JPH01139572A - ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規なピリミジン類又はその薬学的に許容され
る塩類並びにそれらを有効成分とする動物の末梢神経系
及び中枢神経系の神経疾患の新規な治療用剤に関する。

〈従来の技術〉 特公昭４６−２３３９４号公報には、下記式ここで、Ａ
はＣ１６までのアルキレンであるか、又はアミノ基もし
くはＣ２〜、の低級アシルアミノ基で置換された低級ア
ルキレンであり；ＭはＨ，Ｎａ、ＫＳＮＨいＭｇ、Ｃａ
又は有機塩基性アンモニウム塩であり；そしてｎはＭの
原子価に等しい価である、 で表わされるアミノピリミジン類が興味ある治療活性、
特に精神病治療の分野において抗抑うつ症剤または精神
刺激剤としての活性を有することが開示されている。

特公昭５１−２２０４４号公報には、２−イソプロピル
アミノ−ピリミジンのジクロロ低級脂肪族カルボン酸塩
、例えば２−イソプロピルアミノ−ピリミジンのジクロ
ロ酢酸塩が神経病の治療剤として有用であることが開示
されている。

特開昭５２−１００４７７号公報（特公昭５９−２８５
４８号公報）には、２−イソプロピルアミノピリミジン
の燐酸塩が神経病治療薬として有用であることが開示さ
れている。

特公昭５４−１５７５７５号公報には、２−クロロピリ
ミジンを高収率で製造する方法が開示されており、その
実施例には６９％の収率で２−クロロピリミジンを得た
具体例が記載されている。

特開昭５５−３９３号公報には、２−イソプロピルアミ
ノピリミジンを高収率で製造する方法が開示されており
、その実施例には６０％の収率で２−イソプロピルアミ
ノピリミジンを得た具体例が記載されている。

特開昭５５−１２２７６８号公報には、下記式ここで、
Ａ′、Ａ５およびＡ＠はそれぞれＨ又はＯＨを表わすが
、これらのうちの少くとも１つはＯＨを表わすものとす
る、 で表わされる２−イソプロピルアミノピリミジンのヒド
ロキシ誘導体が神経再生の分野及び筋ジストロフィーの
処置に有用であることが開示されている。

特開昭５５−１４５６７０号公報には、下記式％式％ Ｈ又はハロゲン原子を表わすが、これらのうちの少くと
も１つはハロゲン原子である、で表わ査れる２−イソプ
ロピルアミツノ１０ゲノピリミジンが種々の神経病及び
筋ジストロフィーの処理に有用であることが開示されて
いる。

特開昭５５−１４５６７１号公報には、２−イソプロピ
ルアミノピリミジンのヒドロキシ誘導体の製造法が開示
されている。

特開昭５５−１５１５７１号公報には、２−イソプロピ
ルアミノ−５−ハロゲノピリミジンが神経病の治療にお
いて興味のあることが開示されている。

特開昭５６−１０１７７号公報には、２−メチルスルホ
ニルピリミジンをイソプロピルアミンでアミツリシスす
ることにより、実質的に定量的な収率で２−イソプロピ
ルアミノピリミジンを製造する方法が開示されている。

特開昭５６−２６８８０号公報には、ビス（イソプロピ
ルグアニジン）硫酸塩を１．１，３．３−テトラエトキ
シプロパンと反応させて２−イソブロビルアミノピリミ
ジンを製造する方法が開示されている。

特開昭５６−９００１３号公報には、ピリミジンの置換
誘導体又はその治療上許容し得る塩又はその代謝物を有
効成分とする筋ジストロフィー、筋痛、筋硬直病及び／
又は筋肉神経伝達不全の治療剤が記載されている。しか
し、同公報には活性化合物として、２−イソプロピルア
ミノピリミジンのオルト燐酸塩をはじめとする種々の塩
が開示されているにすぎない。

特開昭６１−６５８７３号公報には、下記式ここで　Ｒ
１はＨ又はアラルキルであり、Ｙは同公報の特許請求の
範囲に特定されて記載された２価の有機基である、 で表わされる２−ピペラジノピリミジン誘導体が水田用
および畑地用の除草剤として使用されることが開示され
ている。

また、本発明者は先に、特定の２−ピペラジノピリミジ
ン誘導体又は医薬として許容されるその塩を含有する神
経疾患の新規な治療用剤を提供した（国際公開番号　ｗ
ｏ８７１０４９２８）。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明の目的は、新規なピリミジン類およびその薬学的
に許容される塩を提供することにある。

本発明の他の目的は、本発明の上記新規化合物からなる
神経疾患用治療薬を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、神経細胞再生、修復の効果
を有する新規な神経疾患用治療薬を提供することにある
。

本発明のさらに他の目的は、末梢神経の障害疾患へ適用
し得る新規な神経疾患用治療薬を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、神経伝達物質の作用系、代
謝糸などの異常が第１義的関与を行っているとみなされ
る精神病とは異なる中枢神経の障害疾患へ適用しうる新
規な神経疾患用治療薬を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、学習記憶の改善・回復効果
を有する、新規な脳疾患用治療薬を提供することにある
。

本発明のさらに他の目的は、肝障害の如き副作用が少な
く且つ神経疾患ないし脳疾患の治療に適切な薬理作用を
備えた総合的に優れた有用な化合物からなる新規な神経
疾患用あるいは脳疾患用治療薬を提供することにある。

本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から明
らかとなろう。

〈問題点を解決するだめの手段〉および〈作用〉本発明
によれば、本発明の上記目的および利点は、 下記式（Ｉ） ここで、Ｘは （ｉ）　　下記式（１）−１ ここで、Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基でありそして Ｒ２はフェネチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、
ベンジル基又はピペリジル基であるかあるいはピペリジ
ノ基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキ
ル基であり、ここで該ピペリジル基は炭素数１〜４の低
級アルキル基で置換されていてもよく、あるいは Ｒ１とＲ２は、−緒になって、それらが結合している窒
素原子とともに、下記式 群から選ばれる複素環基を形成し、 ここでＲ３はシクロヘキシル基、４−ビリジル基、ベン
ゾイル基もしくは炭素数１〜４の低級アルキル基である
か、又は塩素もしくは低級アルコキシル基で置換されて
いてもよいフェニル基であるか、又は炭素数１〜６のア
ルキル基でモノ−もしくはジー置換されたアルキルアミ
ノカルボニル基であり、 Ｒ”およびＲ３：は同一もしくは異なり、水素原子又は
低級アルコキシル基であり、モして該複素環基は、フェ
ニル基、ベンジル基、フェニルチオ基、ＣＮ基、低級ア
ルコキシカルボニル基もしくは〇−基で七ノー置換され
ていてもよくまた炭素数１〜４の低級アルキル基でモノ
−ないしペンタ−置換されていてもよくまた隣接する環
員炭素上で炭素数３〜５のポリメチレン基で置換されて
いてもよい、で表わされる基であるか、又は （ｉｉ）　　下記式（Ｉ）−２ −３−Ｒ’　　　　　　・・・（Ｉ）−２ここで、Ｒ６
は炭素数１〜４の低級アルキル基である で表わされる基であり、 Ｙはアミノ基であるか又は炭素数１〜４の低級アルキル
基で七ノー又はジー置換されている置換アミノ基であり
、そして Ｚは炭素数２〜５の低級アルコキシカルボニルで置換さ
れｔ；メチル基であるか、又は炭素数２〜５の低級アル
コキシカルボニル基であるか、又はＹと２は、−緒にな
って、二価の基−Ｙ−Ｚ−とじて、下記式 ％式％ ここで　Ｒ６は炭素数１〜４の低級アルコキシ基で置換
されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基である
、 で表わされる基又は下記式 ％式％ ここで　Ｒ８は炭素数ｌ〜４の低級アルキル基である、 で表わされる基である、 で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容される
塩類によって達成される。

上記式（Ｉ）において、Ｘは （ｉ）　　下記式（Ｉ）−１’ で表わされる基であるか、又は （ｉｉ）　　下記式（Ｉ）−２ 一３Ｒ’　　　・・・・・（Ｉ）−２ で表わされる基である。

上記式（Ｉ）−１において、Ｒ１は水素原子又は炭素数
１〜４の低級アルキル基である。

低級アルキル基は直鎖状であっても分岐鎖状であっても
よく、その例としては例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、５ｅＣ−ブチル
、１ｓｏ−ブチルおよびＬ−ブチルを挙げることができ
る。

上記式（Ｉ）−１において、Ｒ”はフェネチル基、シク
ロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基又はピペリジル
基であるかあるいはピペリジノ基で置換されていてもよ
い炭素数１〜４の低級アルキル基である。

該ピペリジル基は炭素数１〜４の低級アルキル基で置換
されていてもよい。これらの炭素数１〜４の低級アルキ
ル基としては、上記いずれの場合も、上記したと同じ具
体例を例示することができる。

さらに、上記式（Ｉ）−１において　Ｒ１とＲ２は一緒
になって、それらが結合している窒素原子とともに、下
記式 より成る群から選ばれる複素環基を形成することができ
る。これらの複素環基はいずれもフェニル基、ベンジル
基、フェニルチオ基、ＣＮ基、低級アルコキシカルボニ
ル基もしくはＣＮ−基でモノ−置換されていてもよくま
た炭素数１〜４の低級アルキル基で七ノーないしペンタ
−置換されていてもよくまた隣接する環員炭素上で炭素
数３〜５のポリメチレン基で置換されていてもよい。

低級アルコキシカルボニル基としては、低級アルコキシ
ｍｏｉｅｔｙの炭素数が１〜４のものが好ましく、例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プ
ロポキシカルボニル シカルボニル、■ーブトキシカルボニル、インブトキシ
カルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、Ｌ−ブトキ
シカルボニル等を挙げることができる。

炭素数１〜４の低級アルキル基としては上記したものと
同じものを例示することができる。

炭素数３〜５のポリメチレン基はトリメチレン基、テｉ
・ラメチレン基及びペンタメチレン基であり、これらの
基はそれが結合している隣接する環員炭素と一緒になっ
て、それぞれ５員、６員及び７員の環を形成する。

また、ピペラジノ基の４位の置換基Ｒ３は、シクロヘキ
シル基、４−ピリジル基、ベンゾイル基もしくは炭素数
１〜４の低級アルキル基であるか、又は塩素もしくは低
級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であ
るか、又は炭素数１〜６のアルキル基でモノ−もしくは
ジー置換されたアルキルアミノカルボニル基である。

上記低級アルキル基としては、前述したものと同じもの
の他にざらにｎ−ヘキシル基を例示できる。

また、上記低級アルコキシ基としは、例えば炭素数１〜
４の低級アルコキシ基が好ましく、例えばメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、インブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、Ｌ−ブトキシ等
を挙げることができる。

また、アルキルアミノカルボニル基のアルキルアミノ基
としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プ
ロピルアミノ、ｉｓｏ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルア
ミノ、Ｌ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジロープロピルア
ミノ、エチルメチルアミノ、ジ１ｓ０−プロピルアミノ
、モロ−ブチルアミノ、シクロへキンルアミノ等を挙げ
ることができる。

Ｒ３２は同一もしくは異なり、水素原子または低級アル
コキシルである。

低級アルコキシル基としては炭素数１〜４のものが好ま
しく、それらの例としては上記したものと同じものを例
示することができる。

さらに、上記式（Ｉ）−２において、Ｒ４は炭素数１〜
４の低級アルキル基である。かかる低級アルキル基の具
体例としては、上記したものと同じものを挙げることが
できる。

上記（Ｉ）−２で表わされる基としては、例えばメチル
チオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉｓｏ−プロピ
ルチオ、ｎ−ブチルチオ、ＳｅＣ−ブチルチオ、し−ブ
チルチオ等を挙げることができる。

また、下記式（１）において、Ｙはアミノ基（−Ｎ　Ｈ
　２）であるか又は炭素数１〜４の低級アルキルで七ノ
ー又はジー置換された置換アミノ基である。

炭素数１〜４の低級アルキルおよび置換アミノ基（アル
キルアミノ基）の具体例としては、上記したものと同じ
ものを挙げることができる。

式（１）において、Ｚは炭素数２〜５の低級アルコキシ
カルボニル基で置換されたメチル基であるか又は炭素数
２〜５の低級アルコキシカルボニル基である。

低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカル
ボニル、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシ
カルボニル ニル等を挙げることができる。

さらに、式（Ｉ）において、ＹとＺは一緒になって、二
価の基−Ｙ−Ｚ−として、下記式％式％ ｌ −ＧＯ−Ｎ−ＣＯ− 上記式中、Ｒ６、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは炭素数１
〜４の低級アルキル基である、但し、Ｒ６の低級アルキ
ル基は炭素数１〜４の低級アルコキシル基で置換されて
いてもよい、 で表わされる基を形成することができる。

本発明の上記式（Ｉ）で表わされる化合物としては、例
えば下記化合物を例示することができる。

す化合物： （１０２）　　（１００）の塩酸塩、 （１０４）　　（１００）のマレイン酸塩、（１０８）
　　（１０６）のマレイン酸塩、（１１２）　　（１１
０）のマレイン酸塩、（１１６）　　（１１４）の塩酸
塩、 （１１８）　　（１１４）のマレイン酸塩、（５０２）
　　（５００）の塩酸塩、 （１２２）　　（１２０）の塩酸塩、 （１２６）　　（１２４）の塩酸塩、 （１２９）　　（１２８）の塩酸塩 （５０６）　　（５０４）の塩酸塩、 （５１０）　　（５０８）の塩酸塩、 （５１４）　　（５１２）の塩酸塩、 （５１８）　　（５１６）の塩酸塩、 （５２２）　　（５２０）の塩酸塩、 （１３８）　　（１３６）のマレイン酸塩、（５２６）
　　（５２４）の塩酸塩 （５３０）　　（５２８）の塩酸塩 （５３４）　　（５３２）の塩酸塩 （５３８）　　（５３６）の塩酸塩 （５４２）　　（５４０）のｐ−トルエンスルホン酸塩
（１７５）　　（１７４）の塩酸塩 （１７７）　　（１７６）の塩酸塩 （５４６）　　（５４４）の塩酸塩 （５５０）　　（５４８）の塩酸塩 （５５４）　　（５５２）の塩酸塩 （５５７）　　（５５６）の塩酸塩 （５５９）　　（５５８）の塩酸塩 （５８８）　　（５８６）の塩酸塩 （５６２）　　（５６０）の塩酸塩 （５６６）　　（５６４）の塩酸塩 （５７０）　　（５６８）の塩酸塩 （５７４）　　（５７２）の塩酸塩 （５７８）　　（５７６）の塩酸塩 （５８２）　　（５８０）の塩酸塩 Ｒ１′ （Ｂ）−Ｙ−Ｚが−ＣＨ２−Ｎ−Ｃｏ−を表わす化合物
： （２０４）　　（２０２）の塩酸塩、 （２１０）の塩酸塩 （２１５）　　（２１４）の塩酸塩 （２３９）　　（２３８）の塩酸塩 （２４１）　　（２４０）の塩酸塩 （ｃ）ｙとＺがそれぞれ独立に一価の基を表わす化合物
： （４０２）　　（４００）の塩酸塩、 （４０６）　　（４０４）のマレイン酸塩、本発明の上
記式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法、とりわけ
特開昭６１−１４０５６８号および特開昭６１−８７６
２７号に記載された方法およびこれらの方法で得られた
中間体をそれ自体公知の方法（例えば保護基の還元的除
去）で処理することによって製造することができる。後
述する実施例１〜 １４には、各化合物の製造法が詳細に記載されている。

例えば、本発明の化合物（Ｉ）は、より具体的に下記の
方法で製造することができる。

（ａ）下記式（Ｉ）−Ａ 、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲＳの定義は上記（Ｉ）に
おけると同じである、 で表わされる化合物を製造する際には、下記式（Ｖ）こ
こで、Ｒ１およびＲ１の定義は上記式（Ｉ）に同じであ
りモしてＲは炭素数１〜４のアルキル基である、 で表わされる化合物と、 下記式（ＶＩ） Ｒ’ＮＨ，・・・・・（ＶＩ） ここでＲｓの定義は上記式（Ｉ）に同じである、 で表わされるアミンと反応させる。

上記反応は出発原料から通して記載すると反応スキーム
ｌに従って実施することができる。

反応スキーム１ （ＩＩＩ） （Ｖ） 反応スキームｌは例えば次のように実施することができ
る。化合物（Ｉｔ）と（Ｉｎ）を、例えば水、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミドの如き反応溶媒中、０〜１００℃の温度で、０．
５〜ｌＯ時間反応させて、化合物（ＩＶ）を生成する。

化合物（■）を溶媒なしにあるいはジクロロエタンの如
き不活性溶媒中、オキシ塩化リンと反応させて、化合物
（Ｖ）を生成する。次いで、化合物（Ｖ）を化合物（Ｖ
Ｉ）と、例えばインプロパツール、エタノールの如キア
ルコール溶媒中で、８０〜１５０°Ｃの温度で反応させ
て、化合物（Ｉ）−Ａを製造することができる。

反応スキームｌの上記中間体（ＩＶ）は下記反応スキー
ム１′に従って製造することもできる。

反応スキーム１′ 反応スキーム１′は例えば次のように実施することがで
きる。化合物（■）と（■）を、例えばブタノール、ア
ミルアルコールの如きアルコール溶媒中、１００〜２０
０℃の温度で反応させて、化合物（［）を製造する。ま
た、化合物■は反応スキームｌにおいて化合物（Ｉ［）
の替りにＳ−メチルイソチオ原素を用いることにより製
造することができる。

上記式（Ｉ）Ａに包含される化合物は化合物番号で示せ
ば次のとおりである： １００．１０６．１１０．１１４．５００．１２０．１
２４．１２８．１４４．１４６．１４８．１５０、１５
２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４
、１６６．５２４．５２８．５３２．５３６．５４０、
１６８、１７０，１７４、１７６、１７８．５４４．５
４８．５５２．５５６．５５８．５６０．５６４．５６
８．５７２．５７５．５７６．５８０．５８２、１８０
．１ｇ２、１８４ （ｂ）下記式（Ｉ）Ｂ ここで　Ｒ８の定義は上記式（Ｉ）に同じであり、Ｒ３
０は炭素数１〜４の低級アルキル基、ベンゾイル基であ
るか又は炭素数１〜６のアルキル基でモノ−もしくはジ
ー置換されたアルキルアミノカルボニル基である、 で表わされる化合物を製造する際には、（ｂｌ）下記式
（ＩＩ） ここで、Ｒ５の定義は上記式（Ｉ）に同じである、 で表わされる化合物と、 下記式（Ｘ） Ｒ３３Ｑ　　　　　・・・・・（Ｘ） ここで、Ｒ３３は炭素数１〜４の低級アルキル基、ベン
ゾイル基であるか又は炭素数１〜６のアルキル基でジ置
換されたジアルキルアミノカルボニル基であり、そして
Ｑはハロゲン原子である、 で表わされる化合物と反応させるか、もしくは（ｂ２）
上記式（ｆｆ）の化合物と 下記式（Ｕ） Ｒ３４−ＮＣＯ・・・・・（Ｕ） ここで、Ｒ３６は炭素数１〜６のアルキル基である、 で表わされる化合物と反応させる。

上記反応は下記反応スキーム２で表わすことができる。

反応スキーム２ （［）　　　　　（Ｕ） 反応スキーム２は次のようにして実施することができる
。式Ｘの化合物として、Ｒ３３が炭素数１〜４の低級ア
ルキル基である化合物を使用する場合には、化合物（［
）と（Ｘ）とを、エタノールの如き溶媒中、炭酸カリウ
ムの如き無機塩基の存在下、２０〜１００°Ｃの温度で
反応させて、Ｒ３゜が炭素数１〜４の低級アルキル基で
ある式（Ｉ）Ｂの化合物を製造することができる。

式（Ｘ）の化合物として、Ｒ３３がベンゾイル基である
か又は炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたジアル
キルアミノカルボニル基である化合物を使用する場合に
は、化合物（ＩＩ）と（Ｘ）とを、ピリジンの如き塩基
性有機溶媒中、２０〜ｌ００°Ｃの温度で反応させて、
Ｒ３０がベンゾイル基であるか又は炭素数１〜６のアル
キル基でジ置換されたジアルキルアミノカルボニル基で
ある式（Ｉ）Ｈの化合物を製造することができる。

上記式（Ｘ）中Ｑはハロゲン原子であり、塩素、臭素又
は沃素である。

式（ＸＩ）のイソシアネートを使用する場合には、化合
物（Ｉりと（Ｕ）とを、テトラヒドロフラン、トルエン
の如き溶媒中、トリエチルアミンの如き塩基性有機化合
物の存在下、２０〜１００℃で反応させて、Ｒｏが炭素
数１〜６のアルキル基でモノ置換されたモノアルキルア
ミノカルボニル基である式（Ｉ　）Ｂの化合物を製造す
ることができる。

上記式（Ｉ）Ｂに包含される化合物は化合物番号でしめ
せば下記のとおりである： １３０．１３２．５０４．５０８．５１２．５１６．５
２０．１３６．１４０．１４２゜（Ｃ）下記式（Ｉ矢Ｃ ここで、Ｒ’、Ｒ”およびＲ１の定義は上記式％式％ で表わされる化合物を製造する際には、（Ｃ１）下記式
（Ｉｎ） ここで　Ｒ１とＲ２の定義は上記式（Ｉ）に同じであり
、モしてＲは炭素数１〜４のアルキル基である、 で表わされる化合物と 下記式（ＩＩ［） Ｒ６ＮＨ２・・・・・（ｘ■） ここで、Ｒ＠の定義は上記式（Ｉ）に同じである、 で表わされる化合物と反応させるか、もしくは（Ｃ２）
下記式（！■） ここで　Ｒ６の定義は上記式（Ｉ）に同じであり、モし
てＲは炭素数１〜４のアルキル基である、 で表わされる化合物と 下記式（Ｉマ） ここで、Ｒ１およびＲ２の定義は上記式（１）％式％ で表わされる化合物と反応させる。

上記反応は、出発原料から通して記載すると反応スキー
ム３又は反応スキーム４に従って実施することができる
。

反応スキーム３ （ｈａ） （ＩＩ［Ｉ） Ｒ’ＮＨ２（Ｉ　　）Ｃ 反応スキーム４ 反応スキーム３は例えば次のように実施することができ
る。

化合物（ＩＩ）と（！■）（式中、Ｒは炭素数１〜４の
アルキル基であること）とを、例えば水、メタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ドの如き反応溶媒体、０〜１００°Ｃの温度で、好まし
くは０．５〜ｌＯ時間、反応させて、化合物（ＩＩＩ）
を生成する。化合物（ＩＩＩ）は化合物（ｘｍ）と、水
、メタノール、エタノールの如きアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシ
レンの如き溶媒中、０〜１５０℃の温度で、好ましくは
０．５〜２０時間反応させることにより、化合物（Ｉ　
）Ｃを製造することができる。

反応スキーム４は例えば次のように実施することができ
る。

化合物（ＩｒＶ）と（Ｘマ）を、例えばブタノール、ア
ニルアルコールの如きアルコール溶媒中、８０〜１５０
°Ｃの温度で反応させることにより化合物（Ｉ　）Ｃを
製造することができる。化合物（ＩＩＶ）は反応スキー
ム３において化合物（ＩＩ）の代りにＳ−メチルイソチ
オ尿素を用いて製造することができる。

上記式（Ｉ　）Ｃに包含される化合物は化合物番号で示
せば下記のとおりである： ２００．２０２．２０６．２０８．２１０１２１２．２
１４．２１６．２１８．５８４．２２０．２２２．２２
４．２２６．２２８．２３０．２３２、２３４、２３６
．２３８．２４０゜（ｄ）下記式（Ｉ矢り ここで、Ｒ１とＲ２の定義は上記式（１）に同じであり
、そしてＲは炭素数１〜４のアルキル基である、 で表わされる化合物を製造する際には、下記式ここで　
Ｒ１、Ｒ２およびＲの定義は上記に同じである、 で表わされる化合物とアンモニアとを反応させる。

上記反応は下記反応スキーム５で表わすことができる。

反応スキーム５ （ＩＶＴ） 反応スキーム５は次のようにして実施することができる
。化合物（ＸＶＩ）は、反応スキームｌにおいて化合物
（Ｉ［Ｉ）の代りに２−二トキシメチレンマロン酸ジエ
チルの如き２−エトキシメチレンマロン酸ジアルキルを
用い、反応スキームｌに従って化合物（ｖ）に代えて製
造できる。化合物（ＩＶＩ）とＮＨ３との反応も、反応
スキーム１と同様にして実施することができ、化合物（
Ｉ　）Ｄを製造することができる。

式（Ｊ　）Ｄに包含される化合物は例えば化合物番号４
００の化合物である。

（ｃ）下記式（ＩＣＥ ここで、Ｒ１とＲ２の定義は上記式（Ｉ）に同じであり
モしてＲは互に独立に炭素数１〜４のアルキル基である で表わされる化合物を製造する際には、上記式（Ｖ）で
表わされる化合物と下記式（Ｘ■）ここで、Ｒは互に独
立に炭素数１〜４のアルキル基である で表わされる化合物を反応せしめる。

上記反応は下記反応スキーム６で表わすことができる。

反応スキーム６ （ＩＶＩ） 反応スキーム６は次のようにして実施することができる
。反応スキームｌにおいて、化合物（Ｖ）に対して、化
合物■に代えて化合物（ＩＶＩ）を反応させることによ
って、化合物（Ｉ　）Ｅを製造することができる。

式（Ｉ　）Ｈに包含される化合物は例えば化合物番号４
０４の化合物である。

また、上記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は
次のようにして製造することができる。

塩酸塩は相当する式（Ｉ）の化合物を、例えばトルエン
、エーテル、エタノール、酢酸エチルノ如き溶媒中に溶
解し、塩化水素ガスを吹込むか又は濃塩酸を加えること
により製造できる。

塩酸塩は例えば、化合物番号が以下の化合物である： １０２．１１４．５０２．１２２．１２６．１２９．５
０６．５１０．５１４．５１８．５２２．５２６．５３
０．５３４．５３８．１７５．１７７．５４６．５５０
．５５４．５５７．５６２．５６６．５７０．５７４．
５７８．５８２．２０４．２１１，２１５．２３９．２
４１，４００．５８８゜ 同様に塩酸のかわりにマレイン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸を用いることにより対応するマレイン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩を得ることができる。

このような塩としては次の化合物を挙げることができる
： １０４．１０８．１１２．１１８．１３８．４０４（マ
レイン酸塩）、 ５４２（ｐ−１ルエンスルホン酸塩）。

本発明の上記式（Ｉ）の化合物は、本発明者の研究によ
れば、神経疾患用治療薬としてを用であることが明らか
とされた。

式（１）の化合物は、通常医薬組成物の形で用いられ、
経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内、皮膚透過および直
腸経路といった種々の経路により投薬される。

本発明は製薬的に許容される担体と活性成分としての一
般式（Ｉ）化合物若しくはその薬学的に許容される塩を
含有する製薬調合物を包含する。

薬学的に許容される塩には、例えば酸付加塩あるいは第
４級アンモニウム（又はアミン）塩が包含される。

前記化合物（Ｉ）の薬学的に許容しうる塩類としては、
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リ
ン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、ク
エン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、メタンスルホン酸塩
、ｐ−＋−ルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸
塩などの薬学的に許容しうるアニオンを含む非毒性酸付
加塩を形成する酸から形成される塩類もしくはそれらの
水和物および第４級アンモニウム（又はアミン）塩類も
しくはそれらの水和物を含む。

本発明の組成物は、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆粒
、トローチ、カシェ−、エリキシル、乳濁液、乳液、シ
ロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、無菌注射器、成形
バッグ、テープ、軟質および硬質ゼラチンカプセル、生
薬および無菌包装粉末などの形にすることができる。製
薬的に許容される担体の例は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、
ソルビトール、マンニトール、とうもろこし澱粉、結晶
セルロース、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルジ
ネート、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、トラガカントガム、ゼラチン、シロッ
プ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
メチルヒドロキシ安息香酸エステル、プロピルヒドロキ
シ安息香酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、不活性なポリマー類、水または鉱油などである。

固体または液体組成物のいずれも、上記のような充填剤
、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁および懸濁剤
、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤などを含み得る。本組
成物は、また患者に投薬の後、活性成分が急速に、持続
的にまたは遅延的に放出されるように処方することがで
きる。

経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物は、担体および希釈
剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの形にされる。非
経口投与の場合、活性成分は１０％ブドウ糖水溶液、等
侵食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解され、静脈
内に点滴または注射により、あるいは筋肉内注射により
投与されるべくバイアルまたはアンプルに密閉される。

有利には、溶解補助剤や局所麻酔剤、保存剤および緩衝
剤も媒体中に含めることもできる。安定性を増すために
は、本組成物をバイアルやアンプルに注入した後に、凍
結乾燥することも可能である。非経口投与の他の場合と
しては軟膏剤、バッグ剤として経皮的に投与される製剤
がある。この場合成型パップやテープ剤が有利である。

本組成物は単位投薬量形状あたり０．１ないし２０００
ｍｇ、より一般的には０．５ないし１０００ｍｇの活性
成分を含有する。

式（１）の化合物は広い投薬量範囲にわたって有効であ
る。たとえば、−日あたりの投薬量は普通０．００３＋
＋＋ｇ／ｋｇないしｌｏｏｍｓ／ｋｇの範囲に入る。実
際に投与される化合物の量は、投与される化合物により
また個々の患者の年令、体重、反応、患者の症状の程度
、投与経路等により、医者により決定される。従って、
上記の投薬量範囲は本発明の範囲を限定するものではな
い。−日の投薬回数は１〜６回、通常１〜４回が適当で
ある。

式（Ｉ）の化合物は、それ自体で有効な末梢神経障害、
中枢神経障害治療剤であるが、必要ならば一つまたはそ
れ以上の他の同効薬との組合せによっても投薬できる。

そのような付加的な薬剤にガングリオシド類、メコバラ
ミン、イサキソニンなどがある。

本発明に用いる化合物（１）の製剤例及び生物学的活性
につき、いかに、一連の実施例Ｂおよび実施例でより詳
細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。以下
に示す組成物の実施例は活性成分として本文中に記載の
化合物の一つあるいは一般式（Ｉ）に含まれる他の医薬
化合物の一つを用いている。

〈実施例〉 ２−インプロピルアミノ−４−ヒドロキシピリミジン−
５−酢酸エチルエステル２．２６ｇ（９，４５ｍｍｏｌ
）にオキシ塩化リン２６．２ｇを加え、３時間加熱還流
した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、クロロホルム
、氷水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和した。クロロ
ホルム層を分離し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製して、２−イソプロピルアミノ
−４−クロロピリミジン−５−酢酸エチルエステルを１
．８０ｇ（収率７４％、融点：６７〜７１℃）得た。こ
れに４０％メチルアミンメタノール溶液１．０５ｇ（１
３，５ｍｍｏｌ）、エタノールｌＱｍｌを加え、オート
クレーブを用い、１２０°Ｃで７時間反応させた。これ
に水を加え、クロロホルム抽出し、溶媒を留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
目的物を０．５０ｇ（収率３５％）得た。

融点：１２０〜１２３°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ４３溶液、δｐｐｍ）
　：１．２８（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ）、３．２
０（３Ｈ，ｓ）、３．４４（２Ｈ，ｓ）、４．２０（Ｉ
Ｈ，ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝　５Ｈｚ）、５．０（ＩＨ，ｂｒ
、）、７．９０（ＩＨ，ｓ） 同様にして下記の化合物を製造した。

実施例２２−モルホリノ−４−ジエチルアミノピリ番号
４０４〕 ２−モルホリノ−４−ヒドロキシピリミジン−５−酢酸
エチルエステル３．３５　ｇ（１２，５ｍｍｏｌ）にオ
キシ塩化リン１１．７＋ｎ１を加え、４時間加熱還流し
た。反応混合物を減圧下で濃縮した後、塩化メチレン、
氷水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和した。塩化メチ
レン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧上濃縮
した。これにエタノール１５ｍＬ　ジエチルアミン７．
０　ｇ（９５−７ｍｍｏｌ）を加え、オートクレーブを
用い、１２０℃で７時間反応させた。これに水を加え、
塩化メチレン抽出し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して目的物を油状物
として２゜８ｇ（収率５６％）得た。

’Ｈ−Ｎ）ＪＲスペクトル（ＣＤＣｊ２．溶液、δｐｐ
ｍ）　：１、１６（６Ｈ，ｔ、　Ｊ’　−７Ｈｚ）、１
．２４（３Ｈ，ｔＳＪ　−７Ｈｚ）、３．２０（４Ｈ，
ｑＳＪ　−７Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ，ｓ）、３．７４
（８Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｑ、Ｊ　−７Ｈｚ）、
７．８０（ＬＨ，ｓ）実２ｉ［３２−プチルアミノ力ル
ポニルビベラジノ。

Ｕ並 ２−ピペラジノ−５，６−シヒドロー７−メチルー６−
オキソ（７Ｈ）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．５
ｇ（２、１４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ３０ｍｌ、トリエチル
アミン１＋＋ｌ、ｎ−ブチルイソシアネート０．４３ｇ
（４，３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。

これを減圧上濃縮し、水を加えクロロホルム抽出した。

クロロホルム層を減圧上濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して目的物をＯ，１５ｇ
（収率２１％）得た。

融点：１６８〜１７８°Ｃ（分解） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ！ｓ溶液、δｐｐｍ
）　：０．９５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、１．
４５（４Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．２４（
２Ｈ，ｓ）、３．５０（４Ｈ，ｍ）、３．８５（４ＨＳ
ｍ）、４．４４（ＬＨ。

ｍ）、７．９２（ＩＨ，ｓ） ピロロ［２，３−ａ］ピリミジン（化合物番号Ｕハ ２−ピペラジノ−５，６−ジヒドロ−７−メチル−〇−
オキソ（７Ｈ）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．６
ｇ（２、６ｍｍｏｌ）にピリミジン１５ｍ１、ジエチル
アミノカルバモイルクロリド０．３５　ｇ（２，６ｍｍ
ｏｌ）を加え、７０°Ｃで２時間反応させた。これを減
圧上濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルム抽出した。クロロホルム層を減圧上濃縮し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して目的物を０
．２４ｇ（収率２８％）得た。

融点：８４．５〜８６．０°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１ｚ溶液、δｐｐｍ）
：１．１６（６Ｈ，ｔｊ　−７Ｈｚ）、３．２２（３Ｈ
，ｓ）、３．２９（８Ｈ，ｍ）、３．４４（２Ｈ，ｓ）
、３．８４（４Ｈ，ｍ）、７．９３（ＩＨ，５）２−ピ
ペラジノ−５，６−シヒドロー７−メチルー６−オキソ
（７Ｈ）ピロロ［２，３−ｄ］　ピリミジンＬ、０９　
　（４，３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン１２、塩化
メチレン５０−、ベンゾイルクロリド０．６．９　　（
４，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。これ
を減圧上濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を減圧上濃縮し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て目的物をｌ。

１９　　（収率７６％）得た。

融点：１５８〜１６０°Ｃ ”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ４，溶液、δｐｐｍ）
　：３．１９（３Ｈ，ｓ）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、３
．８０（８Ｈ，ｍ）、７．４３（５Ｈ，ｍ）、７．９０
（ＩＨＳｓ）２−メチルチオ−４−ヒドロキシピリミジ
ン−５−酢酸エチルエステル４．８４ｇ（２１，２ｍｍ
ｏｌ）にオキシ塩化リン５９．０ｇを加え、３時間加熱
還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、クロロホ
ルムを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ク
ロロホルム層を減圧下濃縮した。これにエタノール２０
ｍｊ２，４０％メチルアミンメタノール溶液３．４８ｇ
（４４，９ｍｍｏｌ）を加え、オートクレーブを用いて
１００°Ｃで５時間反応させた。溶媒を減圧上留去した
後、水を加え、クロロホルム抽出した。クロロホルム層
を減圧下濃縮し、エタノール中で活性炭処理した後、再
結晶し、目的物を１．５０ｇ（収率３６％）得た。

融点：１８３〜１８５°Ｃ（分解） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトルＣＧＤＣ１３溶液、δｐｐｍ）
　：２、６０（ｓ、　３Ｈ）、３．２８（ｓ、　３Ｈ）
、２．５４（ｓ１２１）、８−１４（Ｓ、　ＬＨ）２−
イソプロピルアミノ−５，６−シヒドロー７−メチルー
６−オキソ（７Ｈ）ピロロ［２，３−ｄｌピリミジン０
．４９　ｇ（２，４ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｊ２に
溶解し、塩化水素ガスを吹き込んだ。これを減圧下濃縮
した後、ヘキサンで洗浄し、目的物を０．５３ｇ（収率
９２％）得た。

融点＝２７２〜２７５°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ４３溶液、δｐｐｍ）
　：１．３８（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ）、３．３
０（３Ｈ，ｓ）、３．６０（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、４．３
０（ＩＨＳｂｒ、）、７．９０（ＩＨＳｂｒ、）、８．
９０（ＩＨ，ｂｒ、）。

同様にして下記の化合物を製造した。

賀 ■ ニヒ ；ビ シ 堰 梅 １プ ０り ；巨 二） うモ 実施例８２−イソプロピルアミノ−５，６−シヒドロー
号１０４） ２一イソプロピルアミノー５．６−シヒドロー７−メチ
ルー６−オキソ（７Ｈ）ピロロ［２，３−ｄｌピリミジ
７６．３７ｇ（３０，９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍ
１に溶解し、マレイン酸３．５８　ｇ（３０，８ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１時間かくはんした。得られた結晶
を炉別し、目的物を８．９０ｇ（収率９０％）得た。

融点＝１５８〜１６０°Ｃ ’Ｈ−ＮＨＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ’溶液、δｐｐ
ｍ）：１．２４（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　−６Ｈｚ）、３−１
２（３ＨＳｓ）、３．５０（２Ｈ，ｓ）、３．９〜４．
２（ＩＨ，ｍ）、６．２０（２Ｈ，ｓ）、７．９０（Ｌ
Ｈ，ｓ）同様にして下記の化合物を製造した。

実施例９　２−（４−ピリジルピペラジノ）−５，６−
２−（４−ピリジルピペラジノ）−５，６−シヒドロー
７−メチルー６−オキソ（７Ｈ）ピロロ［２，３−ｄ］
　　ピリミジン０．１８ｇ（０，６ｍｍｏｌ）のクロロ
ホルム−メタノール３０ｍ１溶液に、ｐ−トルエンスル
ホン酸０−１ｇ　（０，６ｍｍｏｌ）を溶解したクロロ
ホルム−メタノール５ｍｌ溶液を加え室温で一時間撹拌
した。その後溶媒を減圧下で留去し、析出した結晶をヘ
キサンで洗浄することにより目的物を０．２５ｇ（収率
９０％）得た。

融点：１９５〜２００°Ｃ（分解）、 ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３−ＣＤ３０Ｄ溶液
、δｐｐｍ）　：２．３７（３Ｈ，ｓ）、３．２３（３
Ｈ，ｓ）、３．４９（２Ｈ，ｓ）、３．７〜４．２（８
Ｈ，ｍ）、７．０６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２
０（２１（、ｄＳＪ　−７Ｈｚ）、７．７６（２ＨＸｄ
、　Ｊ　−７Ｈｚ）、７．９６（ＬＨ，ｓ）、８．１６
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　−７Ｈｚ）。

実施例１０　２−インプロビルアミノ−５−オキソ−６
−メチル−５，６−ジヒドロ（７Ｈ）ピロロ［３，４−
ｄｌイソプロピルアミン２．２　ｇ（３２ｍｍｏｌ）、
Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩５　、１８　ｇ（３７ｍ
ｍｏｌ）、水２０ｍ１の溶液を室温で２４時間撹拌した
。その後減圧下で水を留去し、残渣に４−クロロ−２−
エトキシメチレンアセト酢酸エチル７　、８　ｇ（３５
ｍｍｏｌ）、メタノール３０ｍ１を添加し、水酸化ナト
リウム１゜４ｇを加えた。２時間撹拌後４０％メチルア
ミンメタノール溶液２７　ｇ（３４８ｍｍｏｌ）を滴下
した。

滴下終了後頁に２時間撹拌を続け、析出した結晶を口取
した結晶を水とクロロホルムで抽出し、クロロホルム層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下溶媒を留去すると０．８ｇ（収率１２％）の目的
物を得た。

融点：２０１〜２０２°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１１溶液、δｐｐｍ）
　：１．２７（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、３．１
２（３Ｈ，ｓ）、４．２０（２Ｈ，ｓ）、４．２７（Ｉ
Ｈ，ｍ）、５．５０（ＩＨ，ｂｒｓ）、８．６３（ＩＨ
，ｓ）。

実施例１１２−モルホリノ−６−メチル−５−オキソ−
５，６−ジヒドロ（７Ｈ）ピロロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジ４−クロロメチル−５−エトキシカルボニル−２−メ
チルチオピリミジン７９　ｇ（３２０ｍｍｏｌ）をメタ
ノール３００ｎ＋ｌに溶解した後、４０％メチルアミン
メタノール溶液５０　ｇ（６４０ｍｍｏｌ）を１５分間
で滴下して１５時間撹拌した。生成物を枦別し乾燥する
ことにより２−メチルチオ−６−メチル−５−オキソ−
５，６−ジヒドロ（７Ｈ）ピロロ［３，４−ｄｌピリミ
ジンをｌ１ｇ（収率１８％）得た。次に、得られた生成
物１．５　ｇ（７，７ｍｍｏｌ）とモルホリン３．４ｇ
（３８、５ｍｍｏｌ）をｎ−アミルアルコール２０ｍ１
に溶かし７時間加熱還流した。反応液を冷却し析出した
結晶を枦別することより目的物を０．７５ｇ（収率４２
％）得た。

融点：１８４〜１８７°Ｃ（分解） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ２．溶液、δｐｐｍ
）　：３、１６（３Ｈ，ｓ）、３．８５（８Ｈ，ｍ）、
４．２４（２ＨＳｓ）、８．６８（Ｉ　ＨＳｓ）同様に
して下記の化合物を製造した。

実施例１２　２−ピペリジノ−４−アミノピリミジン−
５−号４００） ２−ピペリジノ−４−ヒドロキシピリミジン−５−カル
ポン酸メチルエステル５．６　ｇ（２３，６ｍ＋ｙ＋ｏ
ｌ）に二塩化エチレン５０ｍＪ２、オキシ塩化リン１０
ｍ１を加え、５．５時間加熱還流した。反応混合物を減
圧下で濃縮した後、クロロホルム、水を加え、炭酸水素
ナトリウムで中和した。クロロホルム層を分離し、溶媒
を留去した。これにＴＨＦ７０ｍｌ、２５％アンモニア
水酸化２７．８ｇを加え、オートクレーブを用い、７０
°Ｃで１．５時間反応させた。

これを減圧上濃縮し、トルエン／ヘキサンより再結晶し
て目的物を５．０ｇ（収率９０％）得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃＬ溶液、δｐｐｍ）　
：１．６２（６Ｈ，ｍ）、３−８２（３Ｈ，ｓ）、３．
８０（４Ｈ１ｍ）、８．６０（ＩＨＳｓ）合物番号３０
０） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−４，５−ピリミジン
ジカルボン酸ジエチル１９．９　ｇ（５０ｍｍｏｌ）に
水酸化カリウム８−４ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、エタノー
ル５０ｒａｌ、水１０ｍ１を加え、室温で１時間、４０
℃で２時間撹拌した。これに塩酸を加えｐＨを３にした
後生じた結晶を炉別し、酢酸エチルで洗浄した。

この結晶１８．１ｇを塩化メチレン５２７Ｊに溶解し、
トリエチルアミン２１．３　ｇ（２１１ｍｍｏｌ）およ
び塩化チオニル１２．５ｇ（ｆ　Ｏ５ｍｍｏｌ）を加え
た。

室温で１時間撹拌した後、−７８°Ｃに冷却し、４０％
メチルアミンメタノール溶液＆、１７ｇ（１０５ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温まで昇温しで１時間撹拌した。反応混
合物を減圧上濃縮し、得られた固体を水洗した。この固
体１４．４ｇに酢酸ナトリウム３゜３２　ｇ（４０，４
ｍｍｏｌ）、無水酢酸４１．３ｇ（４０４ｍｍｏｌ）を
加え、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧上濃縮し
、水を加えて、３０分間撹拌した。゛得られた固体をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的物を
９．７２ｇ（収率５６％）得ｌこ　。

融点：１５８．５〜１５９．８°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ！ｓ溶液、δｐｐｍ
）　：２．５６（４ＨＳｔＳＪ＝４Ｈｚ）、３．１８（
３Ｈ，ｓ）、３．５８（２Ｈ，ｓ）、４．０６（４Ｈ，
ｍ）、７．３６（５８，ｓ）、８．７２（ＩＨ％５）２
−イソプロピルアミノ−５−オキソ−６−メチル−５，
６−ジヒドロ（７Ｈ）ピロロ［３，４−ｄｌピリミジン
０．５６ｇ（２，７ミリモル）とクロロホルム６ｍｌの
溶液に濃塩酸０．２７ｇ（２，７ミＩＪモル）を添加し
３０分間撹拌した。その後減圧下溶媒を留去し、残渣を
エーテルで洗浄し、目的物を０．６ｇ（収率９２　％　
）得　Ｉこ　。

融点：１７８〜１８３℃（分解） 同様にして下記の化合物を製造した。

実施例　ＩＢ 活性成分１０ｍｇを含有する錠剤は以下のようにして製
造される。

錠剤当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇトウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　５５ｍｇ結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　　３５ｍｇポリビニルピロリド
ン　　　　　　　　　５ｍｇ（１０％水溶液として） ノＪルポキシメチルセルロース・ カルシウム　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　４ｍｇタルク　　　
　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ合計１２０ｍｇ 活性成分、澱粉および結晶セルロースを８０メツシユふ
るいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリビニ
ルピロリドン溶液を混合し造粒した後、１８メツシユの
ふるいを通す。このようにして製造した顆粒を５０〜６
０°Ｃで乾燥し、再度１８メソシユのふるいにより整粒
する。前もって８０メツシユのふるいにかけておいたカ
ルボキシメチルセルロースカルシウムおよびステアリン
酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後
、製錠機により各々１２０ｍｇの重量の錠剤を製造する
。

実施例　２Ｂ 活性成分２００ｍｇを含有する錠剤は以下のようにして
製造される。

錠剤当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇトウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　５０ｍｇ結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　　４２ｍｇ軽質無水ケイ酸　　
　　　　　　　　　７ｍｇステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　１ｍｇ合計３００ｍｇ 上記成分を８０メンシユふるいを通し、完全に混合する
。得られた粉末を圧縮成形し、重量３００ｍｇの錠剤を
製造する。

実施例　３Ｂ 活性成分１００ｍｇを含有するカプセル剤は以下のよう
にして製造される。

カプセル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇトウ
モロコシデンプン　　　　　　　　４０ｍｇ乳　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍ
ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　５ｍｇ合計
１５０ｍｇ 上記成分を混ぜ合せ、８０メツシユふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を１５０ｍｇずつカプセルに
充填する。

実施例　４Ｂ 活性成分５ｍｇを含有するバイアル入り用時溶解注射剤
は・以下のようにして製造される。

バイアル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇマンニト
ール　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ用時、注射用蒸
留水１ｍ０．を用いて溶解し、使用する。

実施例　５Ｂ 活性成分５０ｍｇを含有するアンプル入り注射剤は以下
のようにして製造される。

アンプル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　１８ｍｇ注射用蒸留水
　　　　　　　　　　　適量合計　２ｍｆｆ 実施例　６Ｂ 活性成分１７．５ｍｇを含有する粘着性貼付製剤は以下
のようにして製造される。

ポリアクリル酸アンモニウム１０部を水６０部に溶解す
る。一方グリセリンジグリシジルエーテル２部を水１０
部に加熱しつつ溶解する。更にもう一方でポリエチレン
グリコール（グレード４００）１０部、水１０部、活性
成分１部を撹拌溶解する。ついでポリアクリル酸アンモ
ニウムの水溶液を撹拌しつつグリセリンジグリシジルエ
ーテルの水溶液及びポリエチレングリコールの活性成分
含有水溶液を添加混合した薬物含有含水ゲル用溶液を、
柔軟性のあるプラスチックフィルムに活性成分が平方セ
ンチメートル当り０．５ｍｇとなるように塗布し、表面
を剥離紙で覆い３５平方センチメートルに切断し、製剤
とした。

実施例　７Ｂ 活性成分１０ｍｇを含有する粘着性貼付剤は以下のよう
にして製造される。

ポリアクリル酸ナトリウム１００部、グリセリン１００
部、水１５０部、トリエポキシプロピルイソシアヌレー
ト０．２部、エタノール１００部、ミリスチン酸イソプ
ロピル２５部、プロピレングリコール２５部及び活性成
分１５部の混合水溶ゾル液を調製した。次にこのゾル液
をレーヨン不織布とポリエチレンフィルムとからなる複
合フィルムの不織布面に１００μｍ厚に塗布して薬剤含
有の粘着剤層を形成した。この層中に含まれる放出補助
物質（ミリスチン酸イソプロピルとプロピレングリコー
ル）の含量は約２０重量％であった。

その後２５°Ｃで２４時間架橋し、上記粘着剤界面に剥
離フィルムを貼り合せ、更にこれを３５平方センチメー
トルに切断し製剤とした。

前記式（Ｉ）の化合物の神経系細胞に対する生物活性を
ｉｎ　ｖｉｔｒｏで試験した。神経系細胞としては樹立
されたマウス神経芽細胞腫ｎｅｕｒｏ−２ａ株（大日本
製薬）およびＭＳ−２０部株などである。

前記神経細胞を３７°Ｃの５％炭酸ガスインキュベータ
ー内で対数増殖期まで増殖させ、ついで式（Ｉ）の化合
物とともに一定時間培養した。その結果、式（Ｉ）の化
合物はコントロールの培養と比較しては、有意差をもっ
て顕著に、また対照薬のイサキソニン（特公昭５９−２
８５４８記載の化合物）と比較しても同等以上の、神経
細胞増殖促進活性、神経突起形成および神経突起伸長促
進活性を持つことが明らかになった。

また上記の神経芽腫Ｉ！細胞の他に、ラット副腎髄質細
胞ｐｃ−１２株に対する本発明の式（Ｉ）の化合物の生
物活性を試験した。ＰＣ−１２細胞株はＮＧＦを添加処
理することにより、神経突起が伸長するが、その際、本
発明化合物（Ｉ）を加えると、ＰＣ−１２細胞へのＮＧ
Ｆの結合及びＮＧＦの細胞内への取込みが増加すること
が示された。

更にウサギ上顎神経節細胞（ｓｕｐｅｒｉｏｒ　ｃｅｒ
ｖｉｃａｌｇａｎｇｌｉｏｎ）へのＮＧＦの結合に対す
る本発明の化合物（Ｉ）の効果を調べたところ、ＮＧＦ
結合を促進させることが見い出された。

次に末梢神経障害モデルである坐骨神経を圧挫したラッ
トを作成し、本発明の化合物の効果を試験したところ足
指の指間距離およびヒラメ筋の筋重量の正常値への回復
に対して本発明化合物（Ｉ）は促進効果を有することが
明らかになった。

さらに中枢神経障害モデルをラット、マウス等で作成し
本発明の化合物（Ｉ）の薬効を試験した。

すなわち、まずラット脳の点質ドーパミン細胞を、６−
ヒドロキシドーパミンの微量注入により化学的に破壊、
し、運動障害を起こさせた。次に２週間後うット脳の破
壊側の尾状核に胎児脳ドーパミン細胞を移植して運動障
害の改善を計った。すなわち、移植の日より、本発明の
化合物（Ｉ）を連日２週間腹腔内に投与し、運動障害の
改善および移植細胞の成育に対する作用を調べた。本発
明の化合物（Ｉ）は、運動障害の改善等への促進効果を
有することが明らかになった。

また水銀中毒により神経障害をおこしたマウス、ラット
等を作成し、本発明の化合物（Ｉ）の活性を試験したと
ころ、症状の改善、正常状態への回復に対する促進効果
、治療効果、また学習記憶改善、回復効果等を有するこ
とが示された。

このようにして、本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物の
末梢神経障害および中枢神経障害などの各種神経疾患の
改善・治療剤あるい学習、記憶の改善剤として有用であ
ることが明らかにされた。

これらの神経系疾患としては、各種のニューロバチ−が
代表としてあげられる。例えば、外傷性あるいは炎症性
、免疫学的原因の神経根病変を含めて、運動原性、知覚
性およびあるいは客観性の反射遅滞を伴った種々の末梢
神経障害、およびアルコールや薬剤性の、また糖尿病性
等の代謝性の、また特発性の末梢神経障害などがあげら
れる。また中枢神経障害を含め各種脳疾患障害などにも
本発明の化合物（Ｉ）は適用できる。これらの疾患をよ
り具体的に例示すると、顔面神経麻痺、坐骨神経麻痺、
を髄性筋萎縮症、筋ジストロフィー、重症筋無力症、多
発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、急性散在性脳を髄炎
、ギラン・バレー症候群、ワクチン接種後脳炎、スモン
、痴呆、アルツハイマー症候群、頭蓋損傷予後、脳虚血
、脳梗塞あるいは脳出血後遺症、リウマチなどがあげら
れるが、これらに限定されない。さらに本発明化合物の
毒性試験を行ったところ、その毒性は弱く、安全な医薬
品として用いうろことがわかった。

実験例　１ 本発明にかかわる化合物の神経芽腫瘍細胞に対する効果
を以下の方法で検討した。

すなわち、１０％の牛胎児血清ＦＣＳを含む培地Ｄｕｌ
ｂｅｃｃｏ’ｓ　１Ｊｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ
　Ｍｅｄｉｕｍ　［Ｄ！ＪＥＭ、ペニシリンＧナトリウ
ム（ｌ　ＯＯｕｎｉｔ／　ｍｌ）及び硫酸ストレプトマ
イシン（１００μｇ／　ｍｌ）を含有する］中で対数増
殖期のマウスｎｅｕｒｏ−２ａ株の細胞を１゜０００　
ｃｅｌｌｓ／ウェル（ｗｅｌｌ）となるように、４８ウ
エルのプレートにまいた。各ウェル０．２５ｍ（２の墜
、辻蔽−（゛、３７°Ｃで３′と気宇に５％の炭酸ガス
を’□□□　）′、’（、！ｅ　ｊ（６７ｆ　（ｙｔ’
ｊ　＊　％中−（Ｉ　Ｐ　、ｂ’ｔ　３で；、　’ｙ　
ｓ　’（１７）　１）　ｌ　８薬剤及びＦＣＳを含む培
地に換え２４時間更に培養した。次に培地と同量（０，
２５ｍＱ）の４％グルタルアルデヒド溶液を添加し、室
温に２時間放置し、細胞を固定した。水洗後、Ｏ，’０
５％メチレンブルー水溶液を加え、細胞を染色し、顕微
鏡下で肉眼的に神経突起伸展細胞（細胞の長径の２倍以
上の長さの突起を１本以上有する細胞とした）をカウン
トし、全体の細胞数に対する割合を求めた。

ウェル中央の底につけたマークを中心として左右連続５
視野以上（ウェル全表面積の２％以上）観察し、細胞数
にして２００個以上についてカウントした。１薬剤最高
６濃度をとり、ｌ薬剤濃度につき３例実施し、数値は平
均値±Ｓ、Ｄ、で表わした。

結果を表１に示す。

また、マウス神経芽ｍ瘍細胞ＮＳ−２０Ｙ同様について
も、ポリオルニチンコートされた皿で同様に培養して、
与剤の効果を調べた。培養２４時間後、４８時間後の結
果を表−２に示した。

表１　　ｎｅｕｒｏ−２ａ株に対する作用表１（つづき
） 表１（つづき） 表１（つづき） 表１（つづき） 表１（つづき） 表１（つづき） 表１（つづき） 表２　　ＮＳ−２０Ｙ細胞に対する作用表２　（つづき
） 表２　（つづき） 実験例　２ 坐骨神経圧挫ラットに対する治療効果：末梢神経障害モ
デルの坐骨神経圧挫ラットに対する本発明の化合物（１
１８）の治療効果を（１）圧挫側後肢の行動変化および
（２）筋重量の変化を末梢神経の変性と再生過程の指標
として試験した。

実験にはウィスター系雄性ラット（６週令）を１群７匹
使用した。坐骨神経圧挫は、出滓らの方法（出滓情実、
金子武稔、北原晟文、大用功、日薬理誌、７２１，２５
９〜２６８（１９７６）参照）および長谷川らの方法（
長谷用和雄、三国直二、酒井豊、日薬理誌、ＬＡ、７２
１〜７３４（１９７８）参照）に準じて行った。すなわ
ち、ベンドパルビタール麻酔下（４０ｍｇ／ｋｇ１ｉ−
ｐ−）に左側坐骨神経を大腿部で露出し、脛骨神経と腓
骨神経の分岐部より５ｍｍ中枢部を巾２ｍｍの改造動脈
クレンメを使用して、５分間圧擦した。術後、無作為に
各試験群に振り分けた。

薬剤としては、本発明の化合物（１１８）を選び、圧挫
同日より２２日目まで１日１回腹腔内投与した。対照群
として、メコパラミン（Ｇ　ｅｄａｏｎ　　Ｒ１ｃｈｔ
ｅｒ　　Ｌ　ｔｄ、製）投与群及び０．９％生理食塩水
投与群をもうけた。各測定項目は圧擦後経日的（１，４
，７，１Ｏ１１４，１７，２１，２３日目）に測定しｊ
−０ （１）　　圧挫側後肢の行動変化 神経の変性と再生を機能面から示す良い指標であり、ま
た経日的にその変動を測定することができる利点を有し
ている指間距離の測定を行った。

指間距離の測定は長谷川の方法（ＨａｓｅｇａｗａｓＫ
、、　Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、　３４．７５０〜７５
１Ｘ１９７８）参照）に従って後肢の第１指と第５指の
間の距離を測定した。

圧挫側の距離の正常側の距離に対する比率を求め％で表
わし、その平均値と標準誤差（Ｓ　、Ｅ　、）を表３に
示す。

対照である生理食塩水投与群に対して、試験群の測定値
がスチューデントのｔ−検定で有意差のあったものは数
値の右肩に、ｐ＜０．０５のものは※印を、ｐ＜０．０
１のものは※※印を、またｐ＜０．００１のものは※※
※印を付記した。

圧挫側の指間距離は圧擦直後より正常側の約半分（５０
％）の値を示し、１０日目まで下り気味の状態が続き、
各群間の差は認められなかった。１４日目及び１７日目
に、薬剤投与各群の回復が進んだが、生食群との有意差
は出なかった。２１日目には検体投与群およびメコバラ
ミン投与群は生食群よりも明らかに回復を早める傾向が
見られ、生食群に比し有意差も示された。２３日目にも
回復は進んだ。

（２）筋重量の変化 除神経あるいは神経の障害により、その支配下筋の萎縮
が起こり、それが神経の再支配により徐々に回復するこ
とが知られ、定量性の筋重量の変化を指標として選んだ
。術後２３日目にペンドパルビタール麻酔下に両後肢の
ヒラメ筋を摘出しその重量を測定した。圧挫側ヒラメ筋
の重量の正常側ヒラメ筋重量に対する比率を求め％で表
わした。

各群の測定値の平均値をその標準誤差（Ｓ　、Ｅ、）と
ともに表３に示す。

実験例　３ ラット脳細胞障害による運動障害の、胎児脳細胞移植に
よる改善に対する促進効果。

雌性ウィスター系４逼令ラット（体重１００ｇ）の脳左
側点質ドーパミン細胞を６−ヒドロキシドーパミンの微
量注入により破壊した。破壊ラットは数日間にわたり、
破壊側と反対側に自発回転傾向を示したが、その後は見
かけ上、行動異常を示さなかった。破壊ラットにメタン
フェタミン（５ｍｇ／ｋｇ、　ｉ、ｐ、）投与を行うと
、破壊側に回転運動を起こした。

薬剤破壊から２週間後、胎生１４〜１７日のラット胎児
脳の脳幹よりドーパミン細胞を含む部分（悪質および腹
側被蓋部）を切り出し、細切後、トリプシン処理、３７
°Ｃ１３０分インキュベートし、その後ピペッティング
により組織をサスペンションとした。ついで破壊側の尾
状核にこのサスペンションを５μβずつ２ケ所に合計ｌ
Ｏμｌ（細胞として約１０６個）移植した。

移植の日から薬剤をｌ　Ｇ　Ｏｍｇ／　ｋｇ　ｉ、ｐ、
で連Ｈ２週間投与した。メタンフェタミン投与惹起の回
転運動を、移植および薬剤投与の２週間前、１週間前、
２週間後および４週間後について調べた。

メタン７工タミン投与後１０分おきに６回、最初の１分
間について回転運動数を数え、総計して１分間あたりの
平均回転運動数を算出した。

結果を表４にまとめて示す。

実験例　４ 水銀中毒による神経障害惹起マウスの学習、記憶改善、
回復効果。

雄性Ｂａ１ｂＣ：系７退会マウスを、あらかじめ１週間
のうち、３回Ｔ型迷路で、出発点より安全区域（ｓａｆ
ｅｔｙ　　ａｒｅａ）へ−直線に突っ走るように迷路学
習させた。しかる後に、塩化メチル水銀（以下ＭＭＣと
略記する。）を６　ｍｇ／　ｋｇ／日８週令退会スに６
日間径ロ投与した。対照群として生食を０゜１　ｍ１／
　ｌ　Ｏｇ／日投与するマウス群をおいた。ＭＭＣ投与
終了後、翌日より本発明の化合物１０２及び１１６をモ
ル数を合わせるため、それぞれ６９　、５　ｍｇ／　ｋ
ｇ／日及び７６　、９　ｍｇ／　ｋｇ／日ｌＯ日間腹腔
内投与した。薬剤投与６日目即ち実験開始１２日目土り
Ｔ型迷路で迷路学習を再開し、マウスの走行行動を観察
した。再開後１０日目土実験開始２１日１）および１１
日目土同２２目土）にＴ型迷路で実験を行えたマウスの
数を分母とし、１０回走行試行させたうち８回以上、基
準（５秒以内に５ａｆｅｔｙ　　ａｒｅａへ走行したも
の）に達したマウスの数を分子として表わした。途中例
数の減少はＭＭＣ中毒により死亡のためである。また５
ａｆｅｔｙａｒｅａへの走行所要時間（秒）の平均値上
標準誤差（ＳＥ）も算出し、ともに表５に示す。本発明
化合物（Ｉ）はマウスの学習、記憶改善、回復効果を有
することが明らかにされた。

実験例　５ 本発明にかかる化合物の急性毒性を以下の方法で検討し
た。

すなわち、動物は雄性ｄｄｙ系５週令マウスおよび雄性
ウィスター系８遇令ラット５匹を１群として使用した。

化合物は生理食塩水に溶解して経口（Ｐ、Ｃ１，）投与
し又は腹腔内投与しくｉ、ｐ、）、投与２４時間後に毒
性を判定した。結果を表６および表７に示した。

表６　マウス急性毒性（ＬＤ、。） −：実施せず。

表７　マウス急性毒性（Ｌ　Ｄ　ｓｏ）〈発明の効果〉 本発明の一般式（Ｉ）の化合物は前記のように神経系細
胞の増殖や神経突起の形成および伸長に促進的な効力を
持ち、また神経障害ラット、マウス等においても神経再
生効果、運動機能回復効果および学習、記憶改善回復効
果を有し、末梢神経障害や中枢神経障害や痴呆などの神
経系患者の改善、治療に好適に使用されうる。また、知
覚・感覚機能及び自律機能に関与する神経組織・細胞の
障害に起因する神経系疾患の回復および改善、治療にも
好適に使用されることが期待される。

本発明の化合物（Ｉ）は、実験例１ないし４および表１
ないし５に示すように、対照のイサキソニア、メコバラ
ミン同等以上の生物学的活性を持つことが明らかにされ
た。また本発明の化合物（Ｉ）の毒性は、実験例５およ
び表６に示すように一般に弱い。本発明の化合物（Ｉ）
はこのように、一般に活性が高くまた毒性が弱い、安全
性の高い薬剤と考えられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） ここで、Ｘは （ｉ）下記式（ I ）−１ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）−１ ここで、Ｒ＾１は水素原子又は炭素数１〜４の低級アル
   キル基でありそして Ｒ＾２はフェネチル基、シクロヘキシル基、フェニル基
   、ベンジル基又はピペリジル基 であるかあるいはピペリジノ基で置換され ていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル 基であり、ここで該ピペリジル基は炭素数 １〜４の低級アルキル基で置換されていて もよく、あるいは Ｒ＾１とＲ＾２は、一緒になつて、それらが結合してい
   る窒素原子とともに、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼より成る 群から選ばれる複素環基を形成し、 ここでＲ＾３はシクロヘキシル基、４−ピリジル基、ベ
   ンゾイル基もしくは炭素数１〜４の低級アルキル基であ
   るか、又は塩素もしくは低級アルコキシル基で置換され
   ていてもよいフェニル基であるか、又は炭素数１〜６の
   アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されたアルキルア
   ミノカルボニル基であり、 Ｒ＾３＾１およびＲ＾３＾２は同一もしくは異なり、水
   素原子又は低級アルコキシル基であり、そして該複素環
   基は、フエニル基、ベンジル基、フエニルチオ基、ＣＮ
   基、低級アルコキシカルボニル基もしくは▲数式、化学
   式、表等があります▼基でモノ−置換されていてもよく
   また炭素数１〜４の低級アルキル基でモノ−ないしペン
   タ−置換されていてもよくまた隣接する環員炭素上で炭
   素数３〜５のポリメチレン基で置換されていてもよい、
   で表わされる基であるか、又は （ｉｉ）下記式（ I ）−２ −Ｓ−Ｒ＾４・・・（ I ）−２ ここで、Ｒ＾４は炭素数１〜４の低級アルキル基である で表わされる基であり、 Ｙはアミノ基であるか又は炭素数１〜４の低級アルキル
   基でモノ−又はジ−置換されている置換アミノ基であり
   、そして Ｚは炭素数２〜５の低級アルコキシカルボニルで置換さ
   れたメチル基であるか、又は炭素数２〜５の低級アルコ
   キシカルボニル基であるか、又はＹとＺは、一緒になつ
   て、二価の基−Ｙ−Ｚ−として、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＾５は炭素数１〜４の低級アルコキシ基で置
   換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基であ
   る、 で表わされる基又は下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＾６は炭素数１〜４の低級アルキル基である
   、 で表わされる基である、 但し、Ｘが式（ I ）−２で表わされる基である場合は
   、ＹとＺは上記▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基である、 で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容される
   塩類。 ２、上記薬学的に許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩
   、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩
   、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒
   石酸塩、安息香酸、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩
   、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナ
   フタレンスルホン酸塩および第４級アンモニウム塩より
   成る群から選ばれる請求項第１に記載の化合物。 ３、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） ここで、Ｘは （ｉ）下記式（ I ）−１ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｉ）−１ ここで、Ｒ＾１は水素原子又は炭素数１〜４の低級アル
   キル基でありそして Ｒ＾２はフェネチル基、シクロヘキシル基、フェニル基
   、ベンジル基又はピペリジル基 であるかあるいはピペリジノ基で置換され ていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル 基であり、ここで該ピペリジル基は炭素数 １〜４の低級アルキル基で置換されていて もよく、あるいは Ｒ＾１とＲ＾２は、一緒になつて、それらが結合してい
   る窒素原子とともに、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼より成る 群から選ばれる複素環基を形成し、 ここでＲ＾３はシクロヘキシル基、４−ピリジル基、ベ
   ンゾイル基もしくは炭素数１〜４の低級アルキル基であ
   るか、又は塩素もしくは低級アルコキシル基で置換され
   ていてもよいフェニル基であるか、又は炭素数１〜６の
   アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されたアルキルア
   ミノカルボニル基であり、 Ｒ＾３＾１およびＲ＾３＾２は同一もしくは異なり、水
   素原子又は低級アルコキシル基であり、そして該複素環
   基は、フェニル基、ベンジル基、フェニルチオ基、ＣＮ
   基、低級アルコキシカルボニル基もしくは▲数式、化学
   式、表等があります▼基でモノ−置換されていてもよく
   また炭素数１〜４の低級アルキル基でモノ−ないしペン
   タ−置換されていてもよくまた隣接する環員炭素上で炭
   素数３〜５のポリメチレン基で置換されていてもよい、
   で表わされる基であるか、又は （ｉｉ）下記式（ I ）−２ −Ｓ−Ｒ＾４・・・（ I ）−２ ここで、Ｒ＾４は炭素数１〜４の低級アルキル基である で表わされる基であり、 Ｙはアミノ基であるか又は炭素数１〜４の低級アルキル
   基でモノ−又はジ−置換されている置換アミノ基であり
   、そして Ｚは炭素数２〜５の低級アルコキシカルボニルで置換さ
   れたメチル基であるか、又は炭素数２〜５の低級アルコ
   キシカルボニル基であるか、又はＹとＺは、一緒になつ
   て、二価の基−Ｙ−Ｚ−として、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＾５は炭素数１〜４の低級アルキル基である
   、 で表わされる基又は下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＾６は炭素数１〜４の低級アルキル基である
   、 で表わされる基である、 で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容される
   塩類を活性成分として含有することを特徴とする神経疾
   患用治療薬。 ４、上記薬学的に許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩
   、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩
   、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒
   石酸塩、安息香酸、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩
   、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナ
   フタレンスルホン酸塩および第４級アンモニウム塩より
   成る群から選ばれる請求項第３に記載の治療薬。 ５、上記式（ I ）で表わされる化合物又はその薬学的
   に許容される塩を製造する方法であって、（ａ）下記式
   （ I ）−Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｉ）−Ａ ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾５の定義は上記式（
   I ）におけると同じである、 で表わされる化合物を製造する際には、 下記式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｖ） ここで、Ｒ＾１およびＲ＾２の定義は上記式（ I ）に
   同じでありそしてＲは炭素数１〜４のアルキル基である
   、 で表わされる化合物と、 下記式（VI） Ｒ＾５ＮＨ・・・（VI） ここでＲ＾５の定義は上記式（ I ）に同じである、 で表わされるアミンと反応させ、又は （ｂ）下記式（ I ）−Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）−Ｂ ここで、Ｒ＾５の定義は上記式（ I ）に同じであり、
   Ｒ＾３＾０は炭素数１〜４の低級アルキル基、ベンゾイ
   ル基であるか又は炭素数１〜６のアルキル基でモノ−も
   しくはジ−置換されたアルキルアミノカルボニル基であ
   る、 で表わされる化合物を製造する際には、 （ｂ＾１）下記式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（IX） ここで、Ｒ＾５の定義は上記式（ I ）に同じである、 で表わされる化合物と、 下記式（Ｘ） Ｒ＾３＾３−Ｑ・・・（Ｘ） ここで、Ｒ＾３＾３は炭素数１〜４の低級アルキル基、
   ベンゾイル基であるか又は炭素数１〜６のアルキル基で
   ジ置換されたジアルキルアミノカルボニル基であり、そ
   してＱはハロゲン原子である で表わされる化合物と反応させるか、もしくは（ｂ＾２
   ）上記式（II）の化合物と 下記式（Ｘ I ） Ｒ＾３＾４−ＮＣＯ・・・（Ｘ I ） ここで、Ｒ＾３＾４は炭素数１〜６のアルキル基である
   、 で表わされる化合物と反応させ、又は （ｃ）下記式（ I ）−Ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）−Ｃ ここでＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾５の定義は上記式（
   I ）に同じである、 で表わされる化合物を製造する際には、 （ｃ＾１）下記式（ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸII） ここで、Ｒ＾１とＲ＾２の定義は上記式（ I ）に同じ
   であり、そしてＲは炭素数１〜４のアルキル基である、 で表わされる化合物と 下記式（ＸIII） Ｒ＿５ＮＨ＿２・・・（ＸIII） ここでＲ＾６の定義は上記式（ I ）に同じである、 で表わされる化合物と反応させるか、もしくは（ｃ＾２
   ）下記式（ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸIV） ここで、Ｒ＾６の定義は上記式（ I ）に同じであり、
   そしてＲは炭素数１〜４のアルキル基である、 で表わされる化合物と、 下記式（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸＶ） ここで、Ｒ＾１およびＲ＾２の定義は上記式（ I ）に
   同じである、 で表わされる化合物と反応させ、又は （ｄ）下記式（ I ）−Ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）−Ｄ ここで、Ｒ＾１とＲ＾２の定義は上記式（ I ）に同じ
   でありそしてＲは炭素数１〜４のアルキル基である、 で表わされる化合物を製造する際には、 下記式（ＸVI） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸVI） ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲの定義は上記に同じで
   ある、 で表わされる化合物とアンモニアとを反応させ、あるい
   は （ｅ）下記式（ I ）−Ｅ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）−Ｅ ここで、Ｒ＾１とＲ＾２の定義は上記（ I ）に同じで
   ありそしてＲは互に独立に炭素数１〜４のアルキル基で
   ある、 で表わされる化合物を製造する際には、上記式Ｖで表わ
   される化合物と下記式（ＸVII） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸVII） ここで、Ｒは互いに独立に炭素数１〜４のアルキル基で
   ある、 で表わされる化合物と反応せしめ、必要により次いで酸
   と反応させる、 ことを特徴とする方法。