JPH01131183A - セフエム誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は特に経口抗生物質として有用な次式の新規な１
〇−置換−３−ビニルセフェム誘導体、それらの製法、
およびこれらの化合物を含有する製剤に関する。

（従来の技術） 近年、抗生物質、特に３−ビニルセファロスポリン類の
分野で急速な成長がある。たとえば米国特許第４，４０
９，２１４号明細書には次式に包含される新規なセファ
ロスポリン誘導体であるセフイキシムが記載されており
、米国特許第４．５２０．０２２号明細書には次式 に包含される他の新規なセファロスポリン、すなわちｆ
ｌ＃１’−２８１００、が示されている。

（発明が解決しようとする課題） これらのビニルセファロスポリン類は非経口抗生物質と
してではなく経口抗生物質として重要な地位を占めてい
る。しかしこれらの抗生物質は先行技術による非経口抗
生物質と比べてダラム陰性菌に対して示す抗生がきわめ
て満いたけでなく、体内へのそれらの吸収度もかなり低
い。

従って、良好な吸収性を備えた、ダラム陰性菌に対して
有効な広域経口抗生物質を開発することが重要であった
。

本発明の目的は、ダラム陰性菌に対しても広域抗生作用
を生じ、かつ体内への良好な吸収度を示す、１０位に置
換基をもつ新規な３−ビニルセフェム誘導体！提供する
ことである。

（課題を解決するための手段） 本発明は一般弐■ 〔式中、８重は式Ａ 。

ル基または式αのシクロヘキサジェニル基である）の基
であるか、または式Ｂ （式中、Ｒ＆０−基はり１−位にあり、Ｒ４は−ＣＥ、
　、−Ｃ１ｌ、Ｃ００Ｋまたは−ＣＣＣＥ、）、Ｃ００
Ｅ　！表わす）の基であり、 Ｒ１はＣ，−Ｃ４アルキル基またはフェニル基である〕
により表わされる新規なｌ〇−置換−３−ビニルセフェ
ム誘導体に関する。

Ｃ１−Ｃ４アルキル基としてＲ８の好ましい定義はメチ
ル基であり、モノ置換フェニル基としてのＲ１の好まし
い定義はヒドロキシフェニル基である。

生理学的に許容できる塩類は薬剤配合物中に通常用いら
れるもの、特にアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム
塩である。

さらに本発明は一般弐鳳 （式中、Ｒ２は上記の意味を有し、カルボキシル基は保
護された形である）の化合物を一蚊式■αまたは［１６ （式中、ＨａおよびＲ４は上記の意味を有し、Ｒ４０−
基はａｖ％−位にあり、式Ｉｈ中のアミン基も保護され
ていてもよく、Ｒ４中のカルボキシル基は保論基を有す
る）の化合物の反応性誘導体と反応させ、そして 得られた式ｌの化合物中に存在する保護基暑いずれも脱
離させ、所望により式！のカルボンｒｇヲ生理学的に受
容できる塩類に変換することよりなる、一般弐Ｉの化合
物およびそれらの生理学的に許容できる塩類の製法に関
する。

上記方法においてカルボキシル基およびアミノ基はセフ
ァロスポリン類の合成に関して記述した文献から周知の
保護基、たとえばエステル基、たとえばジフェニルメチ
ルエステル基により保護される。アミン基は好ましくは
遊離の形で用いられ、保護される場合は文献から知られ
る通常のアミノ基保護基、たとえばホルミル基を使用す
ることができる。

式１１ｇまたはｍｈのカルボン酸の活性化も文献からき
わめて良（知られており、たとえばカルボン酸塩化物に
より、またカルボジイミドを用いて行うことができる。

アシル化反応は文献からきわめて良く知られた常法によ
り行われ、すなわち不活性溶剤中で約−８０〜約＋８０
℃の温度、好ましくは約−２０℃と室温の間で行われる
。

保護基はセファロスポリン関係の文献から周知の方法で
、たとえばアニソール／トリフルオル酢酸により離脱さ
せることができる。

生理学的に許容できる塩類の形成も文献から知られる常
法により行われる。

式ＩａおよびｌｌＩｈの出発化合物は周知であるか、ま
たは文献に記載の方法に従って製造することができる。

また本発明は一般弐■６ （式中、Ｈａは前記の意味を有し、Ａは水素原子、また
はセファロスポリンもしくはペプチドの化学により周知
の通常のカルボン酸保護基′％：：Ｆ２わす）の中間体
に関する。式Ｉ６の中間体はたとえば下記により得られ
る。

下記の式（１）により示される７−アミノセファロスポ
リン酸の７位のアミノ基をフェニルアセチル基により保
論じ、そしＣ３位の二重結合を２位に転移させる。その
結果、下記の式（３）により示される２−セファロスポ
リン酸（以下、′２−セフエム”と呼ぶ）が生成する。

２−セフェム類、すなわち２位に二重結合をもつセフェ
ム類は、３位に二重結合をもつセフェム類に比べて一般
に良好な反応性および高い収率を示す。従って式（３）
の２−セフェムを生成する方法は目的化合物ＶＳ造する
方法のうち最も重要なものである。

この方法は次式により表わされる。

得られた式（３）の２−セフェムを加水分解して、３位
にヒドロキシメチル基音もつ下記式（４）の化合物とな
し、このヒドロキシメチル基をジョーンズ試薬（すなわ
ち酸化クロム（■）および硫酸の水溶液、正確に化学量
論的割合）により選択的に酸化してホルミル基となす。

その結果、下記式（５）のアルデヒド化合物が得られ、
続いて式（５）の４位のカルボキシル基がジフェニルメ
チルエステルとして保護される。この保護により、下記
式（６）のアルデヒド化合物が得られる。

式（６）により示されるアルデヒド化合物は他の方法に
よっても得られる。すなわち前記式（３）の３位のアセ
チル基を加水分解したのち、４位のカルボキシル基をジ
フェニルメチル基により保護する。

保護と同時に３位のヒドロキシメチル基ｔジョーンズ反
応条件下に酸化する。その結果、式（６）のアルデヒド
化合物が上記方法の場合と同様な収率で得らｉる。

得られたアルデヒド化合物は１０位においてグリニヤー
ル試薬、すなわちＲＭｇＸ、によって種々に置換するこ
とができるため、きわめて重要な中間体である。

たとえば式（６）のアルデヒド化合物をヨウ化メチルマ
グネシウム（ＣＨ，Ｍｌ　Ｉ　）　　と反応させて第二
アルコール１式（７）（式中、Ｒ＝ＣＭ、）１に得るこ
とができる。この方法においては新たな立体中心をもつ
立体異性体が生成するので、得られた化合物（７）はＴ
ＬＣ上でＲｆ値１：ｌの２個のスポットを示す。

３−セフェム類の場合、グリニヤール反応において生成
した第二アルコールは通常は４位においてエステルと反
応してラクトンを形成する。これに対し２−セフェムの
場合は、目的としないラクトンの形成は起こらない。従
って２−セフェムは３−セフェムと異なり、望ましい中
ｆ’Ｌｆｊ体である。

本発明においては、式（７）の第二アルコールがジョー
ンズ反応条件下で酸化されてこ式（６）のアルデヒド化
合物からみて５５％の収率で式（８）のメチルケトン化
合物が得ら４る。

得られたメチルケトン化合物のカルボニル２！！！５ｙ
！ｌ−メチレン基に変換するためには、下記式（９１の
ｌ〇−置換−３−ビニル誘導体（式中、Ｒ＝ＣＢ、）は
７°１ｃＬ４−Ｚ％−Ｃ１ｌ、Ｂｙ、錯体からなる試薬
を式（８）のメチルケトン化合物と反応させることによ
り製造されろことか見出された・ 次いで式（９）の２位の二重結合７３位に転移させ、７
位のアミノ基を保護している基を反応性官能基と置換し
、４位のエステルもカルボキシル基に変換する。これら
の処理の結果、最終的に目的化合物が得られる。

上記の各反応ｔより具体的に述べると、式（９）の２−
セフェム中の１位のスルフィドをメタクロル過安息香酸
で酸化してスルホキシドとなすと、その結果２位の二重
結合が式（１０）（式中、Ｒ＝ＣＢ、）の場合のように
３位へ転移する。このスルホキシドを三臭化リン（ＰＢ
デ、）と反応させ、還元してスルフィドにする。従って
式（１１）　（式中、Ｒ＝ＣＢ、）の３−セフェムが製
造される。

次いで３−セフェム類の７位の封鎖基 （ｋｌｏａｋｉ％＃Ｉデ０す）であるフェニルアセチル
基を五塩化リンＣＰＣ１，）により除去すると、次式（
１２）の７−アミノ−３−セフェム（式中、Ｒ＝ＣＨ，
）が得られる。

所望によりこの化合物を文献記載の常法によって容易に
遊離カルボン酸に変換することができる。

こうして製造された、式Ｈの出発物質として使用できる
化合物の１つである式（１２）の７−アミノ−３−セフ
ェムを、いかなる官能基が置換基として用いられるかに
応じて、１０−を換−３−ビニルセファロスポリンの各
８ｉ訪導体に変換することができる。たとえば化合物（
１２）！、ビルスメイヤー試薬を用いて下記式（ａ）の
アミノチアゾール訪導体と反応させると、式（１３）（
式中、Ｒは式（＋）Ｙ表わす）の目的化合物が製造され
る。これは７位において式（ａ）の化合物により置換さ
れている。

式（１３）の化合物においてアミノ基およびカルボキシ
ル基を保護している基を除去すると、一般弐■による新
規な経口抗生物質が合成される。

また本発明は一般弐■の化合物１種もしくは２種以上、
またはそれらの生理学的に許容できる塩類を含有する、
微生物感染症治療のための製剤に関する。

本発明による製剤は他の有効化合物、たとえばペニシリ
ン、セファロスポリンおよびアミノグリコシドよりなる
系列からのものと組合わせて使用することもできる。

一般弐Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる
酸付加塩は経口的に、筋肉内に、または静脈内に、好ま
しくは経口的に投与することができる。

一般弐Ｉの化合物またはそれらの塩類１種または２種以
上を有効物質として含有する製剤は以下により調製でき
る。すなわち式Ｉの化合物またはそれらの塩類を数種の
薬理学的に許容できる賦形剤または希釈剤、たとえば充
填剤、乳化剤、滑沢剤、矯臭剤、着色剤または緩衝物質
と混合し、混合物を適切な剤形、たとえば錠剤、コーテ
ィング錠、カプセル剤、または非経口投与に適した液剤
にする。

挙げられる賦形剤または希釈剤の例はトラガヵント、乳
糖、タルク、寒天、ポリグリコール、エタノールおよび
水である。緩衝物質はたとえば有機化合物、たとえばＮ
、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジェタノールア
ミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−
ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミンおよびトリ
ス−（ヒドキキシメチルンアミノメタン、または無機化
合物、たとえばリン酸塩系緩衝剤、炭酸水素ナトリウム
または炭酸ナトリウムである。好ましくは、緩衝物質を
含有するかまたは含有しない水中の懸濁剤または液剤が
非経口投与に適している。有効化合物をそのままで賦形
剤または希釈剤ン用いずに、適切な剤形たとえばカプセ
ル剤の形で投与することもできる。

一般弐■の化合物またはそれらの生理学的に受容できる
塩類の適切な用量は、体重的６０＃の成人につき約０．
２〜５ｔ／日、好ましくは０．５〜３ｔ／日である。

１個または多数個の製剤を投与す−ることかでき、個々
の製剤は約５０〜１．０００〜、好ましくは約１００〜
５００■の量の有効化合物を含有することができる。

本発明を以下の具体例により説明するが、これらに限定
されると解すべきではない。

以下の例１−１２は出発物質の製造につき記述する。

例　　１ニアβ−フェニルアセトアミド−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４− カルボン酸の製造 Ｃ００Ｈ（２） ７−アミノセファロスポリン酸＜７−ＡＣＡ）１６５Ｆ
（０，６モル）を水１．８ｔおよびアセトン１．４ｔに
懸濁し、炭酸水素ナトリウム１６！Ｍを攪拌下に徐々に
添加した。この溶液を５℃に冷却し、アセトン４５ｏ−
に溶解したフェニルアセチルクロリド１０８９（０，７
モル）ｙＬ−徐々に添加したのち、溶液を再び５℃で１
時間攪拌した。この溶液を＠ＩＩＣＪＩにより、Ｈ２に
詞整し、次いで酢酸エチル１５００−で抽出した。

抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を減圧下
に蒸留して７／−フェニルアセトアミノセファロスポリ
ン酸２１０ｒ（収率：９０％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ・）δ：２．００（ｓ　、３Ｅ、
ＣＢ、）、３．４５ＣＡＢｑ、２Ｈ，Ｃ−２）、３．５
０（ａ、２ｆ。

Ｐ　ｈ　Ｃ１ｌ、　）、４．８５　（ＡＢ　ｑ　、　２
Ｂ　、　Ｃ１ｌ、ＯＡａ　）、４．９５（ｄ、ＩＢ、Ｃ
−６）、５．６５（ｄｄ、ｉｆｆ。

Ｃ−７）、７．３０Ｃａ、５Ｈ，Ｐｋ）、９．０５（ｇ
。

１１１、ＮＨ） 例　　２ニアβ−フェニルアセトアミド−３−アセトキ
シメチル−２−セフェム−４− カルボン酸の製造 例１で得た７β−フェニルアセトアミド−３−アセドキ
シメチルー３−セフェム−４−カルボン酸１１０ｆ’に
ピリジン５００−に溶解し、０℃に冷却し、次いで無水
酢酸４２ｍｇを攪拌下に徐々に添加した。溶液は黒色に
変化し、固体が得られた。

反応混合物を０℃に２０時間保持し、次いで酢酸エチル
２００−およびエチルエーテル４００−の混合物を添加
し、固体生成物を濾過した。

得られた白色固体を水１１および酢酸エチル２ｔの混合
物に添加した。２Ｎ−ＨＣｌ　１００　ｓｄｌに攪拌下
に添加し、有機層を分離し、プライン（ｂｒｔ胃ａ　）
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶
剤を減圧下に蒸留して、式（３）の７β−フェニルアセ
トアミド−３−アセトキシメチル−２−セフェム−４−
カルボン酸６０Ｆ（収率：５４．５％）を得た。

ＮＭＲＣＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０Ｏ（ａ　、３Ｈ，
Ｃ１ｌ、）、３．５０　（ａ　、　２Ｂ　、　ＰｈＣＨ
，）、４．６５（ａ、２Ｂ。

ｐｈｃＨ，０Ａａ）、４．８５（ａ　、　ＩＨ，Ｃ−４
）、５．１５（１，１Ｂ、Ｃ−６）、５．９０　（ｄｄ
、　ＩＨ，Ｃ−７）６．６０（ａ、　ＩＨ，Ｃ−２）、
７．３０（ｓ、１５Ｂ。

Ｐｋ）、９．１５　（ｄ　、　１Ｈ、ＮＥ）例　　３ニ
ア１１−フェミルアセトアミド−３−ヒドロキシメチル
−２−セフェム−４− カルボン酸ジフェニルメチルの製造 ０ＯＮ ＣＯＯＣＲＣＰｈ）＊ （４）′ 例２により得た７β−フェニルアセトアミド−３−アセ
トキシメチル−２−セフェム−４−カルボン酸１５ｔ（
０，０２８モル）を水２００＋ｄ、アセトン２０−およ
びＩ　Ｎ−ＮａＯＨ８０−の混合物に溶解し、５０℃で
２４時間攪拌した。

混合物を室温に冷却し、２Ｎ、ＨＣｌによりｐＨ２に調
整し、酢酸エチル５００ｍで抽出した。

ジフェニルメチルジアゾメタン１５Ｐ’ｉ’この溶液に
添加し、得られた溶液を３時間攪拌した。

溶剤を減圧下で蒸留し、残渣をイソプロピルエーテルで
洗浄し【式（４）′の白色固体状７７１−フェニルアセ
トアミド−３−ヒドロキシメチル−２−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル１ｓｔ（収率ニア６％）’
ｉ−得た。

ＮＭＲ＜ＣＤＣ１，＞　：　３．６０　（１，２Ｅ　、
　ＰｈＣＩＩ、）、４．０８（ａ　、　２Ｈ、ＣＭ、０
１１　）、４．１５　（ａ　、　Ｉ　Ｈ、ＣＭ、ＯＨ）
５．１５（ｄ、ＩＢ、Ｃ−６）、５．２０（ａ、１＃。

Ｃ−４）、５．５０（ｄｄ、ＩＨ，Ｃ−７）、６．３０
（ｇ。

ＬＨ，Ｃ−２）、６．８０　（ａ　、　１＃　、　ＣＨ
Ｐｈ、）、７．３０（ａ　、１５Ｂ、Ｐｈ）、７．８０
Ｃｄ、ＩＨ。

ＮＨ） 例　　４：フβ−フェニルアセトアミドー３−ホルミル
−２−セフェム−４−カルボン 酸ジフェニルメチルの製造 （４）′ Ｃ００ＣＨＣＰｋ）ｔ （５）′ 例３により得た７β−フェニルアセトアミド−３−ヒド
ロキシメチル−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル１５１（２９ミリモル）をアセトン５００ｍお
よびジョーンズ試薬（三酸化クロムおよび硫酸から調製
）に溶解し、次いで反応混合物の色が赤色になる首で水
を徐々に添加した。

混合物を再び５分間攪拌し、イソプロピルアルコールを
添加した。溶液を緑色に変わるまでざらに５分間攪拌し
、次いで減圧下に溶剤を蒸留した。

酢酸エチル３００−および水３００ｍ１添加することＫ
より有機層を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、１！’１−ＨＣｌおよびブライン（ｋｒ４％ｍ）の
順で洗浄した。残渣を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
、減圧下に蒸留した。

トルエンおよび酢酸エチルの混合溶液により、シリカゲ
ルを用い【クロマトグラフィーを行い、式（５）′で示
される白色固体の７β−フェニルアセトアミドー３−ホ
ルミル−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル６ｔ（収率：４０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬρ；３．６０　（ａ　、　２Ｈ、Ｐｈ
ＣＥ、）、５．１０Ｃｄ、ＩＥ、Ｃ−６＞、５．４０（
ｄｄ、　ＩＨ，Ｃ−７）、５．４５（ＩＨ，ａ　、Ｃ−
４）、６．５０（ｄ、ＩＢ。

ＮＨ）、６．８０　（ａ　−Ｉ　Ｈ、ＣＨＰ　ｈｔ　）
、７，３０（ａ＋１５７？、Ｐｈ）、？、４０　（＃　
、　ＩＨ，（’−２）、９．３０（ａ　、　ＩＨ、ＣＥ
Ｏ） 例　　５：フβ−フェニルアセトアミドー３−ヒドロキ
シメチル−２−セフェム−４− カルボン酸の製造 例２に従って得た７β−フェニルアセトアミド−３−ア
セトキシメチル−２−セフェム−４−カルボン酸３４　
ｆｔ水１．０００−および水酸化リチウム９？の混合物
に溶解し、２０℃で２時間攪拌し、２　Ｎ　−ＨＣｌの
添加によりｐＨ２に調整した。

この溶液を酢酸エチル５００−で抽出し、プライン（ｂ
ｒａｓｓ　）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。溶剤を減圧下に留去して、式（４）の７β−フェ
ニルアセトアミド−３−ヒドロキシメチル−２−セフェ
ム−４−カルボン酸を得た。

例　　６：７β−２エニルアセトアミド−３−ホルミル
−２−セフェム−４−カルボン 酸の製造 例５により得た７β−フェニルアセトアミド−３−ヒト
四キシメチルー２−セフェム−４−カルボン酸１５？を
アセトン２００ｄに溶解した。この溶液にジョーンズ試
薬ン添加し、溶液の色が赤色に変わった時点でイソプロ
ピルアルコールｙｔｍ加したところ、溶液の色が緑色に
変わった。

溶剤を減圧下に蒸留し、残渣を酢酸エチル５０〇−に溶
解し、プライン（ｂｒａｓｓ　）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥させた。溶剤を減圧下に留去し
て、式（５）の７／−フェニルアセトアミド−３−ホル
ミル−２−セフェム−４−カルボン酸（収率７０％）を
得た。

例　　７：７β−フェニルアセトアミド−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−セフ ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ ルの製造 Ｃ００ＣＨＣＰＡ　）＊ 例４に従って得た７β−フェニルアセトアミド−３−ホ
ルミル−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル６ｔ（１１ミリモル）’４（ＴＩＩＦｌｏｏｌｌｔに
溶解し、−７８℃に冷却した。ヨウ化メチルマグネシウ
ム４当量を添加した。この溶液を３０分間激しく攪拌し
、ｌＮ−ＨＣｌの添加によりｐＨ２に調整し、−７８℃
から室温にまで昇温させた。この溶液Ｙ酢酸エチル１０
０−で抽出し、プライン（ｂｒａｓｓ　）で洗浄し、硫
酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶剤を減圧下に蒸
留した。

トルエンおよび酢酸エチルの混合溶液によりシリカゲル
を用いてクロマトグラフィーを行い、式（７）で示され
る白色固体の７β−フェニルアセトアミド−３−（１−
ヒドロキシエチル）−２−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチル４２（収率６５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）；１．１７（４，３Ｈ，ＣＭり、
１．８０（ａ　、ＩＢ、ＯＢ）、３．６０　（ａ　、　
２Ｈ、ＰｈＣＥｌ）、４．９５（ａ　、Ｉｆ、（’−４
）、５．１０（ｄ、ＩＢ。

Ｃ−６）、５．５０（ｄｄ、ＩＥ、ｃ−７）、６．２５
Ｃａ、ＩＢ、Ｃ−２）、６．３０　（ｄ　、　ＩＨ、Ｎ
Ｅ）、６．８０　（ａ　、　ＩＨ、ＣＥＰｈｔ）、７．
３０（ａ。

１５Ｈ、Ｐｈ） 例　　８ニアβ−フェニルアセトアミド−３−アセチル
−２−セフェム−４−カルボン 酸ジフェニルメチルの製造 ＜８．　　　　Ｃ００ｃｉｌ（”）を 例７により得た７β−フェニルアセトアミド−３−（１
−ヒドロキシエチル）−２−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチル４ｔ（７ミリモル）をアセトン１００
−に溶解した。ジョーンズ試薬を徐々に添加することに
より反応混合物は赤色に変わった。これｔさらに５分間
攪拌し、次いで溶液の色が緑色になるまでイソプロピル
アルコールを添加した。１０分後に溶剤を減圧下に蒸留
し、有機層を酢酸エチルおよび水の添加により分離し、
下記の溶液をこの順に用いて洗浄、した。水、炭酸水素
ナトリウム水浴液、水、ｌＮ−ＨＣｌおよびプライン（
ｂデミ＃）。次いで無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥さ
せた。溶剤ケ減圧下に蒸留した。

トルエンおよび酢酸エチルの溶液混合物によりシリカゲ
ルを用いてクロマトグラフィーを行い、式（８）で示さ
れる黄色固体の７β−フェニルアセトアミド−３−アセ
チル−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
２Ｆ（収率：５０％）′１ｋ（２Ｈ，ａ　、ＰｋＣＨ，
）、４．８０（ＩＥ、ｄ、Ｃ−６＞、５．３０ＣＩＨ，
ｄｄ、Ｃ−７’）、５．５０（１４？、＊。

Ｃ−４）、６．４５（１，ｄ、ＮＥ）、６．５０（ｉｆ
ｆ。

ａ　、ＰＬＩＣＭ）、７．３０（１５Ｈ，ａ、Ｐｈ）、
７．４０（１ｆｆｔ＋１Ｃ−２） 例　　９ニアβ−フェニルアセトアミド−３−イソプロ
ペニル−２−セフェム−４−カ ルボン酸ジフェニルメチルの製造 亜鉛末１フ、９ｔ”ｌｔジブロムメタン６．２８ｍ（９
０ミリモル）およびＴＨｌ　１６０ｍｇの混合物に添加
した。この溶液’ａ−−４０℃で十分に攪拌し、Ｔ　ｉ
ｃｌ、　７．１５　ｗｍｇ　’ｌ溶液に徐々に添加した
。溶液を０℃で１０時間、連続攪拌した。

例８に従って得た７β−フェニルアセトアミド−３−ア
セチル−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル１０ｔＣ１８ミリモル）を上記反応混合物に添加し、
溶液’ｌ’５℃で３時間攪拌したのちｌＮ−ＨＣｌ＆−
徐々に添加した。

酢酸エチル２００ｍ１溶液に添加し、ＩＮ−ｌＮ−Ａｃ
１２Ｏ０追加した。有機層を分離し、Ｉ　Ｎ　−ＥＣ１
およびブラインＣｈｒ−％−）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。溶剤を減圧下で蒸留した。

トルエンおよび酢酸エチルの溶液混合物によりシリカゲ
ルを用いてクロマトグラフィーを行い、式（９）の７β
−フェニルアセトアミド−３−インプロペニル−２−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル８．Ｏｆ（収
率：８０％）ン得た。

ＮＭＲＣＣＤＣＬ、）；１．８Ｇ（ａ　、３Ｂ、ＣＥ、
）、３．６０（ａ　、　２Ｂ　、　ＰｋＣＥ、）、４．
８０Ｃｄ、２Ｍ。

ＣＨ，Ｃ＝ＣＢ、）、５．１０（ｄ　、ＩＨ，（’−６
）、５．３０（ｓ、ＩＨ，Ｃ−４）、５．５０（ｄｄ、
１＃　、Ｃ−７）６．３０（ｄ、ＩＢ、７Ｖ＃）、６．
４０Ｃａ、ＩＨ，Ｃ−２）、６．８０　（ａ　、　ＩＢ
、　ＣＨＰｈり、７．３０（虐。

１５Ｂ、ＰＡ） 例　　１０ニアβ−フェニルアセトアミド−３−イソプ
ロペニル−３−セフェム−４−カ ルボン酸ジフェニルメチル−１−オキ シド ｔ） ＣＯＯＣＥＣＰＡ）＊ （ｌＯ） 例９に従って得た７／−フェニルアセトアミド−３−イ
ンプロペニル−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル８Ｆ（１５ミリモル）ｔ’ジクロルメタン２０
０−に溶解した。この溶液を５℃に冷却した。３−クロ
ルペルオキシ安息香酸５．１６ＰＹ添加し、これ’ｉ−
１時間攪拌した。

飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン（ｈデ１
％−）で溶液を洗浄したのち、これを無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥させた。溶剤を減圧下に留去した。

トルエンおよび酢酸エチルの溶剤混合物によりシリカゲ
ルを用いてクロマトグラフィーを行い、式（１０）の７
β−フェニルアセドアミド−３−インプロペニル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル−１−オキ
シド４．２ｔ（収率：５０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）　；　１．６０　（ａ　、　３Ｅ
　、　ＣＭ、）、３．６０（ａ　、　２Ｈ、ｐｈｃＨ，
）、３．６５　ＣＡＢｑ　、　２Ｂ　。

Ｃ−２）、４．４０（ｄ、１＃、Ｃ−６）、４．７５（
ａ　、　２Ｈ、ＣＭ、−Ｃ＝ＣＢ、）、６．６０（ｄｄ
、１＃。

Ｃ−７）、６．７０Ｃｄ、ＩＥ、ＮＢ）、６．９０（ｍ
。

１８、ＣＥＰｈ、）、７．３０（ａ、１５Ｈ，ＰＡ）例
　　１１ニアβ−フェニルアセトアミド−３−イソプロ
ペニル−３−セフェム−４−カ ルボン酸ジフェニルメチルの製造 上記例１０により得た７β−フェニルアセトアミド−３
−インプロペニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチル１−オキシ）”４．０ｒ（７，４ミリモル
）を７１１Ｆ２００−に溶解し、−７８℃に冷却し、次
いで１時間攪拌しなからＰｆｌｒ、３．００？（１１ミ
リモル）を添加した。

この溶液に氷水２００ｍ”＆添加し、得られた溶液を酢
酸エチル２００５ｇで抽出した。有機層を塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、次いで溶剤を
除去するために溶液ケ減圧下で蒸留した。

最後に、得られた溶液をトルエンおよび酢酸エチルによ
りシリカゲルケ用いてクロマトグラフィー処理し、その
結果式（１１）により表わされる７β−フェニルアセト
アミド−３−イソプロペニル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル２．３９（５５％）を得た。

ＮＭＲＣＣＤＣＬ、）　；　１．７０　（ａ　、　３Ｈ
、ＣＥＨ）、３．３３Ｃａ、２Ｈ，Ｃ−２）、３．６０
　（ａ　、　２１１　、ＰｈＣＥ、）４．６５　（ａ　
、　２Ｈ、Ｃ１ｌ、Ｃ＝ＣＥｌ）、５．９５（ｄ。

ＩＨ，ｃ−６）、５．７５Ｃｄｄ、ＩＥ、Ｃ−７）、６
．２０Ｃｄ、１１１．Ｎｉ１）、６．９０　（ａ　、　
ＩＭ　、ＣＥＰｈｔ）７．３０　（ａ　、　１５Ｈ、Ｐ
ｋ） 例１２ニアーアミノー３−イソプロペニル−３−＋ｙｘ
ムー４−カルボン酸ジフェニ ルメチル塩酸塩 Ｐｃ４１．０４Ｐ（５ミリモル）をジクロルメタン１５
−に溶解し、５℃に冷却した。ピリジン０．４０３９（
５（１３モル）をこの懸濁液に添加し、次いで１時間攪
拌したのち、７／−フェニルアセトアミ）’−３−イン
プロペニルー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチル１４０１１ｊ／（０，２７ミリモル）を−度に添
加し、同温度で１時間攪拌した。

次いで溶液の温度を一４０℃に低下させ、これにメチル
アルコール１０−！添加し、これＹ−１０℃以下の温度
で２時間攪拌した。溶剤を除去するために溶液を減圧下
で蒸留した。

これに水およびエチルエーテルを添加し、生じた固体を
溶液から分離した。その結果、式（１２）により表わさ
れる７−アミノ−３−インプロペニル−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチル塩酸塩８７Ｗｋｇ（８
０％）を得た。

以下の例は一般弐■に包含される化合物の製造につき記
述する。′″Ｚ”はａ１％“に相当することが文献から
知られている。

例　　１３：フβ−（ＣＺ’）　−２−（２−ホルミル
アミド−４−チアゾール）−２−（ｔ− ブトキシカルボニルメトキシイミノ） −アセトアミドツー３−イソプ四ベニ ル−３−セフェム−４−カルボン酸ジ フェニルメチルの製造 ｌｌｓ ＤＭｌｏ、０４ｍ（５ミリモル）およびＴＥ１０−の混
合物を一５℃に冷却し、これにｐｏｃｔ。

０．０５ｓｄ（５ミリモル）な添加した。混合物を３０
分間攪拌し、とれに２−（２−ホルミルアミド−４−チ
アゾール）−２−（＊−ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ）酢酸１３０ｍＩＰ（４ミリセルｌ’添加し、得ら
れた溶液（，４）を−５℃で１時間攪拌した。

ツーアミノ−３−イソプロペニル−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル塩酸塩５０〜（０，１１３
ミリモル）を酢酸エチル４−に懸濁し、ＢＳＡｏ、８ｄ
Ｃ３０ミリモル）をこれに添加し、得られた溶液（ｆｌ
）Ｙ−２０℃に冷却した。

溶液ＣＡ）および（Ｂ）を混合し、−２０℃で１時間攪
拌した。次いで水および酢酸エチルを混合物に添加し、
有機層を分離し、混合物′Ｉｆ！：１０％炭酸水素ナト
リウム水溶液および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにより乾燥させた。溶剤を除去した。

その結果、式（１３）により表わされる７β−［（Ｚ）
　−２−（２−ホルミルアミド−４−チアゾール）−２
−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−アセト
アミド〕−３−インプロペニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸シフェニルメ’Ｆ−ル（黄色固体）８０■（９
０％）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ＞　：　１．３０　（ａ　、　９＃
　、　ｔ−ｆ１％）、　１．６３（ａ　、　３Ｂ　、　
ＣＭ、−Ｃ＝ＣＭ、）、３．４０（ｓ、２Ｂ。

Ｃ−２）、４．５５（ａ　、　４Ｅ　、０ＣＩＩ、およ
びＣＢ。

＝Ｃ−ＣＭ、）Ｓ５．００（ｄ、１＃、（’−６）、５
．８３（ｄｄ、１ｆ１．（’−７）、６．６５　（ａ　
、　ｉＩｉ、ＣＭＰｈ、）、７．３０←＠＠１５Ｅ＠Ｐ
ｈ、）、７．３０（ｓ、ＩＢ。

ＡＴＭＯ）、８．４８←＊、ＩＢ、ＨＣＮＩＩ）、８．
８５（ｄ　、ＩＨ、ＮＭ−Ｃ）、１２．２０（ａ、ＩＢ
。

ＥＣＮＨ） 例　　　１４ニアβ−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾール）−２−（ｔ−ブトキシ カルボニルメトキシイミノ）アセトア ミドツー３−イソプ四ベニル−４−カ ルボン酸ジフェニルメチルの製造 上記例１３で得た化合物８０１Ｒ９をメタノール１０ｍ
に溶解し、これに濃ＨＣ１１ｗｔＹ添加した。

得られた混合物’！−１時間攪拌し、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和した。

次いでこの浴液を蒸留して溶剤を除去し、酢酸エチルで
抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、再び蒸留して
溶剤を除去した。

最後に溶液をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理
した。その結果７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾール）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ）アセトアミドクー３−イアプロペニル−４−
カルボン酸ジフェニルメチル５０ダが得られた。

例　　　１５ニアβ−（（Ｚ）　−２−（２−アミノ−
４−チアゾール）−２−（カルボキシメ トキシイミノ）アセトアミドツー３− イソプ四ベニル−４−カルボン酸の製 造 上記例１４で得た化合物をジクロルメタン２０−に溶解
し、アニソール１ｗｔおよびトリフルオル酢酸ｌ−χこ
れに０℃で添加した。混合物を同温度で１時間、および
室温で２時間攪拌し、次いで溶剤を減圧下での蒸留によ
り除去した。最後にイソプロピルエーテルを添加し、得
られた黄色固体３０〜を分離した。

ＮＭＲＣＤＭＳＯ−ｄ・）：１．８５（ｓ　、３Ｂ、Ｃ
Ｂ、−Ｃ＝ＣＭ、　）、３．５０ＣＡＢｑ、２Ｈ、Ｃ−
２＞、４．５５（ａ　、　２Ｈ、０ＣＪｉ、ＣＵＢ　）
、４．８０　（ｄ　、　２Ｍ　。

ＣＭ、＝Ｃ−Ｃ１１，）、５．１５（ｄ、ＩＢ、（’−
６）、５．７５（ｄｄ、　ｌＥ　、Ｃ−７）、６．７５
（ｄ、ＩＢ。

アミノチアゾールのプロトン）、９．５０（ａ、ＩＨ。

Ｎｉ１） 例　　　１６：７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾール）−２−（１−ｔ−ブト キシカルボニル−１−メチル）−！） キシイミノアセトアミド〕−３−イン プロペニル−３−セフェム−４−カル ボン酸ジフェニルメチルの製造 ＰＯＣｌ、＜　Ｏ，０５ｓｄ　）　′％（ＴＩＩＦ（２
ｍ）およびＤＭＦＣｏ、０４ｍ１）の混合物（−５℃に
冷却）に添加し、これを３０分間攪拌し、次いで２−（
２−アミノ−４−チアゾール）−２−（１−１−ブトキ
シカルボニル−１−メチル）−エトキシイミノ酢酸１３
０ＪＩＱ−これに添加し、−５℃で１時間攪拌した（溶
液Ａ）。

例１２で得た化合物５０１ｖ’Ｙ酢酸エチル４２−に懸
濁し、ビス−トリメチル−シリル−アセトアミＩ’（Ｂ
ＳＡ）１ｍｋ　これに添加し、−２０℃に冷却した（溶
液Ｂ）。

先に調製した溶液Ａ−ｆ上記と同じ温度の溶液Ｂに徐々
に添加し、１時間攪拌し、水および酢酸エチルの添加に
より生じた有機層を分離した。

これ’＆１０％炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させたのち、
これから溶剤を除去した。その結果、シリカゲルを用い
るクロマトグラフィーにより７β−（（Ｚ）　−２−（
２−アミノ−４−チアゾール）−２−（１−ｇ−ブトキ
シカルボニル−１−メチル）−エトキシイミノアセトア
ミド〕−３−インプロペニル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル８０１ｖが得られた。

ＮＭＲ＜ＣＤＣＬｓ）：　１．４０（ｓ　、９Ｂ、ｔ−
ブチル）。

１．６０　（ａ　、　６１１　、　ＣＣＩＩ、）＠）、
３．６５　（ＡＢｑ　。

２Ｅ、Ｃ−２）、４．８０　（４、２Ｈ、ＣＭ、＝Ｃ−
ＣＢ、）５．１５（ｄ、ｌＢ、（１’−６）、６．０５
（ｄｄ、１＃。

Ｃ−７）、６．９０（ａ　、　ｌｊｊ　、アミノチアゾ
ールのプロトン）、８．７０　（ａ　、　２Ｂ　、ＮＨ
，）、８．９０（ｄ　、　ＩＨ、ＮＥＣ） 例　　　１７：７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾール）−２−（１−カルボキ シ−１−メチル）−エトキシイミノア セトアミド〕−３−インプロペニル− ３−セフェム−４−カルボン酸の製造 例１２で得た化合物８０Ｑ’！’ジクロルメタン２０−
に溶解し、アニソール１ｗｌ１およびトリフルオル酢酸
１ｓｇＹこれに添加した。

この溶液を室温で３時間攪拌し、溶剤？除去した。イソ
プロピルエーテルを添加し、得られた固体を取出した。

その結果７β−（Ｃ１）　−２−（２−アミノ−４−チ
アゾール）−２−（１−カルボキシ−１−メチル）−エ
トキシイミノアセトアミ）’）−３−インプロペニル−
３−セフェム−４−カルボン酸４５ダが得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　・）　二　１．４０　（ａ　　
、　６Ｈ、ＣＭ、）、）　、１．８０　（ａ　、　３Ｅ
　、　ＣＭ、−（、−ＣＭ、）、３．５０　ＣＡＢｑ　
。

２Ｂ、Ｃ−２）、４．７０　（ｄ　、２ｆ／　、ＣＥ、
＝Ｃ−ＣＭ、）、５．２０Ｃｄ、１７／、（’−６）、
５．７０Ｃｄｄ、ＩＭ、。

Ｃ−７）、６．６０（ａ　、１＃　、アミノチアゾール
のプロトン）、９．６０　（ｄ　、　ｌＥ　、ＮＥＣ０
＞例　　　１８ニア／−（ＣＺ＞−２−（２−アミノ−
４−チアゾール）−２−メトキシイミノ アセトアミド〕−３−インプロペニル ″″３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルの
製造 Ｃ２）　−２−（２−アミノ−４−チアゾール）−２−
（メトキシイミノ）酢酸０．０１１モルおよびＰＯＣｌ
、　０．０１２モルの混合物を酢酸エチル４〇−に添加
し、得られた溶液を５℃で３０分間攪拌した。その後直
ちにｐａｃｔｓＯ，０１２モルを混合物に添加し、３０
分間攪拌し、次いでＤＭｌｏ、０１２モルを添加し、１
時間攪拌した（溶液Ａ）。

例１２で得た化合物およびビス−トリメチル−シリルア
セドアきド（＃５Ａ）０．０６モルヲ酢酸エチルに添加
し、この溶液’に一１０℃に冷却した（溶液Ｂ）。

溶液Ａ″４を徐々に溶液Ｂに添加し、得られた溶液を一
１０℃で１時間攪拌し、その間に水および酢酸エチルを
添加した。

抽出された有機層を炭酸水素す）ＩＪウム水溶液および
ブライン（ｂｆｔ％−）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。最後に浴剤を除去し、得られた生成物
をエチルエーテルで処理した。その結果７β−（（２）
　−２−（２−アミノ−４−チアゾール）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕−３−イ”、／プロペニルー３
−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチル（固体）
が得られた。

例　　　１９ニアβ−［（２）−２−（２−アミノ−４
−チアゾール）−２−メトキシイミノ アセトアミド］−３−イソプロペニル −３−セフェム−４−カルボン酸の製 造 例１８で得た化合物ｏ、ｏｏｓモルをジクロルメタン２
０ｗｔに溶解し、その間温度を５℃に維持した。これに
トリフルオル酢酸０．１モルおよびアニソール０．０２
モルを添加し、得られた溶液′Ｉｋ室温で３時間攪拌し
た。溶剤を留去し、エチルエーテルの添加により生じた
固体を分離した。その結果、７β−（（Ｚ）　−２−（
２−アミノ−４−チアゾール）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−インフロベニル−３−セフェム−４
−カルボン酸が得られた。

ｆｌ　　　２０ニア−シクロヘキサジェニルアミノアセ
トアミド−３−イソプ四ベニルー３− セフェム−４−カルボン酸ジフェニル メチルの製造 例１２で得た７−アミノ−３−インプロペニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル塩酸塩１５５
Ｈ９”ｌｌＮ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０−
に溶解し、溶＊’ｖｏ℃に冷却した。

Ｄ−Ｃ−）−シクロヘキサジェニルアミノアセチルクロ
リド８Ｂ、２ｋｉ１！ｉこれに３０分間にわたって添加
したのち溶液を０℃で２．５時間攪拌し、次いで溶剤を
除去するために減圧下で蒸留した。残渣に水２１ｍ１お
よび酢酸エチル１０−を添加し℃溶解し、これを５℃に
冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＥ６．５〜７．０
に調整した。次いで有機層ン分離し、水層Ｙ酢酸エチル
１０−で抽出した。分離した有機層、および水層からの
抽出液を合わせて飽和塩水５−で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにより乾燥させ、濾過した。

溶剤を除去し、残渣を最小量の酢酸エチルに溶解し、シ
リカゲルカラムに導通した（溶離剤：トルエン／酢酸エ
チル＝６／４　）。最後に溶剤を再度留去し、残渣を塩
化エチレンおよび石油エーテルで結晶化した。その結果
、純粋な７−シクロヘキサシエニルアミノアセトアミド
ー３−インプロペニル−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルが得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）　：　１．４２　（ａ　、−
Ｎｉｌ、）、１．７８（ａ　ｓ　−ＣＭ、）、２．６５
　（ｓ　、Ｇ　）、３．４０　＜ＡＪＪｑ　。

＼ 、Ｃ’＝Ｃｌ１．　）、５．０１（ｄ、５−Ｂ）、５．
２０例２１ニア−ｐ−ヒドロキシフェニルアミノアセト
アミド−３−インプロペニル−３ −セフェム−４−カルボン酸ジフェニ ルメチルの製造 しυｕｔ、ｎ　（Ｐｈ）。

例１２で得た７−アミノ−３−インプロペニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル塩酸塩１５５
ｑｙ２Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｄに溶
解し、溶液を０℃に冷却した。

Ｄ−Ｃ−）−ｐ−ヒドロキシフェニルアミノアセチルク
ロリド塩酸塩８７ηをこれに３０分間にわたって添加し
、次いで浴液ン０℃でさらに２．５時間攪拌し、溶剤を
除去するために減圧下で蒸留した。水２−および酢酸エ
チル１５ｙ？添加して残渣を溶解し、溶液を５℃に冷却
し、飽和炭酸水素ナトリウムで、Ｍ６．５〜７．０にｉ
４Ｍした。次いで有機層ＹＯ＃ＩＩ　Ｌ、、水層な酢酸
エチル１０ｓｄで抽出した。有機層、および水層からの
抽出液を合わせて飽和ブライン（ｂｒｉｍｇ　）　５−
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さだ、Ｆ遇した
。

溶剤ン除去し、残渣を最小′６童の酢酸エチルに溶解し
、シリカゲルカラムに導通した（溶離斉Ｅトルエン／酢
酸エチル＝１／１）。最後に溶剤を再度留去し、残渣を
酢酸エチルおよび石油エーテルで結晶化し？、−ｏその
結果純粋な７−ヒドロキシフェニルアミノアセトアミド
ー３−インプロペニル−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルが得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１５，δ）　：　１．４２　（ｍ　、−
ＮＨ，）、１．７８（ａ　、−ＣＭ、）、３．４０　Ｃ
ＡＢｑ、Ｃ，−Ｈ）、４．７０（ａ、Ｃ＝ＣＢ）、４．
４８　（ａ　、　、ＣＥ−Ｃ−）、５．０１（ｄ、６−
Ｂ）、５．２０Ｃｄｄ、７−Ｂ）、６．６５、例　　２
２：ツーフェニルアミノアセトアミド−３−インプロペ
ニル−３−セフェム−４ −カルボン酸ジフェニルメチルの製造 ＣＵＯＣｌｉ　ＣＰλ）。

例１２で得た７−アミノ−３−インプロペニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル塩酸塩１５５
ダをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０−に浴解し、
得られた溶液’！’−１０℃に冷却し、次いでトリエチ
ルアミン０．１℃ｗｊおよびエチルアルコール０．４　
ｗｌ　’ｌこれに添加した（溶液Ａ）。

他のフラスコ中でＤ−Ｃ−）−フ二二ルアミノアセチル
クロリド塩酸塩９０．５■を塩化メチレン１．２−に溶
解し、−５０℃に冷却し、溶液Ａと混合した。

混合物を一１５℃で１時間、−２０℃で１時間、室温で
３０分間、それぞれ攪拌した。

塩化メチレンを混合物から除去し、残渣を攪拌下で水２
０−に添加した。これＹＩＯ分間攪拌したのち濾過によ
り得られた粗結晶を最小容量の酢酸エチルに溶解し、シ
リカゲルカラムに導通した（溶離剤：トルエン／酢酸エ
チル＝１／１　）。

溶剤を除去し、残渣を酢酸エチルおよび石油エーテルで
結晶化した。その結果、純粋な７−７エニルアミノアセ
トアミドー３−インプロペニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチル５ｓ１９’４得た。

ＮＭＲＣＣＤＣＬｓ　＝　ａ　）　：　１．４２　（ａ
　、−ＨＥ、）、１．７８（ａ　、−ＣＥ、）、３．４
０　（ＡＢ、　、　Ｃ，−１１）、４．７０＼　　笥 （ａ　、、ＣＥ　−Ｃ−）、４．７０　（ａ　、　Ｃ＝
ＣＢ、　）、５．０１（４，６４）、５．２０（ｄｄ、
７−Ｂ）、６，８５（ｄ、−Ｎｌｌ−） ９１ｊ　　　２３：　７−、−ヒドロキシフェニルアミ
ノアセトアミド−３−（２−プロペニル） −３−セフェム−４−カルボン酸の製 造 例２１に従って得た７−ｐ−ヒドロキシフェニルアミノ
アセトアミド−３−（２−プロペニル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチル（１５０１１Ｉ９．
０．２７ミリモル）の溶液（ギ酸４−中）ヲトリ工チル
シラン（０，１ｍ）により室温で３時間処理した。次い
で混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｓｄ）に溶
解した。この溶液ｔｌθ％炭酸水素ナトリウム水＃ｒ液
で抽出した。酢酸エチル（２０ｍ）′％：炭酸水素ナト
リウム抽出液に添加し、ｌＮ−ＨＣｌによりｐｌｉｌｆ
（２に調整した。

有機層ン分離し、エーテルで希釈した。沈殿した固体’
ｋ濾過して表題の化合物を得た（６５ＷＩ９．６２％）
。

１１１　ＮＭＲＣＤＭＳＯ−ｄ＠）：δ＝　１．７２　
（ａ　、　３＃　、ＣＭ、）３．４５（ｄ　、２Ｅ　、
Ｃ−２）、４．６５Ｃｄ、２Ｈ。

Ｃ”−ＣＭ、　）、４．９４Ｃ４，１＃、Ｃ−６）、５
．１３（６ｓ、ｌ＃、ＣＥ）、５．６６（ａ、１＃、Ｏ
Ｂ）、５．７８（ｄｄ、ＩＥ　、Ｃ−７）、６．７８（
ｄ、ＩＢ。

ＮＥ、）、６．６７〜７．１０　（ｓ　、　４Ｍ　）例
２４ニアーフェニルアミノアセトアミド−３−（２−プ
ロペニル）−３−セフェム −４−カルボン酸の製造 例２３と同様に、例２２に従って得た７−フエニルアミ
ツア七ドアミド−３−（２−プロペニル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチル中の保護基である
ジフェニルメチルエステル基をギ酸中でトリエチルシラ
ンにより脱離させて表題の化合物’Ｙ６０％の収率で得
た。

ＩＢＮＭＲＣＤＭＳＯ−ｄ、）：δ＝１．７７　（ａ　
、　３Ｂ、Ｃｌｌ５）、３．４４Ｃｄ、２１１．Ｃ−２
）、４．２０（ａ、１＃。

ＣＥＣ＝０）、４．６９　（ａ　、　２Ｅ　、　Ｃ＝Ｃ
ｌ１．）、５．０２（ｄ、ＩＥ、Ｃ−６＞、５．９０（
ｄｄ、ＩＢ、Ｃ−７）、７．３０（ａ、５Ｂ、ＰＩｋ）
、８．１５Ｃ４，１１１，ＮＥ）９１Ｊ　　　２５：７
−シフ四へキサジェニルアミノアセトアミド−３−（２
−プロペニル）− ３−セフェム−４−カルボン酸の製造 ｏｔ１１ 例２３と同様にして、例２０に従って得た７−シクロヘ
キサシエニルアミノアセトアミドー３−（２−７”ロペ
ニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル中の保護基であるジフェニルメチルエステル基をギ酸
中でトリエチルシランにより脱離させて、−１ｉ、題の
化合物を５５％の収率で得た。

璽ＩＩ　　ＮＭＲＣＤＭＳＯ−ｄ、）　　：　　δ＝　
１．７８　　（ａ　　、３Ｅ　　、ＣＢ、）、２．６５
（ｓ、４＃）、３．４０（ｄ、２Ｂ、Ｃ’−２）、４．
３０　（ａ　、　ＩＢ、　ＣＩＩＣ＝Ｏ）、４．７５Ｃ
ａ、２Ｈ。

ｃ＝ｃｔｔ、　）、５．０ＬＣｄ、ＩＥ、Ｃ−６）、５
．７０（ａ、３Ｂ）、６．０ＯＣｄｄ、ＩＨ，Ｃ−７）
、５．７０（ａ、３Ｂ）、７．３０（ａ　、５Ｅ、Ｐｋ
）、８．１０（ａ、２Ｈ，ＮＥ、） 化合物（５’）　　Ｃ例４〕から出発して中間体〔例９
〕を製造するのにきわめて適切な他の方法を例２６およ
び２７に示す。

例　　２６：７−フニニルアセトアミドー３−アセチル
−２−セフェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチルの製造 Ｃ００ＣＨＣＰｈ）＊ （５′） 乾燥ＴＨＦ　（９００ｍｇ）中の７−フェニルアセトア
ミド−３−ホルミル−２−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチル（４（１，０，０８モル）および塩化リ
チウムＣ２６ｔ１Ｂ当量）の混合物’ｔ５Ｍ・ヨウ化メ
チルマグネシウム（３００ｄ。

８当ｉｔ）で−７８℃において５分間処理した。さらに
３０分間攪拌したのち漉合物を一７８℃の１８−１１Ｃ
ｔ　３００−により急冷し１．Ｅを３に調整した。酢酸
エチルで抽出したのち濃縮して粗メチルカルビノールを
２種のジアステレオマーの混合物として得た。このアル
コールをアセトン（５００ｍ）に溶解し、−１０℃でジ
ョーンズ試薬により酸化した。過剰の酸化剤を２−プロ
パツールと反応させて不活性化し、回転蒸発によりアセ
トンを除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。

抽出液をブライン（ｈデｓｓｖ　）で洗浄し、乾燥させ
ＣＮａ、５０．）、ｉｌＮ縮して油を得た。これをクロ
マトグラフィーにより精製して、表題の化合物２１．４
２（収率５２％）を得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　二　δ＝２．１　８　（
ａ　　、　　３　Ｂ　、　ＣＯＣｌ１．）　、３．５８
　（ａ　、　２Ｅ　、　ＣＨ，Ｐｈ　）、４．８０Ｃｄ
、１１１゜Ｃ−６）、５．３０（ｄｄ、ＩＢ、Ｃ−７）
、５．５０（ａ、ＩＨ＝ｃ−４）、６．４５Ｃｄ、ＩＥ
、Ｎｉ１）、６．５０　（ａ　、　ＩＢ、　ＣＥＰｈ、
）、７．３０（ａ。

１５Ｈ，Ｐｈ）および７．５０（ａ　、　ＩＢ、Ｃ−２
）例２７’、７−フェニルアセトアミド−３−（２−プ
ロペニル）−２−セフェム−４− カルボン酸ジフェニルメチルの製造 Ｃ００ＣＩｉＣＰｈ）ｔ 乾燥ＴＨＦＣ１１）中の７−フェニルアセトアミド−３
−アセチル−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチル（２０ｆ）および塩化リチウム（１６ｆ）の混合
物”ｌｒ２Ｍヨウ化メチルマグネシウム（１９０ｍ、１
０当量）により−７８℃で５分間処理した。３０分間撹
拌したのち混合物をＩ　Ｎ　、　ｌ１Ｃ１によりｐＨ３
に敵性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をチオ硫酸
ナトリウム浴液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎα、
ＳＯ，）で乾燥させ、製糊して、粗ジメチルカルビノー
ルヲ得た。

このカルビノールをジクロルメタン（２００ｍ）中で触
ｎ、量のｐ−トルエンスルホン酸により処理し、反応’
１（ＴＬＣにより追跡した。反応終了後に溶剤を除去し
、残渣をクロマトグラフィー処理して表題の化合物１２
？（収率６０％）を得た。

ＩＨＮＭＲＣＣＤＣ４）：δ＝１．８０　（ａ　、　３
Ｂ、　ＣＥｓ）、３．６０　（ａ　、　２Ｈ、ＣＭ、Ｐ
ｈ　）、４．８０（４，２Ｈ。

Ｃ＝ＣＢ、　）、５．１０（ｄ　、１＃　、Ｃ−６）、
５．３０（ｓ、ＩＢ、Ｃ−４）、５．５０Ｃｄｄ、ＬＨ
，Ｃ−７）、　　６．３　０　　（ｄ　　、　　Ｉ　Ｂ
　、Ｎｉ１）、　　６．４　０　　（ａ　　、ＩＢ。

Ｃ−２）、６．８０　（ｓ　、　ＩＢ、　Ｃ１ＩＰｈ、
）オヨヒ７．３０（ａ　、１５Ｈ，Ｐｈ） （外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は式Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （式中、Ｒ＾３はフェニル基、モノ置換フェニル基また
   は式▲数式、化学式、表等があります▼のシクロヘキサ
   ジエニル基である。）の基であるか、または式Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） （式中、Ｒ＾４Ｏ−基はｓｙｎ−位にあり、Ｒ＾４は−
   ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＯＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ＿３）
   ＿２ＣＯＯＨを表わす。）の基であり、 Ｒ＾２はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基またはフェニル基で
   ある。〕により表わされるセフエム誘導体またはそれら
   の生理学的に許容できる塩類。 ２、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２は請求項１に記載の意味を有し、カルボ
   キシル基は保護された形である。）の化合物を一般式I
   IIａまたはIIIｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｂ） （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は請求項１に記載の意味を
   有し、Ｒ＾４Ｏ−基はｓｙｎ−位にあり、式IIIｂ中の
   アミノ基は保護されていてもよく、Ｒ＾４中のカルボキ
   シル基は保護基を有する。）の化合物の反応性誘導体と
   反応させ、そして 得られた式 I の化合物中に存在する保護基をいずれも
   脱離させ、所望により式 I のカルボン酸を生理学的に
   許容できる塩類に変換することよりなる、請求項１に記
   載の一般式 I の化合物およびそれらの生理学的に許容
   できる塩類の製法。 ３、一般式IIａ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中、Ｒ＾２は請求項１に記載の意味を有し、Ａは水
   素原子またはカルボン酸保護基を表わす。）の化合物。 ４、請求項１に記載の式 I のセフエム誘導体を含有す
   る、細菌感染に対して有効な製剤。 ５、請求項１に記載の式 I のセフエム誘導体を、場合
   により薬剤学的に慣用される賦形剤または希釈剤と共に
   、薬剤学的に適切な投与形態にすることからなる細菌感
   染に対して有効な製剤の製法。 ６、請求項１に記載の式 I のセフエム誘導体を使用す
   ることを特徴とする細菌感染の抑制方法。