JPH01131168A

JPH01131168A - ベンゾオキサジン誘導体の製法

Info

Publication number: JPH01131168A
Application number: JP63194227A
Authority: JP
Inventors: Toshihiro Fujiwara; 藤原　敏洋; Hideaki Tsurumi; 鶴見　秀昭
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-08-03
Filing date: 1988-08-03
Publication date: 1989-05-24
Anticipated expiration: 2013-05-06
Also published as: JP2746926B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は３−アルキル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１
，４］ベンゾオキサジン誘導体の製造法に関する。

（発明の構成〉本発明は式［Ｉ］（式中、Ｘ％Ｙ％Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒは低級アルキル基を意味する。）で表
わされる３−アルキル−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサ
ジン誘導体を水素化させ、式［ＩＩ］（式中、Ｘ、Ｙ％
２％Ｒはいずれも前記の定義と同じ、）で表わされる３
−アルキル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベン
ゾオキサジン誘導体を製造する方法に関し、さらに式［
■］（式中、Ｘ％Ｙ％Ｚ、Ｒはいずれも前記の定義と同じ、
）で表わされる　（Ｒ）　−（＋）−３−アルキル−３
，４−１に＝ドロー２Ｈ−　［ｔ　、４］ベンゾオキサ
ジン誘導体を脱水素化させて式［Ｉ］で表わされる３−
アルキル−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン話導体を
生成させ、この化合物［Ｉ］を水素化して式［１１］で
表わされる３−アルキル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［
１，４］ベンゾオ゛キサジン説導体を製造する方法に関
する。

この式［１１］の化合物は強い抗菌活性を有する化合物
、例えばオフロキサシン（特開昭５７−４６９８６号公
報参照）、あるいはオフロキサシンの光学活性体（３５
−（−）体、特開昭６２−８７５７７号公報参照）の製
造中間体として有用である。

式［ＩＩＩ　］で表わされる化合物より、式［Ｉ］で表
わされる化合物を生成させる際の脱水素化反応に於いて
は、式［ＩＩＩ　］で表わされる化合物を塩基及びハロ
ゲン化剤と無溶媒又は溶媒中、−１００〜室温、好まし
くは一８０〜１０℃で１〜１２０分間反応させることに
より実施される。

塩基は有機塩基又は無機塩基のいずれもが使用できるが
、好適には脂肪族三級アミン、例えばトリメチルアミン
、トリエチルアミン、トリプロピルアミンなどが使用さ
れ、式［Ｉｌｌ　］で表わされる化合物に対して等モル
以上であれば使用量は特に限定されず、溶媒を兼ねさせ
てもよい。

ハロゲン化剤は特に限定されず、例えば塩素、臭素、塩
化スルフリル、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣ５）、
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ブロモアセ
トアミド、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜塩素酸し一ブ
チル等が挙げられる。

ハロゲン化剤の使用量は式［Ｉｌｌ　］で表わされる化
合物に対して等モル以上であれば特に限定されず、好適
には１〜１０倍モル量が用いられる。

斯かる反応に用いられる溶媒としては、エステル類、例
えば酢酸エチルエステル、酢酸プロピルエステル等、ア
ミド類、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド等、あるいはエーテル類、例え
ばテトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン等、反応に
不活性であれば特に限定されず、通常、式［ＩＩＩ　］
で表わされる化合物１部に対し０〜５０部の範囲で使用
される。

式［ＩＩＩ　］で表わされる化合物を脱水素して生成す
る式［Ｉ］で表わされる化合物は、通常の単離方法、例
えば再結晶あるいはシリカゲルクロマト等により純品と
して結晶単離もできるが、あるいは単離せずに連続的に
次の工程の水素化を行なうこともできる。

式［Ｉ］で表わされる化合物より式［＋１］で表わされ
る化合物への水素化は通常の方法が適用でき、例えば水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の金属
水素化物による還元、あるいはパラジウム−炭素、プラ
チナ、ラネイニッケル等の触媒による接触水素添加等が
挙げられる。

反応終了後、生成した式［１１］で表わされる化合物は
通常の分離精製方法、例えば抽出、洗浄、濃縮、結晶化
、クロマトグラフィー等により単離精製することができ
る。

斯かる分離精製において通常の酸、たとえば塩酸、硫酸
、硝酸等を式［ｌ！］で表わされる化合物に対し等そル
以上用いると、式　［１１］　で表わされる化合物を塩
の形で、反応混合物より晶析単離させることもできるう式［１■］で表わされる化合物及び式［ＩＩＩ　］で表
わされる化合物の光学純度　（％；ｅ、ｅ、）は次の様
にして決定した。すなわち式［■！］あるいは式［ＩＩ
Ｉ　］で表わされる化合物２０ｍｇをテトラヒドロフラ
ン０．５ｍｌに溶解して、ピリジン　１７ｍｇ、　３．
５−ジニトロベンゾイルクロリド５４ｍｇを加え、３０
〜４０℃で３０分間加温した後、その溶液の一部を採り
高速液体クロマトグラフィーで検定したく使用カラム：
０Ａ−４２００（住友化学）、　４．６ｍｍｘ２５０ｍ
ｍ；溶媒：ノルマルヘキサン＝１，２−ジクロロエタン
：エタノール＝１０：０．９：０．１；流速：　１．０
ｍ１７分）。

以下、本発明の構成と効果を実施例により具体的に説明
するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない
。

（Ｒ）　−（＋）　−７，８−ジフルオロ　−３−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサ
ジン（光学純度、７１．７ｋｅ、ｅ、、　（Ｒ））１．
５４ｇ、及びトリエチルアミン５．２１ｍ１、及び酢酸
エチル９ｍｌの溶液に、窒素気流下、次亜塩素酸ｔ−ブ
チル２．１１ｍ１と酢酸エチル２ｍｌの溶液を内温を一
５２℃以下に保って約４分間で滴下し更に−６０〜−５
０℃で３０分撹拌した。反応液を５零ク工ン酸水溶液１
０ｍ１で２回、更に稀アンモニア水（濃アンモニア水：
水＝１：４（Ｖ／Ｖ））１０ｍｌにて洗浄し、酢酸エチ
ル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを
減圧下に留去し、残留油状物をシリカゲル（５０ｇ）の
カラムクロマトに付し、クロロホルム（：ａアンモニア
水と振盪した下層）で溶出した。溶出液の溶媒を減圧留
去し、残留物として淡黄色結晶の７．８−ジフルオロ−
３−メチル−２Ｈ−［１、４］ベンゾオキサジン６９３
ｍｇを得た（収率：　６０．８１゜融点：　５１．２℃　（メトラー社製ＦＰ−８１型自動
融点計にて測定、昇温速度；毎分１℃）。

元素分析値　Ｃ９Ｈ，Ｆ２Ｎ０　　として計算値　　Ｃ
５９，０２１（３，１１５Ｎ　　７．６５分析値　　Ｃ
５８，９１８３，８９Ｎ　　７．４９ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
ｓ）δｐｐｍ：２．１２（３Ｈ，ｓ、　−ＣＨｊｓ）、　４．５６（２
Ｈ，ｓ、　ＯＣ！１ｈ−）。

６．５−７．２　（２Ｈ，ｍ、　　ベンゼン環一連ＭＳ
（ｍ／Ｚ）：　１８３（Ｍ”）実施例１で得られた７、８−ジフルオロ−３−メチル−
２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン６４１．３ｆｆ１ｇ
、及び詰パラジウムー炭素（５０零含水）　０．３２ｇ
　、及びエタノール１３ｍ１の混液を常温常圧下、水素
雰囲気下で接触還元した。反応終了後、触媒を濾去しエ
タノールを減圧留去した。得られた残留物を酢酸エチル
２０ｍ１に溶解して飽和食塩水５ｍｌで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、酢酸エチ
ルを約半量に濃縮し濃塩酸（１，３１ｍ１を加えて撹拌
した。析出晶を氷水で冷却後濾取して玲酢酸エチルにて
洗浄し、無色結晶の７，８−ジフルオロ−３−メチル−
３，４−ジヒドロ−２ト［１，４］ベンゾオキサジンの
塩酸塩ＳＳ４．５ｍｇを得た（収率ニア１Ｊ９６）。

融点：　１８０．７℃　（メトラー社製ＦＰ−６１型自
動融点計にて測定、昇温速度：毎分１℃）。

元素分析値　ＣＪｔ。ＣｌＦ２Ｎ０として計算値’　　
Ｃ４９，０２Ｈ４，８１Ｎ　　６．３８分析値　Ｃ４Ｂ
、７７　８　４．５５　　Ｎ　　６．３２ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ：１．４５（３Ｈ，ｄ、　　−ＣＨａ）、　　３．６−４
．０（ＩＨ，ｍ、　　ＮＣｉ＜）。

４．２２．４．５６（ｅａｃｈ　ＩＨ，ｑ、　ＱＣ！！
２−）、　６．８−７．３（２Ｈ，ｍ、ベンゼン環−！
り光学純度：　０．５’４ｅ、ｅ、、　（Ｒ）、　３Ｓ：
３Ｒ−０，９９：１．００Ｚ−Ｆ、　Ｒ−ＣＨ，）（Ｒ）　−（＋）　−７，８−ジフルオロ　−３−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサ
ジン（光学純度、７１．７９６ｅ、ｅ、、　（Ｒ））　
１．１５４ｇの酢酸エチル９ｍｌの溶液にトリエチルア
ミン５．２１ｍ１を加え窒素気流下、−５０℃以下に冷
却した。この溶液に次亜塩素酸ｔ−ブチル２．１１ｍ１
の酢酸エチル５ｍｌの溶液を一５０℃以下に冷却して約
２０秒で加えた。反応液は更に−６０〜−５０℃で１時
間撹拌し、冷温クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で２回、冷
極アンモニア水（前述、１０ｍ１）で洗浄した。

酢酸エチル層に水素化ホウ素ナトリウム０．４７ｇとエ
タノール２ｍｌを加え、室温で２時間撹拌し水素化した
。反応液を５零ク工ン酸水溶液１０ｍ１で２回、稀アン
モニア水（前述）　１０ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し濃塩酸０．７２ｍ１
を加え撹拌した。析出晶を氷水で冷却後濾取し、冷酢酸
エチルで洗浄して無色結晶　　−の７，８−ジフルオロ
−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２）１−［１，４］
ベンゾオキサジンの塩酸塩１．２３６ｇを得た。光学純
度：　１．ＯＸｅ、ｅ、、（Ｓ）、　３Ｓ：３Ｒ−１，
０２：１．００゜この塩酸塩１．０７８ｇをクロロホル
ム１０ｍ１に懸濁し繋重曹水溶液１０ｍ１を加え撹拌し
た。クロロホルム層を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し
、乾燥剤な濾去後溶媒を減圧留去した。残留物をメタノ
ール１ｍｌに溶解し５０９６含水メタノ一ル５ｍｌを加
えた。析出晶を氷水で冷却して濾取し、標題化合物を０
．５９６ｇ得た（収率：６０．鯖）。

融点：　５１．０℃　（メトラー社製ＦＰ−６１型自動
融点計にて測定、昇温速度：毎分１℃）。

元素分析値　ＣＩＩＨ（ｌＦ２ＮＯとして計算値　　Ｃ
５８，３８８４，９０Ｎ　　７．５８分析値　　Ｃ５Ｂ
、３６　８　５．０６　　Ｎ　　７．６４実施例４　：
　７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒＺ−
Ｆ、　Ｒ−ＣＨ３）（Ｒ）　−（＋）　−７，８−ジフルオロ　−３−メチ
ル−３，４−ジヒドロ　−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキ
サジン（光学純度、７１．７！ｋｅ、ｅ、、　　（Ｒ）
）１．１５４ｇ及びトリエチルアミン５．２１ｍ１及び
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド　ｓ、ａｍｔの溶液を窒
素気流下、−６０〜−５０℃に冷却する。この溶液にＮ
−クロロコハク酸イミド（ＮＣ５）　１．００ｇを加え
同温度で３５分撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム
０．４７ｇを加え室温で２０分撹拌した。反応液に酢酸
エチル５０ｍ１を加えて鴎クエン酸水溶液１０ｍ１で２
回、稀アンモニア水（前述）ｌｈｌで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾去後、溶液量を約
３０ｍ１に迄濃縮し、濃塩酸０．７２ｍ１を加え、析出
晶を氷水で冷却し濾取した。

標題化合物の塩酸塩０．９８４ｇを得た（収率：　５１
．４＊）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒは低級アルキル基を意味する。）で表
わされる３−アルキル−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサ
ジン誘導体を水素化させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒはいずれも前記の定義と同じ。）で表わされる３−アルキル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−［１，４］ベンゾオキサジン誘導体の製法。
（２）前記式中、Ｘは水素原子、Ｙ及びＺはいずれもフ
ッ素原子、Ｒはメチル基である特許請求の範囲第一項記
載の７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジンの製法。
（３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒは低級アルキル基を意味する。）で表
わされる（Ｒ）−（＋）−３−アルキル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン誘導体を脱水
素化させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒはいずれも前記の定義と同じ。）で表わされる３−アルキル−２Ｈ−［１，４］ベンゾ
オキサジン誘導体を生成させ、この化合物を水素化する
ことを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒはいずれも前記の定義と同じ。）で表わされる３−アルキル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−［１，４］ベンゾオキサジン誘導体の製法。
（４）前記式中、Ｘは水素原子、Ｙ及びＺはいずれもフ
ッ素原子、Ｒはメチル基である特許請求の範囲第三項記
載の７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジンの製法。