JPH0313237B2 - - Google Patents
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- JPH0313237B2 JPH0313237B2 JP56046104A JP4610481A JPH0313237B2 JP H0313237 B2 JPH0313237 B2 JP H0313237B2 JP 56046104 A JP56046104 A JP 56046104A JP 4610481 A JP4610481 A JP 4610481A JP H0313237 B2 JPH0313237 B2 JP H0313237B2
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- hydrogen
- methyl
- syn isomer
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式ａ
〔式中、R1は水素、アルキル、フエナルキル、
カルバルコキシアルキル、アシルまたはカルボキ
シアルキル、R2は水素、ピバロイルオキシメチ
ルまたはカルボキシ保護基、R3は水素、アセト
キシ、カルバモイルオキシまたは−Ｓ−Ｙ（式中、
Ｙは置換されていてもよい複素環である。） である。〕のシン形異性体の新規な製造法に関す
る。
カルバルコキシアルキル、アシルまたはカルボキ
シアルキル、R2は水素、ピバロイルオキシメチ
ルまたはカルボキシ保護基、R3は水素、アセト
キシ、カルバモイルオキシまたは−Ｓ−Ｙ（式中、
Ｙは置換されていてもよい複素環である。） である。〕のシン形異性体の新規な製造法に関す
る。
式ａの化合物は、例えば西ドイツ特許公開第
2223375号、同第2556736号、同第2702501号、同
第2707565号、同第2715385号、同第2992036号お
よび多くの他の特許並びに他の刊行物に開示され
ている、既知の有用なセフアロスポリン抗生物質
を表わす。この種の抗生物質は、セフアロセポリ
ン核に結合する７−アシルアミド側鎖にオキシイ
ミノ基が存在することを特徴とする。このオキシ
イミノ基はシン形配置またはアンチ配置を有して
いてよいが、シン形異性体がより好ましいという
ことは、すでに知られている。
2223375号、同第2556736号、同第2702501号、同
第2707565号、同第2715385号、同第2992036号お
よび多くの他の特許並びに他の刊行物に開示され
ている、既知の有用なセフアロスポリン抗生物質
を表わす。この種の抗生物質は、セフアロセポリ
ン核に結合する７−アシルアミド側鎖にオキシイ
ミノ基が存在することを特徴とする。このオキシ
イミノ基はシン形配置またはアンチ配置を有して
いてよいが、シン形異性体がより好ましいという
ことは、すでに知られている。
これらの構造において、R3は水素であり得る
が、カルバモイルオキシであつてもよい。しかし
ながら、アセトキシまたは−Ｓ−Ｙが好ましい。
Ｙで表わされる複素環の好適なものは、例えば上
述の多くの刊行物からよく知られている。好まし
い複素環としては、チアジアゾリル、ジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、
チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾ
リル、トリアゾリルピリジル、プリニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルま
たはトリアジニルが例示される。これらの複素環
は非置換または例えば３つまで置換されていてよ
い。好適な置換基としては、C1-4アルキル、C1-4
アルコキシ、ハロゲン、トリハローC1-4アルキ
ル、ヒドロキシル、オキソ、メルカプト、アミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、ジー（C1-4）ア
ルキルアミノ、カルボキシメチル、カルバモイル
メチル、スルホメチルおよびメトキシカルボニル
アミノが例示される。特に好ましいものとしては
従来技術で指摘されている複素環部分としては、
テトラゾリル、特に１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル、およびトリアジニル、特に１，
２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６
−ジオキソ−エー・エス−トリアジン−３−イ
ル、２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−オキソ−エー・エス−トリアジン−３
−イルまたは１，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチル−５，６−ジオキソ−エー・エス−トリ
アジン−３−イルが例示される。好ましくはR3
はアセトキシ、１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イルまたは２，５−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソ−エー・エス−ト
リアジン−３−イルである。
が、カルバモイルオキシであつてもよい。しかし
ながら、アセトキシまたは−Ｓ−Ｙが好ましい。
Ｙで表わされる複素環の好適なものは、例えば上
述の多くの刊行物からよく知られている。好まし
い複素環としては、チアジアゾリル、ジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、
チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾ
リル、トリアゾリルピリジル、プリニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルま
たはトリアジニルが例示される。これらの複素環
は非置換または例えば３つまで置換されていてよ
い。好適な置換基としては、C1-4アルキル、C1-4
アルコキシ、ハロゲン、トリハローC1-4アルキ
ル、ヒドロキシル、オキソ、メルカプト、アミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、ジー（C1-4）ア
ルキルアミノ、カルボキシメチル、カルバモイル
メチル、スルホメチルおよびメトキシカルボニル
アミノが例示される。特に好ましいものとしては
従来技術で指摘されている複素環部分としては、
テトラゾリル、特に１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル、およびトリアジニル、特に１，
２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６
−ジオキソ−エー・エス−トリアジン−３−イ
ル、２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−オキソ−エー・エス−トリアジン−３
−イルまたは１，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチル−５，６−ジオキソ−エー・エス−トリ
アジン−３−イルが例示される。好ましくはR3
はアセトキシ、１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イルまたは２，５−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソ−エー・エス−ト
リアジン−３−イルである。
これらの構造において、R1は水素であつてよ
く、またC1-4アルキル、好ましくはC1-2アルキ
ル、特にメチルであつてもよい。好適なフエナル
キシ基としては、フエン−C1-4アルキル、特にベ
ンジルが例示される。R1はまたカルバコキシア
ルキル、例えばカルボ（C1-2）アルコキシ
（C1-4）アルキル、特にカルボ（C1-4）アルコキ
シメチル（例、カルベトキシメチル）であつてよ
い。好適なアシル基としては、C2-5アルカノイル
またはC1-4アルコキシカルボニルが例示される。
R1またはカルボキシアルキル、特にカルボキシ
−C1-4アルキル（例、カルボキシメチル）であつ
てよい。
く、またC1-4アルキル、好ましくはC1-2アルキ
ル、特にメチルであつてもよい。好適なフエナル
キシ基としては、フエン−C1-4アルキル、特にベ
ンジルが例示される。R1はまたカルバコキシア
ルキル、例えばカルボ（C1-2）アルコキシ
（C1-4）アルキル、特にカルボ（C1-4）アルコキ
シメチル（例、カルベトキシメチル）であつてよ
い。好適なアシル基としては、C2-5アルカノイル
またはC1-4アルコキシカルボニルが例示される。
R1またはカルボキシアルキル、特にカルボキシ
−C1-4アルキル（例、カルボキシメチル）であつ
てよい。
セフアロスポリン分野でよく知られている如
く、当該化合物は遊離酸（R2＝Ｈ）またはその
塩類、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の塩、好ましくはナトリウム塩の如きアルカリ
金属塩の形態であつてよい。他方、当該化合物は
エステル類（例、ピバロイルオキシメチルエステ
ル（R2＝ピバロイルオキシメチル）の形態であ
つてよい。R2で表わされる他のカルボキシ保護
基はよく知られており、アセトキシメチル、１−
アセトキシエチル、１−エトキシカルボニルオキ
シエチル、５−インダノイルまたは好ましくはヘ
キサノイルメチル、フタリジル、カルベトキシメ
トキシメチルまたは３−カルベトキシ−１−アセ
トニルが例示される。
く、当該化合物は遊離酸（R2＝Ｈ）またはその
塩類、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の塩、好ましくはナトリウム塩の如きアルカリ
金属塩の形態であつてよい。他方、当該化合物は
エステル類（例、ピバロイルオキシメチルエステ
ル（R2＝ピバロイルオキシメチル）の形態であ
つてよい。R2で表わされる他のカルボキシ保護
基はよく知られており、アセトキシメチル、１−
アセトキシエチル、１−エトキシカルボニルオキ
シエチル、５−インダノイルまたは好ましくはヘ
キサノイルメチル、フタリジル、カルベトキシメ
トキシメチルまたは３−カルベトキシ−１−アセ
トニルが例示される。
特に好ましい化合物は、式ｂ
〔式中、R3′はアセトキシ、１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イルまたは２，５−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−エ
ー・エス−トリアジン−３−イルである。〕 を有するシン形異性体およびそれらの塩類であ
る。式ｂの化合物は、Cefotaxim（R3′＝アセト
キシ）、SCE−1365（R3′＝１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）およびCeftriaxone（Rol3
−9904）（R3′＝２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−オキソ−エー・エス−トリ
アジノ−３−イル）としてナトリウム塩
（CefotaximとSCE−1365）またはジナトリウム
塩（Ceftriaxone）の形態で公知の生成物である。
トラゾール−５−イルまたは２，５−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−エ
ー・エス−トリアジン−３−イルである。〕 を有するシン形異性体およびそれらの塩類であ
る。式ｂの化合物は、Cefotaxim（R3′＝アセト
キシ）、SCE−1365（R3′＝１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）およびCeftriaxone（Rol3
−9904）（R3′＝２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−オキソ−エー・エス−トリ
アジノ−３−イル）としてナトリウム塩
（CefotaximとSCE−1365）またはジナトリウム
塩（Ceftriaxone）の形態で公知の生成物である。
既述の如く、式ａの化合物は一般に公知であ
り、その各種製造法が提案されている。その一つ
の方法として、対応する７−アミノセフアロスポ
ラン酸誘導体（これは保護されていてよい。）を
式Ａ 〔式中、R1およびR3は前記と同意義。〕 の酸の反応性誘導体でアシル化することが挙げら
れる。
り、その各種製造法が提案されている。その一つ
の方法として、対応する７−アミノセフアロスポ
ラン酸誘導体（これは保護されていてよい。）を
式Ａ 〔式中、R1およびR3は前記と同意義。〕 の酸の反応性誘導体でアシル化することが挙げら
れる。
提案されている各種の反応性誘導体としては、
活性化エステル類が挙げられる。式ａのシン形
異性体の製造には、式Ａの酸の反応性誘導体も可
能な限り高純度のシン形異性体の形態をしていな
ければならず、シン形配置は次の工程、特にアシ
ル化工程によつて可能な限り影響を受けてはなら
ない。従来提案されている各種反応性誘導体、特
に活性化エステル類では、シン形配置が製造また
は使用時に若干不安定であるので、アンチ形異性
体の形成を増大させ、その結果所望のシン形異性
体の収率の減少をもたらすという不利益をこうむ
る。
活性化エステル類が挙げられる。式ａのシン形
異性体の製造には、式Ａの酸の反応性誘導体も可
能な限り高純度のシン形異性体の形態をしていな
ければならず、シン形配置は次の工程、特にアシ
ル化工程によつて可能な限り影響を受けてはなら
ない。従来提案されている各種反応性誘導体、特
に活性化エステル類では、シン形配置が製造また
は使用時に若干不安定であるので、アンチ形異性
体の形成を増大させ、その結果所望のシン形異性
体の収率の減少をもたらすという不利益をこうむ
る。
また、特開昭52−125190号９頁右下欄下から４
行に記載のクレジルチオエステルのような炭素芳
香環チオエステルは収率がほとんどゼロに近く極
めて低い。
行に記載のクレジルチオエステルのような炭素芳
香環チオエステルは収率がほとんどゼロに近く極
めて低い。
式ａの好ましい化合物の製造において起生す
る他の困難なことは、実際上、アシル化工程前に
側鎖のチアゾリル環のアミノ置換基を保護するこ
とが必須であるということである。さもなけれ
ば、競争反応が起こり、最終生成物の大なる収率
減少をもたらす。しかし、アシル化工程前に適当
な保護基を導入しそして後にこれを除去すること
は、一般に、所望の最終生成物の収率および純度
の低下としかも余分な反応時間、エネルギー、労
力およびコストによつて達成される。
る他の困難なことは、実際上、アシル化工程前に
側鎖のチアゾリル環のアミノ置換基を保護するこ
とが必須であるということである。さもなけれ
ば、競争反応が起こり、最終生成物の大なる収率
減少をもたらす。しかし、アシル化工程前に適当
な保護基を導入しそして後にこれを除去すること
は、一般に、所望の最終生成物の収率および純度
の低下としかも余分な反応時間、エネルギー、労
力およびコストによつて達成される。
本発明は、所望のシン形異性体を高い純度と収
率で得ることができ、特にａのシン形異性体を
側鎖のチアゾリル環のアミノ置換基を保護する必
要なくして高い純度と収率で得ることができる方
法を提供する。
率で得ることができ、特にａのシン形異性体を
側鎖のチアゾリル環のアミノ置換基を保護する必
要なくして高い純度と収率で得ることができる方
法を提供する。
更に詳しくは、本発明は式ａのシン形異性体
およびその塩類の製造法を提供し、該方法は式
ａ 〔式中、R1は前記と同意義〕 のシン形異性体を式 〔式中、R2およびR3は前記と同意義、R4は水素
またはアミノ保護基である。〕 の化合物と反応させ、要すれば得られる生成物を
脱保護し、そして要すればR2が水素である取得
生成物をその塩に変換するかまたはその逆を行う
ことから成る。
およびその塩類の製造法を提供し、該方法は式
ａ 〔式中、R1は前記と同意義〕 のシン形異性体を式 〔式中、R2およびR3は前記と同意義、R4は水素
またはアミノ保護基である。〕 の化合物と反応させ、要すれば得られる生成物を
脱保護し、そして要すればR2が水素である取得
生成物をその塩に変換するかまたはその逆を行う
ことから成る。
当該方法は、塩素化炭化水素類（例、メチレン
ジクロライド）またはエーテル類（例、エチルア
セテート）の如き不活性有機溶媒、またはかかる
溶媒と水の混合物の中で実施するのが適当であ
る。反応温度は−40〜＋60℃、特に−15〜＋25
℃、特に０〜20℃が適当であり、反応時間は典型
的には0.5〜48時間で変化させてよい。式ａま
たは式の反応物は化学量論的量で使用するのが
有利である。他方、式ａの化合物の25％までの
過剰量を使用することが有利である。
ジクロライド）またはエーテル類（例、エチルア
セテート）の如き不活性有機溶媒、またはかかる
溶媒と水の混合物の中で実施するのが適当であ
る。反応温度は−40〜＋60℃、特に−15〜＋25
℃、特に０〜20℃が適当であり、反応時間は典型
的には0.5〜48時間で変化させてよい。式ａま
たは式の反応物は化学量論的量で使用するのが
有利である。他方、式ａの化合物の25％までの
過剰量を使用することが有利である。
既述の如くR2が水素である化合物（およびそ
の塩類）の製造には、式ａの出発物質のカルボ
ン酸基は保護されていることが有利である。適当
な保護基はよく知られており、R2の可能な定義
として上述したもののみならず、またシリルエス
テル保護基、特にトリメチルシリル保護基も包含
され、該保護基は例えばＮ，Ｏ−ビス−トリメチ
ルシリルアセトアミドによる遊離酸の反応によつ
て導入されてよい。
の塩類）の製造には、式ａの出発物質のカルボ
ン酸基は保護されていることが有利である。適当
な保護基はよく知られており、R2の可能な定義
として上述したもののみならず、またシリルエス
テル保護基、特にトリメチルシリル保護基も包含
され、該保護基は例えばＮ，Ｏ−ビス−トリメチ
ルシリルアセトアミドによる遊離酸の反応によつ
て導入されてよい。
式の出発物質の７−アミノ基は既述の如く保
護されていてよい。好適な保護基はよく知られて
おり、例えばトリメチルシリル基が挙げられ、該
基は例えばカルボン酸基を保護する時に同時に導
入されてよい。
護されていてよい。好適な保護基はよく知られて
おり、例えばトリメチルシリル基が挙げられ、該
基は例えばカルボン酸基を保護する時に同時に導
入されてよい。
式ａと式の化合物の反応後、次の脱保護工
程は通常の方法で行われてよい。同様に遊離酸
（R2＝Ｈ）とその塩類の相互変換は周知の方法で
達成されてよい。
程は通常の方法で行われてよい。同様に遊離酸
（R2＝Ｈ）とその塩類の相互変換は周知の方法で
達成されてよい。
得られる生成物は常套技術を使用して単離およ
び精製されてよい。
び精製されてよい。
従つて、本発明方法は、式Ａの酸の反応性誘導
体として複素環チオエステル類を使用する。驚く
べきことに、これらのエステル類は、−Ｃ＝Ｎ−
シン形配置の構造を実際上完全に保持した状態で
製造し使用し得ることが判明した。更に、これら
のエステル類の複素環にアミノ基が存在しても、
該エステル類は自己反応しないことが判明した。
体として複素環チオエステル類を使用する。驚く
べきことに、これらのエステル類は、−Ｃ＝Ｎ−
シン形配置の構造を実際上完全に保持した状態で
製造し使用し得ることが判明した。更に、これら
のエステル類の複素環にアミノ基が存在しても、
該エステル類は自己反応しないことが判明した。
式ａのシン形異性体は新規である。
式ａの好ましい化合物は好ましい最終生成物
のシン形異性体に相当する式ｂ である。
のシン形異性体に相当する式ｂ である。
本発明によれば、式ａのシン形異性体は、式
〔式中、R1は前記と同意義。〕 のシン形異性体のエステル化によつて製造してよ
い。
〔式中、R1は前記と同意義。〕 のシン形異性体のエステル化によつて製造してよ
い。
エステル化は、例えば式
の化合物との反応によつて達成されてよい。
反応はトリ（低級アルキル）−またはトリ（ア
リール）−ホスフインまたはホスフアイト、特に
トリフエニルホスフインの存在下で行うのが好適
である。反応温度は例えば−30〜＋50℃、特に−
20〜＋25℃、好ましくは−５〜＋５℃であつてよ
い。反応は不活性の非ヒドロキシ含有の有機溶媒
（例、メチレンクロライドの如き塩素化炭化水素）
中で行うのが好適である。R3が保護されたアミ
ノ置換の複素環である式の化合物が望まれる場
合には、該アミノ保護基は勿論エステル化反応の
前後において導入されてよい。
リール）−ホスフインまたはホスフアイト、特に
トリフエニルホスフインの存在下で行うのが好適
である。反応温度は例えば−30〜＋50℃、特に−
20〜＋25℃、好ましくは−５〜＋５℃であつてよ
い。反応は不活性の非ヒドロキシ含有の有機溶媒
（例、メチレンクロライドの如き塩素化炭化水素）
中で行うのが好適である。R3が保護されたアミ
ノ置換の複素環である式の化合物が望まれる場
合には、該アミノ保護基は勿論エステル化反応の
前後において導入されてよい。
式ａのシン形異性体は上述の如く一般に公知
抗生物質である。特に、該化合物は、例えば0.01
〜50μｇ／mlの濃度での連続希釈試験におけるイ
ンビトロ試験、および例えば0.1〜100mg／Kg（動
物体重）の用量でマウスにおけるインビボ試験で
示される如く、広範な菌株（例、
Staphylococcus aureus、Streptococcus
pyogenes、Streptococcus faecalis E.coli、
Proteus vulgarix、Proteus mirabilis、Proteus
morganii、Shigella dysenteria、Shigella
sonnei、Shigella flexneri、Alcaligenes
faecalis、Klebsiella aerogenes、Klebsiella
penumoniae、Serrata marcescens、
Salmonella Heidelberg、Salmonella
typhinurium、Salmonella enteritidisおよび
Neuseria gonorrhoae）に対して抗菌剤としての
用途を有する。
抗生物質である。特に、該化合物は、例えば0.01
〜50μｇ／mlの濃度での連続希釈試験におけるイ
ンビトロ試験、および例えば0.1〜100mg／Kg（動
物体重）の用量でマウスにおけるインビボ試験で
示される如く、広範な菌株（例、
Staphylococcus aureus、Streptococcus
pyogenes、Streptococcus faecalis E.coli、
Proteus vulgarix、Proteus mirabilis、Proteus
morganii、Shigella dysenteria、Shigella
sonnei、Shigella flexneri、Alcaligenes
faecalis、Klebsiella aerogenes、Klebsiella
penumoniae、Serrata marcescens、
Salmonella Heidelberg、Salmonella
typhinurium、Salmonella enteritidisおよび
Neuseria gonorrhoae）に対して抗菌剤としての
用途を有する。
従つて、当該化合物は細菌活性抗生物質として
有用である。この用途では、その用量は使用化合
物、投与態様および所望の処置に従つて勿論変化
する。しかし一般には、１〜６ｇの一日量で投与
するとき、有利には約0.25〜３ｇの分割用量で一
日２〜４回与えるとき、または特効型で与えると
きに、満足な結果が得られる。
有用である。この用途では、その用量は使用化合
物、投与態様および所望の処置に従つて勿論変化
する。しかし一般には、１〜６ｇの一日量で投与
するとき、有利には約0.25〜３ｇの分割用量で一
日２〜４回与えるとき、または特効型で与えると
きに、満足な結果が得られる。
R2が水素である化合物は遊離酸またはその生
理学的に許容される塩の形態で使用してよく、該
塩は遊離酸と同程度の活性を有している。好適な
塩としては、アルカリ金属塩とアルカリ土類金属
塩、特にナトリウム塩の如きアルカリ金属塩が例
示される。当該化合物は通常の医薬的に許容され
る希釈剤や担体および要すれば他の賦形剤と混合
されてよく、またカプセル剤または注射配合物の
ような形態で投与されてよい。
理学的に許容される塩の形態で使用してよく、該
塩は遊離酸と同程度の活性を有している。好適な
塩としては、アルカリ金属塩とアルカリ土類金属
塩、特にナトリウム塩の如きアルカリ金属塩が例
示される。当該化合物は通常の医薬的に許容され
る希釈剤や担体および要すれば他の賦形剤と混合
されてよく、またカプセル剤または注射配合物の
ような形態で投与されてよい。
次に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例 １
７−｛〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−シン−メトキシイミノ〕アセトアミド｝
セフアロスポラン酸〔Cefosaxim〕 ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇをメチレ
ンジクロライド50ml中に懸濁する。Ｎ，Ｏ−ビス
−（トリメチルシリル）アセトアミド3.5mlを加
え、混合物を透明溶液が得られるまで室温で撹拌
する。２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−メトキシイミノ酢酸２−ベンゾチアゾ
リルチオエステル3.3ｇを加え、混合物を15時間
室温で撹拌する。次いで溶液をKHCO32ｇと水
40mlで抽出し、相分別する。水相をエチルアセテ
ート／ｎ−ブタノール（８／２）の混合物でPH２
で抽出し、相分別前に水相を（NH4）2SO4で飽和
する。有機相をNaCl溶液100mlで２回洗い、蒸発
乾固する。結晶性残渣をジエチルエーテル100ml
で振とうし、過し、エーテルで洗う。標記生成
物を得る。m.p.205℃（分解）、収量4.2ｇ（純粋
シン形異性体に対して理論量の92％）。
−２−シン−メトキシイミノ〕アセトアミド｝
セフアロスポラン酸〔Cefosaxim〕 ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇをメチレ
ンジクロライド50ml中に懸濁する。Ｎ，Ｏ−ビス
−（トリメチルシリル）アセトアミド3.5mlを加
え、混合物を透明溶液が得られるまで室温で撹拌
する。２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−メトキシイミノ酢酸２−ベンゾチアゾ
リルチオエステル3.3ｇを加え、混合物を15時間
室温で撹拌する。次いで溶液をKHCO32ｇと水
40mlで抽出し、相分別する。水相をエチルアセテ
ート／ｎ−ブタノール（８／２）の混合物でPH２
で抽出し、相分別前に水相を（NH4）2SO4で飽和
する。有機相をNaCl溶液100mlで２回洗い、蒸発
乾固する。結晶性残渣をジエチルエーテル100ml
で振とうし、過し、エーテルで洗う。標記生成
物を得る。m.p.205℃（分解）、収量4.2ｇ（純粋
シン形異性体に対して理論量の92％）。
実施例 ２
７｛〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−メトキシイミノ〕アセトアミド｝−
３−｛〔（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−メチル−５−オキソ−エー・エス−トリア
ジン−３−イル）−チオ〕メチル｝−３−セフエ
ム−４−カルボン酸〔Ceftriaxon〕 ７−アミノ−３−（２，５−ジヒドロ−２−メ
チル−６−ヒドロキシ−５−オキソ−エ−・エス
−トリアジン−３−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸3.71ｇを不活性ガス雰囲気
下乾燥メチレンクロライド50ml中に懸濁する。
Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミ
ド８mlを撹拌しながら加え、混合物を30分間撹拌
すると透明溶液が形成され、次いでこれを＋15℃
に冷却する。２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シン−メトキシイミノ酢酸２−ベン
ゾチアゾリルチオエステル４ｇを加え、混合物を
５時間15〜20℃で撹拌すると、透明溶液が形成さ
れる。次いで混合物を０℃に冷却し、０℃に予冷
したメタノール３mlのアセトニトリル120ml溶液
に注ぐ。得られる当初の透明溶液から、更に０〜
５℃で撹忰して軽い沈殿を形成し、これを別
し、アセトニトリルで洗う。50℃で減圧乾燥後実
質的に純粋な標記化合物4.7ｇ（85％）を遊離酸
の形態で得る。m.p.＞120℃（分解）。
２−シン−メトキシイミノ〕アセトアミド｝−
３−｛〔（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−メチル−５−オキソ−エー・エス−トリア
ジン−３−イル）−チオ〕メチル｝−３−セフエ
ム−４−カルボン酸〔Ceftriaxon〕 ７−アミノ−３−（２，５−ジヒドロ−２−メ
チル−６−ヒドロキシ−５−オキソ−エ−・エス
−トリアジン−３−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸3.71ｇを不活性ガス雰囲気
下乾燥メチレンクロライド50ml中に懸濁する。
Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミ
ド８mlを撹拌しながら加え、混合物を30分間撹拌
すると透明溶液が形成され、次いでこれを＋15℃
に冷却する。２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シン−メトキシイミノ酢酸２−ベン
ゾチアゾリルチオエステル４ｇを加え、混合物を
５時間15〜20℃で撹拌すると、透明溶液が形成さ
れる。次いで混合物を０℃に冷却し、０℃に予冷
したメタノール３mlのアセトニトリル120ml溶液
に注ぐ。得られる当初の透明溶液から、更に０〜
５℃で撹忰して軽い沈殿を形成し、これを別
し、アセトニトリルで洗う。50℃で減圧乾燥後実
質的に純粋な標記化合物4.7ｇ（85％）を遊離酸
の形態で得る。m.p.＞120℃（分解）。
実施例 ３
７−｛〔２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−メトキシイミノ〕アセトアミド｝−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸〔SCE1365〕 約当量の適当な出発物質を使用し、実施例１〜
２と同様の方法にて、標記化合物を得ることがで
きる。
−シン−メトキシイミノ〕アセトアミド｝−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸〔SCE1365〕 約当量の適当な出発物質を使用し、実施例１〜
２と同様の方法にて、標記化合物を得ることがで
きる。
実施例 ４
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキシイミノ酢酸２−ベンゾチアゾリ
ルチオエステル〔化合物ａ〕 トリフエニルホスフイン3.93ｇとビス−〔ベン
ゾチアゾリル−（２）〕ジスルフイド５ｇをメチレ
ンジクロライド50ml中に懸濁し、懸濁液を30分間
室温で撹拌する。０℃に冷却後２−（２−アミノ
チアゾール−４−イン）−２−シン−メトキシイ
ミノ酢酸２ｇを加え、混合物を３〜４時間０℃で
撹拌する。不溶物を別し、若干冷却のメチレン
ジクロライドで洗う。固形分をエチルアセテート
25mlに懸濁し、懸濁液を30分間０℃で撹拌し、
過し、エチルアセテートで洗つて、標記化合物を
得る。m.p.128〜130℃（テトラヒドロフラン／メ
チレンジクロライドから）。
シン−メトキシイミノ酢酸２−ベンゾチアゾリ
ルチオエステル〔化合物ａ〕 トリフエニルホスフイン3.93ｇとビス−〔ベン
ゾチアゾリル−（２）〕ジスルフイド５ｇをメチレ
ンジクロライド50ml中に懸濁し、懸濁液を30分間
室温で撹拌する。０℃に冷却後２−（２−アミノ
チアゾール−４−イン）−２−シン−メトキシイ
ミノ酢酸２ｇを加え、混合物を３〜４時間０℃で
撹拌する。不溶物を別し、若干冷却のメチレン
ジクロライドで洗う。固形分をエチルアセテート
25mlに懸濁し、懸濁液を30分間０℃で撹拌し、
過し、エチルアセテートで洗つて、標記化合物を
得る。m.p.128〜130℃（テトラヒドロフラン／メ
チレンジクロライドから）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式ａ ［式中、R1は水素、アルキル、フエナルキル、
カルバルコキシアルキル、アシルまたはカルボキ
シアルキル、R2は水素、ピバロイルオキシメチ
ルまたはカルボキシ保護基、R3は 水素、アセトキシ、カルバモイルオキシまたは
−Ｓ−Ｙ（Ｙは置換されていてもよい複素環であ
る。）である。］ のシン形異性体およびその医薬的に許容される塩
類を製造するに当り、式ａ ［式中、R1は上記と同意義］ のシン形異性体を式 ［式中、R2およびR3は前記と同意義、およびR4
は水素またはアミノ保護基である。］ の化合物と反応させることを特徴とする方法。 ２ 式ｂ ［式中、R3′はアセトキシ、１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イルまたは２，５−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−エ
ー・エス−トリアジン−３−イルである。］ のシン形異性体およびその医薬的に許容される塩
類を製造するための特許請求の範囲第１項記載の
方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT168080 | 1980-03-28 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63332733A Division JPH02177A (ja) | 1980-03-28 | 1988-12-29 | セファロスポリン系抗生物質の製造用中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56152488A JPS56152488A (en) | 1981-11-26 |
| JPH0313237B2 true JPH0313237B2 (ja) | 1991-02-22 |
Family
ID=3518666
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4610481A Granted JPS56152488A (en) | 1980-03-28 | 1981-03-27 | Novel manufacture of cephalosporin type antibiotics and novel intermediate therefor and manufacture of intermediate |
| JP63332733A Granted JPH02177A (ja) | 1980-03-28 | 1988-12-29 | セファロスポリン系抗生物質の製造用中間体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63332733A Granted JPH02177A (ja) | 1980-03-28 | 1988-12-29 | セファロスポリン系抗生物質の製造用中間体 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4767852A (ja) |
| EP (1) | EP0037380B1 (ja) |
| JP (2) | JPS56152488A (ja) |
| AU (2) | AU550168B1 (ja) |
| CA (1) | CA1172627A (ja) |
| CY (1) | CY1365A (ja) |
| DE (1) | DE3165922D1 (ja) |
| DK (2) | DK163243C (ja) |
| ES (2) | ES500792A0 (ja) |
| FI (1) | FI74019C (ja) |
| HK (1) | HK80687A (ja) |
| IE (1) | IE51831B1 (ja) |
| IL (1) | IL62506A (ja) |
| NZ (2) | NZ196642A (ja) |
| PH (1) | PH17071A (ja) |
| PT (1) | PT72736B (ja) |
| SG (1) | SG35287G (ja) |
| YU (2) | YU43764B (ja) |
| ZA (1) | ZA812083B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0096297B1 (de) * | 1982-06-03 | 1988-06-15 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten |
| DK162718C (da) * | 1982-09-30 | 1992-05-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser |
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| AT382149B (de) * | 1984-04-10 | 1987-01-12 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von syn-isomeren von thioessigsaeureestern |
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| EP0185679B1 (de) * | 1984-04-10 | 1991-08-28 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | Cephalosporinzwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
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