式 （式中、Ｒ８、Ｒ１及びＲ４は前記と同一である。）で
表わされる三級アミンとを反応させることにより容易に
製造しうる化合物である。

本発明の経皮吸収促進剤は、投与すべき薬物と共に、水
、アルコール等の溶剤に溶解したチンキ剤、あるいは軟
膏・クリーム基剤中に混合させた軟膏・クリーム剤、さ
らには、ポリマーフィルム中あるいは粘着剤中に混入し
たテープ製剤等の任意の形態で使用することができる。

本発明の吸収促進剤の含有量は、その使用形態により異
なるが、一般に０．１重量％〜５０重量％、好ましくは
１重置％〜２０重量％であり、少ない場合には、吸収促
進効果が小さくなり、多い場合には、皮膚刺激性などの
副作用が著しくなると共にかえって薬物の放出が抑制さ
れる場合も生じる。

本発明で用いられる薬物としては、人間用あるいは動物
用いずれの薬物であってもよく、例えば消炎鎮痛剤とし
ては、アセトアミノフェノン、アスピリン、サリチル酸
メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸グリコール、ｌ
−メントール、カンファー、メフェナム酸、フルフェナ
ム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、アクロレイ
ンク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン
、プラノプロフェン、フェノプロフェン、フエンブフエ
ン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、フェンチ
アザツク、トルメチン、スプロフェン酸、ペンザダ７り
、プフエキサマソク、ピロキシカム、フェニルブタシン
、オキシフェンブタシン、クロフェノン、ベンジクラン
、メピリゾールなど；ステロイド系消炎剤としてはヒド
ロコーチシン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、トリ
アムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、
フルドロコーチシンアセテートなど； 抗ヒスタミン剤ないし抗アレルギー剤としてはクロルフ
ェニラミン、グリチルリチン酸、ジフェンヒドラミン、
ペリアクチンなど； 局所麻酔剤としてはペンシカイン、プロ力イン、ジブカ
イン、リドカイン、など； 抗菌剤等としてはクロルテトラサイクリンなどのテトラ
サイクリン類、アンピシリンなどのペニシリン類、セフ
ァロチンなどのセファロスポリン類、カナマイシンなど
のアミノグリコシド類、エリスロマイシンなどのマクロ
ライド類、クロラムフェニコール、ヨード化合物、ニト
ロフラントイン、ナイスクチン、アンピシリン、フラジ
オマイシン、スルホンアミド類、ピロールニドリン、ク
ロトリマゾール、ニトロフラゾンなど； 抗高血圧剤としてはクロニジン、α−メチルドーパ、レ
セルピン、シロシンボビン、レシナミン、シンナリジン
、ヒドララジン、プラゾシンなど；降圧利尿剤としては
テオフィリン、トリクロロメチアジド、フロセミド、ト
リパミド、メチクロチアジド、ペンフルシト、ハイドロ
サイアザイド、スピロノラクトン、メトラゾンなど、；
強心剤としてはジギタリス、ユビデカレノン、ドパミン
など； 冠血管拡張剤としてはニトログリセリン、イソソルビト
ールシナイトレート、エリスト−ステトラナイトレート
、ペンタエリトールテトラナイトレート、ジビリダモー
ル、ジラゼプ、トラピジル、トリメタジジンなど； 血管収縮剤としてはジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエ
ルゴトキシンなど； β−ブロッカ−ないし抗不整脈治療剤としてはピンドロ
ール、プロプラノロールなど； カルシウム拮抗剤としてはジルチアゼム、ニフェジピン
、ニカルジピン、ベラパミル、ベンジクラン、ジラゼプ
など； 抗てんかん剤としてはニトラゼパム、メプロバメート、
フェニトインなど； 抗めまい剤としてはインシュリン、ベタヒスチン、スコ
ポラミンなど； 精神安定剤としてはジアゼパム、ロラゼパム、フルニト
ラゼパム、フルフェナジンなど；催眠鎮静剤としてはフ
ェノバルビクール、アモバルビタール、シフロバルビタ
ールなど；筋弛緩剤としてはトリペリシン、バタロフェ
ン、ダントロレンナトリウム、シクロベンザピリンなど
； 自律神経用剤としてはアトロビン、レボドパなど；呼吸
器官用剤としてはコデイン、エフェドリン、イソプロテ
レノール、デキストロメトルファン、オルシプレナリン
、イブラトロビウムプロミド、クロモグリク酸など； ホルモン剤ないし抗ホルモン剤としてはコルチコトロビ
ン、オキシトシン、パップレシン、テストステロン、プ
ロゲステロン、エストラジオール、唾液腺ホルモン、甲
状腺ホルモン、副腎ホルモン、カリクレイン、インシュ
リン、オキセンドロンなど； ビタミン類としてはビタミンＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ。

Ｋおよびそれらの誘導体、カルシェフエロール類、メコ
バラミンなど； 抗腫瘍剤としては５−フルオロウラシルおよびその誘導
体、アドリアマイシン、クレスチン、ピシバニール、ア
ンシタビン、シタラビンなど；酵素類としてはウロキナ
ーゼなど； 漢方薬ないし生薬エキスとしては甘草、アロエ、紫根な
ど； 抗潰瘍剤としてはアラントイン、アルジオキサなど； その他プロスクグランジン類、糖尿病治療剤などを挙げ
ることができる。

これらの薬物は必要に応じ、二種以上を併用することも
できる。

本発明の経皮吸収促進剤を含存する薬物の製剤は、人体
の各部位の皮膚、粘Ｍｌ　（口腔、鼻腔、直腸、膣）に
目的に応じて必要量を塗布し適用することができる０例
えば、外傷、支店潰瘍、筋肉痛、関節炎等に対する局所
的治療のためであれば、直接患部ないしその付近に、ま
た体内の器官等に対する全身的治療のためであれば、薬
物吸収されやすい部位（例：角質の発達していない部位
）に通用するのが好ましい、なお、化粧用として使用す
る場合は、上記の製剤をそのままあるいは上記薬物から
選択したものないし公知の化粧成分を配合したものを、
皮膚の清浄、パンク、日焼けや肌荒れの対策、モイスチ
ャーライジングなどの目的で使用することができる。

以下、本発明を参考例、製造例、実施例、比較例により
さらに詳細に説明する。

参考例１〜３ クロロメチルスチレンと表１に記載のアミンとを各々表
１に示した量づつ混合し、室温下、−晩反応させ、白色
固形物を得た。これを大量のジエチルエーテルで洗浄す
るか、もしくはアセトンから再結晶させて、対応する四
級アンモニウム基を存する単量体を白色粉末として得た
。

製造例　１〜６ 参考例１〜３の単量体と重合開始剤としてアゾビスイソ
ブチロニトリル（ＡＩＢＮ）及び溶媒としてジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）を表２に示した割合でガラス製重
合用アンプル管に仕込み、常法に従い脱気後、真空下に
封管した。これを、６０℃にて所定時間振り混ぜること
により、重合反応を行った。

反応混合物を大量のアセトン中に投じることにより重合
体を得た。得られた重合体の分子量は、ＧＰＣ測定によ
りポリエチレングリコール換算にて求めた。

製造例　７．８ 参考例２，３の華量体及びアクリルアミドと重合開始剤
としてアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）及び溶
媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を表３に示し
た割合でガラス製重合用アンプル管に仕込み、常法に従
い脱気後、真空下に封管した。これを６０℃にて所定時
間振り混ぜることにより、重合反応を行った。

反応混合物を大量のアセトン中に投じることにより重合
体を得た。得られた重合体の分子量は、ＧＰＣ測定によ
りポリエチレングリコール換算にて求めた。また、得ら
れた重合体の組成は元素分析より求めた。

製造例　９〜１１ 参考例３の単量体とＮ、Ｎ−ジメチルアクリルアミド（
ＤＭＡＡ）　、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニ
トリル（ＡＩＢＮ）、連鎖移動剤としてドデカンチオー
ル及び溶媒としてクロロホルムを表４に示した割合でガ
ラス製重合用アンプル管に仕込み、常法に従い脱気後、
真空下に封管した。これを６０°Ｃにて所定時間振り混
ぜることにより、重合反応を行った。

反応混合物を大量のア七ト二トリル中に投じることによ
り重合体を得た。得られた重合体の分子量は、ＧＰＣ測
定によりポリエチレングリコール換算にて求めた。また
、得られた重合体の組成は元素分析より求めた。

製造例　１２〜１４ 参考例３の単量体と２−ヒドロキシエチルメタ≠クリレ
ート（ＨＥＭＡ）　、重合開始剤としてアブビスイソブ
チロニトリル（ＡＩＢＮ）、連鎖移動剤としてドデカン
チオール及び溶媒としてクロロホルムを表５に示した割
合でガラス製重合用アンプル管に仕込み、常法に従い脱
気後、真空下に封管した。これを６０℃にて所定時間振
り混ぜることにより、重合反応を行った。

反応混合物を大量の酢酸エチルと２−プロパツール混合
溶液中に投しることにより重合体を得た。

得られた重合体の分子量は、ＧＰＣ測定によりポリエチ
レングリコール換算にて求めた。また、得られた重合体
の組成は元素分析より求めた。

実施例　１〜６ 二−チヤンバー拡散セル（有効断面積０．９５　ｃｄ）
にウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナ一部に抗腫瘍剤５
−フルオロウラシル（５−ＦＬＩ）（１％）、本発明の
経皮吸収促進剤（重合体、５％）のエチルアルコール溶
液を２ｍｌ入れ、レセプタ一部にリン酸緩衝液を２ｍｌ
入れ、セル全体を３７℃の恒温槽に浸漬した。両チャン
バーを攪拌下１２時間後にレセプタ一部よりサンプリン
グし、高速液体クロマトグラフィーにより、透過した５
−ＦＵの定量を行った。透過測定結果を表６に示す、ま
た経皮吸収促進剤を加えない場合を比較例１として示す
。

実施例　７〜１１ ニーチャンバー拡散セル（有効断面積０．９５　ｃｌＩ
＞にウサギ腹部剥離皮層をはさみ、ドナ一部に抗腫瘍剤
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）（１％）、本発明の
経皮吸収促進剤（共重合体、５％）のエチルアルコール
溶液を２ｍｌ入れ、レセプタ一部にリン酸緩衝液を２ｍ
ｌ入れ、セル全体を３７℃の恒温槽に浸潤した０両チャ
ンバーを攪拌下１２時間後にレセプタ一部よりサンプリ
ングし、高速液体クロマトグラフィーにより透過した５
−ＦＵの定量を行った。ｉ３過測定結果を表７に示す、
また経皮吸収促進剤を加えない場合を比較例１として示
す。

実施例　１２ ニーチャンバー拡散セルにウサギ腹部剥離皮膚（０，９
５ｃｊ）をはさみ、皮層表面に本発明の経皮吸収促進剤
（製造例６）を５％配合した抗腫瘍剤５−フルオロウラ
シル（５−ＦＵ）の市販の軟膏を３００■のせ、その上
からテトラフルオロエチレン製メンプランフルターで固
定した。レセプター側にはリン酸緩衝液を’ｌ　ｍ　ｌ
入れ、セル全体を３７℃の恒温槽に浸漬した。

レセプター側チャンバーを攪拌下、１２時間後にレセプ
タ一部よりサンプリングし、高速液体クロマトグラフィ
ーにより透過した５−ＦＵの定量を行った。透過測定結
果を表８に示す。また、経皮吸収促進剤を配合せず、軟
膏だけの場合を比較例２として示す。

実施例　１３ ニーチャンバー拡散セル（有効断面積０．９５　ｃｄ）
にウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナ一部にβ−ブロッ
カ−プロプラノロール（５％）と本発明の経皮吸収促進
剤（製造例６）（２％）のエチルアルコール溶液を２ｍ
ｌ入れ、レセプタ一部にリン酸緩衝液を入れ、セル全体
を３７℃の恒温槽に浸漬した。両チャンバーを攪拌下、
１２時間後にレセプタ一部よりサンプリングし、高速液
体クロマトグラフィーによりｉ３過したプロプラノロー
ルの定量を行った。透過測定結果を表９に示す。また、
経皮吸収促進剤を加えない場合を比較例３として示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）平均分子量が８００以上の重合体よりなり、該重
   合体の全繰返し単位中の１０モル％以上が一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる繰返し単位より構成されることを特徴とす
   る薬物の経皮吸収の促進剤（式中、Ｒ＾１は水素原子又
   は低級アルキル基、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なる
   低級アルキル基、Ｒ＾４は炭素数６以上の炭化水素基、
   Ｘは対アニオン、ｎは０〜５の整数を表わす）。