JPH0113696B2 - - Google Patents
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- JPH0113696B2 JPH0113696B2 JP58042537A JP4253783A JPH0113696B2 JP H0113696 B2 JPH0113696 B2 JP H0113696B2 JP 58042537 A JP58042537 A JP 58042537A JP 4253783 A JP4253783 A JP 4253783A JP H0113696 B2 JPH0113696 B2 JP H0113696B2
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description
発明の属する技術分野
本発明は、置換ドデカヒドロトリフエニレン類
であつて、人間を含む哺乳類のCNS剤、特に鎮
痛剤、精神安定剤および鎮吐剤、抗下痢剤、鎮咳
剤、利尿剤および緑内障の治療剤ならびにそれら
のための中間体として有用な新規化合物に関す
る。 技来技術 最近多くの鎮痛剤が入手し得るにもかかわら
ず、新しい改善された薬剤の開発が続けられてい
るのは、副作用が最小限で広範囲の痛みを抑制す
るのに有用な薬剤の欠如を示すものである。もつ
とも普通使用される薬剤であるアスピリンは激し
い痛みの抑制には何ら実際上の価値がなく、種々
の望ましからざる副作用を示すことが知られてい
る。ｄ―プロポキシフエン、コデインおよびモル
ヒネのようなもつと強力な鎮痛剤は耽溺性の傾向
がある。したがつて、改善され且つ強力な鎮痛剤
を必要とすることは明らかである。特に癌化学療
法を受ける患者における副作用が最小である効力
ある鎮吐剤も引き続き求められている。 ９―ノル―９―ベ―タ―ヒドロキシヘキサヒド
ロカンナビノールおよびその関連化合物は
Wilson and May，J.Med.Chem.17，475−476
（1974）；18，700―703（1975）に報告されている。
癌化学療法を受けている患者におけるΔ9―テト
ラヒドロカンナビノールの鎮吐活性はSallan et
al New England J.Med.293，295（1975）に報告
されている。 種々の５，６，6a，７，８，９，10，10a―オ
クタヒドロ―９―（オキソ又はヒドロキシ）―１
―ヒドロキシ―３―（アルキシ、アルコキシ、ア
ルコキシアルキル）―フエナントリジン誘導体が
種々の医学上の特性、特に鎮痛活性（すなわち）
Johnsonの米国特許第4260764号）ならびに鎮吐
活性（Johnson and Milneの米国特許第4228167
号（1980年11月14日特許））を有することが報告
されている。 種々の１，２，３，４，4a，９，10，10a―オ
クタヒドロ―３―（オキソ又はヒドロキシ）―５
―ヒドロキシ―７―（アルキル、アルコキシ、ア
ルコキシアルキル、アラルキル、アラルコキシ、
アラルコキシアルキルまたはアリールオキシ）フ
エナンスレン類も鎮痛活性を有することが報告さ
れている（Althuisらの米国特許第4188495号
（1980年12月２日））。 種々の6a，７，８，９，10，10a―ヘキサヒド
ロ―９―アミノ―１―ヒドロキシ―３―アルキル
―6H―ベンゾ〔Ｃ〕クロメン誘導体は鎮痛剤、
抗抑うつ剤、抗不安剤、および血圧降下剤として
有用であり（Dayらの米国特許第4152450号
（1979年５月１日））；一方、７，８，９，10，
10a―テトラヒドロ―１―ヒドロキシ―３―アル
キル―6H、6aH―ベンゾ〔Ｃ〕クロメン―９―
オン誘導体は鎮吐剤として報告され（Archerら
の米国特許第4087545号（1978年５月２日））、も
つと以前には抗抑うつ剤、鎮痛剤および抗不安剤
としての特性があることが報告されている
（Archerの米国特許第3953603号（1976年４月27
日）、第3944673号（1976年３月16日）および第
3928598号（1975年12月23日））。 Johnsonの米国特許第4309545号（1982年１月
５日）は５，６，6a，７，８，９，10，10a―オ
クタヒドロ―９―アミノ―１―ヒドロキシ―３―
（アルキル、一アルコキシ、アルコキシアルキル、
アラルキル、アラルコキシ、アラルコキシアルキ
ルまたはアリールオキシアルキル）フエナントリ
ジン誘導体がCNS活性を有し、特に鎮痛剤およ
び鎮吐剤として有用であることを開示している。 同時に出願された係属中の米国特許出願（出願
人の整理番号P.C.6505）は種々の１，２，３，
４，4a，９，10，10a―オクタヒドロ―９―（置
換）―８―ヒドロキシ―６―（アルキル、アルコ
キシ、アルコキシアルキル、アラルキル、アラル
コキシ、アラルコキシアルキルまたはアリールオ
キシアルキル）―フエナントレン、２，３，3a，
４，５，9b―ヘキサヒドロ―５―（置換）―６
―ヒドロキシ―８―（アルキル、アルコキシ、ア
ルコキシアルキル、アラルキル、アラルコキシ、
アラルコキシアルキルまたはアリールオキシアル
キル）シクロペンタ〔ａ〕ナフタレン、２，３，
４，4a，５，６―ヘキサヒドロ―６―（置換）
―７―ヒドロキシ―９―（アルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アラルキル、アラルコ
キシ、アラルコキシアルキルまたはアリールオキ
シアルキル）―1H―ピリト〔１，２―ａ〕キノ
リンおよび１，２，３，3a，４，５―ヘキサヒ
ドロ―５―（置換）―６―ヒドロキシ―８―（ア
ルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アラ
ルキル、アラルコキシ、アラルコキシアルキルま
たはアリールオキシアルキル）―ピロロ〔１，２
―ａ〕キノリン誘導体も同様のCNS活性を有し
ている。ここで使用される命名法はRigaudy
and Klesney，I.U.P.A.C.Nomendature of
Organic Chemistry―1977 Edition，
Permangon Press，New Yorkにもとづいてお
り、絶対立体配置を示すためにＲおよびＳを使用
し、相対的立体配置を示すためにR*およびS*を
使用している。点線および実線の結合を有する式
は、一般に、特に断わりない限り相対的立体配置
を示すものとする。 発明の要点 薬学上の有用性を有する本発明の化合物は式 （ＡはOH、NH2または（C1―C5）アルカノイ
ルアミノであり；ＲはＨ、（C1―C5）アルカノイ
ルまたはベンゾイルであり；Ｚは
であつて、人間を含む哺乳類のCNS剤、特に鎮
痛剤、精神安定剤および鎮吐剤、抗下痢剤、鎮咳
剤、利尿剤および緑内障の治療剤ならびにそれら
のための中間体として有用な新規化合物に関す
る。 技来技術 最近多くの鎮痛剤が入手し得るにもかかわら
ず、新しい改善された薬剤の開発が続けられてい
るのは、副作用が最小限で広範囲の痛みを抑制す
るのに有用な薬剤の欠如を示すものである。もつ
とも普通使用される薬剤であるアスピリンは激し
い痛みの抑制には何ら実際上の価値がなく、種々
の望ましからざる副作用を示すことが知られてい
る。ｄ―プロポキシフエン、コデインおよびモル
ヒネのようなもつと強力な鎮痛剤は耽溺性の傾向
がある。したがつて、改善され且つ強力な鎮痛剤
を必要とすることは明らかである。特に癌化学療
法を受ける患者における副作用が最小である効力
ある鎮吐剤も引き続き求められている。 ９―ノル―９―ベ―タ―ヒドロキシヘキサヒド
ロカンナビノールおよびその関連化合物は
Wilson and May，J.Med.Chem.17，475−476
（1974）；18，700―703（1975）に報告されている。
癌化学療法を受けている患者におけるΔ9―テト
ラヒドロカンナビノールの鎮吐活性はSallan et
al New England J.Med.293，295（1975）に報告
されている。 種々の５，６，6a，７，８，９，10，10a―オ
クタヒドロ―９―（オキソ又はヒドロキシ）―１
―ヒドロキシ―３―（アルキシ、アルコキシ、ア
ルコキシアルキル）―フエナントリジン誘導体が
種々の医学上の特性、特に鎮痛活性（すなわち）
Johnsonの米国特許第4260764号）ならびに鎮吐
活性（Johnson and Milneの米国特許第4228167
号（1980年11月14日特許））を有することが報告
されている。 種々の１，２，３，４，4a，９，10，10a―オ
クタヒドロ―３―（オキソ又はヒドロキシ）―５
―ヒドロキシ―７―（アルキル、アルコキシ、ア
ルコキシアルキル、アラルキル、アラルコキシ、
アラルコキシアルキルまたはアリールオキシ）フ
エナンスレン類も鎮痛活性を有することが報告さ
れている（Althuisらの米国特許第4188495号
（1980年12月２日））。 種々の6a，７，８，９，10，10a―ヘキサヒド
ロ―９―アミノ―１―ヒドロキシ―３―アルキル
―6H―ベンゾ〔Ｃ〕クロメン誘導体は鎮痛剤、
抗抑うつ剤、抗不安剤、および血圧降下剤として
有用であり（Dayらの米国特許第4152450号
（1979年５月１日））；一方、７，８，９，10，
10a―テトラヒドロ―１―ヒドロキシ―３―アル
キル―6H、6aH―ベンゾ〔Ｃ〕クロメン―９―
オン誘導体は鎮吐剤として報告され（Archerら
の米国特許第4087545号（1978年５月２日））、も
つと以前には抗抑うつ剤、鎮痛剤および抗不安剤
としての特性があることが報告されている
（Archerの米国特許第3953603号（1976年４月27
日）、第3944673号（1976年３月16日）および第
3928598号（1975年12月23日））。 Johnsonの米国特許第4309545号（1982年１月
５日）は５，６，6a，７，８，９，10，10a―オ
クタヒドロ―９―アミノ―１―ヒドロキシ―３―
（アルキル、一アルコキシ、アルコキシアルキル、
アラルキル、アラルコキシ、アラルコキシアルキ
ルまたはアリールオキシアルキル）フエナントリ
ジン誘導体がCNS活性を有し、特に鎮痛剤およ
び鎮吐剤として有用であることを開示している。 同時に出願された係属中の米国特許出願（出願
人の整理番号P.C.6505）は種々の１，２，３，
４，4a，９，10，10a―オクタヒドロ―９―（置
換）―８―ヒドロキシ―６―（アルキル、アルコ
キシ、アルコキシアルキル、アラルキル、アラル
コキシ、アラルコキシアルキルまたはアリールオ
キシアルキル）―フエナントレン、２，３，3a，
４，５，9b―ヘキサヒドロ―５―（置換）―６
―ヒドロキシ―８―（アルキル、アルコキシ、ア
ルコキシアルキル、アラルキル、アラルコキシ、
アラルコキシアルキルまたはアリールオキシアル
キル）シクロペンタ〔ａ〕ナフタレン、２，３，
４，4a，５，６―ヘキサヒドロ―６―（置換）
―７―ヒドロキシ―９―（アルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アラルキル、アラルコ
キシ、アラルコキシアルキルまたはアリールオキ
シアルキル）―1H―ピリト〔１，２―ａ〕キノ
リンおよび１，２，３，3a，４，５―ヘキサヒ
ドロ―５―（置換）―６―ヒドロキシ―８―（ア
ルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アラ
ルキル、アラルコキシ、アラルコキシアルキルま
たはアリールオキシアルキル）―ピロロ〔１，２
―ａ〕キノリン誘導体も同様のCNS活性を有し
ている。ここで使用される命名法はRigaudy
and Klesney，I.U.P.A.C.Nomendature of
Organic Chemistry―1977 Edition，
Permangon Press，New Yorkにもとづいてお
り、絶対立体配置を示すためにＲおよびＳを使用
し、相対的立体配置を示すためにR*およびS*を
使用している。点線および実線の結合を有する式
は、一般に、特に断わりない限り相対的立体配置
を示すものとする。 発明の要点 薬学上の有用性を有する本発明の化合物は式 （ＡはOH、NH2または（C1―C5）アルカノイ
ルアミノであり；ＲはＨ、（C1―C5）アルカノイ
ルまたはベンゾイルであり；Ｚは
【式】である）
の化合物およびその医薬として適当な塩である。
本明細書においてカツコ内の炭素原子数の範囲
は各々次に続く基全体の炭素数の範囲を表わすも
のである。たとえば、（C1−C5）アルカノイルは
HCO―ないしC4H9CO―を包含する。 本発明の化合物の位置番号および環系は次のと
おりである：
は各々次に続く基全体の炭素数の範囲を表わすも
のである。たとえば、（C1−C5）アルカノイルは
HCO―ないしC4H9CO―を包含する。 本発明の化合物の位置番号および環系は次のと
おりである：
【式】
本発明の式（Ｖ）および（）の化合物は次の
ように命名される； １，２，３，４，4a，4b，５，６，７，８，
8a，12b―ドデカヒドロ―７―（Ａ―置換基）―
９―（OR―置換基）―11―（Ｚ―置換基）―１
―トリフエニレン。 化合物（）（）についての好適相対的立体
配置は3aS*，3bS*／4aS*，4bS*、すなわち3a，
3b／4a，4bトランスである。これらの群のうち
もつと好適な立体化学は3aS*，11bR*／4aS*，
12bR*、すなわち3a，11b／4a，12bトランスで
ある。この群のうち、さらに好適なものは3bS*，
7aR*／4bS*，8aR*、すなわち3b，7a／4b，8a
トランスである化合物である。最後に置換基、Ａ
またはA′を有する最後に命名した化合物におい
て、該置換基は好ましくはエカトリアル（6R*／
7R*）、すなわち基ＡまたはA′が7a／8a―水素に
対して分子の反対側にある。光学活性である相当
する化合物について同じく相対的立体配置を考え
ると、もつとも好適な化合物は7aR／8aR配置を
有する化合物、たとえば であつて、次のように命名される： １，２，３，４，4aS，4bS，５，６，7R，
８，8aR，12bR―ドデカヒドロ―７―（Ａ―置
換基）―９―（OR―置換基）―11―（Ｚ―置換
基）トリフエニレン。 式（）の化合物は3aS*，3bR*／4aS*，
4bR*、すなわち3a，3b／4a，4bトランスとして
特定される相対立体化学を有する。さらにこれら
の中で好適な相対的立体配置は3bR*，7aR*／
4bR*，8aR*、すなわち3b，7a／4b，8a―トラン
スである。置換基Ａ，A′またはA″を有するこれ
らの化合物群のうち、該置換基はエカトリアル
（6R*／7R*）、すなわち7a／8a―水素とは分子の
反対側に位置するのが好ましい。Ｒの好適基はア
セチルであり、Ａの好適基はヒドロキシである。 本発明の化合物はＡが＝Ｏの相当する化合物の
水素化ほう素ナトリウムによる還元によつて製造
される。この化合物のフエノール性基はアシル基
によつて保護されていること、すなわちＲが水素
以外のものが好ましい。この還元は一般に低級ア
ルカノール（たとえばメタノール、エタノール、
イソプロパノール）中で温度範囲−15゜〜35℃、
溶媒がエタノールのときは、好ましくは−５〜15
℃、溶媒がメタノールのときは好ましくは−35℃
以下で少なくとも１当量の水素化ほう素ナトリウ
ムによつて行われる。反応時間は臨界的ではな
い。たとえばエタノール中の出発化合物濃度が１
％のときは、かなり過剰の水素化合物によつて反
応は０℃で10分以内に完了する。 本発明の化合物の前駆体ケトンの還元反応は貴
金属触媒による水素添加によつて行なわれる。圧
力は臨界的ではないが、装置にかかるコストから
見て、大気圧ないし約７Kg／cm2の圧力が好まし
い。温度は同様に臨界的ではなく、０〜50℃の範
囲が好適で、室温がコストの点で最も好ましい。
溶媒も臨界的ではなく、反応体、生成物あるいは
試薬と反応して収量を有意に低下させない、すな
わち反応不活性溶媒ならばいかなるものでもよ
い。特に低級アルコール類はこの目的に適してい
る。貴金属触媒は担持されないタイプのもの（た
とえば白金ブラツク、PtO2、PdCl2、RhCl3）、
あるいは担持されたタイプのもの（たとえば
Rh／Ｃ、Pd／BaSO4）である。もつとも好まし
い触媒はPd／Ｃ、通常１〜10重量％のPdである、
水素添加反応は実質的に１当量が消費されるまで
行われる。出発化合物がベンジル基を有する（式
においてＡは＝Ｏとした場合の化合物）化合物
に２当量の水素をこれらの条件下に消費させるこ
とによつて、ＡがヒドロキシでありＲが水素であ
る式（）のアルコール性化合物が直接に形成さ
れる。また、本発明の水素化物あるいは触媒によ
る水素添加反応によつて、両方の異性体アルコー
ルが生成されるが、特に好適水添条件下にはエカ
トリアルアルコールが主として生成する。Ａがヒ
ドロキシである本発明の化合物は部分式（） の相当する化合物を水素添加することによつて製
造される。これは二重結合、ケトン基および、も
し存在するならば、ベンジル基を一段階で還元す
ることにより達成される。ケトンの水添について
実質的に２当量（ベンジル基も存在し還元される
ならば３当量）の水素が消費される。3b，7a／
4b，8a―シスまたは6/7―アクシヤルアルコール
化合物はこれらの条件下、特に上記好適触媒
（Pd／Ｃ）が使用されたときはほとんど生成しな
い。 さらにもう一つの合成法においては、式（）
（Ｒは水素）のフエノールは相当する式（）の
ベンジルエーテルの水添分解によつて得られる。 所望ならば、式（）（式中A′はヒドロキシ）
のアルコールはアシル化されて相当する式（）
（式中A′は（C1―C5）アルカノイルオキシ）の化
合物を得た。アルコールが遊離のフエノール性基
を有するときは、フエノール性基もこれらの条件
下にアシル化され、各アシル化剤および塩基の少
なくとも２当量を使用する必要があり、ビス―
（C1―C5）アルカノエートを得る。フエノール性
アシル基は、所望ならば、無水の炭酸カリウムの
存在下にメタノール中で低温（−15〜15℃）で加
溶媒分解によりこれらの化合物から容易に脱離さ
れて、Ａが（C1―C5）アルカノイルオキシであ
り、Ｒが水素である式（）の化合物を得る。別
法としては、式（）（ここでA′は（C1―C5）ア
ルカノイルオキシである）の化合物を上述の条件
下に水添分解することによつて上記と同じ化合物
が得られる。 所望ならば、式（）（式中Ａは（C1―C5）ア
ルカノイルオキシであり、Ｒは水素である）の化
合物は上述のアシル化方法によつてさらにアシル
化されてＡが（C1―C5）アルカノイルオキシで
あり、Ｒが水素以外である式（）の相当する化
合物を生成する。この合成経路は混成エステルの
製造に特に価値がある。 Ａが（C1―C5）アルカノイルアミノである式
（）の化合物は式（）の相当する化合物のア
シル化によつて製造される。ヒドロキシ化合物の
アシル化のための上記反応条件はこの目的のため
に使用できる。出発化合物（）においてＲがＨ
ときは、フエノール性ヒドロキシ基もアシル化さ
れる。所望ならば、フエノール性アシル基もビス
エステルのために上述の選択的加水分解によつて
脱離される。別法としては、Ａがアミノであり、
Ｒが水素である式（）の化合物は１当量以下の
アシル化剤（たとえばイソブチリルクロリド、無
水酢酸、エタンスルホニルクロリド）のみ使用
し、他に何ら塩基を使用せずにアミン官能基を選
択的にアシル化する。A′がアミノである式（）
の化合物も本明細書に記載の種々の方法によつて
同じくアシル化される。別法として上述の条件お
よび好適条件下によつてこの化合物を実質的に１
当量の水素消費で水添分解するとＡが（C1―C5）
アルカノイルアミノであり、ＲがＨである式
（）の化合物が得られる。 所望ならば、最後の化合物を上述の方法によつ
てフエノール性ヒドロキシ基をアシル化してＡが
（C1―C5）アルカノイルアミノでありＲが水素以
外である式（）の相当する化合物を得る。 式（）の先駆体アミンの合成のために多くの
方法が利用できる。１つの方法は、特にフエノー
ル性アシル基をすでに有する化合物について、あ
るいは所望の化合物がアクシヤルアミンである場
合特に好適であつて、部分式 の相当するオキシムを上述と同一の水添条件下に
接触水添することであつて、この場合本質的に２
当量の水素を消費する。必要とされるオキシムは
化学分野で周知の条件下に部分式（Ｘ）の相当
するケトンが得られる。たとえば、ケトンとヒド
ロキシルアミン塩酸塩との反応はピリジンのよう
な過剰の三級アミン中で、任意には反応不活性溶
媒（たとえば低級アルカノール）の存在下に行わ
れる。温度は臨界的でなく（たとえば25−50℃）、
室温で十分目的が達せられる。 別法として、式（）のアミンが部分式 の相当するメトキシイミン類の水素化物による還
元によつて製造される。比較的激しい条件がこの
水素化物による還元には必要であつて、フエノー
ル性ヒドロキシ基にアシル基が存在する場合、通
常該アシル基も還元により脱離されるであろう。
十分適した方法としては、少なくとも１当量の水
素化ほう素ナトリウムをテトラヒドロフラン中で
上記メトキシイミノ化合物と、まず低温で、最後
には還流温度で数時間反応させる。上記メトキシ
イミンはヒドロキシルアミンの代わりにメトキシ
アミンを使用することによつて、上記のオキシム
について述べた方法で製造される。 式（）（Ｒは水素）のアミンおよび式（）
（Ａは（C1―C5）アルカノイルオキシであり、Ｒ
は水素である）のアミドも、関連するアルコール
およびエステル類の脱ベンジル化について上述し
た方法により、A′がアミノまたは（C1―C5）ア
ルカノイルオキシである式（）の相当するベン
ジルエーテルの水添分解によつて製造される。こ
れらの先駆体はオキシムまたはメトキシイミン経
由のベンジルケトン形式、上述の還元およびアシ
ル化によつて得られる。 下記合成系列は、相当する三環式ケトンから部
分式（）の四環式α，β―不飽和ケトンのす
べての製造について本質的に共通している。 これらの転換に使用される典型的な条件は後述
の実験セクシヨンに記述されている。この合成系
列に使用される典型的三環式ケトンは下記のとお
りである。
ように命名される； １，２，３，４，4a，4b，５，６，７，８，
8a，12b―ドデカヒドロ―７―（Ａ―置換基）―
９―（OR―置換基）―11―（Ｚ―置換基）―１
―トリフエニレン。 化合物（）（）についての好適相対的立体
配置は3aS*，3bS*／4aS*，4bS*、すなわち3a，
3b／4a，4bトランスである。これらの群のうち
もつと好適な立体化学は3aS*，11bR*／4aS*，
12bR*、すなわち3a，11b／4a，12bトランスで
ある。この群のうち、さらに好適なものは3bS*，
7aR*／4bS*，8aR*、すなわち3b，7a／4b，8a
トランスである化合物である。最後に置換基、Ａ
またはA′を有する最後に命名した化合物におい
て、該置換基は好ましくはエカトリアル（6R*／
7R*）、すなわち基ＡまたはA′が7a／8a―水素に
対して分子の反対側にある。光学活性である相当
する化合物について同じく相対的立体配置を考え
ると、もつとも好適な化合物は7aR／8aR配置を
有する化合物、たとえば であつて、次のように命名される： １，２，３，４，4aS，4bS，５，６，7R，
８，8aR，12bR―ドデカヒドロ―７―（Ａ―置
換基）―９―（OR―置換基）―11―（Ｚ―置換
基）トリフエニレン。 式（）の化合物は3aS*，3bR*／4aS*，
4bR*、すなわち3a，3b／4a，4bトランスとして
特定される相対立体化学を有する。さらにこれら
の中で好適な相対的立体配置は3bR*，7aR*／
4bR*，8aR*、すなわち3b，7a／4b，8a―トラン
スである。置換基Ａ，A′またはA″を有するこれ
らの化合物群のうち、該置換基はエカトリアル
（6R*／7R*）、すなわち7a／8a―水素とは分子の
反対側に位置するのが好ましい。Ｒの好適基はア
セチルであり、Ａの好適基はヒドロキシである。 本発明の化合物はＡが＝Ｏの相当する化合物の
水素化ほう素ナトリウムによる還元によつて製造
される。この化合物のフエノール性基はアシル基
によつて保護されていること、すなわちＲが水素
以外のものが好ましい。この還元は一般に低級ア
ルカノール（たとえばメタノール、エタノール、
イソプロパノール）中で温度範囲−15゜〜35℃、
溶媒がエタノールのときは、好ましくは−５〜15
℃、溶媒がメタノールのときは好ましくは−35℃
以下で少なくとも１当量の水素化ほう素ナトリウ
ムによつて行われる。反応時間は臨界的ではな
い。たとえばエタノール中の出発化合物濃度が１
％のときは、かなり過剰の水素化合物によつて反
応は０℃で10分以内に完了する。 本発明の化合物の前駆体ケトンの還元反応は貴
金属触媒による水素添加によつて行なわれる。圧
力は臨界的ではないが、装置にかかるコストから
見て、大気圧ないし約７Kg／cm2の圧力が好まし
い。温度は同様に臨界的ではなく、０〜50℃の範
囲が好適で、室温がコストの点で最も好ましい。
溶媒も臨界的ではなく、反応体、生成物あるいは
試薬と反応して収量を有意に低下させない、すな
わち反応不活性溶媒ならばいかなるものでもよ
い。特に低級アルコール類はこの目的に適してい
る。貴金属触媒は担持されないタイプのもの（た
とえば白金ブラツク、PtO2、PdCl2、RhCl3）、
あるいは担持されたタイプのもの（たとえば
Rh／Ｃ、Pd／BaSO4）である。もつとも好まし
い触媒はPd／Ｃ、通常１〜10重量％のPdである、
水素添加反応は実質的に１当量が消費されるまで
行われる。出発化合物がベンジル基を有する（式
においてＡは＝Ｏとした場合の化合物）化合物
に２当量の水素をこれらの条件下に消費させるこ
とによつて、ＡがヒドロキシでありＲが水素であ
る式（）のアルコール性化合物が直接に形成さ
れる。また、本発明の水素化物あるいは触媒によ
る水素添加反応によつて、両方の異性体アルコー
ルが生成されるが、特に好適水添条件下にはエカ
トリアルアルコールが主として生成する。Ａがヒ
ドロキシである本発明の化合物は部分式（） の相当する化合物を水素添加することによつて製
造される。これは二重結合、ケトン基および、も
し存在するならば、ベンジル基を一段階で還元す
ることにより達成される。ケトンの水添について
実質的に２当量（ベンジル基も存在し還元される
ならば３当量）の水素が消費される。3b，7a／
4b，8a―シスまたは6/7―アクシヤルアルコール
化合物はこれらの条件下、特に上記好適触媒
（Pd／Ｃ）が使用されたときはほとんど生成しな
い。 さらにもう一つの合成法においては、式（）
（Ｒは水素）のフエノールは相当する式（）の
ベンジルエーテルの水添分解によつて得られる。 所望ならば、式（）（式中A′はヒドロキシ）
のアルコールはアシル化されて相当する式（）
（式中A′は（C1―C5）アルカノイルオキシ）の化
合物を得た。アルコールが遊離のフエノール性基
を有するときは、フエノール性基もこれらの条件
下にアシル化され、各アシル化剤および塩基の少
なくとも２当量を使用する必要があり、ビス―
（C1―C5）アルカノエートを得る。フエノール性
アシル基は、所望ならば、無水の炭酸カリウムの
存在下にメタノール中で低温（−15〜15℃）で加
溶媒分解によりこれらの化合物から容易に脱離さ
れて、Ａが（C1―C5）アルカノイルオキシであ
り、Ｒが水素である式（）の化合物を得る。別
法としては、式（）（ここでA′は（C1―C5）ア
ルカノイルオキシである）の化合物を上述の条件
下に水添分解することによつて上記と同じ化合物
が得られる。 所望ならば、式（）（式中Ａは（C1―C5）ア
ルカノイルオキシであり、Ｒは水素である）の化
合物は上述のアシル化方法によつてさらにアシル
化されてＡが（C1―C5）アルカノイルオキシで
あり、Ｒが水素以外である式（）の相当する化
合物を生成する。この合成経路は混成エステルの
製造に特に価値がある。 Ａが（C1―C5）アルカノイルアミノである式
（）の化合物は式（）の相当する化合物のア
シル化によつて製造される。ヒドロキシ化合物の
アシル化のための上記反応条件はこの目的のため
に使用できる。出発化合物（）においてＲがＨ
ときは、フエノール性ヒドロキシ基もアシル化さ
れる。所望ならば、フエノール性アシル基もビス
エステルのために上述の選択的加水分解によつて
脱離される。別法としては、Ａがアミノであり、
Ｒが水素である式（）の化合物は１当量以下の
アシル化剤（たとえばイソブチリルクロリド、無
水酢酸、エタンスルホニルクロリド）のみ使用
し、他に何ら塩基を使用せずにアミン官能基を選
択的にアシル化する。A′がアミノである式（）
の化合物も本明細書に記載の種々の方法によつて
同じくアシル化される。別法として上述の条件お
よび好適条件下によつてこの化合物を実質的に１
当量の水素消費で水添分解するとＡが（C1―C5）
アルカノイルアミノであり、ＲがＨである式
（）の化合物が得られる。 所望ならば、最後の化合物を上述の方法によつ
てフエノール性ヒドロキシ基をアシル化してＡが
（C1―C5）アルカノイルアミノでありＲが水素以
外である式（）の相当する化合物を得る。 式（）の先駆体アミンの合成のために多くの
方法が利用できる。１つの方法は、特にフエノー
ル性アシル基をすでに有する化合物について、あ
るいは所望の化合物がアクシヤルアミンである場
合特に好適であつて、部分式 の相当するオキシムを上述と同一の水添条件下に
接触水添することであつて、この場合本質的に２
当量の水素を消費する。必要とされるオキシムは
化学分野で周知の条件下に部分式（Ｘ）の相当
するケトンが得られる。たとえば、ケトンとヒド
ロキシルアミン塩酸塩との反応はピリジンのよう
な過剰の三級アミン中で、任意には反応不活性溶
媒（たとえば低級アルカノール）の存在下に行わ
れる。温度は臨界的でなく（たとえば25−50℃）、
室温で十分目的が達せられる。 別法として、式（）のアミンが部分式 の相当するメトキシイミン類の水素化物による還
元によつて製造される。比較的激しい条件がこの
水素化物による還元には必要であつて、フエノー
ル性ヒドロキシ基にアシル基が存在する場合、通
常該アシル基も還元により脱離されるであろう。
十分適した方法としては、少なくとも１当量の水
素化ほう素ナトリウムをテトラヒドロフラン中で
上記メトキシイミノ化合物と、まず低温で、最後
には還流温度で数時間反応させる。上記メトキシ
イミンはヒドロキシルアミンの代わりにメトキシ
アミンを使用することによつて、上記のオキシム
について述べた方法で製造される。 式（）（Ｒは水素）のアミンおよび式（）
（Ａは（C1―C5）アルカノイルオキシであり、Ｒ
は水素である）のアミドも、関連するアルコール
およびエステル類の脱ベンジル化について上述し
た方法により、A′がアミノまたは（C1―C5）ア
ルカノイルオキシである式（）の相当するベン
ジルエーテルの水添分解によつて製造される。こ
れらの先駆体はオキシムまたはメトキシイミン経
由のベンジルケトン形式、上述の還元およびアシ
ル化によつて得られる。 下記合成系列は、相当する三環式ケトンから部
分式（）の四環式α，β―不飽和ケトンのす
べての製造について本質的に共通している。 これらの転換に使用される典型的な条件は後述
の実験セクシヨンに記述されている。この合成系
列に使用される典型的三環式ケトンは下記のとお
りである。
【式】
２，３，4aR*，10，10aS*―ヘキサヒドロ―８
―ヒドロキシ―６―（Ｚ―置換）―1H―フエナ
ントレン―９―オン；
―ヒドロキシ―６―（Ｚ―置換）―1H―フエナ
ントレン―９―オン；
【式】
２，３，４，4aS*，10，10aS*―ヘキサヒドロ
―８―ヒドロキシ―６―（Ｚ―置換）―1H―フ
エナントレン―９―オン 多くの三環式炭素同族
体の製造のために利用できる一つの方法は第一段
階としてシクロヘキサノンを適当な置換フエニル
グリニヤールと高沸点反応不活性溶媒中で加熱し
て式
―８―ヒドロキシ―６―（Ｚ―置換）―1H―フ
エナントレン―９―オン 多くの三環式炭素同族
体の製造のために利用できる一つの方法は第一段
階としてシクロヘキサノンを適当な置換フエニル
グリニヤールと高沸点反応不活性溶媒中で加熱し
て式
【式】の化合物を生成する
ことである。R1はメチルまたはベンジル、Z1は
５―フエニル―２―ペンチルオキシである。酢酸
アルキルとの縮合、脱水および中間体エステルの
加水分解によつて式
５―フエニル―２―ペンチルオキシである。酢酸
アルキルとの縮合、脱水および中間体エステルの
加水分解によつて式
【式】およ
び
【式】の不飽和酸を生成す
る。
酢酸アルキルの代わりにマロネートのような均
等物質（加水分解アセテートへ脱炭酸される）が
使用できる。前者を液体アンモニア中リチウムで
還元すると置換された酢酸誘導体のトランス体を
生成するが、後者を上述の条件下に接触水添する
と酢酸のシス体を生成する（R1―がベンジルの
ときは同時に脱ベンジル化を伴う）。最後に環化、
脱ベンジル化またはＯ―脱メチル化、およびＺが
フエノール性エーテル誘導体である場合のアルキ
ル化によつて下記式の三環式ケトンが得られる；
等物質（加水分解アセテートへ脱炭酸される）が
使用できる。前者を液体アンモニア中リチウムで
還元すると置換された酢酸誘導体のトランス体を
生成するが、後者を上述の条件下に接触水添する
と酢酸のシス体を生成する（R1―がベンジルの
ときは同時に脱ベンジル化を伴う）。最後に環化、
脱ベンジル化またはＯ―脱メチル化、およびＺが
フエノール性エーテル誘導体である場合のアルキ
ル化によつて下記式の三環式ケトンが得られる；
【式】および
【式】
（式中Ｚは上述の定義のとおりである）
別法として適当な置換芳香族アルデヒドをニト
ロメタンと縮合して式 （式中R1―は上記定義のとおりであり、Z2は
上記定義のとおりである） のトランス―１―（ジ置換フエニル）―２―ニト
ロエチレンを生成する。後者の化合物をブタジエ
ンとデイールス―アルダー反応条件下に縮合する
と、相当する４―（置換フエニル）―５―ニトロ
シクロヘキセンが得られる。ネフ（Nef）反応に
より上記ニトロ化合物を６―（ジ置換フエニル）
―３―シクロヘキセン―１―オンに転化し、これ
を上述の方法によつて水素添加し、同時にもしベ
ンジル基が存在すればそれを脱離して不飽和シク
ロヘキサノン誘導体に転化し、メチルエーテルが
存在するときは脱メチル化して、アルキル化して
式 （式中Ｚは上記定義のとおりである）のケトン
を得る。そのようなアルキル反応において５―フ
エニル―2S―ペンチルメシレートからＺが５―
フエニル―2R―ペンチルオキシである化合物が
生じる。 本発明の化合物のうちの一つの化合物の光学活
性体が望ましいときは、化学分野に周知の方法に
よつて光学活性アミン／酸と酸性／塩基性中間体
または最後生成物とからジアステレオマー塩を形
成し、分離することによつて分割が達成される。
別法としては、アルコール中間体がジアステレオ
マーエステル、たとえばヘミフタレートエステル
の光学活性アミン塩の形成によつて分割されるか
あるいは光学活性試薬の使用によつて直接形成さ
れる。しかし、望ましくない物質の不必要な処理
を避けるために、分割は工程の早い段階で行うの
が望ましい。 発明の効果 本発明の化合物の鎮痛特性は、マウステイルフ
リツク法のような熱侵害受容刺激、マウスのフエ
ニルベンゾキノンによるもだえの抑制効果の測定
のような化学侵害受容刺激を使用する試験によつ
て判定される。これらの試験および他の試験は下
記のとおりである。 熱侵害受容刺激を用いる試験 ａ マウスホツトプレート鎮痛試験 使用した方法はWoolfeおよびMac Donald
〔Ｊ．Pharmacol．Exp．Ther．，80，300−307
（1944）〕に従つて改変された。厚さ1/8インチの
アルミニウムプレート上でマウスの足に制御され
た加熱刺激を与えた。このプレートの下に250W
の反射型赤外線加熱灯を置いた。アルミニウムプ
レート表面上のサーミスターに接続した温度調節
器は、加熱灯が57℃の定温を維持するようにプロ
グラムする。各マウスをホツトプレート上に置い
たガラス円筒（直径６1/2インチ）に入れ、動物
の足がプレートに触れた時点で計時を開始する。
マウスを被験化合物で処理した0.5時間後および
２時間後に、一方または両方の後足の最初の“フ
リツキング（ひよいひよいと動かす）”運動につ
き、またはこのような運動がなく10秒間経過する
まで観察する。モルフインはMPE50＝４〜5.6
mg／Kg（皮下）を有する。 ｂ マウスの尾のフリツク鎮痛試験 マウスの尾のフリツク（尾をぴくりと動かす反
応）試験はD′AmourおよびSmith〔J.Pharmacol.
Exp.Ther.，7274−79（1941）〕に従つて改変さ
れ、尾に与えられた制御された高い熱を用いた。
各マウススをぴつたり合う寸法の金属円筒に入
れ、尾を一端から突き出させた。隠閉された加熱
灯上に尾が乗るようにこの円筒を配置した。試験
開始時に、加熱灯をおおうアルミニウム製遮光板
を引き降ろし、光線がスリツトを通過して尾の末
端に集束するようにする。同時にタイマーを動か
す。尾の突発的なフリツクの潜伏時間を確認す
る。未処理のマウスは普通は加熱灯に暴露したの
ち３〜４秒以内に反応する。保護するための終末
点は10秒である。各マウスをモルフインおよび被
験化合物で処理した0.5時間後および２時間後に
試験した。モルフインはMPE50＝3.2〜5.6mg／Kg
（皮下）を有する。 ｃ 尾浸漬法 この方法はBenbassetらにより開発された逃避
反応法〔Arch.int.Pharmacodyn.，122，434
（1959）〕の変法である。Charles River CD―１
系の雄白子マウス（19〜21ｇ）の体重を測り、同
定のため印をつけた。各薬剤処理群において５匹
の動物を正常な状態で用い、各動物をそれ自体の
対照とした。一般的なスクリーニングの目的で新
規な被験薬をまず56mg／Kgの用量で腹腔内または
皮下に投与した（10ml／Kgの容量で投与）。薬剤
処理前、ならびに投与の0.5時間後および２時間
後に各動物を円筒に入れた。各円筒は適切な通気
が行なわれるための孔を有し、球状のナイロン栓
によつて閉鎖され、これを通して動物の尾を突き
出させる。この円筒を直立位に保ち、尾を定温水
浴（56℃）に完全に浸漬する。各実験の終末点
は、モーターの応答に連結させた、尾の強い引つ
張りまたはぴくりという動きである。若干の例で
は薬剤投与後に終末点がより不活発なものとなる
場合がある。過度の組織損傷を防ぐため、10秒以
内に実験を終了し、尾を水浴から出す。応答の潜
伏時間を秒で記録する（0.5秒単位で）。スクリー
ニング被験薬剤と同時に、対照（賦形剤）および
効力既知の標品につき試験した。試験時間２時間
目に被験薬剤の活性が基準線の値に戻らなかつた
場合、応答の潜伏時間を４時間目および６時間目
に測定する。試験日の終りに活性がなお認められ
る場合、24時間目に最終測定を行なう。 化学的侵害受容刺激を用いる試験 刺激薬フエニルベンゾキノン誘発性もだえの抑制 Carworth Farms CF―１系マウス５匹の群を
食塩、モルフイン、コデインまたは被験化合物で
皮下または経口的に予備処理した。20分後（皮下
処理の場合）または50分後（経口投与の場合）
に、腹部収縮を生じることが知られている刺激薬
フエニルベンゾキノンの腹腔内注射により各群を
処理する。刺激薬を注射したのち最初の５分間の
もだえ（苦痛）の存否につきマウスを５分間観察
する。もだえを遮断するについての薬物前処理の
MPE50を確認した。 加圧侵害受容刺激を用いる試験 Haffnerの尾締めつけ法に対する効果 Haffnerの方法〔Experimentelle Prufung
Schmerzstillender．Deutch Med．Wschr．，55，
731−732（1929）〕の変法を用いて、尾をつねる刺
激により誘発される活動的な攻撃応答に対する被
験化合物の効果を確認する。Charles River
（Sprague―Dawley）CD系の雄白子ラツト（50
〜60ｇ）を用いる。薬剤処理前、さらに処理の
0.5，１，２および３時間後にJohns Hopkinsの
2.5インチ“ブルドツグ”クランプでラツトの尾
のつけ根を締めつける。各試験の終末点は、不快
な刺激に向けられる明らかな攻撃およびかみつき
行動であり、攻撃の潜伏時間を秒で記録する。攻
撃が起こらない場合は30秒でクランプをはずし、
応答の潜伏時間を30秒と記録する。 電気的侵害受容刺激を用いる試験 “フリンチ―ジヤンプ”試験 痛みの域値を測定するためTenenのフリンチ―
ジヤンプ法〔Psychopharma―Cologia，12，278
―285（1968）〕の変法を用いた。Charles River
（Sprague―Dawley）CD系の雄白子ラツト（175
〜200ｇ）を用いた。薬剤投与前に各ラツトの両
足を20％グリセロール／食塩溶液に浸した。次い
で動物を室内に入れ、30秒間隔で強さを増しなが
ら施される一連の１秒間シヨツクが足に与えられ
た。それらの強さは0.26、0.39、0.52、0.78、
1.05、1.31、1.58、1.86、2.13、2.42、2.72および
3.04mAである。各動物の行動を、シヨツク襲撃
時の(a)フリンチ（たじろぎ）、(b)ちゆうちゆう鳴
く、および(c)ジヤンプもしくは前方への突進の呈
示につき評価する。薬剤投与直前、ならびに投与
の0.5、２，４および24時間後に各ラツトに漸増
する一連のシヨツクを一回与える。 上記試験の結果は％可能最大効力（％MPE）
として記録された。各群の％MPEを標品の％
MPEおよび薬剤投与前対照値と統計学的に比較
した。％MPEは次式により算出された。 ％MPE試験時間―対照時間／カツトオフ時間―対照時
間×100 本発明化合物は、経口または非経口投与による
鎮痛薬として用いる場合、組成物の形態で投与す
ることが便利である。このような組成物は、選定
された投与経路および標準的な薬学上の実施に基
づいて選択された薬学的担体を含有する。たとえ
ばこれらはデンプン、乳糖、一定の型の粘土など
の賦形剤を含有する錠剤、丸薬、散剤または顆粒
の形で投与することができる。これらと同じかま
たはこれらに相当する賦形剤との混合物としてカ
プセルの形で本発明化合物を投与することもでき
る。また場合により芳香剤および着色剤を含有す
る経口用の懸濁液、溶液、乳剤、シロツプおよび
エリキシル剤の形でこれらを投与することもでき
る。本発明の治療剤を経口投与するためには、約
0.01〜約100mgを含有する錠剤またはカプセルが
大部分の投与に適している。 医師が各患者に最適と思われる用量を決定する
であろう。これは、その患者の年令、体重および
応答、ならびに投与経路に応じて変わるであろ
う。しかし一般に第１回の鎮痛用量は、成人の場
合１回投与または分割投与において１日当たり約
0.01〜500mgの範囲であつてよい。多くの場合、
１日100mgを越える場合はない。好ましい経口用
量の範囲は0.01〜約300mg／日であり、より好ま
しい用量は0.10〜約50mg／日である。好ましい非
経口用量は0.01〜100mg／日であり、より好まし
い範囲は0.01〜20mg／日である。 緑内障の治療のためにこれらの化合物を使用す
るのは眼内圧を低下させる能力にもとづく。眼内
圧に対する効果は犬に対する試験によつて測定さ
れる。被験薬は溶液の形で犬に点眼するか、ある
いは種々の間隔で全身的に投与し、その後テトラ
カイン塩酸塩（1/2％液）を２滴点眼して眼に麻
酔をかける。この局所麻酔から数分後、眼内圧は
シヨツツ（Sohiotz）の機械的トノメーターで測
定し、フルオレセイン色素を投与後、ホルベツグ
（Helberg）の手動トノメーターで測定する。被
験薬は下記の如き溶液として使用するのが便利で
ある：被験薬（１mg）、エタノール（0.05ml）、ト
ウイーン80（ソルビタンモノオレエートのポリオ
キシアルキレン誘導体、デラウエア州ウイルミン
トン19899のアトラス・パウダー社（Atlas
Powder Co.）より市販、50mg）に生理塩水を加
えて１mlとしたもの。あるいは各成分の量を10
mg、0.10ml、100mgおよび１mlとしてもつとも濃
い溶液としてもよい。他に本発明の化合物を
Elsohly et al.，J.Clin.Pharmacol.21，pp472S―
478S（1981）の方法によつて正常ウサギの眼内圧
を低下させる能力について試験する。人間に使用
するためには、0.01mg／pgないし10mg／pgの薬物
濃度が有用である。 利尿剤としての該化合物の活性はLipschitz et
al.，J.Pharmacol.，79，97（1943）の方法によつ
てラツトを実験動物として使用して測定した。こ
の用途のための投与量範囲は鎮痛剤として使用す
ることに関して上述た範囲と同一である。 本発明の化合物の鎮吐特性はProc.Soe.Exptl.
Biol.and Med.，160，437―440（1979）に記載さ
れた方法により非麻酔、非拘束のネコにおいて測
定される。この用途のための投与範囲も鎮痛剤と
しての用途について上述したものと同一である。 本発明は鎮痛剤および上述のその他の用途に適
した剤形の医薬組成物をも提供する。剤形は特定
の用途に有効な日用量を達成するために前述のと
おりに１日でも多数回でも投与できる。 上記化合物は経口または非経口投与のために固
体または液体の形で投与のために処分できる。本
発明の化合物を含有するカプセルは１重量部の薬
物を９重量部のでんぷん、乳糖等の希釈剤と混合
し、次いで混合物を圧縮ゼラチンカプセルに充填
して各カプセルが100部の混合物を含有するよう
にする。同じ化合物を含有する錠剤は薬物とでん
ぷん、結合剤および滑剤のような打錠に使用する
標準的成分との適当な混合物を作り、各錠剤が
0.01〜100mgの薬物を含有するようにする。 これらの薬物、特にＡがヒドロキシであるもの
の懸濁液および溶液は、一般に薬物の安定性の問
題（たとえば酸化）あるいは貯蔵の間の薬物の懸
濁液または溶液の問題（たとえば沈澱）を防ぐた
めに使用直前に調製される。そのようなものに適
した組成物は一般に乾燥固体組成物であつて、注
射で投与のために復元される。 本発明は下記例によつて説明される。しかし本
発明はこれらの実施例の特定の内容に限定されな
いものである。１より多くの不斉中心を有する化
合物が特定されない絶対立体配置または相対的立
体配置の中心（たとえば５―フエニル―２―ペン
チル）を有するときは、生成物は通常約１：１の
比の２つのジアステレオマーあるいは２つのラセ
メートの混合物であることが当業者には理解され
よう。 参考例１ トランス―１―（３，５―ジメトキシ
フエニル）―２―ニトロエチレン 40mlのメタノール中34.5ｇ（0.208モル）の３，
５―ジメトキシベンズアルデヒドと12.69ｇ
（0.208モル）のニトロメタンの溶液をN2下に０
℃に冷却した。NaOH（8.43ｇ、0.211モル）を10
mlのH2Oに溶解し、次いで氷水で20mlに希釈す
ることによつて溶液を作つた。この溶液を上記メ
タノール混合物に滴加した。15分後反応物を氷水
で希釈し、60mlの水中40mlの濃塩酸の溶液にゆつ
くり添加した。得られた沈澱物（44ｇ）を過
し、メタノールから再結晶して28.6ｇの生成物を
得た。融点132℃；J.Org Chem.27，p376（1962）
には融点133.5−134.5℃とある。 参考例２ ４―（２，５―ジメトキシフエニル）
―５―ニトロシクロヘキセン 鉄鋼製ボンベに参考例１の生成物（28.6ｇ、
0.134モル）、ブタジエン（20ｇ、0.378モル）、ト
ルエン（40ml）およびこん跡量のヒドロキノンを
入れた。このボンベをN2雰囲気下に−78℃に冷
却し、急いで密封した。密封したボンベを100℃
で48時間加熱した。このボンベの内容物をN2流
中で濃縮し、MeOHから再結晶して29.8ｇの生成
物を得た。融点80.5−82゜；J.Org Chem.27，p376
（1962）には融点73−75℃と報告されている。
1H−NMR（CDCl3）：6.40（3H，ｓ），5.75（2H，
ｓ），4.95（1H，ｍ）および3.75（6H，ｓ）ppm。 参考例３ ６―（３，５―ジメトキシフエニル）
―３―シクロヘキセン―１―オン 参考例２の生成物（28.7ｇ、0.109モル）を
163.5mlのエタノール中で131mlの濃HClおよび６
―フエニル―３―シクロヘキセン―１―オン類に
ついてのWildman，J.Org Chem.17，p588
（1952）の方法を使用してNef反応に付した。イ
ソプロピルエーテルから再結晶して23.6ｇの生成
物を得た。融点60−62℃；J.Org Chem.27，p376
（1962）には融点65.5−66.6℃とある。 参考例４ ２―（３，５―ジメトキシフエニル）
シクロヘキサノン 300mlのエタノール中参考例３の生成物（23.6
ｇ）を３ｇの10％Pd／Ｃによつて室温および
40psigで水素添加してイソプロピルエーテルから
再結晶後17ｇの表題化合物を得た。融点61−62
℃；J.Org Chem.27，p376（1962）によれば融点
62.5−63℃。 参考例５ １―（カルボキシメチレン）―２―
（３，５―ジメトキシフエニル）シクロヘキサ
ン 500mlのTHF中NaH（3.9ｇ、0.0814モル、油中
50％）の懸濁液に50mlのTHF中ホスホノ酢酸ト
リメチル（16.2ｇ、0.089モル）の溶液を滴加し
た。室温で10−15分撹拌後、100mlのTHF中参考
例４のケトン生成物（17.4ｇ，0.074モル）を一
度に添加した。反応物を70℃で３時間加熱し、次
いで０℃に冷却した。酢酸（5.4ｇ）を加え、反
応物をH2O（１リツトル）で希釈し、酢酸エチル
で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥し、蒸発さ
せて22ｇの粗生成物を得た。融点80−81℃； 1H
―NMR（CDCl3）は．34（3H，ｓ）、5.20（1H，
ｓ）3.80（6H，ｓ）および3.60（3H，ｓ）ppm。 参考例６ １―カルボキシメチレン―２―（３，
５―ジメトキシフエニル）シクロヘキサンおよ
び２―〔２―（３，５―ジメトキシフエニル）
シクロヘキセン―１―イル〕酢酸 方法 Ａ 100mlのMeOH、50mlのH2Oおよび50mlの
THFの混合物中参考例５のエステル生成物20ｇ
の溶液に42mlの5NNaOHを添加した。反応物を
水蒸気浴上で３時間加熱し、氷水で希釈した。
1NHCl（220ml）の溶液を加え、反応混合物を酢
酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発して
20ｇの粗生成物を得た。CH2Cl2／エーテルから
再結晶して16.7ｇのカルボキシメチレン生成物を
得た。融点154−156℃； 1H―NMR（CDCl3）
6.30（3H，ｓ）、3.70（6H，ｓ）、5.15（1H，ｓ）、
10.90（1H，ｓ）ppm。 方法 Ｂ 参考例５の方法で製造した生成物（68.8ｇ、
0.23モル）を350mlのメタノールおよび142.4ml
（0.711モル）の5NNaOHと一緒にし、混合物を
1.3時間加熱還流した。この反応混合物を室温に
冷却し、62.2mlの濃HClと水で反応停止させ、酢
酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を一緒に
し、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、過し、
溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2／エーテルから
再結晶してカルボキシメチレン生成物を２回回収
した：37.6ｇ、融点155−158゜；13.3ｇ、融点156
−158℃、２回目の回収物から母液を蒸発させて
13.5ｇの固体を得、イソプロピルエーテルで研和
して、さらに４ｇのカルボキシメチレン生成物を
得た。融点152−156℃、ir（KBr）1675cm-1、イ
ソプロピルエーテルから研和して、蒸発させて、
非共役置換酢酸生成物９ｇを得た。ir（Ｋ Br）
1705cm-1。 参考例７ 2S*―〔2R*―（３，５―ジメトキシ
フエニル）シクロヘキシル〕酢酸 −33℃の１リツトルの液体NH3および200mlの
THF中参考例６のα，β未置換酸（15ｇ、0.054
モル）の溶液にリチウム金属（832mg、0.119モ
ル）を添加した。青色の反応物が発泡し２分間続
けた。次いで反応物を15ｇのNH4Clの添加によ
つて停止させた。このNH3をN2流の下に蒸発さ
せた。水（200ml）を添加し、溶液を6NHClの添
加によつてPH3.5に酸性化した。次いで水性層を
CH2Clで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸
発して15ｇの粗生成物を得た。これをヘキサンで
研和して、過して14ｇの生成物を得た。融点
110−111.5℃； 1H―NMR（CDCl3）：2.16（2H，
dd，Ｊ＝14.7，2.3）、2.17（1H，td，Ｊ＝11.3）、
1.90（1H，ｄ，Ｊ＝14.6）ppm。 参考例８ ２，３，４，4aR*，10，10aS*―ヘキ
サヒドロ―６，８―ジメトキシ―1H―フエナ
ントレン―９―オン ０℃のトリフルオル酢酸（28ml）中参考例７の
酸（14.7ｇ）の溶液に無水トリフルオル酢酸20ml
を滴加した。15分間撹拌後、揮発成分を蒸発さ
せ、残渣をCH2Cl2にとり、H2O、20％NaHCO3
溶液およびブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、
蒸発させて15.7ｇの粗生成物を得た。これをエー
テルから再結晶して12.5ｇの生成物とした。融点
110−111℃；C16H20O3として計算した質量：
260，3358；実測値：260，1404。 参考例９ ２，３，４，4aR*，10，10aS*―ヘキ
サヒドロ―６，８―ジヒドロキシ―1H―フエ
ナントレン―９―オン 220mlの酢酸と220mlの48％HBrの混合物中の
参考例中８のケトン（12.3ｇ）の溶液を100℃で
N2雰囲気中36時間加熱した。揮発成分を減圧下
に蒸発させ、残渣を120ｇのシリカゲル上で酢酸
エチルでクロマトグラフイーにかけて精製して融
点189−200℃の生成物12ｇを得た。酢酸エチルと
CHCl3の混合物から再結晶して融点200−201℃の
生成物10ｇを得た。 1H―NMR（アセトン―
d6）；6.50―6.10（2H，ｍ）および13.0（1H，ｓ）；
C14H16O3として計算した質量；232，2816；実測
値；232，1097。 参考例10 ２，３，４，4aR*，10，10aS*―ヘキ
サヒドロ―８―ヒドロキシ―６―（５―フエニ
ル―２―ペンチルオキシ）―1H―フエナント
レン―９―オン 120mlのDMF中参考例９のフエノール（9.9ｇ、
0.043モル）およびK2CO3（7.1ｇ，0.103モル）の
混合物を70℃で30分加熱した。10mlのDMF中メ
シル酸５―フエニル―２―ペンチル（13.55ｇ、
0.056モル）を一度に加え、混合物を窒素雰囲気
中80℃で一晩加熱した。反応物を氷水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥
し、蒸発して21ｇの粗生成物を得た。750ｇのシ
リカゲル上でCHCl3とヘキサンの50：50の混合
物、次いでCHCl3、最後にCHCl3中20％エーテル
を使用して、クロマトグラフイーにかけ、14ｇの
生成物を油状物として得た。 1H―NMR
（CDCl3）：13.10（1H，ｓ）、7.30（5H，ｓ）、6.50
−6.20（2H，ｍ）、4.45（1H，ｍ）、1.40（3H，ｄ）
ppm.5―フエニル―２―ペンチルオキシ側鎖に導
入されている不斉炭素のために、この生成物は２
対のラセミ化合物の混合物、すなわち２つのラセ
ミ体または２つのラセミ対である。 参考例11 10―ホルミル―２，３，４，4aR*，
10，10aR*―ヘキサヒドロ―８―ヒドロキシ―
６―（５―フエニル―２―ペンチルオキシ）―
1H―フエナントレン―９―オン 磁器撹拌器、冷却器およびN2導入管を備えた
１リツトルのフラスコに鉱油中50％NaH（5.52
ｇ、0.115モル）を入れ、ヘキサンで２回洗つて
鉱油を除去した。連続的にエーテル（800ml）、参
考例10の表題生成物（12.5ｇ、0.033モル）を添
加し、ギ酸エチル（41.2ml）を滴加し、エタノー
ル４滴を加えた。反応混合物を３時間還流し、室
温に冷却し、64時間室温で撹拌し、砕かれた氷に
注加し、115mlの1NHClで酸性化し、酢酸エチル
で３回抽出した。有機抽出物を一緒にしてブライ
ンで洗い、MgSO4で乾燥し、過し、溶媒を除
去した。残渣を200ｇのシリカゲルでCHCl3を溶
出剤としてtlcで監視しながらクロマトグラフイ
ーにかけた。〔Rf0.9（CHCl3：イソプロピルエー
テル20：１の混合物で展開）〕。生成物フラクシヨ
ンを蒸発すると表題生成物10.1ｇを油状物として
得た。 1H―NMR（CDCl3）：7.20（5H，ｓ）、
6.20（2H，ｍ）、12.30（1H，ｓ）、13.60（1H，ｄ）
ppm。この生成物は２つのラセミ体の混合物であ
つた。５―ホルミル基の導入によつて何ら不斉中
心が追加されることはない。というのはエノール
形においては５―ホルミル基は６―ケトン基と一
緒に存在する傾向があるからである。 参考例12 ２，３，４，4aR*，10S*，10aR*―
ヘキサヒドロ―８―ヒドロキシ―10―（３―オ
キソ―１―ブチル）―６―（５―フエニル―２
―ペンチルオキシ）―1H―フエナントレン―
９―オン 参考例11の表題生成物（10.0ｇ、24.6ミリモ
ル）を40mlのメタノール、18mlのTHF、メチル
ビニルケトン（3.4ｇ、49.2ミリモル）およびト
リエチルアミン（0.829ｇ、8.2ミリモル）と一緒
にし、窒素下に16時間撹拌した。この時点でさら
に0.329ｇ（3.25ミリモル）のトリエチルアミン
および1.34ｇのメチルビニルケトン（19ミリモ
ル）を添加した。さらに24時間撹拌後、反応混合
物から溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチル
にとり、10％Na2CO3で２回、H2Oで１回、ブラ
インで１回洗い、MgSO4で乾燥し、過し、蒸
発させて粗生成物を得た。完全な脱ホルミル化を
確実にするために、上記粗生成物を150mlのメタ
ノールと30mlのTHFの０℃の混合物にとり、
K2CO3（0.859ｇ）を添加し、混合物を２時間撹拌
し、過し、溶媒を除去した。残つた油状物を
200ｇのシリカゲル上でCHCl3とエーテルの４：
１の混合物で溶出し、且つtlcで監視しながらク
ロマトグラフイーにかけると少なくとも２つのラ
セミ体の混合物として精製された表題生成物を得
た。Ｃ―５位の相対的立体化学的配置は確立され
ていない。両方のジアステレオマー対が存在で
き、Ｃ―５位の相対的立体化学的配置はS*であ
ろう。したがつて、次の実施例の方法においては
Ｃ―５位の相対的立体化学的配置を変えなかつ
た。表題生成物の収量は8.4ｇ〔油状物；Rf0.45
（ヘキサン：エーテル６：１の混合物で展開）、
CHCl3で展開の場合はさらに0.1長くなる； 1H―
NMR（CDCl3）：13.20（1H，ｓ）、7.20（5H，ｓ）、
6.30（2H，ｍ）、2.10（3H，ｓ）、1.30（3H，ｄ）
ppm〕。 参考例13 ２，３，４，4aS*，4bS*，５，６，
12bR*―オクタヒドロ―９―ヒドロキシ―11―
（５―フエニル―２―ペンチルオキシ）―1H―
トリフエニレン―７―オン 窒素下に、KOH（42.5ｇ、0.759モル）を撹拌し
ながら、380mlのメタノールに溶解した。参考例
12の表題生成物（8.4ｇ、18.8ミリモル）を添加
し、撹拌された反応混合物を50℃で１時間加熱
し、冷却し、室温で16時間撹拌し、０℃に冷却
し、45.6ｇ（0.76モル）の氷酢酸の添加によつて
中和せしめた。揮発性成分を蒸発させて残渣を酢
酸エチルに溶解し、水で２回、ブラインで１回洗
い、MgSO4で乾燥し、過し、溶媒を除去した。
この残渣を200ｇのシリカゲル上で、まずCHCl2
で、次いでCHCl3とエーテルの４：１の混合物で
溶出し、tlcで監視しながらクロマトグラフイー
にかけた。透明なフラクシヨンを一緒にし、蒸発
させて、7.0ｇの表題生成物、すなわち２つのラ
セミ体の混合物を得た。融点160−165℃；Rf0.3
（CHCl3：エーテル２：１の混合物で展開）；ir
（CHCl3）1585，1560cm-1、試料をエーテルで研
和して融点189−190℃とした。 参考例14 ９―アセトキシ―２，３，４，4aS*，
4bS*，５，６，８，8aR*，12bR*―デカヒド
ロ―11―（５―フエニル―２―ペンチルオキ
シ）―1H―トリフエニレン―７―オンおよび
９―アセトキシ―２，３，４，4aS*，4bS*，
５，６，８，8aS*，12bR*―デカヒドロ―11
（５―フエニル―２―ペンチルオキシ）―1H―
トリフエニレン―７―オン および 参考例13の表題ケトン（2.66ｇ、6.2ミリモル）
を−33℃の100mlのTHFと300mlの液体NH3の混
合物中でスラリー化した。青色が４分間続くまで
十分なＬ；金属（98mg（14ミリモル）過剰）を少
しずつ加えた。次いで反応を2.6ｇのNH4Cl（48ミ
リモル）の添加によつて停止させ、窒素雰囲気下
にアンモニアを留去した。水および酢酸エチルを
加え、PHを６に調節し、水性相を分離し、さらに
酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし、ブラ
インで洗い、MgSO4で乾燥し、過し、溶媒を
除去して、中間体であるトランス（4bS*，8aR*）
およびシス（4bS*8aS*）フエノール性ケトン2.7
ｇを得た。この混成生成物を50mlのCH2Cl2にと
つた。トリエチルアミン５ｇおよび無水酢酸2.5
ｇを添加し、この溶液を室温で窒素下に16時間静
置させた。溶媒を留去し、残渣をエーテルにと
り、水で次いでブラインで洗い、MgSO4で乾燥
し、過し、溶媒を除去して3.3ｇの表題生成物
の混合物を得た。この混合物を150ｇのシリカゲ
ル上でクロマトグラフイーにかけ、エーテル：ヘ
キサン１：９、１：４および１：１の混合物で
徐々に溶出した。これにより極性の小さな方のト
ランス（4bS*，8aR*）縮合生成物0.6ｇを油状物
として得た。 1H―NMR（CDCl3）：7.20（5H，
ｓ）、6.65（1H，ｄ）、6.40（1H，ｄ）、3.55（2H，
ｍ）、2.30（3H，ｓ）ppm、上記カラムからさら
に混成生成物が得られ、これを400ｇの新しいシ
リカゲル上で再びクロマトグラフイーにかけ、エ
ーテル：ヘキサン１：20、１：10、１：５および
２：３の混合物で徐々に溶出して極性の小さい方
の生成物をさらに0.7ｇおよび極性の大きい方の
シス（4bS*，8aS*）縮合生成物0.3ｇを油状物と
して得た。該シス生成物の 1H―NMR
（CDCl3）：7.20（5H，ｓ）、6.65（1H，ｄ）、6.40
（1H，ｄ）、2.30（3H，ｓ）、これらの生成物は
各々一対のラセミ体である。 例１ ９―アセトキシ―１，２，３，４，4aS*，
4bS*，５，6.7R*，８，8aR*，12bR*―ドデカ
ヒドロ―７―ヒドロキシ―11―（５―フエニル
―２―ペンチルオキシ）トリフエニレンおよび
９―アセトキシ―１，２，３，４，4aS*，
4bS*，５，６，7S*，８，8aR*，12bR*―ドデ
カヒドロ―７―ヒドロキシ―11―（５―フエニ
ル―２―ペンチルオキシ）トリフエニレン および 参考例14の極性の小さい方の4bS*，8aR*―ケ
トン、すなわち4b，8a―トランスケトン0.6ｇを
０℃の60mlのエタノールに溶解し、NaBH4
（0.276ｇ）を一度加えた。０℃で10分後、反応物
を130mlの５％CH3CO2Hおよび300mlのエーテル
に注加した。10分間撹拌後、エーテル層を分離
し、H2Oで２回、飽和NaHCO3で１回、ブライ
ンで１回洗い、MgSO4で乾燥し、過し、蒸発
させて表題生成物の混合物0.66ｇを得た。これを
60ｇのシリカゲル上でクロマトグラフイにかけ、
エーテル：ヘキサン１：１、エーテル：ヘキサン
３：１および最後にエーテルで徐々に溶出した。
極性の小さな7S*生成物が最初に溶出した。〔30
mg，ｍ／ｅ：476（ペアレント）、458（ペアレント
―H2O）、270（ベース）〕次にもつと極性の大き
いエカトリアル7R*アルコールが溶出した。
〔0.57ｇ、ｍ／ｅ：476（ペアレント）、288（ベー
ス）〕、これらの生成物は各々２つのラセミ体の混
合物である。 例２ ９―アセトキシ―１，２，３，４，4aS*，
4bS*，５，６，7R*，８，8aS*、12bR*―ドデ
カヒドロ―７―ヒドロキシ―11―（５フエニル
―２―ペンチルオキシ）トリフエニレンおよび
９―アセトキシ―１，２，３，４，4aS*，
4bS*，５，６，7S*，８，8aS*，12bR*―ドデ
カヒドロ―７―ヒドロキシ―11―（５―フエニ
ル―２―ペンチルオキシ）トリフエニレン および 参考例14の極性の大きい方の4bs*，8aS*―ケ
トンすなわち4b，8a―シスケトン（150mg）を−
10℃のエタノール15mlに溶解した。水素化ほう素
ナトリウム（70mg）を一度加えた。この混合物を
−10℃で15分間撹拌し、次いで35mlの
CH3COOHおよび100mlのエーテルに注加した。
エーテル層を分離し、H2Oで２回、飽和
NaHCO3で１回、ブラインで１回洗い、MgSO4
で乾燥し、過し、蒸発させて表題生成物の混合
物150mgを得た。表題生成物を15ｇのシリカゲル
上で溶出剤としてエーテル：ヘキサン１：１の混
合物を使用してクロマトグラフイーにかけた。極
性の小さな方の7R*―異性体が最初に溶出した。
〔10mg；ｍ／e476ペアレント）、270（ベース）〕。次
に極性が大きい方の7S*―異性体が溶出した。
〔80mg；ｍ／ｅ：476（ペアレント）、416（ペアレン
ト―60）、330（ペアレント―146）、270（ベース）〕
。
これらの生成物は各々２つのラセミ体の混合物で
ある。 例３ １，２，３，４，4aS*，4bS*，５，６，
7R*，８，8aR*，12bR*―ドデカヒドロ―７，
11―ジヒドロキシ―（５―フエニル―２―ペン
チルオキシ）トリフエニレン 例１の7R*アセテート（250mg）を６mlのメタ
ノールに溶解し、２mlの1NNaOHで希釈した。
１時間室温で静置した後、1NHCl2mlを添加し、
反応混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出
物をMgSO4で乾燥し、過し、蒸発して表題生
成物242mgを得た。ジイソプロピルエーテルから
再結晶して精製された表題生成物200mgを得た。
融点158℃。 参考例15 ９―アセトキシ―１，２，３，４，
4aS*，4bS*，５，６，７，８，8aR*，12bR*
―ドデカヒドロ―７―メトキシイミノ―11―
（５―フエニル―２―ペンチルオキシ）トリフ
エニレン 参考例14の極性の小さい方の4bS*，8aR*ケト
ンすなわち4b，8a―トランスケトン（770mg、1.6
ミリモル）を20mlのエタノール：ピリジン１：１
の混合物に溶解し、０℃に冷却した。メトキシア
ミン塩酸塩（142mg、1.7ミリモル）を一度に添加
した。１時間０℃に静置後、反応混合物の蒸発に
よつて表題生成物を単離した。粗生成物をエーテ
ルにとり、H2Oで洗い、MgSO4で乾燥し、過
し、再蒸発させて770mgの生成物を得た。 1H―
NMR（CDCl3）；7.10（ｓ，5H，フエニル）、6.65
（ｄ，1H、芳香族）、6.35（ｄ，Ｈ，芳香族）、3.80
（ｓ，3H，NOCH3）、2.25ppm（ｓ，3H，
COCH3）。この生成物は２つのラセミ体の混合物
であつた。 例４ ７―アミノ―１，２，３，4aS*，4bS*，
５，６，7R*，８，8aR*，12bR*―ドデカヒド
ロ―９―ヒドロキシ―11―（５―フエニル―２
―ペンチルオキシ）トリフエニレン 水素化ほう素ナトリウム（605mg、16ミリモル）
を16mlのTHFに懸濁した。２ml中F3CCO2H
（1.82ｇ、16ミリモル）を20℃で10分かけて添加
した。この混合物を０℃に冷却し、２mlのTHF
中参考例15のメトキシイミノ化合物（770mg、1.6
ミリモル）を添加した。この反応化合物を１時間
０℃、２時間室温で、さらに２時間還流温度で撹
拌した。氷水を添加することによつて過剰の試薬
の反応性を失わしめた。この反応停止させた混合
物を濃縮し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出
物をMgSO4で乾燥し、過し、蒸発させて、表
題アミン750mgを得た。これは２つのラセミ体の
混合物であつた。 例５ ７―アセトアミド―９―アセトキシ―１，
２，３，４，4aS*，4bS*，５，６，7R*，８，
8aR*，12bR*―ドデカヒドロ―11―（５―フ
エニル―２―ペンチルオキシ）トリフエニレン 例４のアミンアルコール（750mg）を無水酢酸
（５ml）とピリジン（15ml）の混合物で２時間水
蒸気浴上で処理した。反応混合物から揮発成分を
除き、残渣をエーテルにとり、水で洗い、乾燥
し、再び蒸発させて粗表題生成物（850mg）を得
た。この生成物を100ｇのシリカゲル上でヘキサ
ン：エーテル１：１、次いでエーテル、次いで酢
酸エチル：エーテル１：１、最後に酢酸エチルで
溶出し、TLCで監視（エーテル溶出物として生
成物のRf0.1）しながらクロマトグラフイーにか
けることによつて精製し、極性の小さい副生成物
を捨てた。透明な生成物フラクシヨンを一緒に
し、蒸発させて精製された表題生成物を得た。
620mg； 1H―NMR（CDCl3）；7.15（ｓ，5H，フ
エニル）、6.70（ｄ，1H，芳香族）、6.30（ｄ，1H、
芳香族）、5.80（ｄ，1H，ＮＨ）、2.35（ｓ，3H，
CO2CH3）、1.90（ｓ，3H，NHCOCH3 ）ppm。
該生成物は２つのラセミ体の混合物であつた。 例６ ７アセトアミド―１，２，３，４，4aS*，
4bS*，５，６，7R*，８，8aR*，12bR*―ド
デカヒドロ―９―ヒドロキシ―11―（５―フエ
ニル―２―ペンチルオキシ）トリフエニレン 例５のアセテート―アセトアミド（620mg、1.2
ミリモル）を20mlのメタノールに溶解し、−５℃
に冷却した。1NNaOH溶液1.2mlを添加し、混合
物を０℃で0.5時間撹拌した。1NHCl1.3mlを加
え、混合物から溶媒を除去した。残渣をエーテル
にとり、水で、次いでブラインで洗い、MgSO4
で乾燥し、過し、再び蒸発させて表題生成物
（470mg、融点185−186℃）を得、少量のエーテル
で研和して340mgの生成物を得た。融点195−196
℃；ｍ／ｅ：4.75（ペアレント）、270（ベース）。
母液を蒸発させて５ｇのシリカゲル上でエーテ
ル：酢酸エチル１：１の混合物を溶出剤としてク
ロマトグラフイーにかけて95mgの生成物を得、こ
れをジイソプロピルエーテルから再結晶させて、
さらに35mgの精製表題生成物を得た。融点192−
194℃。この生成物は２つのラセミ体の混合物で
あつた。 参考例16 ７―ベンズアミド―９―ベンゾイルオ
キシ―１，２，３，４，4aS*，4bS*，５，６，
7R*，８，8aR*，12bR*―ドデカヒドロ―11―
（５―フエニル―２―ペンチルオキシ）トリフ
エニレン 例４のアミンアルコール（165mg）を３mlのピ
リジンと１mlのベンゾイルクロリドの混合物に溶
解した。室温で４時間静置後、反応混合物をエー
テルで希釈し、水で洗い、MgSO4で乾燥し、
過し、蒸発させて表題生成物380mgを得た。 参考例17 ７―ベンズアミド―１，２，３，４，
4aS*，4bS*，５，６，7R*，８，8aR*，
12bR*―ドデカヒドロ―９―ヒドロキシ―11―
（５―フエニル―２―ペンチルオキシ）トリフ
エニレン 参考例16のベンズアミド―ベンゾエート（120
mg）を0.5mlの1NNaOHを含有するメタノール中
で室温で５時間加水分解した。1NHCl（0.5ml）
を添加し、メタノールを放散により除去した。抽
出物から溶媒を蒸発させ、粗表題生成物70mgを
得、これを４ｇのシリカゲル上でクロマトグラフ
イーにかけて精製された表題生成物44ｇを得た。
ｍ／e537（ペアレント）、270（ベース）。
ロメタンと縮合して式 （式中R1―は上記定義のとおりであり、Z2は
上記定義のとおりである） のトランス―１―（ジ置換フエニル）―２―ニト
ロエチレンを生成する。後者の化合物をブタジエ
ンとデイールス―アルダー反応条件下に縮合する
と、相当する４―（置換フエニル）―５―ニトロ
シクロヘキセンが得られる。ネフ（Nef）反応に
より上記ニトロ化合物を６―（ジ置換フエニル）
―３―シクロヘキセン―１―オンに転化し、これ
を上述の方法によつて水素添加し、同時にもしベ
ンジル基が存在すればそれを脱離して不飽和シク
ロヘキサノン誘導体に転化し、メチルエーテルが
存在するときは脱メチル化して、アルキル化して
式 （式中Ｚは上記定義のとおりである）のケトン
を得る。そのようなアルキル反応において５―フ
エニル―2S―ペンチルメシレートからＺが５―
フエニル―2R―ペンチルオキシである化合物が
生じる。 本発明の化合物のうちの一つの化合物の光学活
性体が望ましいときは、化学分野に周知の方法に
よつて光学活性アミン／酸と酸性／塩基性中間体
または最後生成物とからジアステレオマー塩を形
成し、分離することによつて分割が達成される。
別法としては、アルコール中間体がジアステレオ
マーエステル、たとえばヘミフタレートエステル
の光学活性アミン塩の形成によつて分割されるか
あるいは光学活性試薬の使用によつて直接形成さ
れる。しかし、望ましくない物質の不必要な処理
を避けるために、分割は工程の早い段階で行うの
が望ましい。 発明の効果 本発明の化合物の鎮痛特性は、マウステイルフ
リツク法のような熱侵害受容刺激、マウスのフエ
ニルベンゾキノンによるもだえの抑制効果の測定
のような化学侵害受容刺激を使用する試験によつ
て判定される。これらの試験および他の試験は下
記のとおりである。 熱侵害受容刺激を用いる試験 ａ マウスホツトプレート鎮痛試験 使用した方法はWoolfeおよびMac Donald
〔Ｊ．Pharmacol．Exp．Ther．，80，300−307
（1944）〕に従つて改変された。厚さ1/8インチの
アルミニウムプレート上でマウスの足に制御され
た加熱刺激を与えた。このプレートの下に250W
の反射型赤外線加熱灯を置いた。アルミニウムプ
レート表面上のサーミスターに接続した温度調節
器は、加熱灯が57℃の定温を維持するようにプロ
グラムする。各マウスをホツトプレート上に置い
たガラス円筒（直径６1/2インチ）に入れ、動物
の足がプレートに触れた時点で計時を開始する。
マウスを被験化合物で処理した0.5時間後および
２時間後に、一方または両方の後足の最初の“フ
リツキング（ひよいひよいと動かす）”運動につ
き、またはこのような運動がなく10秒間経過する
まで観察する。モルフインはMPE50＝４〜5.6
mg／Kg（皮下）を有する。 ｂ マウスの尾のフリツク鎮痛試験 マウスの尾のフリツク（尾をぴくりと動かす反
応）試験はD′AmourおよびSmith〔J.Pharmacol.
Exp.Ther.，7274−79（1941）〕に従つて改変さ
れ、尾に与えられた制御された高い熱を用いた。
各マウススをぴつたり合う寸法の金属円筒に入
れ、尾を一端から突き出させた。隠閉された加熱
灯上に尾が乗るようにこの円筒を配置した。試験
開始時に、加熱灯をおおうアルミニウム製遮光板
を引き降ろし、光線がスリツトを通過して尾の末
端に集束するようにする。同時にタイマーを動か
す。尾の突発的なフリツクの潜伏時間を確認す
る。未処理のマウスは普通は加熱灯に暴露したの
ち３〜４秒以内に反応する。保護するための終末
点は10秒である。各マウスをモルフインおよび被
験化合物で処理した0.5時間後および２時間後に
試験した。モルフインはMPE50＝3.2〜5.6mg／Kg
（皮下）を有する。 ｃ 尾浸漬法 この方法はBenbassetらにより開発された逃避
反応法〔Arch.int.Pharmacodyn.，122，434
（1959）〕の変法である。Charles River CD―１
系の雄白子マウス（19〜21ｇ）の体重を測り、同
定のため印をつけた。各薬剤処理群において５匹
の動物を正常な状態で用い、各動物をそれ自体の
対照とした。一般的なスクリーニングの目的で新
規な被験薬をまず56mg／Kgの用量で腹腔内または
皮下に投与した（10ml／Kgの容量で投与）。薬剤
処理前、ならびに投与の0.5時間後および２時間
後に各動物を円筒に入れた。各円筒は適切な通気
が行なわれるための孔を有し、球状のナイロン栓
によつて閉鎖され、これを通して動物の尾を突き
出させる。この円筒を直立位に保ち、尾を定温水
浴（56℃）に完全に浸漬する。各実験の終末点
は、モーターの応答に連結させた、尾の強い引つ
張りまたはぴくりという動きである。若干の例で
は薬剤投与後に終末点がより不活発なものとなる
場合がある。過度の組織損傷を防ぐため、10秒以
内に実験を終了し、尾を水浴から出す。応答の潜
伏時間を秒で記録する（0.5秒単位で）。スクリー
ニング被験薬剤と同時に、対照（賦形剤）および
効力既知の標品につき試験した。試験時間２時間
目に被験薬剤の活性が基準線の値に戻らなかつた
場合、応答の潜伏時間を４時間目および６時間目
に測定する。試験日の終りに活性がなお認められ
る場合、24時間目に最終測定を行なう。 化学的侵害受容刺激を用いる試験 刺激薬フエニルベンゾキノン誘発性もだえの抑制 Carworth Farms CF―１系マウス５匹の群を
食塩、モルフイン、コデインまたは被験化合物で
皮下または経口的に予備処理した。20分後（皮下
処理の場合）または50分後（経口投与の場合）
に、腹部収縮を生じることが知られている刺激薬
フエニルベンゾキノンの腹腔内注射により各群を
処理する。刺激薬を注射したのち最初の５分間の
もだえ（苦痛）の存否につきマウスを５分間観察
する。もだえを遮断するについての薬物前処理の
MPE50を確認した。 加圧侵害受容刺激を用いる試験 Haffnerの尾締めつけ法に対する効果 Haffnerの方法〔Experimentelle Prufung
Schmerzstillender．Deutch Med．Wschr．，55，
731−732（1929）〕の変法を用いて、尾をつねる刺
激により誘発される活動的な攻撃応答に対する被
験化合物の効果を確認する。Charles River
（Sprague―Dawley）CD系の雄白子ラツト（50
〜60ｇ）を用いる。薬剤処理前、さらに処理の
0.5，１，２および３時間後にJohns Hopkinsの
2.5インチ“ブルドツグ”クランプでラツトの尾
のつけ根を締めつける。各試験の終末点は、不快
な刺激に向けられる明らかな攻撃およびかみつき
行動であり、攻撃の潜伏時間を秒で記録する。攻
撃が起こらない場合は30秒でクランプをはずし、
応答の潜伏時間を30秒と記録する。 電気的侵害受容刺激を用いる試験 “フリンチ―ジヤンプ”試験 痛みの域値を測定するためTenenのフリンチ―
ジヤンプ法〔Psychopharma―Cologia，12，278
―285（1968）〕の変法を用いた。Charles River
（Sprague―Dawley）CD系の雄白子ラツト（175
〜200ｇ）を用いた。薬剤投与前に各ラツトの両
足を20％グリセロール／食塩溶液に浸した。次い
で動物を室内に入れ、30秒間隔で強さを増しなが
ら施される一連の１秒間シヨツクが足に与えられ
た。それらの強さは0.26、0.39、0.52、0.78、
1.05、1.31、1.58、1.86、2.13、2.42、2.72および
3.04mAである。各動物の行動を、シヨツク襲撃
時の(a)フリンチ（たじろぎ）、(b)ちゆうちゆう鳴
く、および(c)ジヤンプもしくは前方への突進の呈
示につき評価する。薬剤投与直前、ならびに投与
の0.5、２，４および24時間後に各ラツトに漸増
する一連のシヨツクを一回与える。 上記試験の結果は％可能最大効力（％MPE）
として記録された。各群の％MPEを標品の％
MPEおよび薬剤投与前対照値と統計学的に比較
した。％MPEは次式により算出された。 ％MPE試験時間―対照時間／カツトオフ時間―対照時
間×100 本発明化合物は、経口または非経口投与による
鎮痛薬として用いる場合、組成物の形態で投与す
ることが便利である。このような組成物は、選定
された投与経路および標準的な薬学上の実施に基
づいて選択された薬学的担体を含有する。たとえ
ばこれらはデンプン、乳糖、一定の型の粘土など
の賦形剤を含有する錠剤、丸薬、散剤または顆粒
の形で投与することができる。これらと同じかま
たはこれらに相当する賦形剤との混合物としてカ
プセルの形で本発明化合物を投与することもでき
る。また場合により芳香剤および着色剤を含有す
る経口用の懸濁液、溶液、乳剤、シロツプおよび
エリキシル剤の形でこれらを投与することもでき
る。本発明の治療剤を経口投与するためには、約
0.01〜約100mgを含有する錠剤またはカプセルが
大部分の投与に適している。 医師が各患者に最適と思われる用量を決定する
であろう。これは、その患者の年令、体重および
応答、ならびに投与経路に応じて変わるであろ
う。しかし一般に第１回の鎮痛用量は、成人の場
合１回投与または分割投与において１日当たり約
0.01〜500mgの範囲であつてよい。多くの場合、
１日100mgを越える場合はない。好ましい経口用
量の範囲は0.01〜約300mg／日であり、より好ま
しい用量は0.10〜約50mg／日である。好ましい非
経口用量は0.01〜100mg／日であり、より好まし
い範囲は0.01〜20mg／日である。 緑内障の治療のためにこれらの化合物を使用す
るのは眼内圧を低下させる能力にもとづく。眼内
圧に対する効果は犬に対する試験によつて測定さ
れる。被験薬は溶液の形で犬に点眼するか、ある
いは種々の間隔で全身的に投与し、その後テトラ
カイン塩酸塩（1/2％液）を２滴点眼して眼に麻
酔をかける。この局所麻酔から数分後、眼内圧は
シヨツツ（Sohiotz）の機械的トノメーターで測
定し、フルオレセイン色素を投与後、ホルベツグ
（Helberg）の手動トノメーターで測定する。被
験薬は下記の如き溶液として使用するのが便利で
ある：被験薬（１mg）、エタノール（0.05ml）、ト
ウイーン80（ソルビタンモノオレエートのポリオ
キシアルキレン誘導体、デラウエア州ウイルミン
トン19899のアトラス・パウダー社（Atlas
Powder Co.）より市販、50mg）に生理塩水を加
えて１mlとしたもの。あるいは各成分の量を10
mg、0.10ml、100mgおよび１mlとしてもつとも濃
い溶液としてもよい。他に本発明の化合物を
Elsohly et al.，J.Clin.Pharmacol.21，pp472S―
478S（1981）の方法によつて正常ウサギの眼内圧
を低下させる能力について試験する。人間に使用
するためには、0.01mg／pgないし10mg／pgの薬物
濃度が有用である。 利尿剤としての該化合物の活性はLipschitz et
al.，J.Pharmacol.，79，97（1943）の方法によつ
てラツトを実験動物として使用して測定した。こ
の用途のための投与量範囲は鎮痛剤として使用す
ることに関して上述た範囲と同一である。 本発明の化合物の鎮吐特性はProc.Soe.Exptl.
Biol.and Med.，160，437―440（1979）に記載さ
れた方法により非麻酔、非拘束のネコにおいて測
定される。この用途のための投与範囲も鎮痛剤と
しての用途について上述したものと同一である。 本発明は鎮痛剤および上述のその他の用途に適
した剤形の医薬組成物をも提供する。剤形は特定
の用途に有効な日用量を達成するために前述のと
おりに１日でも多数回でも投与できる。 上記化合物は経口または非経口投与のために固
体または液体の形で投与のために処分できる。本
発明の化合物を含有するカプセルは１重量部の薬
物を９重量部のでんぷん、乳糖等の希釈剤と混合
し、次いで混合物を圧縮ゼラチンカプセルに充填
して各カプセルが100部の混合物を含有するよう
にする。同じ化合物を含有する錠剤は薬物とでん
ぷん、結合剤および滑剤のような打錠に使用する
標準的成分との適当な混合物を作り、各錠剤が
0.01〜100mgの薬物を含有するようにする。 これらの薬物、特にＡがヒドロキシであるもの
の懸濁液および溶液は、一般に薬物の安定性の問
題（たとえば酸化）あるいは貯蔵の間の薬物の懸
濁液または溶液の問題（たとえば沈澱）を防ぐた
めに使用直前に調製される。そのようなものに適
した組成物は一般に乾燥固体組成物であつて、注
射で投与のために復元される。 本発明は下記例によつて説明される。しかし本
発明はこれらの実施例の特定の内容に限定されな
いものである。１より多くの不斉中心を有する化
合物が特定されない絶対立体配置または相対的立
体配置の中心（たとえば５―フエニル―２―ペン
チル）を有するときは、生成物は通常約１：１の
比の２つのジアステレオマーあるいは２つのラセ
メートの混合物であることが当業者には理解され
よう。 参考例１ トランス―１―（３，５―ジメトキシ
フエニル）―２―ニトロエチレン 40mlのメタノール中34.5ｇ（0.208モル）の３，
５―ジメトキシベンズアルデヒドと12.69ｇ
（0.208モル）のニトロメタンの溶液をN2下に０
℃に冷却した。NaOH（8.43ｇ、0.211モル）を10
mlのH2Oに溶解し、次いで氷水で20mlに希釈す
ることによつて溶液を作つた。この溶液を上記メ
タノール混合物に滴加した。15分後反応物を氷水
で希釈し、60mlの水中40mlの濃塩酸の溶液にゆつ
くり添加した。得られた沈澱物（44ｇ）を過
し、メタノールから再結晶して28.6ｇの生成物を
得た。融点132℃；J.Org Chem.27，p376（1962）
には融点133.5−134.5℃とある。 参考例２ ４―（２，５―ジメトキシフエニル）
―５―ニトロシクロヘキセン 鉄鋼製ボンベに参考例１の生成物（28.6ｇ、
0.134モル）、ブタジエン（20ｇ、0.378モル）、ト
ルエン（40ml）およびこん跡量のヒドロキノンを
入れた。このボンベをN2雰囲気下に−78℃に冷
却し、急いで密封した。密封したボンベを100℃
で48時間加熱した。このボンベの内容物をN2流
中で濃縮し、MeOHから再結晶して29.8ｇの生成
物を得た。融点80.5−82゜；J.Org Chem.27，p376
（1962）には融点73−75℃と報告されている。
1H−NMR（CDCl3）：6.40（3H，ｓ），5.75（2H，
ｓ），4.95（1H，ｍ）および3.75（6H，ｓ）ppm。 参考例３ ６―（３，５―ジメトキシフエニル）
―３―シクロヘキセン―１―オン 参考例２の生成物（28.7ｇ、0.109モル）を
163.5mlのエタノール中で131mlの濃HClおよび６
―フエニル―３―シクロヘキセン―１―オン類に
ついてのWildman，J.Org Chem.17，p588
（1952）の方法を使用してNef反応に付した。イ
ソプロピルエーテルから再結晶して23.6ｇの生成
物を得た。融点60−62℃；J.Org Chem.27，p376
（1962）には融点65.5−66.6℃とある。 参考例４ ２―（３，５―ジメトキシフエニル）
シクロヘキサノン 300mlのエタノール中参考例３の生成物（23.6
ｇ）を３ｇの10％Pd／Ｃによつて室温および
40psigで水素添加してイソプロピルエーテルから
再結晶後17ｇの表題化合物を得た。融点61−62
℃；J.Org Chem.27，p376（1962）によれば融点
62.5−63℃。 参考例５ １―（カルボキシメチレン）―２―
（３，５―ジメトキシフエニル）シクロヘキサ
ン 500mlのTHF中NaH（3.9ｇ、0.0814モル、油中
50％）の懸濁液に50mlのTHF中ホスホノ酢酸ト
リメチル（16.2ｇ、0.089モル）の溶液を滴加し
た。室温で10−15分撹拌後、100mlのTHF中参考
例４のケトン生成物（17.4ｇ，0.074モル）を一
度に添加した。反応物を70℃で３時間加熱し、次
いで０℃に冷却した。酢酸（5.4ｇ）を加え、反
応物をH2O（１リツトル）で希釈し、酢酸エチル
で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥し、蒸発さ
せて22ｇの粗生成物を得た。融点80−81℃； 1H
―NMR（CDCl3）は．34（3H，ｓ）、5.20（1H，
ｓ）3.80（6H，ｓ）および3.60（3H，ｓ）ppm。 参考例６ １―カルボキシメチレン―２―（３，
５―ジメトキシフエニル）シクロヘキサンおよ
び２―〔２―（３，５―ジメトキシフエニル）
シクロヘキセン―１―イル〕酢酸 方法 Ａ 100mlのMeOH、50mlのH2Oおよび50mlの
THFの混合物中参考例５のエステル生成物20ｇ
の溶液に42mlの5NNaOHを添加した。反応物を
水蒸気浴上で３時間加熱し、氷水で希釈した。
1NHCl（220ml）の溶液を加え、反応混合物を酢
酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発して
20ｇの粗生成物を得た。CH2Cl2／エーテルから
再結晶して16.7ｇのカルボキシメチレン生成物を
得た。融点154−156℃； 1H―NMR（CDCl3）
6.30（3H，ｓ）、3.70（6H，ｓ）、5.15（1H，ｓ）、
10.90（1H，ｓ）ppm。 方法 Ｂ 参考例５の方法で製造した生成物（68.8ｇ、
0.23モル）を350mlのメタノールおよび142.4ml
（0.711モル）の5NNaOHと一緒にし、混合物を
1.3時間加熱還流した。この反応混合物を室温に
冷却し、62.2mlの濃HClと水で反応停止させ、酢
酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を一緒に
し、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、過し、
溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2／エーテルから
再結晶してカルボキシメチレン生成物を２回回収
した：37.6ｇ、融点155−158゜；13.3ｇ、融点156
−158℃、２回目の回収物から母液を蒸発させて
13.5ｇの固体を得、イソプロピルエーテルで研和
して、さらに４ｇのカルボキシメチレン生成物を
得た。融点152−156℃、ir（KBr）1675cm-1、イ
ソプロピルエーテルから研和して、蒸発させて、
非共役置換酢酸生成物９ｇを得た。ir（Ｋ Br）
1705cm-1。 参考例７ 2S*―〔2R*―（３，５―ジメトキシ
フエニル）シクロヘキシル〕酢酸 −33℃の１リツトルの液体NH3および200mlの
THF中参考例６のα，β未置換酸（15ｇ、0.054
モル）の溶液にリチウム金属（832mg、0.119モ
ル）を添加した。青色の反応物が発泡し２分間続
けた。次いで反応物を15ｇのNH4Clの添加によ
つて停止させた。このNH3をN2流の下に蒸発さ
せた。水（200ml）を添加し、溶液を6NHClの添
加によつてPH3.5に酸性化した。次いで水性層を
CH2Clで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸
発して15ｇの粗生成物を得た。これをヘキサンで
研和して、過して14ｇの生成物を得た。融点
110−111.5℃； 1H―NMR（CDCl3）：2.16（2H，
dd，Ｊ＝14.7，2.3）、2.17（1H，td，Ｊ＝11.3）、
1.90（1H，ｄ，Ｊ＝14.6）ppm。 参考例８ ２，３，４，4aR*，10，10aS*―ヘキ
サヒドロ―６，８―ジメトキシ―1H―フエナ
ントレン―９―オン ０℃のトリフルオル酢酸（28ml）中参考例７の
酸（14.7ｇ）の溶液に無水トリフルオル酢酸20ml
を滴加した。15分間撹拌後、揮発成分を蒸発さ
せ、残渣をCH2Cl2にとり、H2O、20％NaHCO3
溶液およびブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、
蒸発させて15.7ｇの粗生成物を得た。これをエー
テルから再結晶して12.5ｇの生成物とした。融点
110−111℃；C16H20O3として計算した質量：
260，3358；実測値：260，1404。 参考例９ ２，３，４，4aR*，10，10aS*―ヘキ
サヒドロ―６，８―ジヒドロキシ―1H―フエ
ナントレン―９―オン 220mlの酢酸と220mlの48％HBrの混合物中の
参考例中８のケトン（12.3ｇ）の溶液を100℃で
N2雰囲気中36時間加熱した。揮発成分を減圧下
に蒸発させ、残渣を120ｇのシリカゲル上で酢酸
エチルでクロマトグラフイーにかけて精製して融
点189−200℃の生成物12ｇを得た。酢酸エチルと
CHCl3の混合物から再結晶して融点200−201℃の
生成物10ｇを得た。 1H―NMR（アセトン―
d6）；6.50―6.10（2H，ｍ）および13.0（1H，ｓ）；
C14H16O3として計算した質量；232，2816；実測
値；232，1097。 参考例10 ２，３，４，4aR*，10，10aS*―ヘキ
サヒドロ―８―ヒドロキシ―６―（５―フエニ
ル―２―ペンチルオキシ）―1H―フエナント
レン―９―オン 120mlのDMF中参考例９のフエノール（9.9ｇ、
0.043モル）およびK2CO3（7.1ｇ，0.103モル）の
混合物を70℃で30分加熱した。10mlのDMF中メ
シル酸５―フエニル―２―ペンチル（13.55ｇ、
0.056モル）を一度に加え、混合物を窒素雰囲気
中80℃で一晩加熱した。反応物を氷水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥
し、蒸発して21ｇの粗生成物を得た。750ｇのシ
リカゲル上でCHCl3とヘキサンの50：50の混合
物、次いでCHCl3、最後にCHCl3中20％エーテル
を使用して、クロマトグラフイーにかけ、14ｇの
生成物を油状物として得た。 1H―NMR
（CDCl3）：13.10（1H，ｓ）、7.30（5H，ｓ）、6.50
−6.20（2H，ｍ）、4.45（1H，ｍ）、1.40（3H，ｄ）
ppm.5―フエニル―２―ペンチルオキシ側鎖に導
入されている不斉炭素のために、この生成物は２
対のラセミ化合物の混合物、すなわち２つのラセ
ミ体または２つのラセミ対である。 参考例11 10―ホルミル―２，３，４，4aR*，
10，10aR*―ヘキサヒドロ―８―ヒドロキシ―
６―（５―フエニル―２―ペンチルオキシ）―
1H―フエナントレン―９―オン 磁器撹拌器、冷却器およびN2導入管を備えた
１リツトルのフラスコに鉱油中50％NaH（5.52
ｇ、0.115モル）を入れ、ヘキサンで２回洗つて
鉱油を除去した。連続的にエーテル（800ml）、参
考例10の表題生成物（12.5ｇ、0.033モル）を添
加し、ギ酸エチル（41.2ml）を滴加し、エタノー
ル４滴を加えた。反応混合物を３時間還流し、室
温に冷却し、64時間室温で撹拌し、砕かれた氷に
注加し、115mlの1NHClで酸性化し、酢酸エチル
で３回抽出した。有機抽出物を一緒にしてブライ
ンで洗い、MgSO4で乾燥し、過し、溶媒を除
去した。残渣を200ｇのシリカゲルでCHCl3を溶
出剤としてtlcで監視しながらクロマトグラフイ
ーにかけた。〔Rf0.9（CHCl3：イソプロピルエー
テル20：１の混合物で展開）〕。生成物フラクシヨ
ンを蒸発すると表題生成物10.1ｇを油状物として
得た。 1H―NMR（CDCl3）：7.20（5H，ｓ）、
6.20（2H，ｍ）、12.30（1H，ｓ）、13.60（1H，ｄ）
ppm。この生成物は２つのラセミ体の混合物であ
つた。５―ホルミル基の導入によつて何ら不斉中
心が追加されることはない。というのはエノール
形においては５―ホルミル基は６―ケトン基と一
緒に存在する傾向があるからである。 参考例12 ２，３，４，4aR*，10S*，10aR*―
ヘキサヒドロ―８―ヒドロキシ―10―（３―オ
キソ―１―ブチル）―６―（５―フエニル―２
―ペンチルオキシ）―1H―フエナントレン―
９―オン 参考例11の表題生成物（10.0ｇ、24.6ミリモ
ル）を40mlのメタノール、18mlのTHF、メチル
ビニルケトン（3.4ｇ、49.2ミリモル）およびト
リエチルアミン（0.829ｇ、8.2ミリモル）と一緒
にし、窒素下に16時間撹拌した。この時点でさら
に0.329ｇ（3.25ミリモル）のトリエチルアミン
および1.34ｇのメチルビニルケトン（19ミリモ
ル）を添加した。さらに24時間撹拌後、反応混合
物から溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチル
にとり、10％Na2CO3で２回、H2Oで１回、ブラ
インで１回洗い、MgSO4で乾燥し、過し、蒸
発させて粗生成物を得た。完全な脱ホルミル化を
確実にするために、上記粗生成物を150mlのメタ
ノールと30mlのTHFの０℃の混合物にとり、
K2CO3（0.859ｇ）を添加し、混合物を２時間撹拌
し、過し、溶媒を除去した。残つた油状物を
200ｇのシリカゲル上でCHCl3とエーテルの４：
１の混合物で溶出し、且つtlcで監視しながらク
ロマトグラフイーにかけると少なくとも２つのラ
セミ体の混合物として精製された表題生成物を得
た。Ｃ―５位の相対的立体化学的配置は確立され
ていない。両方のジアステレオマー対が存在で
き、Ｃ―５位の相対的立体化学的配置はS*であ
ろう。したがつて、次の実施例の方法においては
Ｃ―５位の相対的立体化学的配置を変えなかつ
た。表題生成物の収量は8.4ｇ〔油状物；Rf0.45
（ヘキサン：エーテル６：１の混合物で展開）、
CHCl3で展開の場合はさらに0.1長くなる； 1H―
NMR（CDCl3）：13.20（1H，ｓ）、7.20（5H，ｓ）、
6.30（2H，ｍ）、2.10（3H，ｓ）、1.30（3H，ｄ）
ppm〕。 参考例13 ２，３，４，4aS*，4bS*，５，６，
12bR*―オクタヒドロ―９―ヒドロキシ―11―
（５―フエニル―２―ペンチルオキシ）―1H―
トリフエニレン―７―オン 窒素下に、KOH（42.5ｇ、0.759モル）を撹拌し
ながら、380mlのメタノールに溶解した。参考例
12の表題生成物（8.4ｇ、18.8ミリモル）を添加
し、撹拌された反応混合物を50℃で１時間加熱
し、冷却し、室温で16時間撹拌し、０℃に冷却
し、45.6ｇ（0.76モル）の氷酢酸の添加によつて
中和せしめた。揮発性成分を蒸発させて残渣を酢
酸エチルに溶解し、水で２回、ブラインで１回洗
い、MgSO4で乾燥し、過し、溶媒を除去した。
この残渣を200ｇのシリカゲル上で、まずCHCl2
で、次いでCHCl3とエーテルの４：１の混合物で
溶出し、tlcで監視しながらクロマトグラフイー
にかけた。透明なフラクシヨンを一緒にし、蒸発
させて、7.0ｇの表題生成物、すなわち２つのラ
セミ体の混合物を得た。融点160−165℃；Rf0.3
（CHCl3：エーテル２：１の混合物で展開）；ir
（CHCl3）1585，1560cm-1、試料をエーテルで研
和して融点189−190℃とした。 参考例14 ９―アセトキシ―２，３，４，4aS*，
4bS*，５，６，８，8aR*，12bR*―デカヒド
ロ―11―（５―フエニル―２―ペンチルオキ
シ）―1H―トリフエニレン―７―オンおよび
９―アセトキシ―２，３，４，4aS*，4bS*，
５，６，８，8aS*，12bR*―デカヒドロ―11
（５―フエニル―２―ペンチルオキシ）―1H―
トリフエニレン―７―オン および 参考例13の表題ケトン（2.66ｇ、6.2ミリモル）
を−33℃の100mlのTHFと300mlの液体NH3の混
合物中でスラリー化した。青色が４分間続くまで
十分なＬ；金属（98mg（14ミリモル）過剰）を少
しずつ加えた。次いで反応を2.6ｇのNH4Cl（48ミ
リモル）の添加によつて停止させ、窒素雰囲気下
にアンモニアを留去した。水および酢酸エチルを
加え、PHを６に調節し、水性相を分離し、さらに
酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし、ブラ
インで洗い、MgSO4で乾燥し、過し、溶媒を
除去して、中間体であるトランス（4bS*，8aR*）
およびシス（4bS*8aS*）フエノール性ケトン2.7
ｇを得た。この混成生成物を50mlのCH2Cl2にと
つた。トリエチルアミン５ｇおよび無水酢酸2.5
ｇを添加し、この溶液を室温で窒素下に16時間静
置させた。溶媒を留去し、残渣をエーテルにと
り、水で次いでブラインで洗い、MgSO4で乾燥
し、過し、溶媒を除去して3.3ｇの表題生成物
の混合物を得た。この混合物を150ｇのシリカゲ
ル上でクロマトグラフイーにかけ、エーテル：ヘ
キサン１：９、１：４および１：１の混合物で
徐々に溶出した。これにより極性の小さな方のト
ランス（4bS*，8aR*）縮合生成物0.6ｇを油状物
として得た。 1H―NMR（CDCl3）：7.20（5H，
ｓ）、6.65（1H，ｄ）、6.40（1H，ｄ）、3.55（2H，
ｍ）、2.30（3H，ｓ）ppm、上記カラムからさら
に混成生成物が得られ、これを400ｇの新しいシ
リカゲル上で再びクロマトグラフイーにかけ、エ
ーテル：ヘキサン１：20、１：10、１：５および
２：３の混合物で徐々に溶出して極性の小さい方
の生成物をさらに0.7ｇおよび極性の大きい方の
シス（4bS*，8aS*）縮合生成物0.3ｇを油状物と
して得た。該シス生成物の 1H―NMR
（CDCl3）：7.20（5H，ｓ）、6.65（1H，ｄ）、6.40
（1H，ｄ）、2.30（3H，ｓ）、これらの生成物は
各々一対のラセミ体である。 例１ ９―アセトキシ―１，２，３，４，4aS*，
4bS*，５，6.7R*，８，8aR*，12bR*―ドデカ
ヒドロ―７―ヒドロキシ―11―（５―フエニル
―２―ペンチルオキシ）トリフエニレンおよび
９―アセトキシ―１，２，３，４，4aS*，
4bS*，５，６，7S*，８，8aR*，12bR*―ドデ
カヒドロ―７―ヒドロキシ―11―（５―フエニ
ル―２―ペンチルオキシ）トリフエニレン および 参考例14の極性の小さい方の4bS*，8aR*―ケ
トン、すなわち4b，8a―トランスケトン0.6ｇを
０℃の60mlのエタノールに溶解し、NaBH4
（0.276ｇ）を一度加えた。０℃で10分後、反応物
を130mlの５％CH3CO2Hおよび300mlのエーテル
に注加した。10分間撹拌後、エーテル層を分離
し、H2Oで２回、飽和NaHCO3で１回、ブライ
ンで１回洗い、MgSO4で乾燥し、過し、蒸発
させて表題生成物の混合物0.66ｇを得た。これを
60ｇのシリカゲル上でクロマトグラフイにかけ、
エーテル：ヘキサン１：１、エーテル：ヘキサン
３：１および最後にエーテルで徐々に溶出した。
極性の小さな7S*生成物が最初に溶出した。〔30
mg，ｍ／ｅ：476（ペアレント）、458（ペアレント
―H2O）、270（ベース）〕次にもつと極性の大き
いエカトリアル7R*アルコールが溶出した。
〔0.57ｇ、ｍ／ｅ：476（ペアレント）、288（ベー
ス）〕、これらの生成物は各々２つのラセミ体の混
合物である。 例２ ９―アセトキシ―１，２，３，４，4aS*，
4bS*，５，６，7R*，８，8aS*、12bR*―ドデ
カヒドロ―７―ヒドロキシ―11―（５フエニル
―２―ペンチルオキシ）トリフエニレンおよび
９―アセトキシ―１，２，３，４，4aS*，
4bS*，５，６，7S*，８，8aS*，12bR*―ドデ
カヒドロ―７―ヒドロキシ―11―（５―フエニ
ル―２―ペンチルオキシ）トリフエニレン および 参考例14の極性の大きい方の4bs*，8aS*―ケ
トンすなわち4b，8a―シスケトン（150mg）を−
10℃のエタノール15mlに溶解した。水素化ほう素
ナトリウム（70mg）を一度加えた。この混合物を
−10℃で15分間撹拌し、次いで35mlの
CH3COOHおよび100mlのエーテルに注加した。
エーテル層を分離し、H2Oで２回、飽和
NaHCO3で１回、ブラインで１回洗い、MgSO4
で乾燥し、過し、蒸発させて表題生成物の混合
物150mgを得た。表題生成物を15ｇのシリカゲル
上で溶出剤としてエーテル：ヘキサン１：１の混
合物を使用してクロマトグラフイーにかけた。極
性の小さな方の7R*―異性体が最初に溶出した。
〔10mg；ｍ／e476ペアレント）、270（ベース）〕。次
に極性が大きい方の7S*―異性体が溶出した。
〔80mg；ｍ／ｅ：476（ペアレント）、416（ペアレン
ト―60）、330（ペアレント―146）、270（ベース）〕
。
これらの生成物は各々２つのラセミ体の混合物で
ある。 例３ １，２，３，４，4aS*，4bS*，５，６，
7R*，８，8aR*，12bR*―ドデカヒドロ―７，
11―ジヒドロキシ―（５―フエニル―２―ペン
チルオキシ）トリフエニレン 例１の7R*アセテート（250mg）を６mlのメタ
ノールに溶解し、２mlの1NNaOHで希釈した。
１時間室温で静置した後、1NHCl2mlを添加し、
反応混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出
物をMgSO4で乾燥し、過し、蒸発して表題生
成物242mgを得た。ジイソプロピルエーテルから
再結晶して精製された表題生成物200mgを得た。
融点158℃。 参考例15 ９―アセトキシ―１，２，３，４，
4aS*，4bS*，５，６，７，８，8aR*，12bR*
―ドデカヒドロ―７―メトキシイミノ―11―
（５―フエニル―２―ペンチルオキシ）トリフ
エニレン 参考例14の極性の小さい方の4bS*，8aR*ケト
ンすなわち4b，8a―トランスケトン（770mg、1.6
ミリモル）を20mlのエタノール：ピリジン１：１
の混合物に溶解し、０℃に冷却した。メトキシア
ミン塩酸塩（142mg、1.7ミリモル）を一度に添加
した。１時間０℃に静置後、反応混合物の蒸発に
よつて表題生成物を単離した。粗生成物をエーテ
ルにとり、H2Oで洗い、MgSO4で乾燥し、過
し、再蒸発させて770mgの生成物を得た。 1H―
NMR（CDCl3）；7.10（ｓ，5H，フエニル）、6.65
（ｄ，1H、芳香族）、6.35（ｄ，Ｈ，芳香族）、3.80
（ｓ，3H，NOCH3）、2.25ppm（ｓ，3H，
COCH3）。この生成物は２つのラセミ体の混合物
であつた。 例４ ７―アミノ―１，２，３，4aS*，4bS*，
５，６，7R*，８，8aR*，12bR*―ドデカヒド
ロ―９―ヒドロキシ―11―（５―フエニル―２
―ペンチルオキシ）トリフエニレン 水素化ほう素ナトリウム（605mg、16ミリモル）
を16mlのTHFに懸濁した。２ml中F3CCO2H
（1.82ｇ、16ミリモル）を20℃で10分かけて添加
した。この混合物を０℃に冷却し、２mlのTHF
中参考例15のメトキシイミノ化合物（770mg、1.6
ミリモル）を添加した。この反応化合物を１時間
０℃、２時間室温で、さらに２時間還流温度で撹
拌した。氷水を添加することによつて過剰の試薬
の反応性を失わしめた。この反応停止させた混合
物を濃縮し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出
物をMgSO4で乾燥し、過し、蒸発させて、表
題アミン750mgを得た。これは２つのラセミ体の
混合物であつた。 例５ ７―アセトアミド―９―アセトキシ―１，
２，３，４，4aS*，4bS*，５，６，7R*，８，
8aR*，12bR*―ドデカヒドロ―11―（５―フ
エニル―２―ペンチルオキシ）トリフエニレン 例４のアミンアルコール（750mg）を無水酢酸
（５ml）とピリジン（15ml）の混合物で２時間水
蒸気浴上で処理した。反応混合物から揮発成分を
除き、残渣をエーテルにとり、水で洗い、乾燥
し、再び蒸発させて粗表題生成物（850mg）を得
た。この生成物を100ｇのシリカゲル上でヘキサ
ン：エーテル１：１、次いでエーテル、次いで酢
酸エチル：エーテル１：１、最後に酢酸エチルで
溶出し、TLCで監視（エーテル溶出物として生
成物のRf0.1）しながらクロマトグラフイーにか
けることによつて精製し、極性の小さい副生成物
を捨てた。透明な生成物フラクシヨンを一緒に
し、蒸発させて精製された表題生成物を得た。
620mg； 1H―NMR（CDCl3）；7.15（ｓ，5H，フ
エニル）、6.70（ｄ，1H，芳香族）、6.30（ｄ，1H、
芳香族）、5.80（ｄ，1H，ＮＨ）、2.35（ｓ，3H，
CO2CH3）、1.90（ｓ，3H，NHCOCH3 ）ppm。
該生成物は２つのラセミ体の混合物であつた。 例６ ７アセトアミド―１，２，３，４，4aS*，
4bS*，５，６，7R*，８，8aR*，12bR*―ド
デカヒドロ―９―ヒドロキシ―11―（５―フエ
ニル―２―ペンチルオキシ）トリフエニレン 例５のアセテート―アセトアミド（620mg、1.2
ミリモル）を20mlのメタノールに溶解し、−５℃
に冷却した。1NNaOH溶液1.2mlを添加し、混合
物を０℃で0.5時間撹拌した。1NHCl1.3mlを加
え、混合物から溶媒を除去した。残渣をエーテル
にとり、水で、次いでブラインで洗い、MgSO4
で乾燥し、過し、再び蒸発させて表題生成物
（470mg、融点185−186℃）を得、少量のエーテル
で研和して340mgの生成物を得た。融点195−196
℃；ｍ／ｅ：4.75（ペアレント）、270（ベース）。
母液を蒸発させて５ｇのシリカゲル上でエーテ
ル：酢酸エチル１：１の混合物を溶出剤としてク
ロマトグラフイーにかけて95mgの生成物を得、こ
れをジイソプロピルエーテルから再結晶させて、
さらに35mgの精製表題生成物を得た。融点192−
194℃。この生成物は２つのラセミ体の混合物で
あつた。 参考例16 ７―ベンズアミド―９―ベンゾイルオ
キシ―１，２，３，４，4aS*，4bS*，５，６，
7R*，８，8aR*，12bR*―ドデカヒドロ―11―
（５―フエニル―２―ペンチルオキシ）トリフ
エニレン 例４のアミンアルコール（165mg）を３mlのピ
リジンと１mlのベンゾイルクロリドの混合物に溶
解した。室温で４時間静置後、反応混合物をエー
テルで希釈し、水で洗い、MgSO4で乾燥し、
過し、蒸発させて表題生成物380mgを得た。 参考例17 ７―ベンズアミド―１，２，３，４，
4aS*，4bS*，５，６，7R*，８，8aR*，
12bR*―ドデカヒドロ―９―ヒドロキシ―11―
（５―フエニル―２―ペンチルオキシ）トリフ
エニレン 参考例16のベンズアミド―ベンゾエート（120
mg）を0.5mlの1NNaOHを含有するメタノール中
で室温で５時間加水分解した。1NHCl（0.5ml）
を添加し、メタノールを放散により除去した。抽
出物から溶媒を蒸発させ、粗表題生成物70mgを
得、これを４ｇのシリカゲル上でクロマトグラフ
イーにかけて精製された表題生成物44ｇを得た。
ｍ／e537（ペアレント）、270（ベース）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （ＡはOH、NH2または（C1―C5）アルカノイ
ルアミノであり；ＲはＨ、（C1―C5）アルカノイ
ルまたはベンゾイルであり；Ｚは
【式】である） の化合物およびその医薬として適当な塩。 ２ 絶対または相対的立体化学式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ Ａがヒドロキシであり、Ｒがアセチルである
特許請求の範囲第２項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/358,765 US4473704A (en) | 1982-03-16 | 1982-03-16 | Substituted dodecahydrotriphenylenes, decahydro-1H-cyclopenta[1]phenanthrenes, decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines as CNS agents |
| US358765 | 1982-03-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58174337A JPS58174337A (ja) | 1983-10-13 |
| JPH0113696B2 true JPH0113696B2 (ja) | 1989-03-07 |
Family
ID=23410948
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58042537A Granted JPS58174337A (ja) | 1982-03-16 | 1983-03-16 | 置換ドデカヒドロトリフェニレン類 |
| JP63103726A Granted JPS63313786A (ja) | 1982-03-16 | 1988-04-26 | デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナントリジン類およびデカヒドロピロロ〔１，２−ｆ〕フェナントリジン類 |
| JP63103725A Granted JPS63313744A (ja) | 1982-03-16 | 1988-04-26 | 置換デカヒドロトリフェニレン―７―オン類 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63103726A Granted JPS63313786A (ja) | 1982-03-16 | 1988-04-26 | デカヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ｆ〕フェナントリジン類およびデカヒドロピロロ〔１，２−ｆ〕フェナントリジン類 |
| JP63103725A Granted JPS63313744A (ja) | 1982-03-16 | 1988-04-26 | 置換デカヒドロトリフェニレン―７―オン類 |
Country Status (7)
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| US4188495A (en) * | 1977-11-14 | 1980-02-12 | Pfizer Inc. | 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor |
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| US4228169A (en) * | 1979-06-26 | 1980-10-14 | Pfizer Inc. | 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents |
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