【発明の詳細な説明】
本発明はベンゼンスルホネート誘導体に関す
る。
本発明のベンゼンスルホネート誘導体は、文献
未記載の新規化合物であり、下記一般式〔〕で
表わされる。
〔式中R1は低級アルキル基又は低級アルコキシ
基、ｌは０又は１〜３の整数及びR2は水素原子
又は低級アルキル基を示す〕
上記一般式〔〕中R1及びR2で示される低級
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル基等を、またR1で示される低級アル
コキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ基等を夫々例示できる。また上記
R1基はベンゼン環上の任意の位置に３個まで存
在し得る。
本発明の上記一般式〔〕で表わされる化合物
は、エステラーゼ阻害作用、キモトリブシン阻害
作用及び抗脂血症作用を有するものであり、抗脂
血症剤、抗炎症剤及び免疫調節剤として有用であ
る。
本発明化合物は、一般式
〔式中R2は上記に同じ〕
で表わされる化合物と、一般式
〔式中R1及びｌは上記に同じ。ｍは0.1又は２を
示す〕
で表わされる化合物とを反応させることにより製
造される。
上記反応は通常溶媒中行なわれる。溶媒として
は反応に関与しない通常のもの例えばジメチルエ
ーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロルメタン等の非プロト
ン性溶媒の他、石油エーテル、リグロイン等を好
ましく使用できる。上記反応における一般式
〔〕で表わされる化合物と一般式〔〕で表わ
される化合物との使用割合は、適宜に決定でき、
特に限定的ではないが、一般には前者に対し後者
を等モル以上用いるのが好ましい。また反応は通
常約−10〜60℃、好ましくは０℃前後乃至室温付
近の温度条件下に有利に進行する。
上記において出発原料とする一般式〔〕で表
わされる化合物は、例えば下記反応行程式に示す
方法により製造される。
＜反応行程式＞
〔各式中R2は上記に同じ〕
即ち一般式〔〕で表わされる原料化合物は、
一般式〔〕で表わされる化合物にジアゾメタン
〔〕を反応させることにより得られる。この反
応は通常溶媒中で行なわれ、該溶媒としては、本
発明化合物の製造に用い得る前記例示の各種のも
のと同様のものを使用できる。また一般式〔〕
で表わされる化合物に対するジアゾメタン〔〕
の使用量は、一般に約２倍モル以上とするのが望
ましい。反応温度条件としては、通常約−10℃〜
室温程度を採用できる。上記反応により得られる
原料化合物は、常法に従い例えばクロマトグラフ
イーや再結晶法等により単離精製することができ
るが、本発明方法の実施に当つては、特に上記化
合物を単離する必要はなく、反応終了後の反応液
をそのまま原料化合物として用いてもよい。
本発明方法により得られる一般式〔〕で表わ
される目的化合物は、通常の分離手段例えばクロ
マトグラフイーや再結晶法、減圧蒸留法等に従つ
て、単離精製することができる。
以下本発明化合物の製造に利用する原料化合物
の製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合
物の製造例を実施例として挙げる。
参考例 １
１−ジアゾ−３−シクロヘキシルオキシ−２−
プロパノン〔一般式〔〕の化合物、R2＝Ｈ〕
の製造
Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア10ｇを用いて
そのジアゾメタンエーテル溶液100ml（ジアゾメ
タンとして2.8ｇ含有）を調製し、氷冷下該溶液
に、シクロヘキシルオキシアセチルクロライド
2.5ｇを滴下する。滴下終了後30分間撹拌し、反
応液中の過剰なジアゾメタンを室温下に窒素気流
を通じて除き、エーテル溶液より減圧下にエーテ
ルを留去して、淡黄色油状の１−ジアゾ−３−シ
クロヘキシルオキシ−２−プロパノンを定量的に
得る。
得られた化合物は、マススペクトル（M.S.）
分析の結果（M+）＝182であり、またCDCl3中で
測定した核磁気共鳴スペクトル（Ｈ−NMR）分
析の結果、以下のδ（ppm）値を与えた。
δppm＝5.80（Ｓ、1H）、
4.04（Ｓ、2H）、
3.50〜3.14（ｂ、1H）、
2.15〜0.80（ｍ、10H）
参考例 ２
１−ジアゾ−３−シクロヘキシルオキシ−３−
メチル−２−プロパノン〔一般式〔〕の化合
物R2＝CH3〕の製造
参考例１と同様の操作により、油状の１−ジア
ゾ−３−シクロヘキシルオキシ−３−メチル−２
−プロパノンを得る。
これはM.S.分析の結果（M+）＝196であり、ま
たＨ−NMR分析の結果次の通りであつた。
δppm＝5.80（Ｓ、1H）、
4.02（ｑ、1H）、
3.50〜3.10（ｂ、1H）、
2.15〜0.90（ｍ、13H）
実施例 １
１−（ベンゼンスルホニルオキシ）−３−シクロ
ヘキシルオキシ−２−プロパノン〔一般式
〔〕の化合物、R1＝R2＝Ｈ〕の製造
１−ジアゾ−３−シクロヘキシルオキシ−２−
プロパノン2.0ｇをエーテル50mlに溶解し、室温
下にベンゼンスルホン酸モノハイドレート2.0ｇ
を除々に加え、窒素ガスの発生がなくなるまで撹
拌を続ける。反応終了後エーテル層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
し、得られた油状物をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル、展開溶媒：クロロホルム）で分離
精製して、無色透明の油状物として１−ベンゼン
スルホニルオキシ）−３−シクロヘキシルオキシ
−２−プロパノン2.4ｇ（収率70.0％）を得る。
得られた化合物のM.S.分析及びＨ−NMR分析
を参考例１と同様にして行なつた結果は、次の通
りである。
M.S.分析結果
（M+）＝312
Ｈ−NMR分析結果（CDCl3）
δppm＝8.14〜7.48（ｍ、5H）
4.91（Ｓ、2H）
4.18（Ｓ、3H）
3.45〜3.10（ｂ、1H）
2.12〜0.90（ｍ、10H）
実施例 ２〜６
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして
下記各化合物を得る。
実施例 ２
１−（ベンゼンスルホニルオキシ）−３−シクロ
ヘキシルオキシ−３−メチル−２−プロパノン
〔一般式〔〕、ｌ＝０及びR2＝CH3〕
性状 油状
M.S.分析結果
（M+）＝326
Ｈ−NMR分析結果（CDCl3）
δppm＝8.12〜7.46（ｍ、5H）
5.02（Ｓ、2H）
4.07（ｑ、1H）
3.48〜3.10（ｂ、1H）
2.08〜0.85（ｍ、10H）
1.28（ｄ、3H）
実施例 ３
１−（ｐ−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−
３−シクロヘキシルオキシ−２−プロパノン
〔一般式〔〕、（R1）l＝４−CH3、R2＝Ｈ〕
性状 油状
M.S.分析結果
（M+）＝326
Ｈ−NMR分析結果（CDCl3）
δppm＝7.86（ｄ、2H）
7.39（ｄ、2H）
4.86（Ｓ、2H）
4.18（Ｓ、2H）
3.44〜3.05（ｂ、1H）
2.47（Ｓ、3H）
2.08〜0.90（ｍ、10H）
実施例 ４
１−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニルオキシ）
−３−シクロヘキシルオキシ−２−プロパノン
〔一般式〔〕、（R1）l４−OCH3、R2＝Ｈ〕
性状 油状
M.S.分析結果
（M+）＝342
Ｈ−NMR分析結果（CDCl3）
δppm＝7.92（ｄ、2H）
7.05（ｄ、2H）
4.84（Ｓ、2H）
4.18（Ｓ、2H）
3.91（Ｓ、3H）
3.40〜3.10（ｂ、1H）
2.02〜1.00（ｍ、10H）
実施例 ５
１−（ｐ−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−
３−シクロヘキシルオキシ−３−メチル−２−
プロパノン〔一般式〔〕、（R1）l＝４−CH3、
R2＝CH3〕
性状 油状
M.S.分析結果
（M+）＝340
Ｈ−NMR分析結果（CDCl3）
δppm＝7.86（ｄ、2H）
7.37（ｄ、2H）
4.99（Ｓ、2H）
4.07（ｑ、1H）
3.50〜3.10（ｂ、1H）
2.46（Ｓ、3H）
2.10〜0.90（ｍ、10H）
1.28（ｄ、3H）
実施例 ６
１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホ
ニルオキシ）−３−シクロヘキシルオキシ−３
−メチル−２−プロパノン〔一般式〔〕、
（R1）l＝２，４，６−CH3、R2＝CH3〕
性状 油状
M.S.分析結果
（M+）＝368
Ｈ−NMR分析結果（CDCl3）
δppm＝7.00（Ｓ、2H）
4.95（Ｓ、2H）
4.06（ｑ、1H）
3.54〜3.10（ｂ、1H）
2.66（Ｓ、6H）
2.32（Ｓ、3H）
2.08〜0.90（ｍ、10H）
1.27（ｄ、3H）
次に本発明化合物（）のエステラーゼ阻害作
用及びキモトリブシン阻害作用の試験結果につい
て説明する。
１ エステラーゼ阻害作用
0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定
量に基質としてメチルブチレート10μモル50％
エタノール溶液を加え、さらにこれに表１の本
発明化合物の50％エタノール溶液を加えた後、
ただちに酵素液として、精製したラツト肝臓マ
イクロゾーム画分エステラーゼ溶液（37℃、１
時間にて9μモルのメチルブチレートを水解す
るように調整する）を加え、37℃にて60分間反
応を行つた。
反応終了後メチルブチレートのアルカリ性ヒ
ドロキシルアミンによるヒドロキサム酸誘導体
に第二鉄塩を加えて、生ずる赤色を比色（波長
540nｍ）し、残存するメチルブチレート含量
を定量した。本発明化合物の各種濃度（３点以
上）におけるエステラーゼ阻害率を縦軸にプロ
ツトし、その濃度の対数を横軸にプロツトして
得られた直線より50％阻害濃度（IC50）を求め
た。
２ キモトリシン阻害作用
0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定
量に酵素液としてキモトリプシンの0.1ユニツ
トを加え、さらに表１の本発明化合物の50％エ
タノール溶液を本発明化合物濃度が１×10-4モ
ルとなる量で加えた後、37℃にて20分間反応を
行つた。
反応終了後直ちに基質としてＮ−アセチル−
Ｌ−チロシンエチルエステル（ATEE）を10μ
モル加えて、37℃にて30分間反応を行つた。
反応終了後ATEEの残存量をエステラーゼ阻
害活性測定法と同様のヒドロキサム酸法にて定
量した。キシトリブシン阻害率（％）は下式に
より算出した。
阻害率（％）＝Ａ−Ｂ／Ａ×100
Ａ：本発明化合物無添加反応系のエステル水解
量
Ｂ：本発明化合物添加反応系のエステル水解量
以上の方法による本発明化合物のエステラーゼ
に対する50％阻害濃度（IC50）およびキモトリプ
シン阻害率を表１に示す。
表１より明らかなように本発明化合物は、優れ
たエステラーゼ阻害作用及びキモトリプシン阻害
作用を有し、抗高脂血症剤、抗炎症剤、免疫調節
剤として有用である。
【表】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to benzene sulfonate derivatives. The benzenesulfonate derivative of the present invention is a novel compound that has not been described in any literature, and is represented by the following general formula []. [In the formula, R 1 is a lower alkyl group or a lower alkoxy group, l is 0 or an integer of 1 to 3, and R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group] R 1 and R 2 in the above general formula [] Examples of lower alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, and butyl groups, and examples of lower alkoxy groups represented by R 1 include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy groups, and the like. Also above
Up to three R 1 groups may be present at any position on the benzene ring. The compound represented by the above general formula [] of the present invention has an esterase inhibitory effect, a chymotrybuscin inhibitory effect, and an antilipidemic effect, and is useful as an antilipemic agent, an antiinflammatory agent, and an immunomodulator. . The compound of the present invention has the general formula [In the formula, R 2 is the same as above] and a compound represented by the general formula [In the formula, R 1 and l are the same as above. m represents 0.1 or 2]. The above reaction is usually carried out in a solvent. As the solvent, in addition to ordinary solvents that do not participate in the reaction, such as ethers such as dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, and aprotic solvents such as acetonitrile, chloroform, and dichloromethane, petroleum ether, ligroin, and the like can be preferably used. The ratio of the compound represented by the general formula [] and the compound represented by the general formula [] in the above reaction can be determined as appropriate,
Although not particularly limited, it is generally preferable to use at least an equimolar amount of the latter to the former. The reaction usually proceeds advantageously under temperature conditions of about -10 to 60°C, preferably around 0°C to around room temperature. The compound represented by the general formula [] used as a starting material in the above is produced, for example, by the method shown in the following reaction scheme. <Reaction equation> [In each formula, R 2 is the same as above] That is, the raw material compound represented by the general formula [] is
It can be obtained by reacting a compound represented by the general formula [] with diazomethane []. This reaction is usually carried out in a solvent, and the same solvents as those exemplified above that can be used in the production of the compounds of the present invention can be used. Also general formula []
Diazomethane for the compound represented by []
It is generally desirable to use an amount of about 2 times the mole or more. The reaction temperature condition is usually about -10℃~
Temperatures around room temperature can be used. The raw material compound obtained by the above reaction can be isolated and purified according to conventional methods, for example, by chromatography, recrystallization, etc. However, when carrying out the method of the present invention, it is not necessary to isolate the above compound. Alternatively, the reaction solution after the completion of the reaction may be used as it is as a raw material compound. The target compound represented by the general formula [] obtained by the method of the present invention can be isolated and purified by conventional separation methods such as chromatography, recrystallization, vacuum distillation, etc. Hereinafter, production examples of raw material compounds used in the production of the compounds of the present invention will be listed as reference examples, and then production examples of the compounds of the present invention will be listed as examples. Reference example 1 1-diazo-3-cyclohexyloxy-2-
Propanone [compound of general formula [], R 2 = H]
100 ml of a diazomethane ether solution (containing 2.8 g of diazomethane) was prepared using 10 g of N-methyl-N-nitrosourea, and cyclohexyloxyacetyl chloride was added to the solution under ice cooling.
Drop 2.5g. After the completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 30 minutes, excess diazomethane in the reaction solution was removed through a nitrogen stream at room temperature, and the ether was distilled off from the ether solution under reduced pressure to give 1-diazo-3-cyclohexyloxy- as a pale yellow oil. 2-Propanone is obtained quantitatively. The obtained compound was analyzed by mass spectrometry (MS)
The analysis result (M + )=182, and the nuclear magnetic resonance spectrum (H-NMR) analysis measured in CDCl 3 gave the following δ (ppm) value. δppm=5.80 (S, 1H), 4.04 (S, 2H), 3.50-3.14 (b, 1H), 2.15-0.80 (m, 10H) Reference example 2 1-diazo-3-cyclohexyloxy-3-
Production of methyl-2-propanone [compound R2 = CH3 ] of the general formula [] By the same operation as in Reference Example 1, oily 1-diazo-3-cyclohexyloxy-3-methyl-2
- Obtain propanone. The result of MS analysis was (M + )=196, and the result of H-NMR analysis was as follows. δppm=5.80 (S, 1H), 4.02 (q, 1H), 3.50 to 3.10 (b, 1H), 2.15 to 0.90 (m, 13H) Example 1 1-(benzenesulfonyloxy)-3-cyclohexyloxy-2 -Production of propanone [compound of general formula [], R 1 = R 2 = H] 1-Diazo-3-cyclohexyloxy-2-
Dissolve 2.0 g of propanone in 50 ml of ether, and 2.0 g of benzenesulfonic acid monohydrate at room temperature.
Gradually add and continue stirring until no nitrogen gas is generated. After the reaction, the ether layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting oil was separated and purified by column chromatography (silica gel, developing solvent: chloroform) to give a colorless product. 2.4 g (yield 70.0%) of 1-benzenesulfonyloxy)-3-cyclohexyloxy-2-propanone is obtained as a transparent oil. The obtained compound was subjected to MS analysis and H-NMR analysis in the same manner as in Reference Example 1, and the results are as follows. MS analysis results (M + ) = 312 H-NMR analysis results (CDCl 3 ) δppm = 8.14 ~ 7.48 (m, 5H) 4.91 (S, 2H) 4.18 (S, 3H) 3.45 ~ 3.10 (b, 1H) 2.12 ~ 0.90 (m, 10H) Examples 2 to 6 The following compounds were obtained in the same manner as in Example 1 using appropriate starting materials. Example 2 1-(benzenesulfonyloxy)-3-cyclohexyloxy-3-methyl-2-propanone [general formula [], l = 0 and R2 = CH3 ] Properties Oil MS analysis results (M + ) = 326 H-NMR analysis results ( CDCl3 ) δppm=8.12-7.46 (m, 5H) 5.02 (S, 2H) 4.07 (q, 1H) 3.48-3.10 (b, 1H) 2.08-0.85 (m, 10H) 1.28 (d , 3H) Example 3 1-(p-methylbenzenesulfonyloxy)-
3-Cyclohexyloxy-2-propanone [general formula [], (R 1 ) l = 4-CH 3 , R 2 = H] Properties Oil MS analysis results (M + ) = 326 H-NMR analysis results (CDCl 3 ) δppm=7.86 (d, 2H) 7.39 (d, 2H) 4.86 (S, 2H) 4.18 (S, 2H) 3.44~3.05 (b, 1H) 2.47 (S, 3H) 2.08~0.90 (m, 10H) Example 4 1-(p-methoxybenzenesulfonyloxy)
-3-Cyclohexyloxy-2-propanone [general formula [], (R 1 ) l 4-OCH 3 , R 2 = H] Properties Oil MS analysis results (M + ) = 342 H-NMR analysis results (CDCl 3 ) δppm=7.92 (d, 2H) 7.05 (d, 2H) 4.84 (S, 2H) 4.18 (S, 2H) 3.91 (S, 3H) 3.40 to 3.10 (b, 1H) 2.02 to 1.00 (m, 10H) Examples 5 1-(p-methylbenzenesulfonyloxy)-
3-cyclohexyloxy-3-methyl-2-
Propanone [general formula], (R 1 ) l =4-CH 3 ,
R 2 = CH 3 ] Properties Oil MS analysis result (M + ) = 340 H-NMR analysis result (CDCl 3 ) δppm = 7.86 (d, 2H) 7.37 (d, 2H) 4.99 (S, 2H) 4.07 (q, 1H) 3.50-3.10 (b, 1H) 2.46 (S, 3H) 2.10-0.90 (m, 10H) 1.28 (d, 3H) Example 6 1-(2,4,6-trimethylbenzenesulfonyloxy)-3- cyclohexyloxy-3
-Methyl-2-propanone [general formula [],
(R 1 ) l = 2,4,6-CH 3 , R 2 = CH 3 ] Properties Oil MS analysis result (M + ) = 368 H-NMR analysis result (CDCl 3 ) δppm = 7.00 (S, 2H) 4.95 (S, 2H) 4.06 (q, 1H) 3.54-3.10 (b, 1H) 2.66 (S, 6H) 2.32 (S, 3H) 2.08-0.90 (m, 10H) 1.27 (d, 3H) Next, the compound of the present invention The test results of the esterase inhibitory effect and chymotrybusin inhibitory effect of () will be explained. 1. Esterase inhibitory effect: Add 10μmol 50% of methylbutyrate as a substrate to a fixed amount of 0.1M Tris-HCl buffer (PH8.0).
After adding an ethanol solution and further adding a 50% ethanol solution of the compound of the present invention shown in Table 1,
Immediately prepare the purified rat liver microsomal fraction esterase solution (37°C, 1 hour) as an enzyme solution.
(adjusted to hydrolyze 9 μmol of methyl butyrate per hour) was added, and the reaction was carried out at 37° C. for 60 minutes. After the reaction is complete, ferric salt is added to the hydroxamic acid derivative of methylbutyrate using alkaline hydroxylamine, and the resulting red color is measured by colorimetry (wavelength
540 nm) and the remaining methylbutyrate content was quantified. The esterase inhibition rate at various concentrations (3 points or more) of the compound of the present invention was plotted on the vertical axis, and the logarithm of the concentration was plotted on the horizontal axis, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was determined from the straight line obtained. 2 Chymotrysin inhibitory effect 0.1 unit of chymotrypsin was added as an enzyme solution to a fixed amount of 0.1M Tris-HCl buffer (PH8.0), and a 50% ethanol solution of the present compound of the present invention shown in Table 1 was added at a concentration of the present compound of 1×. After adding in an amount of 10 -4 mol, the reaction was carried out at 37°C for 20 minutes. Immediately after the reaction, N-acetyl-
10μ of L-tyrosine ethyl ester (ATEE)
mol was added and the reaction was carried out at 37°C for 30 minutes. After the reaction was completed, the remaining amount of ATEE was determined by the hydroxamic acid method, which is the same method used to measure esterase inhibitory activity. The inhibition rate (%) of xitribucin was calculated by the following formula. Inhibition rate (%) = AB/A x 100 A: Amount of ester hydrolysis in the reaction system without the addition of the compound of the present invention B: Amount of ester hydrolysis in the reaction system with the addition of the compound of the present invention 50% of the esterase of the compound of the present invention by the above method The inhibitory concentrations (IC 50 ) and chymotrypsin inhibition rates are shown in Table 1. As is clear from Table 1, the compounds of the present invention have excellent esterase inhibitory activity and chymotrypsin inhibitory activity, and are useful as antihyperlipidemic agents, antiinflammatory agents, and immunomodulators. 【table】