JPH0113480B2 - - Google Patents

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JPH0113480B2
JPH0113480B2 JP56108053A JP10805381A JPH0113480B2 JP H0113480 B2 JPH0113480 B2 JP H0113480B2 JP 56108053 A JP56108053 A JP 56108053A JP 10805381 A JP10805381 A JP 10805381A JP H0113480 B2 JPH0113480 B2 JP H0113480B2
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hydroxy group
alkyl
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estra
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Berunarudo Gurooen Marinusu
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Akzo NV
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な8α−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン誘導体及びこれらの新規な8α−ス
テロイドの製法、に関する。本発明は特に11α−
アルキル（１−4C）置換基を有する新規な8α−
エストラ−１，３，５(10)−トリエン化合物に関す
る。
エストラン類の8α−ステロイド（又は８−イ
ソ−ステロイド）は既に公知である。例えば、J.
A.C.S.80、661（1958）、J.Med.Chem.９、338
（1966）、ステロイド28、325（1976）および米国特
許第3465011号明細書を参照されたい。
興味ある生物学的特性を有する新規な8α−エ
ストラ−１，３，５(10)−トリエン誘導体の一群が
知見された。これらは11α−位置に於いて１〜４
個の炭素原子を有するアルキル基により置換され
ている。
新規な8α−化合物は次式(1) 〔式中、R1はＨ、遊離ヒドロキシ基、エステル
化ヒドロキシ基又はエーテル化ヒドロキシ基を表
わし、R2はＨ、遊離ヒドロキシ基、エステル化
ヒドロキシ基又はエーテル化ヒドロキシ基を表わ
し、ただし置換基R1とR2の少なくとも１個がＨ
ではなく、R3はアルキル（１−4C）を表わし、
R4はＯ又は（αX）（βY）を表わし、この中でＸ
はＨ又は脂肪族ヒドロカルビル（１−4C）を表
わし、Ｙは遊離ヒドロキシ基、エステル化ヒドロ
キシ基又はエーテル化ヒドロキシ基を表わす〕 で示される。
新規な8α化合物の群は、上記式で示される自
然立体配置を持つ化合物のみならずその鏡像体や
ラセミ混合物をも含む。
式(1)で示される新規な11α−アルキル−8α−エ
ストラ−１，３，５(10)−トリエンは、エストロゲ
ン、抗−エストロゲン、子宮向性
（uterotropic）、排卵抑制特性を有するため貴重
である。この新規化合物は、11α−アルキル−置
換基のない8α−化合物と比較して、特に子宮向
性効果と膣向性効果（vaginotropic effect）と
の間に興味ある解離（dissociation）を示す。
以下に置換基R1〜R4について説明する。
R1は好ましくはヒドロキシ基である。該ヒド
ロキシ基はエステル化又はエーテル化されていて
も又はされていなくともよい。例えば、ヒドロキ
シ又はメトキシ、エトキシ、シクロペントキシ、
シクロヘキセニルオキシもしくはベンジルオキシ
などのヒドロカルビルオキシ（１−8C）又はト
リメチルシリルオキシ又はテトラヒドロピラニル
オキシ又はアセトキシ、プロピオノキシ、ピバロ
イルオキシもしくはベンゾイルオキシなどのカル
ボキシアシルオキシ（１−7C）である。R1で最
も好ましいのはヒドロキシ、メトキシ又はアセト
キシである。R2はＨであるか又はR1に等しいの
が好ましい。R3はメチルか又はエチルであるの
が好ましい。R4は（αX）（βOH）又は（αX）
（βOアセチル）であるのが好ましい。
R4に存在する可能性があり且つ１〜４個の炭
素原子を有する脂肪族ヒドロカルビル基は、飽和
又は不飽和炭化水素残基即ちメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソプロピル、ビニル、プロペ
ニル、アリル、エチニル、プロピニル、プロパル
ギル、ブチニル、プロパジエニル又はブタジエニ
ルである。好ましい基はエチニルである。
新規化合物は例えば対応する11−オキソ化合物
を出発物質として生成される。11−オキソ−8α
−エストラジオール誘導体は例えば米国特許第
3465011号明細書で既に公知である。
アルキル−Ｑ−化合物で11−オキソ−8α−化
合物のグリニヤール反応をおこす。ここでＱはLi
か又はMgBr又はMgIのようなハロゲン化マグネ
シウム残基である。このようにして得られた11−
アルキル−11−ヒドロキシ化合物を例えば塩化チ
オニル／ピリジンを用いて脱水し、対応する11−
アルキル−△9(11)−化合物を生成する。
これから所望の11β−アルキル−8α−化合物
が、例えばLi／NH3又はNa／NH3などの液体ア
ンモニア中のアルカリ金属により、C9とC11との
間の二重結合を還元することにより得られる。
別の特に適した調製方法はジヨンソン合成の変
法による生物模倣的全合成（biomimetic total
synthesis）である。すなわち、適当な（Ｚ）−オ
レフイニツクポリエンを立体選択的に還化して
11α，17−ジ−アルキル−8α−ゴナ−１，３，５
(10)，13（17）−テトラエンにする。得られた13（17）
−オレフインをエポキシドに変え、弱酸性条件下
でエポキシドリングを開環すると、17−アルキル
基が13−位へ移動し、対応する13β−アルキル−
17−ケトンが生成する。
生物模倣的全合成は下記表Ａに従つておこなわ
れる。表Ａ中のR1、R2、R3及びR4は上述したも
のと同義である。
ＡはＯ又はＰ（R9）3であり、ここでR9は６個又
は７個の炭素原子を有するアリール炭化水素基で
あり、好ましくはフエニルである。
ＺはＯ又はＰ（R9）3であり、ここでR9は前記と
同義である。ただし、ＡがＰ（R9）3の場合ＺはＯ
であり、ＡがＯである場合ＺはＰ（R9）3である。
好ましくはＡがＰ（R9）3であり且つＺがＯであ
る。R7はＨ又はCH3である。R8はＨ又はCH3で
ある。ただし、R7がCH3の場合R8はＨであり、
R7がＨの場合R8はCH3である。
R5及び／又はR6は、ヒドロキシ又は、メトキ
シ、エトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキセ
ニルオキシもしくはベンジルオキシなどのヒドロ
カルビルオキシ（１−8C）又はトリメチルシリ
ルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシ又はア
セトキシ、プロピオノキシ、ピバロイルオキシも
しくはベンゾイルオキシなどのカルボキシアシル
オキシ（１−7C）である。R5及び／又はR6はメ
トキシであるのが好ましい。
反応段階(a)はイリド（フオスフオラン）とアル
デヒドとの間のウイツテイヒ反応である。この反
応中少量の（10％以下）(E)異性体と共に主として
所望の（Ｚ）異性体(4)が生成する。
反応段階(b)はごく微量の硫酸の存在下沸騰酢酸
中で生起する。
反応段階(c)に於いてジケトン(5)を希塩基で環化
し、シクロペンテノン(6)を生成する。この段階で
は、まだ存在する(E)異性体を、例えばシリカゲル
を用いるクロマトグラフイーによつて除去するの
が最も良い。(E)異性体は幾分（Ｚ）異性体よりよ
り極性を示す。
少量の(E)異性体（５％以下）は爾後の合成の遂
行に悪影響を及ぼさないので、完全に除去する必
要はない。
反応段階(d)は、R7がCH3である場合（したが
つてR8はＨである）シクロペンテノン(6)を対応
するシクロペンテノール(7)へ還元する段階であ
る。
シクロペンテノンのシクロペンテノールへの還
元は、−25℃乃至０℃の温度で水素化アルミニウ
ムリチウム、ジ−イソブチル−アルミニウムハイ
ドライド、ナトリウム−ジ−イソブチル−ボロン
ハイドライドなどの水素化金属錯体を用いて遂行
される。
R7がＨである場合、反応段階(d)は、メチルリ
チウム又はメチル−マグネシウムハロゲナイドを
用いるシクロペンテノン(6)のグリニヤール反応で
ある。その結果、R7がＨであり且つR8がCH3で
あるシクロペンテノール(7)が生成する。
環化基質(7)をルイス酸を用いて酸性条件下に環
化し（反応段階(e)）、11α−アルキル−8αH−ス
テロイド(8)を生成する。
環化段階に於いてはプロトン性又は非プロトン
性のルイス酸が用いられ、反応は好ましくは非求
核性の溶媒中でおこなわれる。適当な溶媒の例と
しては、蟻酸、酢酸、トリフルオル酢酸、トリフ
ルオルエタノール、ニトロエタン、ベンゼン、又
はペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの飽
和炭化水素又はジクロルメタンなどのハロゲン化
炭化水素などをあげることができる。
プロトン性ルイス酸の例としては、例えば蟻
酸、トリフルオル酢酸、トリクロル酢酸などの
pK（20℃）＜４好ましくは＜２のカルボン酸があ
げられる。非プロトン性ルイス酸の例としては、
塩化亜鉛、臭化亜鉛、三フツ化ホウ素などがあ
る。
蟻酸又は塩化亜鉛を用いることが好ましく、そ
の量は１モルの環化基質につきほぼぼ0.1モルか
ら10モルであり、好ましくは１モルの環化基質に
つき0.5モルから５モルである。
環化反応は通常室温（20−21℃）以下で−150
℃以上の温度で、好ましくは＋10℃と−100℃と
の間の温度でおこなわれる。
環化開始生成物に於いてR5≠R6（例えばR5がメ
トキシであつてR6がＨである場合又はその逆で
あ場合）ならば、環化中２つの位置異性体が生成
し得る。その割合は、反応条件及び置換基R5と
R6の選択により影響され得る。例えば、R5がメ
トキシであつてR6がＨであるなら、「パラ」生成
物（R1＝メトキシ、R2＝Ｈ）と「オルト」生成
物（R1＝Ｈ、R2＝メトキシ）が生成し得る。
通常「オルト」生成物よりも「パラ」生成物が
より多く生成する。このようにして、１−位置で
置換されたステロイドに加えて、３−位置で置換
されたステロイドが得られる。これら２つの生成
物の分離は通常の方法で例えばクロマトグラフイ
ーによりおこなわれ得る。分離された生成物は更
に例えばメタノールからの結晶化により精製され
得る。R5＝R6ならば、環化中唯一つの生成物す
なわち１，３−二置換ステロイドが生成する。
反応段階(f)では、環化生成物(8)の13，17二重結
合がエポキシ化される。この場合ペルオキシ酸で
のエポキシ化は主に所望のα−エポキシド(9)を生
成する。適当なペルオキシ酸は例えばｍ−クロル
過安息香酸である。エポキシ化中に生成した通常
10％以下であるβ−エポキシドは、失活したアル
ミナを用いるカラムクロマドグラフイーによりα
−エポキシドから分離され得る。
環化中に得られた11α−アルキル−8α−ゴナ−
１，３，５(10)，13（17）−テトラエン(8)とこれから
得られた13α，17α−エポキシ誘導体とは、生物
学的活性を有する新規な化合物であり、同時に、
生物学的に活性である新規な11α−アルキル−8α
−ステロイド(1)を調製するための重要な中間体で
ある。
反応段階(g)に於いて、α−エポキシド(9)は、例
えばトルエンなどの適当な溶媒中で、−100℃乃至
80℃の温度で好ましくは−40℃乃至20℃の温度
で、酸好ましくは三フツ化ホウ素−エテレートな
どの非プロトン性ルイス酸により処理されること
により、8β−エストロン誘導体(10)に変換される。
このようにして得られた8α−エストロン誘導
体(10)は本発明の新規な11α−アルキル−8α−エス
トラ−１，３，５(10)−トリエンの群に属する。
この8α−エストロン誘導体(10)の17−位に他の
置換基を公知の方法で導入することが可能であ
る。（反応段階(h)）。必要ならば、Ａ−リングの置
換基（R1およびR2）もまた、エステル又はエー
テル基の分解（加水分解）により及び／又はヒド
ロキシ基のエステル化又はエーテル化により変性
され得る。
必要ならば17−オキソ基は例えば水素化アルミ
ニウムリチウムなどの水素化金属錯体によつて
17β−ヒドロキシ基に還元され得る。
17位の飽和又は不飽和炭化水素基の導入は、17
−オキソステロイドを飽和又は不飽和脂肪族炭化
水素の金属誘導体と反応させ、続いてこのように
して導入した側鎖を還元することによりおこなわ
れる。金属誘導体はグリニヤール化合物例えば適
当な炭化水素の臭化マグネシウム又はアルキルリ
チウム化合物であり得る。
17β−ヒドロキシ−17α−アルキニル化合物の
調製のための縮合反応の特別な具体例は、17−オ
キソステロイドを、アルカリ金属又はアルカリ金
属アミド又はアルコラートなどのアルカリ金属化
合物の存在下に三重に不飽和な炭化水素例えばア
セチレンと反応させるか、又はアルカリ金属又は
土アルカリ土類金属化合物のような三重に不飽和
な炭化水素の金属化合物例えばカリウムアセチリ
ドと反応させることにある。
最終生成物の位置１，３及び／又は17に存在し
得るエステル基は、１−18炭素原子を伴う飽和又
は不飽和有機カルボン酸から誘導され得る。ヒド
ロキシ基のエステル基への変換は公知の方法によ
り、例えばヒドロキシステロイドを適当な酸又は
酸無水物もしくはハロゲン化物のような該酸の官
能誘導体と反応させることによりおこなわれ得
る。17−アルキル化の間に形成される17β−ヒド
ロキシ基のエステル化は、また、不飽和炭化水素
残基の金属誘導体と17−オキソステロイドとの縮
合反応生成物を、前もつて加水分解することなし
に対応する酸又はその官能誘導体と反応させるこ
とによりおこなわれ得る。エステル化は、また、
例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下で好
ましくは同時にトリメチルアミンのような第三ア
ミンを存在させて、ステロイドを酢酸無水物のよ
うなカルボン酸無水物と反応させることによりお
こなわれ得る。
エステル化のために用いられ得る有機カルボン
酸の例としては次のものがあげられる。即ち、蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カブリ
ン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル
酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、オレイン
酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アダマンタン
カルボン酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、シ
クロヘキシルプロピオン酸、ウンデシレン酸、安
息香酸、フエニル酢酸、フエニルプロピオン酸、
フエニル酪酸、フマル酸、マロン酸、琥珀酸、グ
ルタル酸、ピメリン酸及び酒石酸である。すでに
説明したように、これらの官能誘導体例えばこれ
らの酸無水物や酸塩化物を使用することもまた可
能である。
最終生成物の位置１，３及び／又は17に存在す
るエーテル基は、脂肪族、芳香族、アラリフアテ
イツク又は複素環式炭化水素から誘導され得る。
そのようなエーテル基の例としては、メチルエー
テル、エチルエーテル、ブチルエーテル、シクロ
ペンチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテ
ル、シクロヘキシルエーテル及び1′−エトキシエ
チルエーテル基がある。
エーテル化は標準的な方法に従つておこなわれ
得る。
環化されるシクロペントノール(7)は２つのキラ
ル中心を含んでいる。即ち置換基R8を有する炭
素原子と置換基R3を有する炭素原子とである。
環化生成物の立体化学は主に後者の中心により占
められているように思われる。ラセミ混合物を基
本として考えるなら、ラセミテトラサイクリツク
生成物は２つの鏡像体から成るものと思われる。
他方、光誘起のない２つのキラル中心のため、同
量の４つの立体異性体が生成されるはずである。
シクロペンタノール基のキラル中心が環化生成物
の立体化学にほとんど影響を与えないということ
は、（Ｓ）−OH−（Ｒ）−R3−置換出発生成物が
（Ｒ）−OH−（Ｒ）−R3−置換出発生成物と同じ
11α−R3−置換環化生成物を与えるという事実に
より示される。
光学活性出発生成物例えば（Ｒ）−R3シクロペ
ンテノールを基本として考えるなら、光学活性環
化生成物(9)例えば本来の11α−8α−ゴナ−１，
３，５，13（17）−テトラエンが生成する。
中間体又は最終生成物のラセミ混合物は、光学
対掌体に通常の方法で、例えばdl−ステロイド又
はその誘導体と光学活性酸又は塩基とを反応さ
せ、反応生成物を分別結晶化するか又はクロマト
グラフイーにかけて光学的に純粋な化合物を得、
次いで加水分解して純粋なｄ−ステロイド及び／
又は純粋なｌ−ステロイドを生成することにより
分割され得る。
本発明の新規化合物は薬剤組成物の形態で使用
され得る。この目的のために、その有効量を１つ
又は複数の薬剤上許容可能な非毒性の担体及び／
又は腸溶性又は非経口投与に適した通常の賦形剤
と混合する。
本発明を次の実施例を用いて説明する。
実施例 １ (a) dl−２−メチル−４−（５−メチル−２−フ
リル）−ブタンニトリル 乾燥したジメチルスルホキシド100ml中の２
−（３−ブロモブチル）−５−メチル−フラン
（20.5ｇ）と13ｇKCNの溶液を50−55℃で16時
間撹拌しながら加熱した。混合物を冷却し、水
で希釈し、エーテルを用いて抽出した。抽出物
を水洗し、無水のMgSO4で乾燥し、真空下で
沸騰した。残留物をヘキサン／エチルアセテー
ト（９：１）を用いてシリカゲル上にクロマト
グラフイー的に吸着させ、14.6ｇのdl−２−メ
チル−４−（５−メチル−２−フリル）−ブタン
ニトリルを得た。
実施例ａと同様の方法で、リチウムジエチ
ルアミドの存在下でメチルヨウ化物を用いてア
ルキル化することにより、４−（５−メチル−
２−フリル）−ブタンニトリルから前記生成物
を調製することもできる。
(b) dl−２−メチル−４−（５−メチル−２−フ
リル）ブタナール（式(3)：R3＝R7＝メチル、
Ｚ＝０） トルエン中１，2Mジ−イソブチルアルミニ
ウム水素化合物溶液42mlを、乾燥トルエン250
ml中8.15ｇ（0.05モル）の２−メチル−４−
（５−メチル−２−フリル）−ブタンニトリルの
溶液に滴下した。後者の溶液は、撹拌しながら
窒素雰囲気下で−78℃にまで冷却してあつた。
得られた溶液を−70℃で30分間撹拌し、次に過
剰量の2N塩酸中に注いだ。
有機層を分離し、次に連続的に2N塩酸、水
及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その結
果生じた溶液を無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、減圧下で濃縮した。このようにして、
5.4ｇ（収率65％）の所望のブタナール（含有
量＞90％）を得た。得られたブタナールを更に
精製することなく実施例ｃのウイツテイヒ反
応に用いた。
(c) dl−（Ｚ）−１−（３−メトキシフエニル）−５
−メチル−７−（５−メチル−２−フリル）−３
−ヘプテン（式(4)、R3＝R7＝CH3、R5＝メト
キシ、R6＝Ｈ） 200mlの乾燥したテトラヒドロフラン中の
49.1ｇ（0.10モル）の３−（３−メトキシフエ
ニル）プロピル−トリフエニルスホニウムブロ
マイドの懸濁液を、窒素の下で０−５℃で、ヘ
キサン中の62mlの1.62M（0.10ml）ｎ−ブチル
リチウム溶液で処理した。得られた赤い溶液を
15分間撹拌し、その後50mlの乾燥したテトラヒ
ドロフラン中に溶かされた15.0ｇ（90ｍモル）
のdl−２−メチル−４−（５−メチル−２−フ
リル）−ブタナールを０−５℃で撹拌しながら
滴下した。反応混合物を水と混合し、エーテル
（3X）を用いて抽出した。抽出物を水洗し、無
水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃
縮した。残留物をヘキサン／エチルアセテート
（９：１）を用いて200ｇのシリカゲル上でクロ
マトグラフイーにかけた。これにより、所望の
（Ｚ）−異性体を93％含有する19.6ｇ（73％収
率）の生成物が得られた。
(d) dl−２−〔（Ｚ）−６−（３−メトキシフエニ
ル）−２−メチル−３−ヘキセニル〕−３−メチ
ル−２−シクロペントノン（式(6)、R3＝R7＝
H3、R5＝メトキシ、R6＝Ｈ） 実施例ｃのウイツテイヒ生成物（14.9ｇ、
50ｍモル）を、660mlの酢酸と330mlの水と15ml
の4N硫酸と混合した。混合物を環流冷却しな
がら３時間沸騰し、次に冷却し、１リツトルの
水と混合した。得られた混合物を150mlのジク
ロルメタンを用いて４回抽出した。抽出物を水
（3X）と重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、水洗
し、無水炭酸カリウム上で乾燥した。溶剤を減
圧下に蒸発させ、残留物を400mlのエタノール
に入れた。200mlの水中の3.3ｇのKOHの溶液
を加え、得られた混合物を環流冷却下で４時間
沸騰した。反応混合物を冷却し、減圧下で元の
容量の約３分の１にまで濃縮した。次に抽出を
エチルアセテートで３回おこない、その後抽出
物を水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶剤を蒸発させ、得られた残留物をヘキサ
ン／エチルアセテート（８：２）を用いて300
ｇのシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ
た。最初に所望の生成物を約95％含有する11.0
ｇ（74％収率）の物質を単離した。更に溶出に
より(E)異性体を混在する1.2ｇ（８％収率）の
生成物が得られた。
(e) dl−１−及びdl−３−メトキシ−11α，17−
ジメチル−8α−ゴナ−１，３，５(10)，13（17）
−テトラエン（式(8)、R3＝CH3、R1＝Ｈ、R2
＝メトキシ又はR1＝メトキシ、R2＝Ｈ） −20℃で0.38ｇ（10ｍモル）のリチウムアル
ミニウム無水物を、100mlの乾燥エーテル中の
実施例ｄのシクロペンテノン（3.0ｇ、10ｍ
モル）の溶液に徐々に加えた。混合物を30分間
撹拌しながら０℃にまで加熱し、その後飽和硫
酸ナトリウム溶液を注意深く一滴ずつ加えた。
エーテル層をその結果生じた沈殿物から静かに
デカンテーシヨンし、その後再び乾燥エーテル
を用いて二度続けて抽出した。抽出物を足し合
わし、エーテル層を濃縮した。残留物（シクロ
ペンテノール(7)、ここではR3＝R7＝CH3、R5
＝メトキシ、R6＝Ｈ、R8＝Ｈ）を50mlのニト
ロエタンに溶解し、撹拌しながらこの残留物を
5.45ｇ（40ｍモル）の塩化亜鉛と−35℃にまで
冷却された200mlのニトロエタンの混合物に一
滴ずつ加えた。−35℃で更に10分間撹拌した後、
反応混合物を水の中に注ぎエーテルで抽出し
た。抽出物を水で洗い、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサ
ン／トルエン８：２を用いて90ｇのシリカゲル
上でクロマトグラフイーにかけた。最初に１−
メトキシ異性体を溶出し（0.874ｇ、31％収
率）、その後３−メトキシ異性体（1.52ｇ、54
％収率）を溶出した。メタノールでの再結晶化
により0.79ｇ（28％収率）の純粋な１−メトキ
シ異性体（融点77.5−78℃）と1.27ｇ（45％収
率）の純粋な３−メトキシ異性体（融点74−75
℃）とが得られた。
実施例 (a) dl−３−メトキシ−11α，17−ジメチル−
13α，17α−エポキシ−8α−ゴナ−１，３，５
(10)−トリエン（式(9)、R1＝メトキシ、R2＝Ｈ、
R3＝メチル） 実施例の1.41ｇ（５ｍモル）の３−メトキ
シ異性体の溶液を80mlのジクロルメタンに溶解
した。溶液を−30℃にまで冷却し、20mlのジク
ロルメタン中の1.48ｇのｍ−クロル過安息香酸
（含有量70％、1.2当量）の溶液を徐々に一滴ず
つ加えた。得られた反応混合物を−20℃から−
10℃で15分間撹拌し、次に炭酸カリウム溶液で
洗い、無水炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮し
た。残留物をヘキサンで再結晶した。これによ
り、1.12ｇ（75％収率）の所望のエポキシド
（融点148−151℃）が得られた。
(b) dl−11α−メチル−8α−エストロンメチルエ
ーテル（式(10)、R1＝メトキシ、R2＝Ｈ、R3＝
メチル） 70mlのトルエン中の実施例ａの0.894ｇ
（３ｍモル）のエポキシドの溶液を窒素の下で
一40℃にまで冷却した。次に撹拌しながら２ml
のボロトリフルオライド−エタノールを加え、
得られた赤い溶液を−10℃にまで約30分間加熱
した。反応混合物を色がなくなるまで炭酸カリ
ウム水溶液と共に振とうした。有機層を分離
し、無水炭酸カリウム上で乾燥し、煮沸した。
残留物をヘキサン／エチルアセテート95：５−
90：10を用いて50ｇのシリカゲル上でクロマト
グラフイーにかけた。0.322ｇ（36％収率）の
dl−11α−メチル−8α−エストロンメチルエー
テルを単離した。その融点は136−137.5℃（エ
ーテル／ヘキサンから）であつた。
実施例 dl−11α−メチル−8α−エストラジオール３−
メチルエーテル（式(1)：R1＝メトキシ、R2＝
Ｈ、R3＝メチル、R4＝Ｈ（βOH）） 0.10ｇ（2.6ｍモル）の水素化アルミニウムリ
チウムを20mlのトルエン／エーテル１：１中の実
施例の0.45ｇ（1.5ｍモル）の8α−エストロン
誘導体の溶液に加えた。
混合物を室温で30分間撹拌し、その後実施例
ｅで説明した方法で処理した。粗生成物をヘキサ
ン／エチルアセテート８：２を用いて15ｇのシリ
カゲル上でクロマトグラフイーにかけ、エーテル
で再結晶した。このようにして、0.36ｇ（80％収
率）のdl−11α−メチル−8α−エストラジオール
３−メチルエーテルが得られ、その融点は129−
130.5℃であつた。
実施例 dl−11α−メチル−8α−エストラジオール（式
(1)：R1＝OH、R2＝Ｈ、R3＝メチル、R4＝Ｈ
（βOH）） 0.36ｇ（1.2ｍモル）のdl−11α−メチル−8α−
エストラジオール３−メチルエーテルと2.5ｇの
ピリジンヒドロクロリドの混合物を200℃にまで
１時間加熱した。冷却後反応混合物を水と混ぜ、
エチルアセテートで３回抽出した。抽出物を水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
残留物をエチルアセテートを用いてシリカゲル上
でろ過した。濃縮とエーテルによる再結晶化によ
り0.285ｇ（83％収率）のdl−11α−メチル−8α−
エストラジオールが得られた。その融点は219−
221℃であつた。
実施例 (a) dl−２−エチル−４−（５−メチル−２−フ
リル）−ブタンニトリル 44mlのベンゼン／ヘキサメチル燐酸トリアミ
ド１：１中で0.7ｇ（0.1モル）のリチウムと7.3
ｇ（0.1モル）のジエチルアミンとから調製さ
れた（25℃で２時間）リチウムジエチルアミド
の溶液を、窒素の下で一滴ずつ、14.9ｇ（0.1
モル）の４−（５−メチル−２−フリル）−ブタ
ンニトリルと15.6ｇ（0.1モル）のエチル沃化
物と20mlの乾燥したテトラヒドロフランと140
mlの乾燥したエーテルとから成る−70℃まで冷
却された混合物に加えた。得られた混合物を−
70℃で１時間撹拌し、徐々に10℃まで加熱し、
次に冷たい水に注いだ。有機層を分離し、水で
洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
剤を減圧下で蒸発させ、残留物をヘキサン／エ
チルアセテート95：５を用いて300ｇのシリカ
ゲル上でクロマトグラフイーにかけた。最初に
2.3ｇのdl−２，２−ジエチル−４−（５−メチ
ル−２−フリ）−ブタンニトリルを溶出し、次
に9.5ｇ（58％収率）のdl−２−エチル−４−
（５−メチル−２−フリル）−ブタンニトリルを
溶出した。
(b) dl−２−エチル−４−（５−メチル−２−フ
リル）−ブタナール（式(3)：R3＝エチル、R7＝
メチル、Ｚ＝０） 実施例ａの生成物を実施例ｂで説明した
のと同様の方法で還元し、49％の収率で対応す
るアルデヒドを得た。
(c) dl−２−〔（Ｚ）−６−（３−メトキシフエニ
ル）−２−エチル−ヘキセニル〕−３−メチル−
２−シクロペンテノン（式(6)、R3＝C2H5、R7
＝CH3、R5＝メトキシ、R6＝Ｈ） 実施例ｂの生成物を実施例ｃに説明した
ウイツテイヒ反応にかけ、次に実施例ｄで説
明したのと同様な方法で序文で説明したシクロ
ペンテノン誘導体に変換した。これらの反応は
62％の全収率を与えた。
(d) dl−１−及びdl−３−メトキシ−11α−エチ
ル−17−メチル−8α−ゴナ−１，３，５(10)，
13（17）−テトラエン（式(8)、R3＝CH2H5、R1
＝Ｈ、R2＝メトキシ又はR1＝メトキシ、R2＝
Ｈ） 実施例ｄのシクロペンテノンを実施例ｅ
で説明したのと同様な方法で還元し、環化し
た。１−メトキシ異性体を12％の収率で単離
し、その融点は107−108℃であり（メタノール
からの再結晶化）、３−メトキシ異性体を43.6
％の収率で単離し、その融点は89−90℃であつ
た（メタノールから）。
実施例 dl−11α−エチル−8α−エストロンメチルエー
テル（式(10)、R1＝メトキシ、R2＝Ｈ、R3＝
C2H5） 実施例ｄの３−メトキシ異性体を実施例で
説明したのと同様な方法で酸化し、反応させた。
このようにして、dl−11α−エチル−8α−エスト
ロンメチルエーテルが25％の収率（油）で得られ
た。
実施例 dl−11α−エチル−8α−エストラジオール（式
(1)：R1＝OH、R2＝Ｈ、R3＝エチル、R4＝Ｈ
（βOH）） 実施例からのエストロン誘導体を実施例と
で説明したような方法で還元し、脱メチル化し
た。これにより、17％収率のdl−11α−エチル−
8α−エストラジオールが得られ、その融点は110
−114℃であつた。
実施例 dl−11α−エチル−17−メチル−8α−エストラ
−１，３，５(10)，13（17）−テトラエン−１−オ
ール（式(1)：R1＝Ｈ、R2＝OH、R3＝エチル、
R4＝Ｈ（βOH）） 2.0ｇ（7.6ｍモル）のトリフエニルホスフイン
と1.06ｇ（0.152モル）のリチウムと100mlの乾燥
したテトラヒドロフランとの混合物を、リチウム
が溶解するまで（約２時間）室温で窒素の下で撹
拌した。次に実施例ｄの3.0ｇ（10ｍモル）の
１−メトキシ−異性体と7.5mlのテトラメチルエ
チレンジアミンとを加えた。得られた混合物を環
流冷却下で５時間煮沸し、その後水を加えエチル
アセテートで抽出した。抽出物を飽和食塩溶液で
洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し
た。残留物をヘキサン／エチルアセテート95：５
を用いて100ｇのシリカゲル上でクロマトグラフ
イーにかけた。序文で説明した3.0ｇの生成物が
得られた。ヘキサンからの再結晶化により融点が
140−142℃の純粋標本が得られた。
実施例 dl−11α−エチル−１−ヒドロキシ−8α−エス
トラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オンベン
ゾエート（式(1)：R1＝Ｈ、R2＝ベンゾイルオ
キシ、R3＝エチル、R4＝０） 実施例の生成物（3.0ｇ）を100mlの乾燥した
ピリジンに溶解し、7.0ｇ（５当量）の塩化ベン
ゾイルで０℃で処理した。２時間後０℃で反応混
合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物を
連続的に2N塩酸と水と飽和重炭酸ナトリウム溶
液とで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
濃縮後得られた生成物を実施例ａで説明したの
と同じ方法でエポキシ化し、次にポロトリフルオ
ライドエテレートで処理し、実施例ｂで説明し
たような方法で処理した。これにより、665mg
（16％収率）の純粋な17−ケトン−１−ベンゾエ
ートが得られた。
実施例 dl−11α−エチル−8α−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−１，17β−ジオール 実施例の17−ケトン−１−ベンゾエートを実
施例で説明したのと同様な方法でリチウムアル
ミニウム無水物で処理した。クロロフオルム／ヘ
キサンよる結晶化の後、純粋な１，17β−ジオー
ルが68％の収率で得られた。その融点は155−157
℃であつた。
実施例 XI dl−１−ヒドロキシ−11α−メチル−8α−エス
トラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オンベン
ゾエート（式(1)、R1＝Ｈ、R2＝ベンゾイルオ
キシ、R3＝メチル、R4＝０） 実施例ｅの１−メトキシ異性体を実施例と
で説明したのと同様な方法で反応させ、標題の
ベンゾエートを得た。18％の全収率であつた。そ
の融点は138−139℃であつた。
実施例 XII dl−11α−メチル−8α−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−１，17β−ジオール（式(1)、R1
＝Ｈ、R2＝OH、R3＝メチル、R4＝Ｈ（βOH）） 実施例XIの17−ケトン−１−ベンゾエートを実
施例で説明したのと同様な方法で水素化アルミ
ニウムリチウムで処理した。エーテルからの結晶
化後純粋のジオール72％の収率で得られ、その融
点は212−213℃であつた。
実施例 XII dl−３−ヒドロキシ−11α−メチル−8α−エス
トラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オン−ベ
ンゾエート（式(1)、R1＝ベンゾイルオキシ、
R2＝Ｈ、R3＝メチル、R4＝０） 実施例ｅの３−メトキシ異性体を実施例及
びに説明したのと同様な方法で反応させ、17−
ケトン−３−ベンゾエートを得た。その融点は
206−207℃であり、全収率は16％であつた。
実施例 dl−17α−エチニル−11α−メチル−8α−エス
トラ−１，３，５(10)−トリエン−３，17β−ジ
オール（式(1)：R1＝OH、R2＝Ｈ、R3＝メチ
ル、R4＝（α−エチニル）（βOH）） カリウム−ｔ−ブチラート1.7ｇ（15ｍＭ）を
含む乾燥テトラヒドロフラン30mlの懸濁液にアセ
チレンを２時間通気した。乾燥テトラヒドロフラ
ンは予め０℃に冷却しておいた。乾燥テトラヒド
ロフラン20mlに溶解した実施例の17−ケトン
（0.40ｇ、１ｍＭ）を撹拌しつつ滴下した。アセ
チレン通気を継続しつつ、０−５℃で撹拌を５時
間継続した。反応混合物を水と混合し、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチ
ル７：３を用いてシリカゲル50ｇ上でクラマトグ
ラフイーにより粗生成物を処理し、酸酢エチル／
ヘキサンから再結晶させた。融点186−187℃の
17α−エチニル生成物0.273ｇ（収率88％）を得
た。
実施例 11α−メチル−8α−エストラジオール メチル
エーテル（式(1)：R1＝メトキシ、R2＝Ｈ、
R3＝メチル、R4＝Ｈ（βOH）） (a) 実施例のdl生成物（1.5ｇ、５ｍＭ）をピ
リジン10mlに溶解した。無水フタル酸（3.0ｇ、
20ｍＭ）を添加し、混合物を還流冷却下窒素雰
囲気中で２ 1/2時間沸騰させた。反応混合物を
冷却し、2N塩酸250mlにとり、室温で３時間撹
拌した。得られた沈殿物を吸引によつて取出
し、温水で洗浄して乾燥し、ジクロルメタン／
メタノールから再結晶せ、融点225−226℃のヘ
ミフタレート2.15ｇ（収率96％）を得た。
(b) 実施例ａで得たヘミタレート（2.15ｇ、
4.8ｍＭ）をメタノール60mlに懸濁させ、次に
シンコニン1.41ｇ（4.8ｍＭ）を添加した。混
合物を沸騰させ、次に０℃まで徐々に冷却し
た。０℃で４時間静置し、得られた沈殿物を吸
引によつて取出した（0.92ｇ）。液を16mlま
で濃縮し、種晶を添加後、０℃で16時間保存し
た。得られた沈殿物を吸引して取出した（0.62
ｇ）。液を濃縮し、同じ方法でメタノール10
mlから再度再結晶させた。この結果、0.18ｇを
得た。即ち、全部で1.72ｇの結晶性物質を得
た。
(c) 実施例ｂで得た結晶性シンンコニン塩
（1.72ｇ、2.ｍＭ）をメタノール17mlに懸濁さ
せ、０℃で3N硫酸35mlにより処理した。混合
物を０℃で３時間撹拌した。得られた沈殿物を
吸引して取出し、水洗して中和し、乾燥してジ
クロルメタン／メタノールから再結晶させ、融
点225℃、〔α〕20 D＝＋42.3℃（CHCl3）のｄ−ヘ
ミフタレート0.99ｇ（収率95.5％）を得た。
(d) 実施ｃで得たｄ−ヘミフタレート（0.99
ｇ、2.2ｍＭ）をメタノール22mlに溶解した。
水酸化カリウム（1.30ｇ、23ｍＭ）を添加し、
得られた混合物を還流冷却下で５時間沸騰させ
た。反応混合物を冷却し、水と混合し、ジクロ
ルメタンで抽出した。抽出物を水洗して中和
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。
残渣をエタノール５mlから再結晶させた。この
結果、融点129−133℃、〔α〕20 D＝9.5゜（CHCl3）
の光学的不純化合物の結晶0.19ｇが得られた。
母液を蒸発させると、融点122−125℃、〔α〕20 D
＝＋19.5゜（CHCl3）の光学的に純粋な11α−メ
チル−8α−エストラジオール メチルエーテ
ル0.41ｇを得た。
実施例 ent−11α−メチル−8α−エストラジオールメ
チルエーテル（式(1)：R1＝メトキシ、R2＝Ｈ、
R3＝メチル、R4＝Ｈ（βOH）） 実施例ｂで得られた母液を蒸発させ、低融
点シンコニン塩1.86ｇを得た。実施例Vcに記
載の如く3N硫酸で分解し、融点225℃、〔α〕20 D＝
−40.8゜（CHCl3）の１−ヘミフタレート0.94ｇ
（収率84％）を得た。
実施例ｄに記載の方法で鹸化すると、融点
122−126℃、〔α〕20 D＝−17.7゜（CHCl3）のent−
11α−メチル−8α−エストラジオールメチルエー
テル0.49ｇ（収率76％）と、融点129−132℃、
〔α〕20 D＝−10.0゜（CHCl3）を有する光学純度の低
い化合物0.18ｇとを得た。
実施例 11α−メチル−8α−エストラジオール（式(1)：
R1＝OH、R2＝Ｈ、R3＝メチル、R4＝Ｈ
（βOH）） 実施例ｄで得たメチルエーテルを実施例
に記載と同様の方法で脱メチル化した。粗生成物
をヘキサン／アセトン８：２を用いてシリカゲル
上のクロマトグラフイーで精製した。融点183−
185℃、〔α〕20 D＝＋26.1゜（テトラヒドロフラン）の
11α−メチル−8α−エストラジオールを定量的収
率で単離した。
実施例 ent−11α−メチル−8α−エストラジオール
（式(1)：R1＝OH、R2＝Ｈ、R3＝メチル、R4＝
Ｈ（βOH）） この鏡像体は、実施例及びの記載と同様
の方法で実施例の鏡像体から得られた。融点
182−184℃、〔α〕20 D＝−23.4゜（テトラヒドロフラ
ン）。
実施例 (a) ３−（３，５−ジメトキシフエニル）−プロピ
ルトリフエニルホスホニウムブロミド（式(2)：
R6＝R6＝メトキシ、Ａ＝Ｐ（フエニル）3） １−（３−ブロモプロピル）−３，５−ジメト
キシベンゼン25.8ｇ（0.10M）とトリフエニル
ホスフイン32.0ｇ（0.12M）とトルエン50mlと
の混合物を110℃で16時間加熱した。反応混合
物を冷却し、得られた沈殿物を別した。結晶
をトルエンで洗浄し、乾燥した。ホスホニウム
ブロミドの収量50.7ｇ（97％）、融点171−172
℃。
(b) dl−（Ｚ）−１−（３，５−ジメトキシフエニ
ル）−５−メチル−７−（５−メチル−２−フリ
ル）−３−ヘプテン（式(4)：R3＝R7＝CH3、R5
＝R6＝メトキシ） この（Ｚ）−異性体は、実施例ａで得ら
れたホスホニウム塩と実施例ｂのアルデヒド
とを、実施例ｃに記載の方法でウイツテイヒ
縮合させると、(E)異性体約10％と混合した状態
で収率82％で得られた。
(c) dl−（Ｚ）−２−〔６−（３，５−ジメトキシフ
エニル）−２−メチル−３−ヘキセニル〕−３−
メチル−２−シクロペンテノン（式(6)：R3＝
R7＝CH3、R5＝R6＝メトキシ） 実施例ｂで得られたウイツテイヒ生成物
を実施例ｄの記載と同様の方法で反応させ、
所望のシクロペンテノンを得た。（Ｚ）−異性体
90％と(E)−異性体10％とから成る初期混合物か
ら、純粋な（Ｚ）異性体が収率72％で単離され
た。
(d) dl−１，３−ジメトキシ−11α，17−ジメチ
ル−8α−ゴナ−１，３，５(10)，13（17）−テト
ラエン（式(8)：R1＝R2＝メトキシ、R3＝CH3） 実施例ｅと同様の方法により、実施例
ｃのＺ−異性体を還元し、環化した。メタノー
ルから晶出させると、融点81−82℃の純粋なゴ
ナテトラエン誘導体が収率64％で得られた。
実施例 dl−１−メトキシ−11α，17−ジメチル−8α−
ゴナ−１，３，５(10)，13（17）−テトラエン−３
−オール（式(8)：R1＝OH、R2＝メトキシ、
R3＝CH3） 実施例ｃのゴナテトラエン誘導体を、実施
例に記載の方法でリチウムジフエニルホスフイ
ドにより処理すると、融点150−153℃の１−メト
キシ−３−オール−誘導体が収率35％で得られ
た。
実施例 XI dl−１，３−ジメトキシ−11α−メチル−8α−
エストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オン
（式(10)：R1＝R2＝メトキシ、R3＝メチル） 実施例ｃのゴナテトラエン誘導体を実施例
ａに記載の方法でエポキシ化し、次に、実施例
ｂに記載の如くボロトリフルオリドエテレート
で処理した。この結果、所望の17−ケトンを収率
17％で得た。
実施例 XII dl−１，３−ジメトキシ−11α−メチル−8α−
エストラ−１，３，５(10)−トリエン−17β−オ
ール（式(1)：R1＝R2＝メトキシ、R3＝メチル、
R4＝Ｈ（βOH）） 実施例XIの17−ケトンを実施例に記載の方
法で還元し、融点91−99℃のエストラジオール誘
導体を収率80％で得た。
実施例 dl−11α−メチル−8α−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−１，３，17−トリオール（式
(1)：R1＝R2＝OH、R3＝メチル、R4＝Ｈ
（βOH）） 実施例XIIのエストラオジオール誘導体（0.66
ｇ、２ｍＭ）をジクロルメタン35ml及び三フツ化
ホウ素0.66mlと混合し、30℃で30分間加熱した。
反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無
水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサ
ン／酢酸エチル１：１でシリカゲル上のクロマト
グラフイーで処理し、生成物をエーテルから晶出
させた。融点262−264℃の１，３，17−トリオー
ル0.43ｇ（80％）が得られた。
実施例 XI dl−11α−メチル−8α−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−１，３，17β−トリオール ト
リアセテート（式(1)：R1＝R2＝アセトキシ、
R3＝メチル、R4＝Ｈ（β−アセトキシ）） 実施例のトリオール（0.1ｇ）をピリジ
ン（５ml）中で無水酢酸（２ml）によりアセチル
化した。75℃で１時間撹拌後、慎重に水を添加し
て反応混合物を希釈した。常法で処理すると、dl
−11α−メチル−8α−エストラ−１，３，５(10)−
トリエン−１，３，17β−トリオール トリアセ
テートがほぼ定量に近い収率で得られた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ １〜４個の炭素原子を有するアルキル基によ
    り11α−位置で置換されており且つ式(1) 〔式中、R1はＨ、遊離ヒドロキシ基、エステル
    化ヒドロキシ基又はエーテル化ヒドロキシ基を表
    わし、R2はＨ、遊離ヒドロキシ基、エステル化
    ヒドロキシ基又はエーテル化ヒドロキシ基を表わ
    し、ただし置換基R1とR2の少なくとも１つはＨ
    と異なり、R3はアルキル（１−4C）を表わし、
    R4はＯ又は（αX）（βY）を表わすが、この中で
    ＸはＨ又は脂肪族ヒドロカルビル（１−4C）で
    あり、Ｙは遊離ヒドロキシ基、エステル化ヒドロ
    キシ基又はエーテル化ヒドロキシ基である〕 で示される新規な8α−エストラ−１，３，５(10)
    −トリエン誘導体及びその鏡像体及びそのラセミ
    混合物。 ２ R1がＨ、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキ
    シ（１−8C）、トリメチルシリルオキシ、テトラ
    ヒドロピラニルオキシ又はカルボキシ−アシルオ
    キシ（１−7C）であり、R2がＨ又はR1に等しく、
    但し置換基R1とR2の少なくとも１つがＨでなく
    好ましくはR1≠Ｈであり、R3がメチル又はエチ
    ルであり、R4がＯ、（αX）（βOH）又は（αX）
    （βOアセチル）であることを特徴とする特許請求
    の範囲第１項に記載のステロイド。 ３ R4がＯ、（αH）（βOH）又は（α−エチニ
    ル）（βOH）であることを特徴とする特許請求の
    範囲第２項に記載のステロイド。 ４ R1がＨ、OH、メトキシ又はベンゾイルオキ
    シであり、R2がＨ、OH、メトキシ又はベンゾイ
    ルオキシであり、ただし置換基R1及びR2の少な
    くとも１つがＨに等しくないことを特徴とする特
    許請求の範囲第２項又は第３項に記載のステロイ
    ド。 ５ dl−11α−メチル−8α−エストラジオール、
    dl−17α−エチニル−11α−メチル−8α−エスト
    ラジオール、dl−11α−エチル−8α−エストラジ
    オール、11α−メチル−8α−エストラジオール及
    びそのメチルエーテル、エント−11α−メチル−
    8α−エストラジオール及びそのメチルエーテル、
    dl−11α−メチル−8α−エストラ−１，３，５(10)
    −トリエン−１，17β−ジオール、dl−11α−エ
    チル−8α−エストラ−１，３，５(10)−トリエン
    −１，17β−ジオール、dl−11α−メチル−8α−
    エストラ−１，３，５(10)−トリエン−１，３，
    17β−トリオール、11α−メチル−8α−エストラ
    −１，３，５(10)−トリエン−１，３，17β−トリ
    オール、dl−11α−メチル−8α−エストロンメチ
    ルエーテル及びdl−11α−エチル−8α−エストロ
    ンメチルエーテルから成る群から選択されること
    を特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第４項の
    いずれかに記載のステロイド。 ６ (a) 対応する11−オキソ−8α−ステロイド
    の11−位をアルキル−（１−4C）−Ｑ化合物で
    グリニヤール反応させ、ここでＱはリチウム又
    はハロゲン化マグネシウムの残基であり、得ら
    れた11−アルキル−11−ヒドロキシ化合物を脱
    水して対応する11−アルキル−△9(11)−化合物
    を生成し、△9(11)を水素化し、リングＡ及び／
    又は17−位にまだ不存在であれば必要な置換基
    を常法で導入するか、 又は (b) 表Ａの式(7)の（Ｚ）−オレフインポリエンを
    ジヨンソンの方法に従つて立体選択的に環化し
    て11α，17−ジアルキル−8α−ゴナ−１，３，
    ５(10)、13（17）−テトラエンを得、前記テトラエ
    ンの△13(17)をエポキシ化し、エポキシド−リン
    グを弱酸で開環して対応する11α−アルキル−
    （１−4C）−13β−メチル−17ケトンを生成し、
    リングＡ及び／又は17−位にまだ存在していな
    いなら必要な置換基を導入し、および／又はラ
    セミ混合物を公知の方法により分割する ことを特徴とする、１〜４個の炭素原子を有する
    アルキル基により11α−位置で置換されており且
    つ式(1) 〔式中、R1はＨ、遊離ヒドロキシ基、エステル
    化ヒドロキシ基又はエーテル化ヒドロキシ基を表
    わし、R2はＨ、遊離ヒドロキシ基、エステル化
    ヒドロキシ基又はエーテル化ヒドロキシ基を表わ
    し、ただし置換基R1とR2の少なくとも１つはＨ
    と異なり、R3はアルキル（１−4C）を表わし、
    R4はＯ又は（αX）（βY）を表わすが、この中で
    ＸはＨ又は脂肪族ヒドロカルビル（１−4C）で
    あり、Ｙは遊離ヒドロキシ基、エステル化ヒドロ
    キシ基又はエーテル化ヒドロキシ基である〕 で示される新規な8α−エストラ−１，３，５(10)
    −トリエン誘導体及びその鏡像体及びそのラセミ
    混合物の製法。
JP56108053A 1980-07-11 1981-07-10 Novel 8 alpha-estra-1,3,5(10)-triene derivative, manufacture and drug composition Granted JPS5740498A (en)

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NL8003999A NL8003999A (nl) 1980-07-11 1980-07-11 Nieuwe 8 alfa-oestra-1,3,5(10)-trieen-derivaten en de bereiding daarvan.

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JPS5740498A JPS5740498A (en) 1982-03-06
JPH0113480B2 true JPH0113480B2 (ja) 1989-03-06

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JP56108053A Granted JPS5740498A (en) 1980-07-11 1981-07-10 Novel 8 alpha-estra-1,3,5(10)-triene derivative, manufacture and drug composition

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JPS5740498A (en) 1982-03-06
US4407753A (en) 1983-10-04
EP0044105A3 (en) 1982-03-31
HU185437B (en) 1985-02-28
EP0044105A2 (en) 1982-01-20
EP0044105B1 (en) 1984-10-03
DE3166459D1 (en) 1984-11-08
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