JPH032868B2 - - Google Patents
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- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description
発明の属する技術分野
本発明は、デカヒドロ−1H−ピリド〔１，２
−ｆ〕フエナントリジン類およびデカヒドロピロ
ロ〔１，２−ｆ〕フエナントリジン類であつて、
人間を含む哺乳類のCNS剤、特に鎮痛剤、精神
安定剤および鎮吐剤、抗下痢剤、鎮咳剤、利尿剤
および緑内障の治療剤ならびにそれらのための中
間体として有用な新規化合物に関する。 従来技術 最近多くの鎮痛剤が入手し得るにもかかわら
ず、新しい改善された薬剤の開発が続けられてい
るのは、副作用が最小限で広範囲の痛みを抑制す
るのに有用な薬剤の欠如を示すものである。もつ
とも普通使用される薬剤であるアスピリンは激し
い痛みの抑制には何ら実際上の価値がなく、種々
の望ましからざる副作用を示すことが知られてい
る。ｄ−プロポキシフエン、コデインおよびモル
ヒネのようなもつと強力な鎮痛剤は耽溺性の傾向
がある。したがつて、改善され且つ強力な鎮痛剤
を必要とすることは明らかである。特に癌化学療
法を受ける患者における副作用が最小である効力
ある鎮吐剤も引き続き求められている。 ９−ノル−９−ベーターヒドロキシヘキサヒド
ロカンナビノールおよびその関連化合物は
Wilson and May，J.Med.Chem.17，475−476
（1974）；18，700−703（1975）に報告されている。
癌化学療法を受けている患者におけるΔ9−テト
ラヒドロカンナビノールの鎮吐活性はSallan et
al New England J.Med.293，295（1975）に報告
されている。 種々の５，６，6a，７，８，９，10，10a−オ
クタヒドロ−９−（オキソ又はヒドロキシ）−１−
ヒドロキシ−３−（アルキル、アルコキシ、アル
コキシアルキル）−フエナントリジンン誘導体が
種々の医学上の特性、特に鎮痛活性（すなわち）
Johnsonの米国特許第4260764号）ならびに鎮吐
活性（Johnson and Milneの米国特許第4228167
号（1980年11月14日特許））を有することが報告
されている。 種々の１，２，３，４，4a，９，10，10a−オ
クタヒドロ−３−（オキソ又はヒドロキシ）−５−
ヒドロキシ−７−（アルキル、アルコキシ、アル
コキシアルキル、アラルキル、アラルコキシ、ア
ラルコキシアルキルまたはアリールオキシ）フエ
ナンスレン類も鎮痛活性を有することが報告され
ている（Althuisらの米国特許第4188495号（1980
年12月２日））。 種々の6a，７，８，９，10，10a−ヘキサヒド
ロ−９−アミノ−１−ヒドロキシ−３−アルキル
−6H−ベンゾ〔Ｃ〕クロメン誘導体は鎮痛剤、
抗抑うつ剤、抗不安剤、および血圧降下剤として
有用でありDayらの米国特許第4152450号（1979
年５月１日））；一方、７，８，９，10，10a−テ
トラヒドロ−１−ヒドロキシ−３−アルキル−
6H、6aH−ベンゾ〔Ｃ〕クロメン−９−オン誘
導体は鎮吐剤として報告され（Archerらの米国
特許第4087545号（1978年５月２日））、もつと以
前には抗抑うつ剤、鎮痛剤および抗不安剤として
の特性があることが報告されている（Archerの
米国特許第3953603号（1976年４月27日）、第
3944673号（1976年３月16日）および第3928598号
（1975年12月23日））。 Johnsonの米国特許第4309545号（1982年１月
５日）は５，６，6a，７，８，９，10，10a−オ
クタヒドロ−９−アミノ−１−ヒドロキシ−３−
（アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、
アラルキル、アラルコキシ、アラルコキシアルキ
ルまたはアリールオキシアルキル）フエナントリ
ジン誘導体がCNS活性を有し、特に鎮痛剤およ
び鎮吐剤として有用であることを開示している。 同時に出願された係属中の米国特許出願（出願
人の整理番号P.C.6505）（特開昭58−170724号）
は種々の１，２，３，４，4a，９，10，10a−オ
クタヒドロ−９−（置換）−８−ヒドロキシ−６−
（アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、
アラルキル、アラルコキシ、アラルコキシアルキ
ルまたはアリールオキシアルキル）フエナントレ
ン、２，３，3a，４，５，9b−ヘキサヒドロ−
５−（置換）−６−ヒドロキシ−８−（アルキル、
アルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、
アラルコキシ、アラルコキシアルキルまたはアリ
ールオキシアルキル）シクロペンタ〔ａ〕ナフタ
レン、２，３，４，4a，５，６−ヘキサヒドロ
−６−（置換）−７−ヒドロキシ−９−（アルキル、
アルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、
アラルコキシ、アラルコキシアルキルまたはアリ
ールオキシアルキル）−1H−ピリト〔１，２−
ａ〕キノリンおよび１，２，３，3a，４，５−
ヘキサヒドロ−５−（置換）−６−ヒドロキシ−８
−（アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、
アラルキル、アラルコキシ、アラルコキシアルキ
ルまたはアリールオキシアルキル）−ピロロ〔１，
２−ａ〕キノリン誘導体も同様のCNS活性を有
している。ここで使用される命名法はRigaudy
and Klesney，I.U.P.A.C.Nomendature of
Orgauic Chemistry−1977 Edition，
Permangon Press，New Yorkにもとづいてお
り、絶対立体配置を示すためにＲおよびＳを使用
し、相対的立体配置を示すためにR*およびS*を
使用している。点線および実線の結合を有する式
は、一般に、特に断わりない限り相対的立体配置
を示すものとする。 発明の要点 薬学上の有用性を有する本発明の化合物は式 （ＸはＮであり；Ｙは
−ｆ〕フエナントリジン類およびデカヒドロピロ
ロ〔１，２−ｆ〕フエナントリジン類であつて、
人間を含む哺乳類のCNS剤、特に鎮痛剤、精神
安定剤および鎮吐剤、抗下痢剤、鎮咳剤、利尿剤
および緑内障の治療剤ならびにそれらのための中
間体として有用な新規化合物に関する。 従来技術 最近多くの鎮痛剤が入手し得るにもかかわら
ず、新しい改善された薬剤の開発が続けられてい
るのは、副作用が最小限で広範囲の痛みを抑制す
るのに有用な薬剤の欠如を示すものである。もつ
とも普通使用される薬剤であるアスピリンは激し
い痛みの抑制には何ら実際上の価値がなく、種々
の望ましからざる副作用を示すことが知られてい
る。ｄ−プロポキシフエン、コデインおよびモル
ヒネのようなもつと強力な鎮痛剤は耽溺性の傾向
がある。したがつて、改善され且つ強力な鎮痛剤
を必要とすることは明らかである。特に癌化学療
法を受ける患者における副作用が最小である効力
ある鎮吐剤も引き続き求められている。 ９−ノル−９−ベーターヒドロキシヘキサヒド
ロカンナビノールおよびその関連化合物は
Wilson and May，J.Med.Chem.17，475−476
（1974）；18，700−703（1975）に報告されている。
癌化学療法を受けている患者におけるΔ9−テト
ラヒドロカンナビノールの鎮吐活性はSallan et
al New England J.Med.293，295（1975）に報告
されている。 種々の５，６，6a，７，８，９，10，10a−オ
クタヒドロ−９−（オキソ又はヒドロキシ）−１−
ヒドロキシ−３−（アルキル、アルコキシ、アル
コキシアルキル）−フエナントリジンン誘導体が
種々の医学上の特性、特に鎮痛活性（すなわち）
Johnsonの米国特許第4260764号）ならびに鎮吐
活性（Johnson and Milneの米国特許第4228167
号（1980年11月14日特許））を有することが報告
されている。 種々の１，２，３，４，4a，９，10，10a−オ
クタヒドロ−３−（オキソ又はヒドロキシ）−５−
ヒドロキシ−７−（アルキル、アルコキシ、アル
コキシアルキル、アラルキル、アラルコキシ、ア
ラルコキシアルキルまたはアリールオキシ）フエ
ナンスレン類も鎮痛活性を有することが報告され
ている（Althuisらの米国特許第4188495号（1980
年12月２日））。 種々の6a，７，８，９，10，10a−ヘキサヒド
ロ−９−アミノ−１−ヒドロキシ−３−アルキル
−6H−ベンゾ〔Ｃ〕クロメン誘導体は鎮痛剤、
抗抑うつ剤、抗不安剤、および血圧降下剤として
有用でありDayらの米国特許第4152450号（1979
年５月１日））；一方、７，８，９，10，10a−テ
トラヒドロ−１−ヒドロキシ−３−アルキル−
6H、6aH−ベンゾ〔Ｃ〕クロメン−９−オン誘
導体は鎮吐剤として報告され（Archerらの米国
特許第4087545号（1978年５月２日））、もつと以
前には抗抑うつ剤、鎮痛剤および抗不安剤として
の特性があることが報告されている（Archerの
米国特許第3953603号（1976年４月27日）、第
3944673号（1976年３月16日）および第3928598号
（1975年12月23日））。 Johnsonの米国特許第4309545号（1982年１月
５日）は５，６，6a，７，８，９，10，10a−オ
クタヒドロ−９−アミノ−１−ヒドロキシ−３−
（アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、
アラルキル、アラルコキシ、アラルコキシアルキ
ルまたはアリールオキシアルキル）フエナントリ
ジン誘導体がCNS活性を有し、特に鎮痛剤およ
び鎮吐剤として有用であることを開示している。 同時に出願された係属中の米国特許出願（出願
人の整理番号P.C.6505）（特開昭58−170724号）
は種々の１，２，３，４，4a，９，10，10a−オ
クタヒドロ−９−（置換）−８−ヒドロキシ−６−
（アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、
アラルキル、アラルコキシ、アラルコキシアルキ
ルまたはアリールオキシアルキル）フエナントレ
ン、２，３，3a，４，５，9b−ヘキサヒドロ−
５−（置換）−６−ヒドロキシ−８−（アルキル、
アルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、
アラルコキシ、アラルコキシアルキルまたはアリ
ールオキシアルキル）シクロペンタ〔ａ〕ナフタ
レン、２，３，４，4a，５，６−ヘキサヒドロ
−６−（置換）−７−ヒドロキシ−９−（アルキル、
アルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、
アラルコキシ、アラルコキシアルキルまたはアリ
ールオキシアルキル）−1H−ピリト〔１，２−
ａ〕キノリンおよび１，２，３，3a，４，５−
ヘキサヒドロ−５−（置換）−６−ヒドロキシ−８
−（アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、
アラルキル、アラルコキシ、アラルコキシアルキ
ルまたはアリールオキシアルキル）−ピロロ〔１，
２−ａ〕キノリン誘導体も同様のCNS活性を有
している。ここで使用される命名法はRigaudy
and Klesney，I.U.P.A.C.Nomendature of
Orgauic Chemistry−1977 Edition，
Permangon Press，New Yorkにもとづいてお
り、絶対立体配置を示すためにＲおよびＳを使用
し、相対的立体配置を示すためにR*およびS*を
使用している。点線および実線の結合を有する式
は、一般に、特に断わりない限り相対的立体配置
を示すものとする。 発明の要点 薬学上の有用性を有する本発明の化合物は式 （ＸはＮであり；Ｙは
【式】であり；Ｗは
（CH2）oであり、ｎは１または２であり；Ｑは
（CH2）pであり、ｐは１または２であるか、ｎと
ｐの合計は３未満であり；ＡはOH，NH2または
（C1−C5）アルカノイルアミノであり；ＲはＨ、
（C1−C5）アルカノイルまたはベンゾイルであ
り；Ｚは（C5−C13）アルキル、（C5−C13）アル
コキシ、（C9−C14）フエニルアルキルまたは
（C9−C14）フエニルアルコキシであり、ここでフ
エニル基はクロルまたはフルオルで置換されてい
てもよい。）の化合物およびその医薬として適当
な塩（ただし、位置ａおよびｂの水素がトランス
の関係にある）である。 本明細書においてカツコ内の炭素原子数の範囲
は各々次に続く基全体の炭素数の範囲を表わすも
のである。たとえば、（C1−C5）アルカノイルは
HCO−ないしC4H9CO−を包含し、（C9−C14）
フエニルアルキルは（C6H5）C3H6−ないし
（C6H5）C8H16−を包含する。 本発明の化合物の位置番号および環系は次のと
おりである：
（CH2）pであり、ｐは１または２であるか、ｎと
ｐの合計は３未満であり；ＡはOH，NH2または
（C1−C5）アルカノイルアミノであり；ＲはＨ、
（C1−C5）アルカノイルまたはベンゾイルであ
り；Ｚは（C5−C13）アルキル、（C5−C13）アル
コキシ、（C9−C14）フエニルアルキルまたは
（C9−C14）フエニルアルコキシであり、ここでフ
エニル基はクロルまたはフルオルで置換されてい
てもよい。）の化合物およびその医薬として適当
な塩（ただし、位置ａおよびｂの水素がトランス
の関係にある）である。 本明細書においてカツコ内の炭素原子数の範囲
は各々次に続く基全体の炭素数の範囲を表わすも
のである。たとえば、（C1−C5）アルカノイルは
HCO−ないしC4H9CO−を包含し、（C9−C14）
フエニルアルキルは（C6H5）C3H6−ないし
（C6H5）C8H16−を包含する。 本発明の化合物の位置番号および環系は次のと
おりである：
【式】
【式】
本発明の下記式（）および（）の化合物は
次のように命名される； ｐ＝１：１，２，３，3aS*，3bR*，４，５，
６，７，7a−デカヒドロ−６−（アミノ又はＡ−
置換基）−８−（OR−置換基）−10−（Ｚ−置換
基）−ピロロ〔１，２−ｆ〕フエナントリジン； ｐ＝２：２，３，４，4aS*，4bR*，５，６，
７，８，8a−デカヒドロ−７−（アミノ又はA′−
置換基）−９−（OR−置換基）−11−（Ｚ−置換
基）−1H−ピリド〔１，２−ｆ〕フエナントリジ
ン；および 上式中ｐ，ＲおよびＺは前記定義のとおりであ
り；A′はOH、（C1−C5）アルカノイルオキシ、
NH2、（C1−C5）アルカノイルアミノまたは（C1
−C4）アルカンスルホンアミドである。 式（）および（）の化合物は3aS*，
3bR*／4aS*，4bR*，すなわち3a，3b／4a，4b
トランスとして特定される相対立体化学を有す
る。さらにこれらの中で好適な相対的立体配置は
3bR*，7aR*／4bR*，8aR*，すなわち3b，7a／
4b，8a−トランスである。置換基Ａ，A′または
A″を有するこれらの化合物群のうち、該置換基
はエカトリアル（6R*／7R*）、すなわち7a／8a
−水素とは分子の反対側に位置するのが好まし
い。光学活性である相当する化合物について、同
じく相対的立体配置を考えてみると、もつとも好
ましい化合物は7aR／8aR配置、たとえば すなわちｐが２のとき２，３，４，4aS，５，
６，7R，８，8aR−デカヒドロ−７−（Ａ−置換
基）−９−（OR−置換基）−11−（Ｚ−置換基）−
1H−ピリド〔１，２−ｆ〕フエナントリジンと
命名されるものである。 すべての場合、Ｚの好適基は５−フエニル−２
−ペンチルオキシ；５−フエニル−2R−ペンチ
ルオキシ、すなわち である。Ｒの好適基はアセチルであり、Ａの好適
基はヒドロキシである。ｐの好適基値は２であ
る。 本発明の化合物はＹがＣ＝Ｏの相当する化合物
の水素化ほう素ナトリウムによる還元によつて製
造される。この化合物のフエノール性基はアシル
基によつて保護されていること、すなわちＲが水
素以外のものが好ましい。この還元は一般に低級
アルカノール（たとえばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール）中で温度範囲−15゜〜35
℃、溶媒がエタノールのときは、好ましくは−５
〜15℃、溶媒がメタノールのときは好ましくは−
35℃以下で少なくとも１当量の水素化ほう素ナト
リウムによつて行われる。反応時間は臨界的では
ない。たとえばエタノール中の出発化合物濃度が
１％のときは、かなり過剰の水素化合物によつて
反応は０℃で10分以内に完了する。 本発明の化合物の前駆体ケトンの還元反応は貴
金属触媒による水素添加によつて行なわれる。圧
力は臨界的ではないが、装置にかかるコストから
見て、大気圧ないし約７Kg／cm2の圧力が好まし
い。温度は同様に臨界的ではなく、０〜50℃の範
囲が好適で、室温がコストの点で最も好ましい。
溶媒も臨界的ではなく、反応体、生成物あるいは
試薬と反応して収量を有意に低下させない、すな
わち反応不活性溶媒ならばいかなるものでもよ
い。特に低級アルコール類はこの目的に適してい
る。貴金属触媒は担持されないタイプのもの（た
とえば白金ブラツク、PtO2，PdCl2，RhCl3）、
あるいは担持されたタイプのもの（たとえば
Rh／Ｃ，Pd／BaSO4）である。もつとも好まし
い触媒はPd／Ｃ、通常１〜10重量％のPdである。
水素添加反応は実質的に１当量が消費されるまで
行われる。出発化合物がベンジル基を有する（式
においてＹはＣ＝Ｏとした場合の化合物）化合
物に２当量の水素をこれらの条件下に消費させる
ことによつて、ＡがヒドロキシでありＲは水素で
ある式（）のアルコール性化合物が直接に形成
される。また、本発明の水素化物あるいは触媒に
よる水素添加反応によつて、両方の異性体アルコ
ールが生成されるが、特に好適水添条件下にはエ
カトリアルアルコールが主として生成する。Ａが
ヒドロキシである本発明の化合物は部分式（
） の相当する化合物を水素添加することによつて製
造される。これは二重結合、ケトン基および、、
もし存在するならば、ベンジル基を一段階で還元
することにより達成される。ケトンの水添につい
て実質的に２当量（ベンジル基も存在し還元され
るならば３当量）の水素が消費される。3b，
7a／4b，8a−シスまたは6/7−アクシヤルアルコ
ール化合物はこれらの条件下、特に好適触媒
（Pd／Ｃ）が使用されたときはほとんど生成しな
い。 さらにもう一つの合成法においては、式（）
（Ｒは水素）のフエノールは相当する式（）の
ベンジルエーテルの水添分解によつて得られる。
いづれかに存在する場合は、上記ラクタムの還元
に使用された条件下に還元して脱離されよう。適
当な条件は高温（45−85℃）においてテトラヒド
ロフランまたはジメトキシエタンのような高沸点
エーテル中で過剰の水素化リチウムアルミニウム
を使用することである。該混合物の還流温度の方
が上のときは加圧容器を使用する。この反応のた
めにはテトラヒドロフランを還流するのが適して
いる。 所望ならば、式（）（式中A′はヒドロキシ）
のアルコールはアシル化されて、相当する式
（）（式中Ａは（C1−C5）アルカノイルオキシ）
の化合物を得た。アルコールが遊離のフエノール
性基を有するときは、フエノール性基もこれらの
条件下にアシル化され、各アシル化剤および塩基
の少なくとも２当量を使用する必要があり、ビス
−（C1−C5）アルカノエートを得る。フエノール
性アシル基は、所望ならば、無水の炭酸カリウム
の存在下にメタノール中で低温（−15〜15℃）で
加溶解分解によりこれらの化合物から容易に脱離
されて、Ａが（C1−C5）アルカノイルオキシで
あり、Ｒが水素である式（）の化合物を得る。
別法としては、式（）（ここでA′は（C1−C5）
アルカノイルオキシである）の化合物を上述の条
件下に水添分解することによつて上記と同じ化合
物が得られる。 所望ならば、式（）（式中Ａは（C1−C5）ア
ルカノイルオキシであり、Ｒは水素である）の化
合物は上述のアシル化方法によつてさらにアシル
化されてＡが（C1−C5）アルカノイルオキシで
あり、Ｒが水素以外である式（）の相当する化
合物を生成する。この合成経路は混成エステルの
製造に特に価値がある。 Ａが（C1−C5）アルカノイルアミノまたは
（C1−C4）アルカンスルホンアミドである式
（）の化合物は式（）の相当する化合物のア
シル化によつて製造される。ヒドロキシ化合物の
アシル化のための上記反応条件はこの目的のため
に使用できる。出発化合物（）においてＲがＨ
のときは、フエノール性ヒドロキシ基もアシル化
される。所望ならば、フエノール性アシル基もビ
スエステルのために上述の選択的加水分解によつ
て脱離される。別法としては、Ａがアミノであ
り、Ｒが水素である式（）の化合物は１当量以
下のアシル化剤（たとえばイソブチルクロリド、
無水酢酸、エタンスルホニルクロリド）のみ使用
し、他に何ら塩基を使用せずにアミン官能基を選
択的にアシル化する。A′がアミノである式（）
の化合物も本明細書に記載の種々の方法によつて
同じくアシル化される。別法として上述の条件お
よび好適条件下によつてこの化合物を実質的に１
当量の水素消費で水添分解するとＡが（C1−C5）
アルカノイルアミノまたは（C1−C4）アルカン
スルホンアミノであり、ＲがＨである式（）の
化合物が得られる。 所望ならば、最後の化合物を上述の方法によつ
てフエノール性ヒドロキシ基をアシル化してＡが
（C1−C5）アルカノイルアミノあるいは（C1−
C4）アルカンスルホンアミドでありＲが水素以
外である式（）の相当する化合物を得る。 式（）の先駆体アミンの合成のために多くの
方法が利用できる。１つの方法は、特にフエノー
ル性アシル基をすでに有する化合物について、あ
るいは所望の化合物がアクシヤルアミンである場
合特に好適であつて、部分式 の相当するオキシムを上述と同一の水添条件下に
接触水添することであつて、この場合本質的に２
当量の水素を消費する。必要とされるオキシムは
化学分野で周知の条件下に部分式（）の相当
するケトンが得られる。たとえば、ケトンとヒド
ロキシルアミン塩酸塩との反応はピリジンのよう
な過剰の三級アミン中で、任意には反応不活性溶
媒（たとえば低級アルカノール）の存在下に行わ
れる。温度は臨界的でなく（たとえば25−50℃）、
室温で十分目的が達せられる。 別法として、式（）のアミンが部分式 の相当するメトキシイミン類の水素化物による還
元によつて製造される。比較的激しい条件がこの
水素化物による還元には必要であつて、フエノー
ル性ヒドロキシ基にアシル基が存在する場合、通
常該アシル基も還元により脱離されるであろう。
十分適した方法としては、少なくとも１当量の水
素化ほう素ナトリウムをテトラヒドロフラン中で
上記メトキシイミノ化合物と、まず低温で、最後
には還流温度で数時間反応させる。上記メトキシ
イミンはヒドロキシルアミンの代わりにメトキシ
アミンを使用することによつて、上記のオキシム
について述べた方法で製造される。 式（）（Ｒは水素）のアミンおよび式（）
（Ａは（C1−C5）アルカノイルオキシ又は（C1−
C4）アルカンスルホンアミドであり、Ｒは水素
である）のアミドも、関連するアルコールおよび
エステル類の脱ベンジル化について上述した方法
により、A′がアミノ、（C1−C5）アルカノイルオ
キシまたは（C1−C4）アルカンスルホンアミド
である式（）の相当するベンジルエーテルの水
添分解によつて製造される。これらの先駆体はオ
キシムまたはメトキシイミン経由のベンジルケト
ン形式、上述の還元およびアシル化によつて得ら
れる。 Ｒが水素である式（）のアミンも式（XI） の相当するアミンあるいは部分式（）の相当
するメトキシイミン先駆体を水素化リチウムアル
ミニウムによつて還元することによつて得られ
る。この場合、少なくとも適当な当量の水素化リ
チウムアルミニウムを使用し、ヒドロキシラクタ
ムの還元について上述した条件下に還元する。 オキシムまたはメトキシイミンの還元を包含す
る上記すべての方法において、主生成物はエカト
リアルアミンである。 下記合成系列は、相当する三環式ケトンから部
分式（）の四環式α，β−不飽和ケトンのす
べての製造について本質的に共通している。 これらの転換に使用される典型的な条件は後述
の実験セクシヨンに記述されている。この合成系
列に使用される典型的三環式ケトンは下記のとお
りである。
次のように命名される； ｐ＝１：１，２，３，3aS*，3bR*，４，５，
６，７，7a−デカヒドロ−６−（アミノ又はＡ−
置換基）−８−（OR−置換基）−10−（Ｚ−置換
基）−ピロロ〔１，２−ｆ〕フエナントリジン； ｐ＝２：２，３，４，4aS*，4bR*，５，６，
７，８，8a−デカヒドロ−７−（アミノ又はA′−
置換基）−９−（OR−置換基）−11−（Ｚ−置換
基）−1H−ピリド〔１，２−ｆ〕フエナントリジ
ン；および 上式中ｐ，ＲおよびＺは前記定義のとおりであ
り；A′はOH、（C1−C5）アルカノイルオキシ、
NH2、（C1−C5）アルカノイルアミノまたは（C1
−C4）アルカンスルホンアミドである。 式（）および（）の化合物は3aS*，
3bR*／4aS*，4bR*，すなわち3a，3b／4a，4b
トランスとして特定される相対立体化学を有す
る。さらにこれらの中で好適な相対的立体配置は
3bR*，7aR*／4bR*，8aR*，すなわち3b，7a／
4b，8a−トランスである。置換基Ａ，A′または
A″を有するこれらの化合物群のうち、該置換基
はエカトリアル（6R*／7R*）、すなわち7a／8a
−水素とは分子の反対側に位置するのが好まし
い。光学活性である相当する化合物について、同
じく相対的立体配置を考えてみると、もつとも好
ましい化合物は7aR／8aR配置、たとえば すなわちｐが２のとき２，３，４，4aS，５，
６，7R，８，8aR−デカヒドロ−７−（Ａ−置換
基）−９−（OR−置換基）−11−（Ｚ−置換基）−
1H−ピリド〔１，２−ｆ〕フエナントリジンと
命名されるものである。 すべての場合、Ｚの好適基は５−フエニル−２
−ペンチルオキシ；５−フエニル−2R−ペンチ
ルオキシ、すなわち である。Ｒの好適基はアセチルであり、Ａの好適
基はヒドロキシである。ｐの好適基値は２であ
る。 本発明の化合物はＹがＣ＝Ｏの相当する化合物
の水素化ほう素ナトリウムによる還元によつて製
造される。この化合物のフエノール性基はアシル
基によつて保護されていること、すなわちＲが水
素以外のものが好ましい。この還元は一般に低級
アルカノール（たとえばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール）中で温度範囲−15゜〜35
℃、溶媒がエタノールのときは、好ましくは−５
〜15℃、溶媒がメタノールのときは好ましくは−
35℃以下で少なくとも１当量の水素化ほう素ナト
リウムによつて行われる。反応時間は臨界的では
ない。たとえばエタノール中の出発化合物濃度が
１％のときは、かなり過剰の水素化合物によつて
反応は０℃で10分以内に完了する。 本発明の化合物の前駆体ケトンの還元反応は貴
金属触媒による水素添加によつて行なわれる。圧
力は臨界的ではないが、装置にかかるコストから
見て、大気圧ないし約７Kg／cm2の圧力が好まし
い。温度は同様に臨界的ではなく、０〜50℃の範
囲が好適で、室温がコストの点で最も好ましい。
溶媒も臨界的ではなく、反応体、生成物あるいは
試薬と反応して収量を有意に低下させない、すな
わち反応不活性溶媒ならばいかなるものでもよ
い。特に低級アルコール類はこの目的に適してい
る。貴金属触媒は担持されないタイプのもの（た
とえば白金ブラツク、PtO2，PdCl2，RhCl3）、
あるいは担持されたタイプのもの（たとえば
Rh／Ｃ，Pd／BaSO4）である。もつとも好まし
い触媒はPd／Ｃ、通常１〜10重量％のPdである。
水素添加反応は実質的に１当量が消費されるまで
行われる。出発化合物がベンジル基を有する（式
においてＹはＣ＝Ｏとした場合の化合物）化合
物に２当量の水素をこれらの条件下に消費させる
ことによつて、ＡがヒドロキシでありＲは水素で
ある式（）のアルコール性化合物が直接に形成
される。また、本発明の水素化物あるいは触媒に
よる水素添加反応によつて、両方の異性体アルコ
ールが生成されるが、特に好適水添条件下にはエ
カトリアルアルコールが主として生成する。Ａが
ヒドロキシである本発明の化合物は部分式（
） の相当する化合物を水素添加することによつて製
造される。これは二重結合、ケトン基および、、
もし存在するならば、ベンジル基を一段階で還元
することにより達成される。ケトンの水添につい
て実質的に２当量（ベンジル基も存在し還元され
るならば３当量）の水素が消費される。3b，
7a／4b，8a−シスまたは6/7−アクシヤルアルコ
ール化合物はこれらの条件下、特に好適触媒
（Pd／Ｃ）が使用されたときはほとんど生成しな
い。 さらにもう一つの合成法においては、式（）
（Ｒは水素）のフエノールは相当する式（）の
ベンジルエーテルの水添分解によつて得られる。
いづれかに存在する場合は、上記ラクタムの還元
に使用された条件下に還元して脱離されよう。適
当な条件は高温（45−85℃）においてテトラヒド
ロフランまたはジメトキシエタンのような高沸点
エーテル中で過剰の水素化リチウムアルミニウム
を使用することである。該混合物の還流温度の方
が上のときは加圧容器を使用する。この反応のた
めにはテトラヒドロフランを還流するのが適して
いる。 所望ならば、式（）（式中A′はヒドロキシ）
のアルコールはアシル化されて、相当する式
（）（式中Ａは（C1−C5）アルカノイルオキシ）
の化合物を得た。アルコールが遊離のフエノール
性基を有するときは、フエノール性基もこれらの
条件下にアシル化され、各アシル化剤および塩基
の少なくとも２当量を使用する必要があり、ビス
−（C1−C5）アルカノエートを得る。フエノール
性アシル基は、所望ならば、無水の炭酸カリウム
の存在下にメタノール中で低温（−15〜15℃）で
加溶解分解によりこれらの化合物から容易に脱離
されて、Ａが（C1−C5）アルカノイルオキシで
あり、Ｒが水素である式（）の化合物を得る。
別法としては、式（）（ここでA′は（C1−C5）
アルカノイルオキシである）の化合物を上述の条
件下に水添分解することによつて上記と同じ化合
物が得られる。 所望ならば、式（）（式中Ａは（C1−C5）ア
ルカノイルオキシであり、Ｒは水素である）の化
合物は上述のアシル化方法によつてさらにアシル
化されてＡが（C1−C5）アルカノイルオキシで
あり、Ｒが水素以外である式（）の相当する化
合物を生成する。この合成経路は混成エステルの
製造に特に価値がある。 Ａが（C1−C5）アルカノイルアミノまたは
（C1−C4）アルカンスルホンアミドである式
（）の化合物は式（）の相当する化合物のア
シル化によつて製造される。ヒドロキシ化合物の
アシル化のための上記反応条件はこの目的のため
に使用できる。出発化合物（）においてＲがＨ
のときは、フエノール性ヒドロキシ基もアシル化
される。所望ならば、フエノール性アシル基もビ
スエステルのために上述の選択的加水分解によつ
て脱離される。別法としては、Ａがアミノであ
り、Ｒが水素である式（）の化合物は１当量以
下のアシル化剤（たとえばイソブチルクロリド、
無水酢酸、エタンスルホニルクロリド）のみ使用
し、他に何ら塩基を使用せずにアミン官能基を選
択的にアシル化する。A′がアミノである式（）
の化合物も本明細書に記載の種々の方法によつて
同じくアシル化される。別法として上述の条件お
よび好適条件下によつてこの化合物を実質的に１
当量の水素消費で水添分解するとＡが（C1−C5）
アルカノイルアミノまたは（C1−C4）アルカン
スルホンアミノであり、ＲがＨである式（）の
化合物が得られる。 所望ならば、最後の化合物を上述の方法によつ
てフエノール性ヒドロキシ基をアシル化してＡが
（C1−C5）アルカノイルアミノあるいは（C1−
C4）アルカンスルホンアミドでありＲが水素以
外である式（）の相当する化合物を得る。 式（）の先駆体アミンの合成のために多くの
方法が利用できる。１つの方法は、特にフエノー
ル性アシル基をすでに有する化合物について、あ
るいは所望の化合物がアクシヤルアミンである場
合特に好適であつて、部分式 の相当するオキシムを上述と同一の水添条件下に
接触水添することであつて、この場合本質的に２
当量の水素を消費する。必要とされるオキシムは
化学分野で周知の条件下に部分式（）の相当
するケトンが得られる。たとえば、ケトンとヒド
ロキシルアミン塩酸塩との反応はピリジンのよう
な過剰の三級アミン中で、任意には反応不活性溶
媒（たとえば低級アルカノール）の存在下に行わ
れる。温度は臨界的でなく（たとえば25−50℃）、
室温で十分目的が達せられる。 別法として、式（）のアミンが部分式 の相当するメトキシイミン類の水素化物による還
元によつて製造される。比較的激しい条件がこの
水素化物による還元には必要であつて、フエノー
ル性ヒドロキシ基にアシル基が存在する場合、通
常該アシル基も還元により脱離されるであろう。
十分適した方法としては、少なくとも１当量の水
素化ほう素ナトリウムをテトラヒドロフラン中で
上記メトキシイミノ化合物と、まず低温で、最後
には還流温度で数時間反応させる。上記メトキシ
イミンはヒドロキシルアミンの代わりにメトキシ
アミンを使用することによつて、上記のオキシム
について述べた方法で製造される。 式（）（Ｒは水素）のアミンおよび式（）
（Ａは（C1−C5）アルカノイルオキシ又は（C1−
C4）アルカンスルホンアミドであり、Ｒは水素
である）のアミドも、関連するアルコールおよび
エステル類の脱ベンジル化について上述した方法
により、A′がアミノ、（C1−C5）アルカノイルオ
キシまたは（C1−C4）アルカンスルホンアミド
である式（）の相当するベンジルエーテルの水
添分解によつて製造される。これらの先駆体はオ
キシムまたはメトキシイミン経由のベンジルケト
ン形式、上述の還元およびアシル化によつて得ら
れる。 Ｒが水素である式（）のアミンも式（XI） の相当するアミンあるいは部分式（）の相当
するメトキシイミン先駆体を水素化リチウムアル
ミニウムによつて還元することによつて得られ
る。この場合、少なくとも適当な当量の水素化リ
チウムアルミニウムを使用し、ヒドロキシラクタ
ムの還元について上述した条件下に還元する。 オキシムまたはメトキシイミンの還元を包含す
る上記すべての方法において、主生成物はエカト
リアルアミンである。 下記合成系列は、相当する三環式ケトンから部
分式（）の四環式α，β−不飽和ケトンのす
べての製造について本質的に共通している。 これらの転換に使用される典型的な条件は後述
の実験セクシヨンに記述されている。この合成系
列に使用される典型的三環式ケトンは下記のとお
りである。
【式】
３，４，4a，５−テトラヒドロ−７−ヒドロ
キシ−９−（Ｚ−置換）−1H，2H−ピリド〔１，
２−ａ〕キノリン−６−オン； 三環式窒素同族体の場合、この反応工程によつ
て4a，4b水素がトランス、すなわち4b，５−結
合が中央の環に対してシユードエカトリアルであ
る四環式化合物が得られる。フエノール性ヒドロ
キシ基がベンジルまたはアシル基によつて置換さ
れるとき（Ｒは上述のとおりであり、水素以外で
ある）、この基は上述のおよび下記の実施例に記
載された方法によつて反応工程の最後に導入され
るのが好ましい。Ｚがアルコキシまたはアラルコ
キシ以外であるとき、この基は一般に反応工程の
初めに導入されよう。Ｚがアルコキシまたはアラ
ルコキシである場合、該基は一般にフエノール性
基およびアルキルまたはアラルキルメシレートあ
るいはハライドを出発化合物として一般に少なく
とも１当量の塩基の存在下に形成される。このア
ルキル化は当該反応工程のいかなる段階でも行わ
れるが、他のフエノール性基のアシル化またはベ
ンジル化の前に行われる。しかしこの反応工程を
開始する前に完全なＺ基を適所に置くことが好ま
しい。 三環式窒素同族体は３−オメガ−ジハロ酸およ
びジ置換から製造するのが便利である：たとえば （式中ｐ，R1およびZ2は上記定義のとおりで
ある）続いて環化、脱ベンジル化または脱メチル
化（Z2がアルコキシ誘導体である場合脱アルキル
化により達成される）およびＺがアルコキシ誘導
体である場合アルキル化を行つて、式 のピロロ／ピリド〔１，２−ａ〕キノリノンを生
成する。 本発明の合成方法の出発化合物として必要とさ
れるアニリン類、芳香族ハライドあるいは芳香族
アルデヒドの多くは市販されるか、その合成法が
文献上に報告されている。入手できないときは本
発明の合成方法に必要なアニリンはジヨンソン
（Johnson）の米国特許第4260764号にすでに開示
されている方法によつて製造される。該アニリン
はBigelow，Organic Syntheses Ｉ，pp.135−
137（1941）に示された方法によつて相当する芳香
族ブロミドおよびクロリドに転化され、マグネシ
ウムと反応して必要なグリニヤール試薬を提供す
る。必要なアルデヒドの合成のために種々の方法
が利用できるが、ジヨンソンのアニリンからも広
く入手できる。上記アニリンはClarke and
Read，Organic Syntheses Ｉ，p514−516
（1941）の方法によつて相当するニトリルに転化
される。該ニトリルはステフエン（Stephen）還
元に付して直接アルデヒドを生成する。別法とし
て、ニトリルを加水分解して酸として、次いで酸
クロリドに転化し、ロゼムンド還元の条件下に水
素添加する。酸クロリドはWolfram et al.，J.
Am.Chem.Soc.68，p1455−1546の方法でチオー
ルエステルに転化し、アルデヒドに脱硫すること
もできる。別法としては、アルデヒドは相当する
ベンジルアルデヒドをKornblum et al.，J.Am.
Chem.Soc.81，p4113−4114の方法でジメチルス
ルホキシド中で酸化することによつて得られる。
ベンジルブロミドは、Althuis等の米国特許第
4188495号に示された方法によつて製造される。
アルデヒドは芳香族グリニヤール試薬とオルト蟻
酸エチルとの反応によつて得ることもできる。 Ｚが（C1−C13）アルコキシ、または（C9−
C14）フエニルアルコキシ（クロルまたはフルオ
ルで任意に置換されたフエニル基）であるとき、
必要なハライドまたはメシレートが市販されてい
ない時は、化学分野で標準的な条件を使用して相
当するアルコールから容易に得られる。一方これ
らのアルコールは市販され、あるいは文献上の方
法によつて製造できる。たとえば第一級アルコー
ルはアルデヒド、酸またはエステルの水素化物の
還元によつて入手でき、一方第二級アルコールは
ケトンの水素化物による還元によつて入手でき
る。すべてのアルコールはオレフインの水素化あ
るいはエポキシドとグリニヤール試薬との反応に
よつて入手できる。さらに側鎖の導入に適した多
くのハロゲン化物はオレフインの直接ハロゲン化
あるいはオレフインへのハロゲン化水素の付加に
よつて得られる。 本発明の化合物のうちの一つの化合物の光学活
性体が望ましいときは、化学分野に周知の方法に
よつて光学活性アミン／酸と酸性／塩基性中間体
または最終生成物とからジアステレオマー塩を形
成し、分離することによつて分割が達成される。
別法としては、アルコール中間体がジアステレオ
マーエステル、たとえばヘミフタレートエステル
の光学活性アミン塩の形成によつて分割されるか
あるいは光学活性試薬の使用によつて直接形成さ
れる。しかし、望ましくない物質の不必要な処理
を避けるために、分割は工程の早い段階で行うの
が望ましい。 発明の効果 本発明の化合物の鎮痛特性は、マウステイルフ
リツク法のような熱侵害受容刺激、マウスのフエ
ニルベンゾキノンによるもだえの抑制効果の測定
のような化学侵害受容刺激を使用する試験によつ
て判定される。これらの試験および他の試験は下
記のとおりである。 熱侵害受容刺激を用いる試験 ａ マウスホツトプレート鎮痛試験 使用した方法はWoolfeおよびMac Donald〔J.
Pharmacol.Exp.Ther.，80，300−307（1944）〕
に従つて改変された。厚さ1/8インチのアルミニ
ウムプレート上でマウスの足に制御された加熱刺
激を与えた。このプレートの下に250Wの反射型
赤外線加熱灯を置いた。アルミニウムプレート面
上のサーミスターに接続した温度調節器は、加熱
灯が57℃の定温を維持するようにプログラムす
る。各マウスをホツトプレート上に置いたガラス
円筒（直径６1/2インチ）に入れ、動物の足がプ
レートに触れた時点で計時を開始する。マウスを
被験化合物で処理した0.5時間後および２時間後
に、一方または両方の後足の最初の“フリツキン
グ（ひよいひよいと動かす）”運動につき、また
はこのような運動がなく10秒間経過するまで観察
する。モルフインはMPE50＝４〜5.6mg／Kg（皮
下）を有する。 ｂ マウスの尾のフリツク鎮痛試験 マウスの尾のフリツク（尾をぴくりと動かす反
応）試験はＤ，AmourおよびSmith〔J.
Pharmacol.Exp.Ther.72 74−79（1941）〕に従
つて改変され、尾に与えられた制御された高い熱
を用いた。各マウスをぴつたり合う寸法の金属円
筒に入れ、尾を一端から突き出させた。隠閉され
た加熱灯上に尾が乗るようにこの円筒を配置し
た。試験開始時に、加熱灯をおおうアルミニウム
製遮光板を引き降ろし、光線がスリツトを通過し
て尾の末端に集束するようにする。同時にタイマ
ーを動かす。尾の突発的なフリツクの潜伏時間を
確認する。未処理のマウスは普通は加熱灯に暴露
したち３〜４秒以内に反応する。保護するための
終末点は10秒である。各マウスをモルフインおよ
び被験化合物で処理した0.5時間後および２時間
後に試験した。モルフインはMPE50＝3.2〜5.6
mg／Kg（皮下）を有する。 ｃ 尾浸漬法 この方法はBenbassetらにより開発された逃避
反応法〔Arch.int.Pharmacodyn.，122，434
（1959）〕の変法であ。Charles River CD−１系
の雄白子マウス（19〜21ｇ）の体重を測り、同定
のため印をつけた。各薬剤処理群において５匹の
動物を正常な状態で用い、各動物をそれ自体の対
照とした。一般的なスクリーニングの目的で新規
な被験薬をまず56mg／Kgの用量で腹腔内または皮
下に投与した（10ml／Kgの容量で投与）。薬剤処
理前、ならびに投与の0.5時間後および２時間後
に各動物を円筒に入れた。各円筒は適切な通気が
行なわれるための孔を有し、球状のナイロン栓に
よつて閉鎖され、これを通して動物の尾を突き出
させる。この円筒を直立位に保ち、尾を定温水浴
（56℃）に完全に浸漬する。各実験の終末点は、
モーターの応答に連結させた。尾の強い引つ張り
またはぴくりという動きである。若干の例では薬
剤投与後に終末点がより不活発なものとなる場合
がある。過度の組織損傷を防ぐため、10秒以内に
実験を終了し、尾を水浴から出す。応答の潜伏時
間を秒で記録する（0.5秒単位で）。スクリーング
被験薬剤と同時に、対照（賦形剤）および効力既
知の標品につき試験した。試験時間２時間目に被
験薬剤の活性が基準線の値に戻らなかつた場合、
応答の潜伏時間を４時間目および６時間目に測定
する。試験日の終りに活性がなお認められる場
合、24時間目に最終測定を行なう。 化学的侵害受容刺激を用いる試験 刺激薬フエニルベンゾキノン誘発性もだえの抑
制 Carworth Farms CF−１系マウス５匹の群を
食塩、モルフイン、コデインまたは被験化合物で
皮下または経口的に予備処理した。20分後（皮下
処理の場合）または50分後（経口投与の場合）
に、腹部収縮を生じることが知られている刺激薬
にフエニルベンゾキノンの腹腔内注射により各群
を処理する。刺激薬を注射したのち最切の５分間
のもだえ（苦痛）の存否につきマウスを５分間観
察する。もだえを遮断するについての薬物前処理
のMPE50を確認した。 加圧侵害受容刺激を用いる試験 Haffnerの尾締めつけ法に対する効果 Haffnerの方法〔Experimentelle Prufung
Schmerzstillender．Deutch Med．Wschr．，
55，731−732（1929）〕の変法を用いて、尾をつね
る刺激により誘発される活動的な攻撃応答に対す
る被験化合物の効果を確認する。Charles River
（Sprague DawLey）CD系の雄白子ラツト（50
〜60ｇ）を用いる。薬剤処理前、さらに処理の
0.5，１，２および３時間後にJohns Hopkinsの
2.5インチ“ブルドツグ”クランプでラツトの尾
のつけ根を締めつける。各試験の終末点は、不快
な刺激に向けられる明らかな攻撃およびかみつき
行動であり、攻撃の潜伏時間を秒で記録する。攻
撃が起こらない場合は30秒でクランプをはずし、
応答の潜伏時間を30秒と記録する。 電気的侵害受容刺激を用いる試験 “フリンチ−ジヤンプ”試験 痛みの域値を測定するためTenenのフリンチ−
ジヤンプ法〔Psychopharma−Cologia，12，278
−285（1968）〕の変法を用いた。Chales River
（Sprague−Dawley）CD系の雄白子ラツト（175
〜200ｇ）を用いた。薬剤投与前に各ラツトの両
足を20％グリセロール／食塩溶液に浸した。次い
で動物を室内に入れ、30秒間隔で強さを増しなが
ら施される一連の１秒間シヨツクが足に与えられ
た。それらの強さは0.26，0.39，0.52，0.78，
1.05，1.31，1.58，1.86，2.13，2.42，2.72および
3.04mAである。各動物の行動を、シヨツク襲撃
時の(a)フリンチ（たじろぎ）、(b)ちゆうちゆう鳴
く、および(c)ジヤンプもしくは前方への突進の呈
示につき評価する。薬剤投与直前、ならびに投与
の０，５，２，４および24時間後に各ラツトに漸
増する一連のシヨツクを一回与える。 上記試験の結果は％可能最大効力（％MPE）
として記録された。各群の％MPEを標品の％
MPEおよび薬剤投与前対照値と統計学的に比較
した。％MPEは次式により算出された。 ％MPE試験時間−対照時間／カツトオフ時間−対照時
間×100 本発明化合物は、経口または非経口投与による
鎮痛薬として用いる場合、組成物の形態で投与す
ることが便利である。このような組成物は、選定
された投与経路および標準的な薬学上の実施に基
づいて選択された薬学的担体を含有する。たとえ
ばこれらはデンプン、乳糖、一定の型の粘土など
の賦形剤を含有する錠剤、丸薬、散剤または顆粒
の形で投与することができる。これらと同じかま
たはこれらに相当する賦形剤との混合物としてカ
プセルの形で本発明化合物を投与することもでき
る。また場合により芳香剤および着色剤を含有す
る経口用の懸濁液、溶液、乳剤、シロツプおよび
エリキシル剤の形でこれらを投与することもでき
る。本発明の治療剤を経口投与するためには、約
0.01〜約100mgを含有する錠剤またはカプセルが
大部分の投与に適している。 医師が各患者に最適と思われる用量を決定する
であろう。これは、その患者の年令、体重および
応答、ならびに投与経路に応じて変わるであろ
う。しかし一般に第１回の鎮痛用量は、成人の場
合１回投与または分割投与におおいて１日当たり
約0.01〜500mgの範囲であつてよい。多くの場合、
１日100mgを越える必要はない。好ましい経口用
量の範囲は0.01〜約300mg／日であり、より好ま
しい用量は0.10〜約50mg／日である。好ましい非
経口用量は0.01〜100mg／日であり、より好まし
い範囲は0.01〜20mg／日である。 緑内障の治療のためにこれらの化合物を使用す
るのは眼内圧を低下させる能力にもとづく。眼内
圧に対する効果は犬に対する試験によつて測定さ
れる。被験薬は溶液の形で犬に点眼するか、ある
いは種々の間隔で全身的に投与し、その後テトラ
カイン塩酸塩（1/2％液）を２滴点眼して眼に麻
酔をかける。この局所麻酔から数分後、眼内圧は
シヨツツ（Sohiotz）の機械的トノメーターで測
定し、フルオレセイン色素を投与後、ホルベツグ
（Helberg）の手動トノメーターで測定する。被
験薬は下記の如き溶液として使用するのが便利で
ある：被験薬（１mg）、エタノール（0.05ml）、ト
ウイーン80（ソルビタンモノオレエートのポリオ
キシアルキレンン誘導体、デラウエア州ウイルミ
ントン19899のアトラス・パウダー社（Atlas
Powder Co.）より市販、50mg）に生理塩水を加
えて１mlとたもの。あるいは各成分の量を10mg、
0.10ml、100mgおよび１mlとしてもつとも濃い溶
液としてもよい。他に本発明の化合物をElsohly
et al.，J.Clin.Pharmacol.21，pp472S−478S
（1981）の方法によつて正常ウサギの眼内圧を低
下させる能力について試験する。人間に使用する
ためには、0.01mg／pgないし10mg／pgの薬物濃度
が有用である。 利尿剤としての該化合物の活性はLipschitz et
al.，J.Pharmacol.，79，97（1943）の方法によつ
てラツトを実験動物として使用して測定した。こ
の用途のための投与量範囲は鎮痛剤として使用す
ることに関して上述した範囲と同一である。 本発明の化合物の鎮吐特性はProc.Soe.Exptl.
Biol.and Med.，160，437−440（1979）に記載さ
れた方法により非麻酔、非拘束のネコにおいて測
定される。この用途のための投与範囲も鎮痛剤と
しての用途について上述したものと同一である。 本発明は鎮痛剤および上述のその他の用途に適
した剤形の医薬組成物をも提供する。剤形は特定
の用途に有効な日用量を達成するために前述のと
おりに１回でも多数回でも投与できる。 上記化合物は経口または非経口投与のために固
体または液体の形で投与のために処分できる。本
発明の化合物を含有するカプセルは１重量部の薬
物を９重量部のでんぷん、乳糖等の希釈剤と混合
し、次いで混合物を圧縮ゼラチンカプセルに充填
して各カプセルが100部の混合物を含有するよう
にする。同じ化合物を含有する錠剤は薬物とでん
ぷん、結合剤および滑剤のような打錠に使用する
標準的成分との適当な混合物を作り、各錠剤が
0.01〜100mgの薬物を含有するようにする。 これらの薬物、特にＡがヒドロキシであるもの
の懸濁液および溶液は、一般に薬物の安定性の問
題（たとえば酸化）あるいは貯蔵の間の薬物の懸
濁液または溶液の問題（たとえば沈澱）を防ぐた
めに使用直前に調製される。そのようなものに適
した組成物は一般に乾燥固体組成物であつて、注
射で投与のために復元される。 本発明は下記例によつて説明される。しかし本
発明はこれらの実施例の特定の内容に限定されな
いものである。１より多くの不斉中心を有する化
合物が特定されない絶対立体配置または相対的立
体配置の中心（たとえば５−フエニル−２−ペン
チル）を有するときは、生成物は通常約１：１の
比の２つのジアステレオマーあるいは２つのラセ
メートの混合物であることが当業者には理解され
よう。 発明の実施例 参考例１ ３−オキソペプタンジオン酸O1−エ
チルO7−メチル 機械的撹拌器、温度計および１リツトルの添加
ろう斗を５リツトルの丸底フラスコに備えつけ
た。一方添加ろう斗には、N2導入管、均一化手
段および液体試薬導入管が挿入された隔壁を設け
た。均一化手段はさらに直線の真空アダプターに
管で連結され、このアダプターは上記添加ろう斗
とフラスコとの間に設けてある。このフラスコに
N2を充填し、次いで800mlの無水テトラヒドロフ
ラン（THF）中976ml（2.05モル＝2.25当量）の
ｎ−ブチルリチウムを加え、得られた混合物を乾
燥水／アセトン浴中で−78℃に冷却した。これに
375mlのTHF408ml（2.05モル）のジシクロヘキ
シルアミンを45分かけて−67℃以下に温度を保ち
つつ滴加した。この混合物を−78℃で15分間撹拌
し、次いで200mlのTHF中150ｇ（0.91モル）の
４−（クロルホルミル）酪酸メチルを30分かけて
（温度は−70℃以下に保持）滴加した。１時間−
78℃にて撹拌後、231ml（2.05モル）の氷酢酸を
25分かけて滴加し、その後乾燥氷／アセトン浴を
とりはずし、反応物を０℃まで加温し、１リツト
ルのEt2Oで希釈し、白色無機物を過した。こ
れらの固体をよくエーテルで洗い、液と洗液を
一緒にして真空中に蒸発させ、残渣を１リツトル
のエーテルと１リツトルの水の間で分配した。エ
ーテルを分離し、500mlの0.5NHClで２回、500
mlの水で１回、500mlの飽和NaHCO3で１回、
500mlのH2Oで１回および500mlのブラインで１
回連続して洗いMgSO4で乾燥し、過し、真空
蒸発して108.5ｇ（55.1％）の表題化合物を黄金
色の流動性液体として得た。 NMR（CDCl3）：4.1（ｑ，2H）、3.6（ｓ，3H）、
3.4（ｓ，2H）、1.7−2.7（ｍ，6H）、1.25（ｔ，3H）
Ｍ／ｅ：216（m+）。 参考例２ ４−〔２，３−ジヒドロ−５，７−ジ
ヒドロキシ−1H−キノリン−４−オン−２−
イル〕酪酸 パル装置中で前記例の表題化合物41.0ｇ（0.91
モル）を80mlの氷酢酸中1.0ｇのPtO2触媒および
29.1ｇ（0.19モル）の３，５−ジメトキシアニリ
ンと一緒にし、この混合物を50psiで36時間水添
した。この時点でTLCによる分析では反応の完
了を示した。触媒を珪藻土によつて取し、酢酸
でよく洗い、液と洗液を一緒にして真空濃縮し
て100mlとした。 機械的撹拌器、温度計および水冷式冷却器を備
えた２リツトル３首丸底フラスコ窒素雰囲気下
360mlの48％HBr水溶液および200mlの氷酢酸を
入れた。この混合物を加熱還流し、上記アルキル
化段階から得られた100mlの酢酸溶液を30分かけ
て滴加した。添加完了後、得られた溶液をさらに
30分還流した。冷却器を次いで蒸留頭に付け、温
度計をN2流通管に付けた。無色の液体を次いで
反応物から留去させた。全部で500mlを３時間か
けて集めた。次いで暗色残渣を室温に冷却し、
500mlの氷に注加し、500mlずつ酢酸エチルで４回
抽出した。有機層を一緒にしてMgSO4で乾燥し、
過し真空蒸発して33ｇ（65.5％）の表題化合物
を明茶色のゴム状物質として得た。 TLC：Rf0.25（エーテル：メタノール（９：１
の混合物で展開）、Ｍ／ｅ：265（m+）IR
（KBr）：1700cm-1。 元素分析：C13H15O5Nとして 計算値：Ｃ，58.86；Ｈ，5.70；Ｎ，5.28 実測値：Ｃ，59.22；Ｈ，5.70；Ｎ，5.02 参考例３ 4a，５−ジヒドロ−７，９−ジヒド
ロキシ−2H，3H，4H−ピリド〔１，２−ａ〕
キノリン−１，６−ジオン 前記例（参考例２、以下前記例とは１つ前の例
をいう）の表題化合物（26ｇ、0.098モル）をN2
雰囲気下に撹拌しながら260mlのメタンスルホン
酸と一緒にし140℃に加熱した。２時間後反応物
を室温に冷却し、１リツトルの氷に注加した。こ
れに４リツトルの酢酸エチルを１リツトルの
H2Oおよび227ｇ（1/2ポンドの塩とともに添加
し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。各
層を分離し、水成層を500mlずつの酢酸エチルで
４回抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にしてPH
７となり泡立ちがなくなるまでNaHCO3少量で
洗つた。次いで酢酸エチル層を１リツトルの水で
１回、１リツトルのブラインで１回洗い、
MgSO4で乾燥し、過し、真空蒸発させた。残
渣を少量の熱酢酸エチルに再溶解し、ジエチルエ
ーテルで希釈し、０℃に冷却した。得られた固体
を取し、真空乾燥して表題生成物9.4ｇ（38.8
％）を得た。融点259−268℃（分解）、Ｍ／ｅ：
247（m+）。 元素分析値：C13H13O4Nとして 計算値：Ｃ，63.15；Ｈ，5.30；Ｎ，5.67 実測値：Ｃ，63.22；Ｈ，5.44；Ｎ，5.35 参考例４ 4a，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−９−（５−フエニル−２−ペンチルオキシ）−
2H，3H，4H−ピリド〔１，２−ａ〕キノリ
ン−１，６−ジオン 機械的撹拌器、温度計、添加ろう斗および水冷
式冷却器を備えた250mlの３首丸底フラスコに
19.5（0.079モル）の前記例の生成物および24.0ｇ
（0.174モル）無水のK2CO3を110mlの乾燥ジメチ
ルホルムアミド（DMF）に分散させたものを入
れた。この混合物を内部温度90℃に10分間加温
し、次いで室温に冷却した。この混合物に20mlの
DMF中21.0ｇ（0.087モル）の５−フエニル−２
−ペンチルメタンスルホネート（米国特許第
4260764号）を５分かけて滴加した。この反応物
を800mlのH2Oに注加し、500mlずつの酢酸エチ
ルで４回抽出した。酢酸エチル層を一緒にし、
300mlずつの飽和NaHCO3で３回、300mlのH2O
で１回、300mlのブラインで１回洗つて、MgSO4
で乾燥し、過し、真空蒸発させて黄色液体を得
た。これを1.5Kgのシリカゲル（0.063−0.20mm）
上でTLCで監視しながらトルエン：エーテル
２：１の混合物を溶出剤としてクロマトグラフイ
ーにかけた。生成物フラクシヨンを一緒にし、真
空蒸発させて、表題生成物（２対のラセミ混合
物）13.6ｇ（43.7％）を粘稠な黄橙色油状物とし
て得た。TLC：Rf0.40（エーテル：メタノール
49：１の混合物で展開）、Ｍ／ｅ：393（m+）。 参考例５ ５−ホルミル−4a，５−ジヒドロ−
７−ヒドロキシ−９−（５−フエニル−２−ペ
ンチルオキシ）−2H，3H，4H−ピリド〔１，
２−ａ〕キノリン−１，６−ジオン 機械的な撹拌器、水冷式冷却器およびN2導入
口付添加ろう斗を備えた火炎乾燥500mlの３首丸
底フラスコを使用して、33ｇ（0.420モル）のギ
酸エチル中前記例の表題化合物6.6ｇ（0.017モ
ル）の溶液を40mlのエーテル中でスラリー化した
2.35ｇ（0.098モル）のNaHに滴加した。添加速
度を調節して還流を緩やかに維持した。45分後
TLCは反応のの完了を示した。次いで反応物を
250mlの酢酸エチルで希釈し、25mlの氷水に注加
し、10％HClでPH1.0に酸性化し、10分間撹拌し、
各層を分離した。有機層を125mlのH2O2で回洗
い、MgSO4で乾燥し、過し、真空蒸発して表
題生成物（２対のラセミ混合物）6.7ｇ（粗生成
物93％）をオレンジ色の液体として得た。
TLC：Rf0.2−0.5、あせない青色の長く伸びたポ
ジテイブ部分、Ｍ／ｅ：424（m+）。 参考例６ 4aS*，5S*−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−５−（３−オキソ−１−ブチル）−９−（５
−フエニル−２−ペンチルオキシ）−2H，3H，
4H−ピリド〔１，２−ａ〕キノリン−１，６
−ジオン 25mlのメタノール中前記例の表題生成物6.7ｇ
（0.016モル）の撹拌された溶液に0.8ml（0.0057モ
ル）のトリエチルアミン、続いて3.0ml（0.037モ
ル）のメチルビニルケトンを添加した。室温で16
時間撹拌後、TLCは反応が完了したことを示し
た。この反応物を300mlのエーテルで希釈し、10
％Na2CO3100mlで４回、100mlずつのH2Oで２
回、ブライン10mlで１回連続して洗い、MgSO4
で乾燥し、過し、真空蒸発して油状物とした。
TLC：Rf0.35−0.4、２スポツトあり（トルエ
ン：エーテル１：１の混合物で展開）。 この中間体油状物をすぐ50mlのメタノールに溶
解し、室温でN2下に0.5ｇ（0.0036モル）の無水
K2CO3と撹拌した。４時間後、TLCは脱ホルミ
ル化が完了したことを示した。この懸濁液に0.43
ｇ（0.0072モル）の氷酢酸を加え、メタノールを
真空下に除去した。残渣を200mlの水と200mlの酢
酸との間で分配した。各層を分離し、水性相を
200mlの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
一緒にして200mlずつのH2Oで２回、200mlのブ
ラインで１回洗い、MgSO4で乾燥し、過し、
真空蒸発して5.1ｇの粗製の茶色油状物を得た。
この油状物を300ｇのシリカゲル上でクロマトグ
ラフイーにかけ、トルエン：エーテル３：１の混
合物で溶出した。生成物フラクシヨンを一緒に
し、真空蒸発させて2.6ｇ（35.1％）の表題生成
物（側鎖不斉炭素があるため２対のラセミ混合
物）を黄色液体として得た。TLC：Rf0.35M／
ｅ：463（m+）。NMR（CDCl3）はメチルケトンピ
ーク（ｓ，2.1ppm）を有した。 参考例７ 4aS*，4bS*，５，６，−テトラヒドロ
−９−ヒドロキシ−11−（５−フエニル−２−
ペンチルオキシ）−2H，3H，4H−ピリド
〔１，２−ａ〕フエナントリジン−１，７−ジ
オン 95ml（0.190モル）の2NKOHメタノール溶液
（100mlのメタノールに1.32ｇの85％KOHを新し
く溶解させたもの）および95mlのメタノール中前
記例の表題化成物2.6ｇ（0.0056モル）の撹拌さ
れた溶液を18時間窒素雰囲気下に加熱還流し、氷
浴中で10℃に冷却し、11.4ｇ（0.19モル）の氷酢
酸を10分間にわたり滴加することによつて反応停
止した。この反応物を真空下に濃縮して半固体と
し、これを100mlずつのH2Oで２回洗い、次いで
100mlずつの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エ
チル層を一緒にし、100mlずつの飽和NaHCO3溶
液で４回、100mlずつのH2Oで２回洗い、２ｇの
MgSO4と２ｇの活性炭の混合物で30分間撹拌し
た。この混合物を珪藻土で過し、酢酸エチルで
よく洗つた。溶媒を真空下に除去して0.6ｇ（24
％）の表題化合物（２対のラセミ混合物）を黄色
油状物として得た。TLC：Rf0.1（酢酸エチル）。 参考例８ ９−アセトキシ−4aS*，4bR*，５，
６−テトラヒドロ−11−（５−フエニル−２−
ペンチルオキシ）−2H，3H，4H−ピリド
〔１，２−ｆ〕フエナントリジン−１，７−ジ
オン 前記例の表題化合物（0.60ｇ，0.0013モル）を
50mlの塩化メチレンに溶解した。N2雰囲気下に
撹拌しながら、0.151ｇ（0.0015モル）のトリエ
チルアミン、次いで0.183ｇ（0.0015モル）の４
−（ジメチルアミノ）ピリジン、および最後に
0.153ｇ（0.0015モル）の無水酢酸を加えた。こ
の反応混合物を室温で90分間撹拌し、次いで
TLCでチエツクした。この反応物を25mlのH2O
に注加し、塩化メチレンを分離し、10％HCl25ml
ずつで３回、25mlのH2Oで１回、飽和NaHCO3
溶液25mlずつで２回、25mlのH2Oで１回洗つて
MgSO4で乾燥し、真空濃縮して油状物とした。
油状物を35ｇのシリカゲル（0.063−0.20mm）上
で、クロマトグラフイーにかけ、酢酸エチルで溶
出した。透明な生成物フラクシヨンを一緒にし、
溶媒を真空下に除去して0.30ｇ（47.3％）の表題
生成物（２対のラセミ混合物）を黄色ゴム状物と
して得た。TLC：Rf0.25（酢酸エチル）、Ｍ／
ｅ：487（m+）。 参考例９ ９−アセトキシ−４，4aS*，4bR*，
５，６，7R*，８，8aR*−オクタヒドロ−７
−ヒドロキシ−11−（５−フエニル−２−ペン
チル）−Ｈ，3H−ピリド〔１，２−ｆ〕フエナ
ントリジン−１−オン パル装置中で前記例の表題生成物0.3ｇ
（0.0006モル）を0.3ｇの５％Pd／Ｃおよび25mlの
メタノールと一緒にし、混合物を50psiで1.5時間
水添した。この時点で反応の完了をTLCが示し
た。触媒を珪藻土で過し、メタノールでよく洗
つた。液と洗液と一緒にし、真空除去して0.26
ｇ（88.1％）の表題生成物（２対のラセミ混合
物）を無色油状物として得た。TLC：Rf0.20（酢
酸エチル）。 例１ ２，３，４，4aS*，4bR*，５，６，7R*，
８，8aR*−デカヒドロ−７，９−ジヒドロキ
シ−11−（５−フエニル−２−ペンチル）−1H
−ピリド〔１，２−ｆ〕フエナントリジン 前記例（0.26ｇ，0.005モル）の表題化合物を
25mlの蒸留THFに溶解した。水素化リチウムア
ルミニウム（0.13ｇ）を一度に添加し、懸濁液を
加温して１時間還流し、その時点でTLCは何ら
出発材料を示さなかつた。この混合物を100mlの
酢酸エチルおよび50mlのH2Oで希釈し、10分間
撹拌し、各層を分離し、水性層を50mlの酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾
燥し、過し、溶媒を真空下に除去して0.21ｇ
（95.4％）の表題化合物（２対のラセミ混合物）
を無色油状物として得た。TLC：Rf0.1（トルエ
ン：エーテル１：１の混合物で展開）。 例２ ９−アセトキシ−２，３，４，4aS*，
4bR*，５，６，７，7R*，８，8aR*−デカヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−11−（５−フエニル−
2R*−ペンチル）−1H−ピリド〔１，２−ｆ〕
フエナントリジン塩酸塩および９−アセトキシ
−２，３，４，4aS*，4bR*，５，６，７，
7aR*，８，8aR*−デカヒドロ−７−ヒドロキ
シ−11−（５−フエニル−2S−ペンチル）−1H
−ピリド〔１，２−ｆ〕フエナントリジン塩酸
塩 および 前記例の表題生成物（0.21ｇ、0.00043モル）
を５mlの塩化メチレンに溶解した。トリエチルア
ミン（0.044ｇ，0.00043モル）を添加し、0.053ｇ
（0.00043モル）の４−（ジメチルアミノ）ピリジ
ン、次いで0.044ｇ（0.00043モル）の無水酢酸を
添加した。溶液を室温でN2雰囲気下に45分撹拌
した。反応物をTLCでチエツクした後、反応混
合物を50mlの塩化メチレンで希釈し、50mlの10％
HClで１回、50mlのH2Oで１回、50mlの飽和
NaHCO3溶液で１回、50mlのブラインで１回洗
い、MgSO4で乾燥し、過し、溶媒を真空下に
除去して茶色の油状物をた。この油状物を25ｇの
シリカゲル（0.063−0.20mm）でクロマトグラフ
イーにかけ、トルエン：エーテル３：１の混合物
で溶出した。同様のフラクシヨンを一緒にし、溶
媒を真空下に除去してさらに茶色の油状物を得
た。これを25mlのエーテルと25mlのヘキサンに溶
解し、乾燥HClを通気し、白色固体沈澱物を取
し、表題の２つの生成物が約１：１の比で含さま
れる混合物0.04ｇ（18.1％）を得た。融点110−
130℃（分解）TLC：Rf0.2（トルエン：エーテル
１：１の混合物で展開）。 元素分析値：C30H39O5N・HClとして 計算値：Ｃ，70.10；Ｈ，7.84；Ｎ，2.73； ｍ／e477 実測値：Ｃ，69.23；Ｈ，7.91；Ｎ：2.75； ｍ／e477 参考例10 3a，４−ジヒドロ−６，８−ジヒド
ロキシ−2H，3H−ピロロ〔１，２−ａ〕キノ
リン−１，５−ジオン 参考例２および３の方法により、ジエチル３−
オキソヘキサンジオエート〔Tetrahendron23，
p897（1967）〕および３，５−ジメトキシアニリ
ンを表題生成物に転化し、酢酸エチルとシクロヘ
キサンの混合物から再結晶して7.7％の収率とし
た。融点254−256℃；ｍ／e233（m+）；ir（KBr）
3448，2857，1680，1639cm-1。 参考例11 3a，４−ジヒドロ−６−ジヒドロキ
シ−８−（５−フエニル−２−ペンチル）−2H，
3H−ピロロ〔１，２−ａ〕キノリン−１，５
−ジオン 参考例４方法によつて、前記例の生成物を収率
39％で表題生成物に転化した。融点127−130℃；
ir（KBr）1250cm-1。 元素分析値：C23H25O4Nとして 計算値：Ｃ，72.80；Ｈ，6.64；Ｎ，3.69； 実測値：Ｃ，72.62；Ｈ，6.56；Ｎ：3.63； 参考例12 ４−ホルミル−3a，４−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−８−（フエニル−２−ペンチ
ル）−2H，3H−ピロロ〔１，２−ａ〕キノリ
ン−１，５−ジオン 参考例５の方法によつて、前記例の生成物を表
題化合物に収率78％で茶色泡状物として得た。1H
−NMR（CDCl3）は7.6ppmに特徴的な一重線を
示した。TLC：Rf0.1（尾を引いている）（トルエ
ン：エーテル１：１の混合物で展開）。 参考例13 3aS*，4S*−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−４−（３−オキソ−１−ブチル）−８−（５
−フエニル−２−ペンチルオキシ）−2H，3H
−ピロロ〔１，２−ａ〕キノリン−１，５−ジ
オン 参考例６の方法によつて、前記例の生成物を表
題化合物（２対のラセミ混合物）に収率85％で転
化して明茶色油状物を得た。TLC：Rf0.2，0.3
（トルエン：エーテル１：１の混合物で展開）、
Rf0.2（エーテル：メタノール19：１の混合物で展
開）、1H−NMR（CDCl3）は2.15ppmに特徴的なメ
チルの一重線を示した。 参考例14 3aS*，3bR*，４，５−テトラヒドロ
−８−ヒドロキシ−10−（５−フエニル−２−
ペンチルオキシ）−2H，3H−ピロロ〔１，２
−ｆ〕フエナントリジン−１，６−ジオン 参考例７の方法によつて、前記例の生成物は表
題生成物（２対のラセミ混合物）に同じ収率で転
化され、メタノールから再結晶した。融点208−
210℃；TLC−Rf0.5（エーテル：メタノール19：
１の混合物で展開）。 元素分析値：C27H29O4Nとして 計算値：Ｃ，75.15；Ｈ，6.77；Ｎ，3.25 実測値：Ｃ，75.57；Ｈ，6.78；Ｎ，3.44 参考例15 ３，3aS*，3bR*，４，５，6R*，７，
7aR*−オクタヒドロ−６，８−ジヒドロキシ
−10−（５−フエニル−２−ペンチルオキシ）−
2H−ピロロ〔１，２−ｆ〕フエナントリジン
−１−オン 参考例９の方法により、前記例の生成物を収率
93％で表題生成物（２対のラセミ混合物）転化し
た。融点205−206℃、TLC−Rf0.7（エーテル：
メタノール９：１の混合物で展開）、Rf0.1（トル
エン：エーテル１：１の混合物で展開）。 元素分析値：C29H37O4Nとして 計算値：Ｃ，75.13；Ｈ，8.05；Ｎ，3.02； ｍ／e463 実測値：Ｃ，75.31；Ｈ，8.16；Ｎ，3.14； ｍ／e463 例３ ８−アセトキシ−１，２，３，3aS*，
3bR*，４，５，6R*，７，7aR*−デカヒドロ
−６−ヒドロキシ−10−（５−フエニル−2S*
−ペンチルオキシ）−ピロロ〔１，２−ｆ〕フ
エナントリジン（異性体Ａ）および８−アセト
キシ−１，２，３，3aS*，3bR*，４，５，
6R*，７，7aR*−デカヒドロ−６−ヒドロキ
シ−10−（５−フエニル−2R*−ペンチルオキ
シ）−ピロロ〔１，２−ｆ〕フエナントリジン
（異性体Ｂ） および 水素化リチウムアルミニウム（1.6ｇ）を撹拌
しながら50mlの蒸留されたTHFに懸濁した。前
記例の生成物（3.64ｇ）を別の100mlのTHFに溶
解させ、上記懸濁液に10分かけて滴加した。少し
泡立ち温まるのが観察された。この混合物を１時
間加熱還流した。その時点までにTLCは出発化
合物が消費されたことを示した。〔出発化合物の
Rf0.3、生成物のRf0.5（エーテル：メタノール
20：１の混合物で展開）〕。ここの反応混合物を冷
却し、500mlの酢酸エチルに注加し、250mlの５％
酢酸エチル溶液でゆつくり希釈し、10分間撹拌
し、各層を分離し、生性相を250mlの新しい酢酸
エチルで抽出した。有機相を一緒にし、500mlの
H2Oで１回、500mlの飽和NaHCO3溶液で２回、
ブラインで１回洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮し
て中間体である６，８−ヒドロキシ化合物３ｇ
（0.0071モル）を無色油状物として得た。Rfは上
述のとおりである。 中間体６，８−ジヒドロキシ化合物の全バツチ
を150mlのCH2Cl2にとり、690mg（0.0069モル）
の無水酢酸により690mg（0.0069モル）のトリエ
チルアミンおよび842mg（0.0069モル）の４−ジ
メチルアミノピリジンの存在下にアセチル化し
た。室温で２時間後、粗生成物を例８の単離方法
に従つて単離した。得られた油状物を300ｇのシ
リカゲル上トルエン：エーテル３：１の混合物を
溶出剤として使用してクロマトグラフイーにかけ
た。TLCによつて監視しながら25mlフラクシヨ
ンを400個集めた。透明な生成物フラクシヨン161
−400を一緒にし、蒸発せしめてさらに油状物
（2.4ｇ）を得た。この油状物を20mlのエーテルに
とり、40mlのヘキサンを加え引つかくことによつ
て1.1ｇの表題異性体Ａの粗生成物を得た。この
粗生成物（1.0ｇ）を50mlのエーテルで研和し、
22mgの茶色の固体を去し、液を冷却し、250
mlのヘキサで希釈して精製された異性体Ａ（0.49
ｇ）を得た。ｍ／e463；ir（KBr）3390，1767cm-
１；1H−NMR（CDCl3）；7.3（5H，ｍ）、5.9（五重
線、2H）、4.35（五重線、1H）3.8（ｍ、1H）2.36
（ｓ、3H）ppm。 元素分析値：C29H37O4Nとして 計算値：Ｃ，75.13；Ｈ，8.05；Ｎ，3.02 実測値：Ｃ，75.31；Ｈ，8.16；Ｎ，3.14 粗異性体Ａの単離から得られたエーテルとヘキ
サンの母液を濃縮乾燥して粗異性体Ｂ（850mg）を
得た。この粗生成物の一部（750mg）を35mlのエ
ーテルにとり、少量の不溶成分を去し、40ｇの
シリカゲル上でトルエン：エーテル１：１の混合
物を溶出剤として再びクロマトグラフイーにか
け、15mlフラクシヨンを50個集めた。透明な生成
物フラクシヨン21−40を一緒にし、蒸発させて異
性体Ｂ（400mg）を無色油状物として得た。これを
40mlのエーテルに溶解し、過剰のHClガスを導入
して固体の塩酸塩（300mg）を得た。 元素分析値：C29H37O4N・HClとして 計算値：Ｃ，69.66；Ｈ，7.66；Ｎ，2.80； ｍ／e463 実測値：Ｃ，71.36；Ｈ，7.78；Ｎ，2.89； ｍ／e463
キシ−９−（Ｚ−置換）−1H，2H−ピリド〔１，
２−ａ〕キノリン−６−オン； 三環式窒素同族体の場合、この反応工程によつ
て4a，4b水素がトランス、すなわち4b，５−結
合が中央の環に対してシユードエカトリアルであ
る四環式化合物が得られる。フエノール性ヒドロ
キシ基がベンジルまたはアシル基によつて置換さ
れるとき（Ｒは上述のとおりであり、水素以外で
ある）、この基は上述のおよび下記の実施例に記
載された方法によつて反応工程の最後に導入され
るのが好ましい。Ｚがアルコキシまたはアラルコ
キシ以外であるとき、この基は一般に反応工程の
初めに導入されよう。Ｚがアルコキシまたはアラ
ルコキシである場合、該基は一般にフエノール性
基およびアルキルまたはアラルキルメシレートあ
るいはハライドを出発化合物として一般に少なく
とも１当量の塩基の存在下に形成される。このア
ルキル化は当該反応工程のいかなる段階でも行わ
れるが、他のフエノール性基のアシル化またはベ
ンジル化の前に行われる。しかしこの反応工程を
開始する前に完全なＺ基を適所に置くことが好ま
しい。 三環式窒素同族体は３−オメガ−ジハロ酸およ
びジ置換から製造するのが便利である：たとえば （式中ｐ，R1およびZ2は上記定義のとおりで
ある）続いて環化、脱ベンジル化または脱メチル
化（Z2がアルコキシ誘導体である場合脱アルキル
化により達成される）およびＺがアルコキシ誘導
体である場合アルキル化を行つて、式 のピロロ／ピリド〔１，２−ａ〕キノリノンを生
成する。 本発明の合成方法の出発化合物として必要とさ
れるアニリン類、芳香族ハライドあるいは芳香族
アルデヒドの多くは市販されるか、その合成法が
文献上に報告されている。入手できないときは本
発明の合成方法に必要なアニリンはジヨンソン
（Johnson）の米国特許第4260764号にすでに開示
されている方法によつて製造される。該アニリン
はBigelow，Organic Syntheses Ｉ，pp.135−
137（1941）に示された方法によつて相当する芳香
族ブロミドおよびクロリドに転化され、マグネシ
ウムと反応して必要なグリニヤール試薬を提供す
る。必要なアルデヒドの合成のために種々の方法
が利用できるが、ジヨンソンのアニリンからも広
く入手できる。上記アニリンはClarke and
Read，Organic Syntheses Ｉ，p514−516
（1941）の方法によつて相当するニトリルに転化
される。該ニトリルはステフエン（Stephen）還
元に付して直接アルデヒドを生成する。別法とし
て、ニトリルを加水分解して酸として、次いで酸
クロリドに転化し、ロゼムンド還元の条件下に水
素添加する。酸クロリドはWolfram et al.，J.
Am.Chem.Soc.68，p1455−1546の方法でチオー
ルエステルに転化し、アルデヒドに脱硫すること
もできる。別法としては、アルデヒドは相当する
ベンジルアルデヒドをKornblum et al.，J.Am.
Chem.Soc.81，p4113−4114の方法でジメチルス
ルホキシド中で酸化することによつて得られる。
ベンジルブロミドは、Althuis等の米国特許第
4188495号に示された方法によつて製造される。
アルデヒドは芳香族グリニヤール試薬とオルト蟻
酸エチルとの反応によつて得ることもできる。 Ｚが（C1−C13）アルコキシ、または（C9−
C14）フエニルアルコキシ（クロルまたはフルオ
ルで任意に置換されたフエニル基）であるとき、
必要なハライドまたはメシレートが市販されてい
ない時は、化学分野で標準的な条件を使用して相
当するアルコールから容易に得られる。一方これ
らのアルコールは市販され、あるいは文献上の方
法によつて製造できる。たとえば第一級アルコー
ルはアルデヒド、酸またはエステルの水素化物の
還元によつて入手でき、一方第二級アルコールは
ケトンの水素化物による還元によつて入手でき
る。すべてのアルコールはオレフインの水素化あ
るいはエポキシドとグリニヤール試薬との反応に
よつて入手できる。さらに側鎖の導入に適した多
くのハロゲン化物はオレフインの直接ハロゲン化
あるいはオレフインへのハロゲン化水素の付加に
よつて得られる。 本発明の化合物のうちの一つの化合物の光学活
性体が望ましいときは、化学分野に周知の方法に
よつて光学活性アミン／酸と酸性／塩基性中間体
または最終生成物とからジアステレオマー塩を形
成し、分離することによつて分割が達成される。
別法としては、アルコール中間体がジアステレオ
マーエステル、たとえばヘミフタレートエステル
の光学活性アミン塩の形成によつて分割されるか
あるいは光学活性試薬の使用によつて直接形成さ
れる。しかし、望ましくない物質の不必要な処理
を避けるために、分割は工程の早い段階で行うの
が望ましい。 発明の効果 本発明の化合物の鎮痛特性は、マウステイルフ
リツク法のような熱侵害受容刺激、マウスのフエ
ニルベンゾキノンによるもだえの抑制効果の測定
のような化学侵害受容刺激を使用する試験によつ
て判定される。これらの試験および他の試験は下
記のとおりである。 熱侵害受容刺激を用いる試験 ａ マウスホツトプレート鎮痛試験 使用した方法はWoolfeおよびMac Donald〔J.
Pharmacol.Exp.Ther.，80，300−307（1944）〕
に従つて改変された。厚さ1/8インチのアルミニ
ウムプレート上でマウスの足に制御された加熱刺
激を与えた。このプレートの下に250Wの反射型
赤外線加熱灯を置いた。アルミニウムプレート面
上のサーミスターに接続した温度調節器は、加熱
灯が57℃の定温を維持するようにプログラムす
る。各マウスをホツトプレート上に置いたガラス
円筒（直径６1/2インチ）に入れ、動物の足がプ
レートに触れた時点で計時を開始する。マウスを
被験化合物で処理した0.5時間後および２時間後
に、一方または両方の後足の最初の“フリツキン
グ（ひよいひよいと動かす）”運動につき、また
はこのような運動がなく10秒間経過するまで観察
する。モルフインはMPE50＝４〜5.6mg／Kg（皮
下）を有する。 ｂ マウスの尾のフリツク鎮痛試験 マウスの尾のフリツク（尾をぴくりと動かす反
応）試験はＤ，AmourおよびSmith〔J.
Pharmacol.Exp.Ther.72 74−79（1941）〕に従
つて改変され、尾に与えられた制御された高い熱
を用いた。各マウスをぴつたり合う寸法の金属円
筒に入れ、尾を一端から突き出させた。隠閉され
た加熱灯上に尾が乗るようにこの円筒を配置し
た。試験開始時に、加熱灯をおおうアルミニウム
製遮光板を引き降ろし、光線がスリツトを通過し
て尾の末端に集束するようにする。同時にタイマ
ーを動かす。尾の突発的なフリツクの潜伏時間を
確認する。未処理のマウスは普通は加熱灯に暴露
したち３〜４秒以内に反応する。保護するための
終末点は10秒である。各マウスをモルフインおよ
び被験化合物で処理した0.5時間後および２時間
後に試験した。モルフインはMPE50＝3.2〜5.6
mg／Kg（皮下）を有する。 ｃ 尾浸漬法 この方法はBenbassetらにより開発された逃避
反応法〔Arch.int.Pharmacodyn.，122，434
（1959）〕の変法であ。Charles River CD−１系
の雄白子マウス（19〜21ｇ）の体重を測り、同定
のため印をつけた。各薬剤処理群において５匹の
動物を正常な状態で用い、各動物をそれ自体の対
照とした。一般的なスクリーニングの目的で新規
な被験薬をまず56mg／Kgの用量で腹腔内または皮
下に投与した（10ml／Kgの容量で投与）。薬剤処
理前、ならびに投与の0.5時間後および２時間後
に各動物を円筒に入れた。各円筒は適切な通気が
行なわれるための孔を有し、球状のナイロン栓に
よつて閉鎖され、これを通して動物の尾を突き出
させる。この円筒を直立位に保ち、尾を定温水浴
（56℃）に完全に浸漬する。各実験の終末点は、
モーターの応答に連結させた。尾の強い引つ張り
またはぴくりという動きである。若干の例では薬
剤投与後に終末点がより不活発なものとなる場合
がある。過度の組織損傷を防ぐため、10秒以内に
実験を終了し、尾を水浴から出す。応答の潜伏時
間を秒で記録する（0.5秒単位で）。スクリーング
被験薬剤と同時に、対照（賦形剤）および効力既
知の標品につき試験した。試験時間２時間目に被
験薬剤の活性が基準線の値に戻らなかつた場合、
応答の潜伏時間を４時間目および６時間目に測定
する。試験日の終りに活性がなお認められる場
合、24時間目に最終測定を行なう。 化学的侵害受容刺激を用いる試験 刺激薬フエニルベンゾキノン誘発性もだえの抑
制 Carworth Farms CF−１系マウス５匹の群を
食塩、モルフイン、コデインまたは被験化合物で
皮下または経口的に予備処理した。20分後（皮下
処理の場合）または50分後（経口投与の場合）
に、腹部収縮を生じることが知られている刺激薬
にフエニルベンゾキノンの腹腔内注射により各群
を処理する。刺激薬を注射したのち最切の５分間
のもだえ（苦痛）の存否につきマウスを５分間観
察する。もだえを遮断するについての薬物前処理
のMPE50を確認した。 加圧侵害受容刺激を用いる試験 Haffnerの尾締めつけ法に対する効果 Haffnerの方法〔Experimentelle Prufung
Schmerzstillender．Deutch Med．Wschr．，
55，731−732（1929）〕の変法を用いて、尾をつね
る刺激により誘発される活動的な攻撃応答に対す
る被験化合物の効果を確認する。Charles River
（Sprague DawLey）CD系の雄白子ラツト（50
〜60ｇ）を用いる。薬剤処理前、さらに処理の
0.5，１，２および３時間後にJohns Hopkinsの
2.5インチ“ブルドツグ”クランプでラツトの尾
のつけ根を締めつける。各試験の終末点は、不快
な刺激に向けられる明らかな攻撃およびかみつき
行動であり、攻撃の潜伏時間を秒で記録する。攻
撃が起こらない場合は30秒でクランプをはずし、
応答の潜伏時間を30秒と記録する。 電気的侵害受容刺激を用いる試験 “フリンチ−ジヤンプ”試験 痛みの域値を測定するためTenenのフリンチ−
ジヤンプ法〔Psychopharma−Cologia，12，278
−285（1968）〕の変法を用いた。Chales River
（Sprague−Dawley）CD系の雄白子ラツト（175
〜200ｇ）を用いた。薬剤投与前に各ラツトの両
足を20％グリセロール／食塩溶液に浸した。次い
で動物を室内に入れ、30秒間隔で強さを増しなが
ら施される一連の１秒間シヨツクが足に与えられ
た。それらの強さは0.26，0.39，0.52，0.78，
1.05，1.31，1.58，1.86，2.13，2.42，2.72および
3.04mAである。各動物の行動を、シヨツク襲撃
時の(a)フリンチ（たじろぎ）、(b)ちゆうちゆう鳴
く、および(c)ジヤンプもしくは前方への突進の呈
示につき評価する。薬剤投与直前、ならびに投与
の０，５，２，４および24時間後に各ラツトに漸
増する一連のシヨツクを一回与える。 上記試験の結果は％可能最大効力（％MPE）
として記録された。各群の％MPEを標品の％
MPEおよび薬剤投与前対照値と統計学的に比較
した。％MPEは次式により算出された。 ％MPE試験時間−対照時間／カツトオフ時間−対照時
間×100 本発明化合物は、経口または非経口投与による
鎮痛薬として用いる場合、組成物の形態で投与す
ることが便利である。このような組成物は、選定
された投与経路および標準的な薬学上の実施に基
づいて選択された薬学的担体を含有する。たとえ
ばこれらはデンプン、乳糖、一定の型の粘土など
の賦形剤を含有する錠剤、丸薬、散剤または顆粒
の形で投与することができる。これらと同じかま
たはこれらに相当する賦形剤との混合物としてカ
プセルの形で本発明化合物を投与することもでき
る。また場合により芳香剤および着色剤を含有す
る経口用の懸濁液、溶液、乳剤、シロツプおよび
エリキシル剤の形でこれらを投与することもでき
る。本発明の治療剤を経口投与するためには、約
0.01〜約100mgを含有する錠剤またはカプセルが
大部分の投与に適している。 医師が各患者に最適と思われる用量を決定する
であろう。これは、その患者の年令、体重および
応答、ならびに投与経路に応じて変わるであろ
う。しかし一般に第１回の鎮痛用量は、成人の場
合１回投与または分割投与におおいて１日当たり
約0.01〜500mgの範囲であつてよい。多くの場合、
１日100mgを越える必要はない。好ましい経口用
量の範囲は0.01〜約300mg／日であり、より好ま
しい用量は0.10〜約50mg／日である。好ましい非
経口用量は0.01〜100mg／日であり、より好まし
い範囲は0.01〜20mg／日である。 緑内障の治療のためにこれらの化合物を使用す
るのは眼内圧を低下させる能力にもとづく。眼内
圧に対する効果は犬に対する試験によつて測定さ
れる。被験薬は溶液の形で犬に点眼するか、ある
いは種々の間隔で全身的に投与し、その後テトラ
カイン塩酸塩（1/2％液）を２滴点眼して眼に麻
酔をかける。この局所麻酔から数分後、眼内圧は
シヨツツ（Sohiotz）の機械的トノメーターで測
定し、フルオレセイン色素を投与後、ホルベツグ
（Helberg）の手動トノメーターで測定する。被
験薬は下記の如き溶液として使用するのが便利で
ある：被験薬（１mg）、エタノール（0.05ml）、ト
ウイーン80（ソルビタンモノオレエートのポリオ
キシアルキレンン誘導体、デラウエア州ウイルミ
ントン19899のアトラス・パウダー社（Atlas
Powder Co.）より市販、50mg）に生理塩水を加
えて１mlとたもの。あるいは各成分の量を10mg、
0.10ml、100mgおよび１mlとしてもつとも濃い溶
液としてもよい。他に本発明の化合物をElsohly
et al.，J.Clin.Pharmacol.21，pp472S−478S
（1981）の方法によつて正常ウサギの眼内圧を低
下させる能力について試験する。人間に使用する
ためには、0.01mg／pgないし10mg／pgの薬物濃度
が有用である。 利尿剤としての該化合物の活性はLipschitz et
al.，J.Pharmacol.，79，97（1943）の方法によつ
てラツトを実験動物として使用して測定した。こ
の用途のための投与量範囲は鎮痛剤として使用す
ることに関して上述した範囲と同一である。 本発明の化合物の鎮吐特性はProc.Soe.Exptl.
Biol.and Med.，160，437−440（1979）に記載さ
れた方法により非麻酔、非拘束のネコにおいて測
定される。この用途のための投与範囲も鎮痛剤と
しての用途について上述したものと同一である。 本発明は鎮痛剤および上述のその他の用途に適
した剤形の医薬組成物をも提供する。剤形は特定
の用途に有効な日用量を達成するために前述のと
おりに１回でも多数回でも投与できる。 上記化合物は経口または非経口投与のために固
体または液体の形で投与のために処分できる。本
発明の化合物を含有するカプセルは１重量部の薬
物を９重量部のでんぷん、乳糖等の希釈剤と混合
し、次いで混合物を圧縮ゼラチンカプセルに充填
して各カプセルが100部の混合物を含有するよう
にする。同じ化合物を含有する錠剤は薬物とでん
ぷん、結合剤および滑剤のような打錠に使用する
標準的成分との適当な混合物を作り、各錠剤が
0.01〜100mgの薬物を含有するようにする。 これらの薬物、特にＡがヒドロキシであるもの
の懸濁液および溶液は、一般に薬物の安定性の問
題（たとえば酸化）あるいは貯蔵の間の薬物の懸
濁液または溶液の問題（たとえば沈澱）を防ぐた
めに使用直前に調製される。そのようなものに適
した組成物は一般に乾燥固体組成物であつて、注
射で投与のために復元される。 本発明は下記例によつて説明される。しかし本
発明はこれらの実施例の特定の内容に限定されな
いものである。１より多くの不斉中心を有する化
合物が特定されない絶対立体配置または相対的立
体配置の中心（たとえば５−フエニル−２−ペン
チル）を有するときは、生成物は通常約１：１の
比の２つのジアステレオマーあるいは２つのラセ
メートの混合物であることが当業者には理解され
よう。 発明の実施例 参考例１ ３−オキソペプタンジオン酸O1−エ
チルO7−メチル 機械的撹拌器、温度計および１リツトルの添加
ろう斗を５リツトルの丸底フラスコに備えつけ
た。一方添加ろう斗には、N2導入管、均一化手
段および液体試薬導入管が挿入された隔壁を設け
た。均一化手段はさらに直線の真空アダプターに
管で連結され、このアダプターは上記添加ろう斗
とフラスコとの間に設けてある。このフラスコに
N2を充填し、次いで800mlの無水テトラヒドロフ
ラン（THF）中976ml（2.05モル＝2.25当量）の
ｎ−ブチルリチウムを加え、得られた混合物を乾
燥水／アセトン浴中で−78℃に冷却した。これに
375mlのTHF408ml（2.05モル）のジシクロヘキ
シルアミンを45分かけて−67℃以下に温度を保ち
つつ滴加した。この混合物を−78℃で15分間撹拌
し、次いで200mlのTHF中150ｇ（0.91モル）の
４−（クロルホルミル）酪酸メチルを30分かけて
（温度は−70℃以下に保持）滴加した。１時間−
78℃にて撹拌後、231ml（2.05モル）の氷酢酸を
25分かけて滴加し、その後乾燥氷／アセトン浴を
とりはずし、反応物を０℃まで加温し、１リツト
ルのEt2Oで希釈し、白色無機物を過した。こ
れらの固体をよくエーテルで洗い、液と洗液を
一緒にして真空中に蒸発させ、残渣を１リツトル
のエーテルと１リツトルの水の間で分配した。エ
ーテルを分離し、500mlの0.5NHClで２回、500
mlの水で１回、500mlの飽和NaHCO3で１回、
500mlのH2Oで１回および500mlのブラインで１
回連続して洗いMgSO4で乾燥し、過し、真空
蒸発して108.5ｇ（55.1％）の表題化合物を黄金
色の流動性液体として得た。 NMR（CDCl3）：4.1（ｑ，2H）、3.6（ｓ，3H）、
3.4（ｓ，2H）、1.7−2.7（ｍ，6H）、1.25（ｔ，3H）
Ｍ／ｅ：216（m+）。 参考例２ ４−〔２，３−ジヒドロ−５，７−ジ
ヒドロキシ−1H−キノリン−４−オン−２−
イル〕酪酸 パル装置中で前記例の表題化合物41.0ｇ（0.91
モル）を80mlの氷酢酸中1.0ｇのPtO2触媒および
29.1ｇ（0.19モル）の３，５−ジメトキシアニリ
ンと一緒にし、この混合物を50psiで36時間水添
した。この時点でTLCによる分析では反応の完
了を示した。触媒を珪藻土によつて取し、酢酸
でよく洗い、液と洗液を一緒にして真空濃縮し
て100mlとした。 機械的撹拌器、温度計および水冷式冷却器を備
えた２リツトル３首丸底フラスコ窒素雰囲気下
360mlの48％HBr水溶液および200mlの氷酢酸を
入れた。この混合物を加熱還流し、上記アルキル
化段階から得られた100mlの酢酸溶液を30分かけ
て滴加した。添加完了後、得られた溶液をさらに
30分還流した。冷却器を次いで蒸留頭に付け、温
度計をN2流通管に付けた。無色の液体を次いで
反応物から留去させた。全部で500mlを３時間か
けて集めた。次いで暗色残渣を室温に冷却し、
500mlの氷に注加し、500mlずつ酢酸エチルで４回
抽出した。有機層を一緒にしてMgSO4で乾燥し、
過し真空蒸発して33ｇ（65.5％）の表題化合物
を明茶色のゴム状物質として得た。 TLC：Rf0.25（エーテル：メタノール（９：１
の混合物で展開）、Ｍ／ｅ：265（m+）IR
（KBr）：1700cm-1。 元素分析：C13H15O5Nとして 計算値：Ｃ，58.86；Ｈ，5.70；Ｎ，5.28 実測値：Ｃ，59.22；Ｈ，5.70；Ｎ，5.02 参考例３ 4a，５−ジヒドロ−７，９−ジヒド
ロキシ−2H，3H，4H−ピリド〔１，２−ａ〕
キノリン−１，６−ジオン 前記例（参考例２、以下前記例とは１つ前の例
をいう）の表題化合物（26ｇ、0.098モル）をN2
雰囲気下に撹拌しながら260mlのメタンスルホン
酸と一緒にし140℃に加熱した。２時間後反応物
を室温に冷却し、１リツトルの氷に注加した。こ
れに４リツトルの酢酸エチルを１リツトルの
H2Oおよび227ｇ（1/2ポンドの塩とともに添加
し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。各
層を分離し、水成層を500mlずつの酢酸エチルで
４回抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にしてPH
７となり泡立ちがなくなるまでNaHCO3少量で
洗つた。次いで酢酸エチル層を１リツトルの水で
１回、１リツトルのブラインで１回洗い、
MgSO4で乾燥し、過し、真空蒸発させた。残
渣を少量の熱酢酸エチルに再溶解し、ジエチルエ
ーテルで希釈し、０℃に冷却した。得られた固体
を取し、真空乾燥して表題生成物9.4ｇ（38.8
％）を得た。融点259−268℃（分解）、Ｍ／ｅ：
247（m+）。 元素分析値：C13H13O4Nとして 計算値：Ｃ，63.15；Ｈ，5.30；Ｎ，5.67 実測値：Ｃ，63.22；Ｈ，5.44；Ｎ，5.35 参考例４ 4a，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−９−（５−フエニル−２−ペンチルオキシ）−
2H，3H，4H−ピリド〔１，２−ａ〕キノリ
ン−１，６−ジオン 機械的撹拌器、温度計、添加ろう斗および水冷
式冷却器を備えた250mlの３首丸底フラスコに
19.5（0.079モル）の前記例の生成物および24.0ｇ
（0.174モル）無水のK2CO3を110mlの乾燥ジメチ
ルホルムアミド（DMF）に分散させたものを入
れた。この混合物を内部温度90℃に10分間加温
し、次いで室温に冷却した。この混合物に20mlの
DMF中21.0ｇ（0.087モル）の５−フエニル−２
−ペンチルメタンスルホネート（米国特許第
4260764号）を５分かけて滴加した。この反応物
を800mlのH2Oに注加し、500mlずつの酢酸エチ
ルで４回抽出した。酢酸エチル層を一緒にし、
300mlずつの飽和NaHCO3で３回、300mlのH2O
で１回、300mlのブラインで１回洗つて、MgSO4
で乾燥し、過し、真空蒸発させて黄色液体を得
た。これを1.5Kgのシリカゲル（0.063−0.20mm）
上でTLCで監視しながらトルエン：エーテル
２：１の混合物を溶出剤としてクロマトグラフイ
ーにかけた。生成物フラクシヨンを一緒にし、真
空蒸発させて、表題生成物（２対のラセミ混合
物）13.6ｇ（43.7％）を粘稠な黄橙色油状物とし
て得た。TLC：Rf0.40（エーテル：メタノール
49：１の混合物で展開）、Ｍ／ｅ：393（m+）。 参考例５ ５−ホルミル−4a，５−ジヒドロ−
７−ヒドロキシ−９−（５−フエニル−２−ペ
ンチルオキシ）−2H，3H，4H−ピリド〔１，
２−ａ〕キノリン−１，６−ジオン 機械的な撹拌器、水冷式冷却器およびN2導入
口付添加ろう斗を備えた火炎乾燥500mlの３首丸
底フラスコを使用して、33ｇ（0.420モル）のギ
酸エチル中前記例の表題化合物6.6ｇ（0.017モ
ル）の溶液を40mlのエーテル中でスラリー化した
2.35ｇ（0.098モル）のNaHに滴加した。添加速
度を調節して還流を緩やかに維持した。45分後
TLCは反応のの完了を示した。次いで反応物を
250mlの酢酸エチルで希釈し、25mlの氷水に注加
し、10％HClでPH1.0に酸性化し、10分間撹拌し、
各層を分離した。有機層を125mlのH2O2で回洗
い、MgSO4で乾燥し、過し、真空蒸発して表
題生成物（２対のラセミ混合物）6.7ｇ（粗生成
物93％）をオレンジ色の液体として得た。
TLC：Rf0.2−0.5、あせない青色の長く伸びたポ
ジテイブ部分、Ｍ／ｅ：424（m+）。 参考例６ 4aS*，5S*−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−５−（３−オキソ−１−ブチル）−９−（５
−フエニル−２−ペンチルオキシ）−2H，3H，
4H−ピリド〔１，２−ａ〕キノリン−１，６
−ジオン 25mlのメタノール中前記例の表題生成物6.7ｇ
（0.016モル）の撹拌された溶液に0.8ml（0.0057モ
ル）のトリエチルアミン、続いて3.0ml（0.037モ
ル）のメチルビニルケトンを添加した。室温で16
時間撹拌後、TLCは反応が完了したことを示し
た。この反応物を300mlのエーテルで希釈し、10
％Na2CO3100mlで４回、100mlずつのH2Oで２
回、ブライン10mlで１回連続して洗い、MgSO4
で乾燥し、過し、真空蒸発して油状物とした。
TLC：Rf0.35−0.4、２スポツトあり（トルエ
ン：エーテル１：１の混合物で展開）。 この中間体油状物をすぐ50mlのメタノールに溶
解し、室温でN2下に0.5ｇ（0.0036モル）の無水
K2CO3と撹拌した。４時間後、TLCは脱ホルミ
ル化が完了したことを示した。この懸濁液に0.43
ｇ（0.0072モル）の氷酢酸を加え、メタノールを
真空下に除去した。残渣を200mlの水と200mlの酢
酸との間で分配した。各層を分離し、水性相を
200mlの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
一緒にして200mlずつのH2Oで２回、200mlのブ
ラインで１回洗い、MgSO4で乾燥し、過し、
真空蒸発して5.1ｇの粗製の茶色油状物を得た。
この油状物を300ｇのシリカゲル上でクロマトグ
ラフイーにかけ、トルエン：エーテル３：１の混
合物で溶出した。生成物フラクシヨンを一緒に
し、真空蒸発させて2.6ｇ（35.1％）の表題生成
物（側鎖不斉炭素があるため２対のラセミ混合
物）を黄色液体として得た。TLC：Rf0.35M／
ｅ：463（m+）。NMR（CDCl3）はメチルケトンピ
ーク（ｓ，2.1ppm）を有した。 参考例７ 4aS*，4bS*，５，６，−テトラヒドロ
−９−ヒドロキシ−11−（５−フエニル−２−
ペンチルオキシ）−2H，3H，4H−ピリド
〔１，２−ａ〕フエナントリジン−１，７−ジ
オン 95ml（0.190モル）の2NKOHメタノール溶液
（100mlのメタノールに1.32ｇの85％KOHを新し
く溶解させたもの）および95mlのメタノール中前
記例の表題化成物2.6ｇ（0.0056モル）の撹拌さ
れた溶液を18時間窒素雰囲気下に加熱還流し、氷
浴中で10℃に冷却し、11.4ｇ（0.19モル）の氷酢
酸を10分間にわたり滴加することによつて反応停
止した。この反応物を真空下に濃縮して半固体と
し、これを100mlずつのH2Oで２回洗い、次いで
100mlずつの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エ
チル層を一緒にし、100mlずつの飽和NaHCO3溶
液で４回、100mlずつのH2Oで２回洗い、２ｇの
MgSO4と２ｇの活性炭の混合物で30分間撹拌し
た。この混合物を珪藻土で過し、酢酸エチルで
よく洗つた。溶媒を真空下に除去して0.6ｇ（24
％）の表題化合物（２対のラセミ混合物）を黄色
油状物として得た。TLC：Rf0.1（酢酸エチル）。 参考例８ ９−アセトキシ−4aS*，4bR*，５，
６−テトラヒドロ−11−（５−フエニル−２−
ペンチルオキシ）−2H，3H，4H−ピリド
〔１，２−ｆ〕フエナントリジン−１，７−ジ
オン 前記例の表題化合物（0.60ｇ，0.0013モル）を
50mlの塩化メチレンに溶解した。N2雰囲気下に
撹拌しながら、0.151ｇ（0.0015モル）のトリエ
チルアミン、次いで0.183ｇ（0.0015モル）の４
−（ジメチルアミノ）ピリジン、および最後に
0.153ｇ（0.0015モル）の無水酢酸を加えた。こ
の反応混合物を室温で90分間撹拌し、次いで
TLCでチエツクした。この反応物を25mlのH2O
に注加し、塩化メチレンを分離し、10％HCl25ml
ずつで３回、25mlのH2Oで１回、飽和NaHCO3
溶液25mlずつで２回、25mlのH2Oで１回洗つて
MgSO4で乾燥し、真空濃縮して油状物とした。
油状物を35ｇのシリカゲル（0.063−0.20mm）上
で、クロマトグラフイーにかけ、酢酸エチルで溶
出した。透明な生成物フラクシヨンを一緒にし、
溶媒を真空下に除去して0.30ｇ（47.3％）の表題
生成物（２対のラセミ混合物）を黄色ゴム状物と
して得た。TLC：Rf0.25（酢酸エチル）、Ｍ／
ｅ：487（m+）。 参考例９ ９−アセトキシ−４，4aS*，4bR*，
５，６，7R*，８，8aR*−オクタヒドロ−７
−ヒドロキシ−11−（５−フエニル−２−ペン
チル）−Ｈ，3H−ピリド〔１，２−ｆ〕フエナ
ントリジン−１−オン パル装置中で前記例の表題生成物0.3ｇ
（0.0006モル）を0.3ｇの５％Pd／Ｃおよび25mlの
メタノールと一緒にし、混合物を50psiで1.5時間
水添した。この時点で反応の完了をTLCが示し
た。触媒を珪藻土で過し、メタノールでよく洗
つた。液と洗液と一緒にし、真空除去して0.26
ｇ（88.1％）の表題生成物（２対のラセミ混合
物）を無色油状物として得た。TLC：Rf0.20（酢
酸エチル）。 例１ ２，３，４，4aS*，4bR*，５，６，7R*，
８，8aR*−デカヒドロ−７，９−ジヒドロキ
シ−11−（５−フエニル−２−ペンチル）−1H
−ピリド〔１，２−ｆ〕フエナントリジン 前記例（0.26ｇ，0.005モル）の表題化合物を
25mlの蒸留THFに溶解した。水素化リチウムア
ルミニウム（0.13ｇ）を一度に添加し、懸濁液を
加温して１時間還流し、その時点でTLCは何ら
出発材料を示さなかつた。この混合物を100mlの
酢酸エチルおよび50mlのH2Oで希釈し、10分間
撹拌し、各層を分離し、水性層を50mlの酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾
燥し、過し、溶媒を真空下に除去して0.21ｇ
（95.4％）の表題化合物（２対のラセミ混合物）
を無色油状物として得た。TLC：Rf0.1（トルエ
ン：エーテル１：１の混合物で展開）。 例２ ９−アセトキシ−２，３，４，4aS*，
4bR*，５，６，７，7R*，８，8aR*−デカヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−11−（５−フエニル−
2R*−ペンチル）−1H−ピリド〔１，２−ｆ〕
フエナントリジン塩酸塩および９−アセトキシ
−２，３，４，4aS*，4bR*，５，６，７，
7aR*，８，8aR*−デカヒドロ−７−ヒドロキ
シ−11−（５−フエニル−2S−ペンチル）−1H
−ピリド〔１，２−ｆ〕フエナントリジン塩酸
塩 および 前記例の表題生成物（0.21ｇ、0.00043モル）
を５mlの塩化メチレンに溶解した。トリエチルア
ミン（0.044ｇ，0.00043モル）を添加し、0.053ｇ
（0.00043モル）の４−（ジメチルアミノ）ピリジ
ン、次いで0.044ｇ（0.00043モル）の無水酢酸を
添加した。溶液を室温でN2雰囲気下に45分撹拌
した。反応物をTLCでチエツクした後、反応混
合物を50mlの塩化メチレンで希釈し、50mlの10％
HClで１回、50mlのH2Oで１回、50mlの飽和
NaHCO3溶液で１回、50mlのブラインで１回洗
い、MgSO4で乾燥し、過し、溶媒を真空下に
除去して茶色の油状物をた。この油状物を25ｇの
シリカゲル（0.063−0.20mm）でクロマトグラフ
イーにかけ、トルエン：エーテル３：１の混合物
で溶出した。同様のフラクシヨンを一緒にし、溶
媒を真空下に除去してさらに茶色の油状物を得
た。これを25mlのエーテルと25mlのヘキサンに溶
解し、乾燥HClを通気し、白色固体沈澱物を取
し、表題の２つの生成物が約１：１の比で含さま
れる混合物0.04ｇ（18.1％）を得た。融点110−
130℃（分解）TLC：Rf0.2（トルエン：エーテル
１：１の混合物で展開）。 元素分析値：C30H39O5N・HClとして 計算値：Ｃ，70.10；Ｈ，7.84；Ｎ，2.73； ｍ／e477 実測値：Ｃ，69.23；Ｈ，7.91；Ｎ：2.75； ｍ／e477 参考例10 3a，４−ジヒドロ−６，８−ジヒド
ロキシ−2H，3H−ピロロ〔１，２−ａ〕キノ
リン−１，５−ジオン 参考例２および３の方法により、ジエチル３−
オキソヘキサンジオエート〔Tetrahendron23，
p897（1967）〕および３，５−ジメトキシアニリ
ンを表題生成物に転化し、酢酸エチルとシクロヘ
キサンの混合物から再結晶して7.7％の収率とし
た。融点254−256℃；ｍ／e233（m+）；ir（KBr）
3448，2857，1680，1639cm-1。 参考例11 3a，４−ジヒドロ−６−ジヒドロキ
シ−８−（５−フエニル−２−ペンチル）−2H，
3H−ピロロ〔１，２−ａ〕キノリン−１，５
−ジオン 参考例４方法によつて、前記例の生成物を収率
39％で表題生成物に転化した。融点127−130℃；
ir（KBr）1250cm-1。 元素分析値：C23H25O4Nとして 計算値：Ｃ，72.80；Ｈ，6.64；Ｎ，3.69； 実測値：Ｃ，72.62；Ｈ，6.56；Ｎ：3.63； 参考例12 ４−ホルミル−3a，４−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−８−（フエニル−２−ペンチ
ル）−2H，3H−ピロロ〔１，２−ａ〕キノリ
ン−１，５−ジオン 参考例５の方法によつて、前記例の生成物を表
題化合物に収率78％で茶色泡状物として得た。1H
−NMR（CDCl3）は7.6ppmに特徴的な一重線を
示した。TLC：Rf0.1（尾を引いている）（トルエ
ン：エーテル１：１の混合物で展開）。 参考例13 3aS*，4S*−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−４−（３−オキソ−１−ブチル）−８−（５
−フエニル−２−ペンチルオキシ）−2H，3H
−ピロロ〔１，２−ａ〕キノリン−１，５−ジ
オン 参考例６の方法によつて、前記例の生成物を表
題化合物（２対のラセミ混合物）に収率85％で転
化して明茶色油状物を得た。TLC：Rf0.2，0.3
（トルエン：エーテル１：１の混合物で展開）、
Rf0.2（エーテル：メタノール19：１の混合物で展
開）、1H−NMR（CDCl3）は2.15ppmに特徴的なメ
チルの一重線を示した。 参考例14 3aS*，3bR*，４，５−テトラヒドロ
−８−ヒドロキシ−10−（５−フエニル−２−
ペンチルオキシ）−2H，3H−ピロロ〔１，２
−ｆ〕フエナントリジン−１，６−ジオン 参考例７の方法によつて、前記例の生成物は表
題生成物（２対のラセミ混合物）に同じ収率で転
化され、メタノールから再結晶した。融点208−
210℃；TLC−Rf0.5（エーテル：メタノール19：
１の混合物で展開）。 元素分析値：C27H29O4Nとして 計算値：Ｃ，75.15；Ｈ，6.77；Ｎ，3.25 実測値：Ｃ，75.57；Ｈ，6.78；Ｎ，3.44 参考例15 ３，3aS*，3bR*，４，５，6R*，７，
7aR*−オクタヒドロ−６，８−ジヒドロキシ
−10−（５−フエニル−２−ペンチルオキシ）−
2H−ピロロ〔１，２−ｆ〕フエナントリジン
−１−オン 参考例９の方法により、前記例の生成物を収率
93％で表題生成物（２対のラセミ混合物）転化し
た。融点205−206℃、TLC−Rf0.7（エーテル：
メタノール９：１の混合物で展開）、Rf0.1（トル
エン：エーテル１：１の混合物で展開）。 元素分析値：C29H37O4Nとして 計算値：Ｃ，75.13；Ｈ，8.05；Ｎ，3.02； ｍ／e463 実測値：Ｃ，75.31；Ｈ，8.16；Ｎ，3.14； ｍ／e463 例３ ８−アセトキシ−１，２，３，3aS*，
3bR*，４，５，6R*，７，7aR*−デカヒドロ
−６−ヒドロキシ−10−（５−フエニル−2S*
−ペンチルオキシ）−ピロロ〔１，２−ｆ〕フ
エナントリジン（異性体Ａ）および８−アセト
キシ−１，２，３，3aS*，3bR*，４，５，
6R*，７，7aR*−デカヒドロ−６−ヒドロキ
シ−10−（５−フエニル−2R*−ペンチルオキ
シ）−ピロロ〔１，２−ｆ〕フエナントリジン
（異性体Ｂ） および 水素化リチウムアルミニウム（1.6ｇ）を撹拌
しながら50mlの蒸留されたTHFに懸濁した。前
記例の生成物（3.64ｇ）を別の100mlのTHFに溶
解させ、上記懸濁液に10分かけて滴加した。少し
泡立ち温まるのが観察された。この混合物を１時
間加熱還流した。その時点までにTLCは出発化
合物が消費されたことを示した。〔出発化合物の
Rf0.3、生成物のRf0.5（エーテル：メタノール
20：１の混合物で展開）〕。ここの反応混合物を冷
却し、500mlの酢酸エチルに注加し、250mlの５％
酢酸エチル溶液でゆつくり希釈し、10分間撹拌
し、各層を分離し、生性相を250mlの新しい酢酸
エチルで抽出した。有機相を一緒にし、500mlの
H2Oで１回、500mlの飽和NaHCO3溶液で２回、
ブラインで１回洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮し
て中間体である６，８−ヒドロキシ化合物３ｇ
（0.0071モル）を無色油状物として得た。Rfは上
述のとおりである。 中間体６，８−ジヒドロキシ化合物の全バツチ
を150mlのCH2Cl2にとり、690mg（0.0069モル）
の無水酢酸により690mg（0.0069モル）のトリエ
チルアミンおよび842mg（0.0069モル）の４−ジ
メチルアミノピリジンの存在下にアセチル化し
た。室温で２時間後、粗生成物を例８の単離方法
に従つて単離した。得られた油状物を300ｇのシ
リカゲル上トルエン：エーテル３：１の混合物を
溶出剤として使用してクロマトグラフイーにかけ
た。TLCによつて監視しながら25mlフラクシヨ
ンを400個集めた。透明な生成物フラクシヨン161
−400を一緒にし、蒸発せしめてさらに油状物
（2.4ｇ）を得た。この油状物を20mlのエーテルに
とり、40mlのヘキサンを加え引つかくことによつ
て1.1ｇの表題異性体Ａの粗生成物を得た。この
粗生成物（1.0ｇ）を50mlのエーテルで研和し、
22mgの茶色の固体を去し、液を冷却し、250
mlのヘキサで希釈して精製された異性体Ａ（0.49
ｇ）を得た。ｍ／e463；ir（KBr）3390，1767cm-
１；1H−NMR（CDCl3）；7.3（5H，ｍ）、5.9（五重
線、2H）、4.35（五重線、1H）3.8（ｍ、1H）2.36
（ｓ、3H）ppm。 元素分析値：C29H37O4Nとして 計算値：Ｃ，75.13；Ｈ，8.05；Ｎ，3.02 実測値：Ｃ，75.31；Ｈ，8.16；Ｎ，3.14 粗異性体Ａの単離から得られたエーテルとヘキ
サンの母液を濃縮乾燥して粗異性体Ｂ（850mg）を
得た。この粗生成物の一部（750mg）を35mlのエ
ーテルにとり、少量の不溶成分を去し、40ｇの
シリカゲル上でトルエン：エーテル１：１の混合
物を溶出剤として再びクロマトグラフイーにか
け、15mlフラクシヨンを50個集めた。透明な生成
物フラクシヨン21−40を一緒にし、蒸発させて異
性体Ｂ（400mg）を無色油状物として得た。これを
40mlのエーテルに溶解し、過剰のHClガスを導入
して固体の塩酸塩（300mg）を得た。 元素分析値：C29H37O4N・HClとして 計算値：Ｃ，69.66；Ｈ，7.66；Ｎ，2.80； ｍ／e463 実測値：Ｃ，71.36；Ｈ，7.78；Ｎ，2.89； ｍ／e463
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （ＸはＮであり；Ｙは【式】であり；Ｗは （CH2）oであり、ｎは１または２であり；Ｑは
（CH2）pであり、ｐは１または２であるか、ｎと
ｐの合計は３未満であり；ＡはOH，NH2または
（C1−C5）アルカノイルアミノであり；ＲはＨ、
（C1−C5）アルカノイルまたはベンゾイルであ
り；Ｚは（C5−C13）アルキル、（C5−C13）アル
コキシ、（C9−C14）フエニルアルキルまたは
（C9−C14）フエニルアルコキシであり、ここでフ
エニル基はクロルまたはフルオルで置換されてい
てもよい。）の化合物およびその医薬として適当
な塩（ただし、位置ａおよびｂの水素がトランス
の関係にある）。 ２ 絶対または相対的立体化学式 を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｚが５−フエニル−２−ペンチルオキシ、Ａ
がヒドロキシ、Ｒがアセチル、ｐが２である特許
請求の範囲第２項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US358765 | 1982-03-16 | ||
| US06/358,765 US4473704A (en) | 1982-03-16 | 1982-03-16 | Substituted dodecahydrotriphenylenes, decahydro-1H-cyclopenta[1]phenanthrenes, decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines as CNS agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63313786A JPS63313786A (ja) | 1988-12-21 |
| JPH032868B2 true JPH032868B2 (ja) | 1991-01-17 |
Family
ID=23410948
Family Applications (3)
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|---|---|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58042537A Granted JPS58174337A (ja) | 1982-03-16 | 1983-03-16 | 置換ドデカヒドロトリフェニレン類 |
| JP63103725A Granted JPS63313744A (ja) | 1982-03-16 | 1988-04-26 | 置換デカヒドロトリフェニレン―７―オン類 |
Country Status (7)
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| CN108863804A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-11-23 | 上海华堇生物技术有限责任公司 | 一种3,5-二甲氧基-β-硝基苯乙烯的新制备方法 |
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