JPH01135752A - フェニルアラニン誘導体及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本邸発明は新規Ｎ−（β−クロロ−４−メチルシンナモ
イル）−フェニルアラニン誘導体オよび該誘導体または
その無毒性塩を有効成分として含有する吸収促進剤に関
し、その目的とするところは、例えばインスリン等薬剤
に吸収性を付与もしくは増強することにある。

従来技術 従来より知られている吸収促進剤としてのフェニルアラ
ニン誘導体（特開昭５９−１９０９２６号明細書参照。

）、ペンゾイルビイラジン誘導体（特開昭５９−５１１
５号明細書参照。）およびヒドロキシベンゾエイト誘導
体（Ｂｉｏｃｈｉｍｌｅａ　ｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａ
Ａｃｔａ、　７７５巻、２６９〜２７１頁、１９８４年
）等があるが、更に実用に供せられるに必要な性質を充
分兼ね具えたものが望まれている。

発明が解決しようとする問題点 例えば、インスリンの如きポリペプチド性薬剤は、経口
投与の際、消化液中の各種蛋白分解酵素による不活化が
起ったり、高分子量のため腸管から吸収されない等の理
由からこれら薬剤の投与法は注射に限られている。しか
し、注射投与は長期治療において患者に与える内体的、
精神的苦痛には大なるものがあり、近年、注射以外の投
与を可能ならしめる毒性の低り吸収促進剤の開発が一層
望まれている。

本発明者らは、先にフェニルアラニン誘導体を主体とす
る吸収促進剤を発明（特開昭５９−１９０９２６号、特
開昭６２−５３９５４号明細書参照。）した。

糖尿病に対するインスリン療法において、臨床上、上記
発明には極めて大きな期待がもたれたが、長期連用を必
要とするインスリン療法においては、吸収促進剤に対し
て、より少ない投与量およびより高い安全性が求められ
て論る。

本発明者らは前記問題点を少しでも解決すべく引き続い
て鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は下記の構造式で示される新規Ｎ−（４−
クロロ−４−メチルシンナモイル）フェニルアラニンお
よびその塩 あるいはこれらの少なくとも一棟を有効成分として含有
する新規吸収促進剤に関する。ただし、フェニルアラニ
ンｔｊＬ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれでもよい。

β 上記Ｎ−（＃−クロロー４−メチルシンナモイル）フェ
ニルアラニンまたはその医薬上許容される塩例えば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム。

アルミニウム等の無機塩、アンモニウム、Ｎ−アセチル
−グルコサミン、アルギニン、リジン等の有機塩は、吸
収性を付与するか、増強するものとして医薬活性物質と
ともに、経口または非経口（例えば経直腸）投与するこ
とが出来る。例えばインスリンの場合には、経口または
直腸での吸収促進効果を示す。

既に１本発明者により成された前記発明のフェニルアラ
ニン誘導体に含まれ、特に実用上有望と期待されたもの
としてＮ−（α−フルオロ−４−メチルシンナモイル）
−Ｌ−フェニルアラニンを挙げることが出来る。

本発明の化合物はその吸収促進効果並びに安全性試験の
結果、吸収促進効果並びに安全性の両者において、上記
化合物より一層優れた性質を具備する。即ちより少ない
投与量において顕著な吸収促進効果があり、またより高
いＬＤ５ｏ値を示す。

本発明の吸収促進剤は医薬品例えばインスリン２５単位
あたり０．１〜２，０００■好ましくは０．２〜５００
　ｍ９の範囲で使用すればよい。

この吸収性付与剤と医薬活性物質とは、例えば錠剤、カ
プセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤あるいは
懸濁液剤の形で使用すればよい。

本発明のＮ−（β−クロロ−４−メチルシンナモイル）
フェニルアラニンは上記医薬とともに治療を必要とする
患者に対して患者肖り０．１〜１，０００ダの用量範囲
で一般に数回に分けて１日当り０．２〜２，０００■の
全日用量で投与することができる。

用量は病気の重さ、患者の体重および当業者が認める他
の因子によって変化させる。

上記で示した典型的な併用は以下で検討される通り製薬
組成物に処方する。本発明に使用するフェニルアラニン
誘導体まだは生理学的に認められる塩の化合物または混
和物約０．２〜５００ｒｎ９は生理学的に認められるベ
ヒクル、担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味
剤などとともに一般に認められた製薬実施に要求される
単位用量形態で混和される。これらの組成物まだは製剤
における活性物質の量は指示された範囲の適当な用量が
得られるようにするものである。

錠剤、カプセル剤などに混和することができる具体的な
薬剤は次に示すものである。トラガント、アラビアゴム
、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；微晶
性セルロースのような賦形剤：コーンスターチ、前ゼラ
チン化デンゾン、アルギン酸などのような膨化剤；ステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤；ショ糖、乳糖ま
たはサッカリンのような甘味剤；イパーミント、アカモ
ノ油またはチェリーのような香味剤、調剤単位形態がカ
ブセルである場合ＫＦ−１上記のタイプの材料にさらに
油脂のような液状担体を含有することができる。種々の
他の材料は被覆剤としてまた調剤単位の物理的形態を別
の方法で変化させるために存在させることができる。例
えば、錠剤はシェラツク、砂糖まｆｃはその両方で＊ａ
することができる。シロンｆまたはエリキシルは活性化
合物、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチルおよび
プロピルノヤラベン、色素およびチェリーｔ＊ｔｒオレ
ンジ香味のような香味剤を含有することができる。

特にインスリンについては腸溶製剤とすることが好まし
く、例えばヒドロキシフェニルメチルセルロースの８係
水溶液を被覆前処理剤とし、またヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートの１０％水溶液およびポリア
セチンの３壬水溶液を被機剤とし、それぞれ使用し常法
により腸溶製剤とすればよい。

実施例 以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例１．Ｎ−（β−り寵ロー４−メチルシンナモイル
）−Ｌ−フェニルアラニンの製造文献（Ｊ、Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、　４０３２２７（１９７５）記載の方法に従
って合成したβ−クロロ−４−メチル桂皮酸６．０ＪＪ
（３０，５ミリモル）に１塩化チオニル４０．０４を加
え、９０℃で３時間攪拌する。過剰の塩化チオニルを減
圧留去し、乾燥後、アセトン５０ＲＩＫ溶解する。

Ｌ−７エニルアラニン５．８．Ｆ（３５，１ミリモル）
を２規定水酸化ナトリウム１９．１ｄ（３８，２ミリモ
ル）とともに、水４０．０ｄとアセトン８０．０ｊｌ１
７の混合溶媒に溶解する。１０℃以下に冷却しクク先に
調製したβ−クロロ−４−メチル桂皮酸クロリドのア七
トン溶液を２規定水酸化ナトリウム１６．８ゴ（３３，
６ミリモル）と交互に、２０分間にわたって加える。更
に常温で３０分間攪拌後、反応液を２規定塩酸で酸性と
し、水２０００ｍを徐々忙加える。続Ａで析出した結晶
を戸別し酢酸エチル２００１１ｔｌにとかし、水１５０
ｒＲ１，飽和食塩水１００ｍで洗う。有機層を無水硫酸
マグネシウムで社燥し、ろ過・濃縮した後、酢酸エチル
−ｎ−へキサンより再結晶すると、Ｎ−（β−クロロ−
４−メチルシンナモイル）−Ｌ−フェニルアラニン７、
ＯＩＩが得られる。融点１６８．５〜１６９．５℃の白
色結晶。

元素分析値　分析値Ｃ：６６．４１．）ｉ：５．２０、
Ｎ　：　４．０２、ＣＬ　：　１０．４ｇ、 Ｃ１９Ｈ１８Ｎ０３Ｃｔとしての計算値、Ｃ：６６．３
７、Ｈ：５．２８、Ｎ　：　４．０８、Ｃ１：　１０．
３１旋光度　〔α］；’　−１４，２°（Ｃ＝１．０、
メタノール）質量分析（ＦＤ−ＭＳ）　　Ｍ”＝　ｍ／
ｚ　３４３核磁気共鳴スイクトル（Ｈ、９０ＭＨｚ　）
δＤ′”−ｄ’　２．３２（ｓ１３Ｈ）、２．７５〜３
．３０（ｒｎ１２Ｈ）１４．４０〜４．７０（ｍ、ＩＨ
）、６．７５（’ｓ、ＩＨ）、７．１３（＠、５Ｈ）。

？、ＯＯ〜７．５５（ｍ、４Ｈ）、８．１６（ｄ、ＩＨ
）、１１．４０（ｂｒ。

ｓ　、　ＩＨ） 実施例２．Ｎ−（β−クロロ−４−メチルシンナモイル
）−Ｄ−フェニルアラニンの製造実施例１において、Ｌ
−フェニルアラニンの代わりにＤ−７エニルアラニンを
用いる以外は実施例１と全く同様の合成処理を行ない、
Ｎ−（β−クロロ−４−メチルシンナモイル）−Ｄ−フ
ェニルアラニン６．５０＃が得られる。

融点１６８．５〜１６９．５０の白色結晶。

元素分析値１分析値Ｃ：６６．５８、Ｈ：５．４７、Ｎ
　：　４．０９、Ｃ２：１０．３６ Ｃ、、Ｈ１８Ｎｏ、ＣＬとしての計算値Ｃ：６６．３７
、Ｈ：　５．２８、Ｎ：４．０８、ＣＬ　：　１０．３
１ 旋元度　〔α）ｎ５＋１４．３°（Ｃ＝１．０．メタノ
ール）質量分析　（ＦＤ−ＭＳ）　Ｍ”＝　ｍ／ｚ　３
４３核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ，９０ＭＨｚ）ａＤＭ
Ｂ０＝６２．３２（ｓ　、　３Ｈ）　、　２．７５〜３
．３０　（ｍ　、　２Ｈ）　、　４．４０〜４．７０（
ｍ、ＩＨ）、６．７５（＋ｓ、ＬＨ）、７．００〜７．
５５（ｍ。

９ａ）、ｓ、＋６（ａ、ｔａ） 実施例３．　マウスによる活性試験 前記本発明による吸収促進剤を、０．５４　ＣＭＣ−０
、０５Ｍ　）リスＨＣｔ緩衝液（Ｐ）（７，８）に懸濁
させ、インシュリンと混合して、１８時間絶食した一群
５頭の雌性ＩＣＲ−ＣＤＩマウス（５〜７週令）にイン
スリンｏ、ｓｔｒ／１０ｇ（体重）、吸収促進剤３Ｖ１
０１（体重）を経口投与し、所定時間後、対照群に対す
る血糖降下率（＠と、血中インシュリンの増加倍数を測
定した。

それらの各結果を下記表１に示す。

なお、効果の数値中、上段Ｖｉｌ）血糖降下率（＠をセ
して、下段の括弧内ハ２）インシェリン増加倍数を示す
。

また、表中、−は血中インシュリン量の増加が観察され
なかったことを示す、 表１に記載した如く、本発明のＮ−（β−クロ’Ｃｌ−
４−／ｆルーシンナモイル）−Ｌ−フェニルアラニンお
よびＮ−（β−クロロ−４−メチルシンナモイル）−〇
−７エニルアラニンハ、マウスによる活性試験において
、低い投与量で従来品以上の顕著な血中グルコース値の
低下効果と血中インシュリン値の増加効果を示した。

実施例４．イヌによる活性試験 本発明による吸収促進剤および比較を目的として既知吸
収促進剤Ｎ−（α−フルオロ−４−メチルシンナモイル
）−Ｌ−フェニルアラニンのイヌにおける吸収促進試験
を行なった。

即ち、１８時間絶食した雄性ピーグル犬（６〜８か方今
）に対して、インシュリン５０Ｕ／ｋｙおよび吸収促進
剤のナトリウム塩２５■／ｋ１７を含むように調製され
たゼラチンカプセルを経口投与シた。

各吸収促進剤に対し同一の２頭のイヌで試験を行なった
。

所定時間後、各イヌの前腕末梢静脈より採血し、血清グ
ルコース値を測定した。２頭の平均値を算出し、その結
果を図１に示した。

Ｎ−（α−フルオロ−４−メチルシンナモイル）−Ｌ−
７エニルアラニンの血清グルコース値低下効果に比べ、
Ｎ−（β−クロロ−４−メチルシンナモイル）−Ｌ−フ
ェニルアラニンおよびＮ−（β−クロロ−４−メチルシ
ンナモイル）−Ｄ−フェニルアラニンは持続性を伴った
顕著な血清グルコース堕低下効果を示した。

実施例５．　　Ｉｔ性試験 既知吸収促進剤であるＮ−（α−フルオロ−４−メチル
シンナモイル・）−Ｌ−フェニルアラニンおよび本発明
による２つの吸収促進剤の夫々の所定量を０．５４　Ｃ
ＭＣナトリウム塩溶液中に懸濁し。

雄性ＩＣＲ系マウス（４週令−群当り１０頭）に経口投
与し、２週間後に観察することによってＬＤ５゜値を測
定した。その結果を表２に記載した。

表中の数字は所定の化合物を１．０．９／ｋｖおよび３
．０　ｇ／ＩＣＪ９を投与した時の生存数を示した。

表２に記載した如く、既知吸収促進剤に比して、本発明
のＮ−（β−クロロ−４−メチルシンナモイル）−Ｌ−
フェニルアラニンおよびＮ−（β−クロロ−４−メチル
シンナモイル）−〇−フェニルアラニンは明らかに同等
もしくはそれ以上の高いＬＤ５ｏ値を示した。

表２、　マウスによる虐性試験 発明の効果 以上の結果から本発明のＮ−（β−クロロ−４−メチル
シンナモイル）−Ｌ−フェニルアラニンおよびＮ−（β
−クロロ−４−メチルシンナモイル）−Ｄ−フェニルア
ラニンは、医薬活性物質特にインスリンの吸収促進剤と
して効果並びに安全性におｈて、−層優れた有用なもの
であることがわかる。

【図面の簡単な説明】

第１図には、実施例４に基づくイヌによる活性試験結果
を示した。 出　願　人　　味の素株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記構造式を有するフェニルアラニン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２、塩の形態である特許請求の範囲第１項記載の誘導体
   。 ３、下記構造式を有するフェニルアラニン誘導体又はそ
   の塩を含有する吸収促進剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ４、インスリン用である特許請求の範囲第３項記載の吸
   収促進剤。