JPH01143835A - フィブリノゲンおよび因子ｘ３を含有する無菌の血漿−タンパク質を調整する方法 - Google Patents

フィブリノゲンおよび因子ｘ３を含有する無菌の血漿−タンパク質を調整する方法

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JPH01143835A
JPH01143835A JP63260363A JP26036388A JPH01143835A JP H01143835 A JPH01143835 A JP H01143835A JP 63260363 A JP63260363 A JP 63260363A JP 26036388 A JP26036388 A JP 26036388A JP H01143835 A JPH01143835 A JP H01143835A
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fibrinogen
protein
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Ronald Kotitschke
ロナルド　コティチュケ
Axel W Stemberger
アクゼル　ヴェー．シュテムゲルガー
Wolfgang Stephan
ヴォルフガング　ステファン
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Biotest AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、クエン酸塩で安定化されたヒト血漿から、こ
とにフィブリノゲン接着剤の一成分として適する、フィ
ブリノゲンおよび因子ＸＩＩＩを含有する無菌の血漿−
タンパク質溶液を調製する方法に関する。
（従来の技術並びに発明が解決しようとする課題）血漿
からフィブリノゲンを調製する幾つかの異なる方法は文
献から知られている。それらの大部分は、コーン（Ｃｈ
ｏｎ）（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａ
ｎ　５ｏｃｉｅｔｙ　７２［１９５０］、５Ｂ４−４７
４）により記載されるエタノール沈澱を用いる。１つの
既知の他の方法は、プロベック（Ｂｌｏｍｂ’１ｃｋ）
ら（Ａｒｃｈｌｖ　ｒＶｒ　Ｋｅｅｌ　１０［１９５Ｂ
］、２９，４１５−４３）により記載された。
血漿分画は非常に感染を受けやすいように思われる。そ
れらは、とくにＢ型肝炎ウィルスおよび非Ａ／非Ｂ型肝
炎ウィルスおよび現在ではヒト免疫欠損ウィルス（ＨＩ
　Ｖ）を伝達する危険を伴う。
フィブリノゲンおよびコーンｌフラクションは、なかで
も、肝炎の危険性において高い危険の調製物であるもの
である（Ｊ、Ｐ、Ｈｏｏｆ’ｎａｇｅｌ　ｅｔａｌ、Ｊ
、Ｌａｂ、Ｃｌ１ｎ、Ｍｅｄ、８８［１９７Ｂ］、１０
２およびＷ、Ｄｏｌｅｓｃｈｅｌ　ｅｔ　ａｌ、Ｗｌｅ
ｎｅｒ　Ｌｌｌｎ、Ｗｓｃｈｒ、８９［１９７７］　、
３８３）。
それゆえ、大きい血漿プールから集めたフィブリノゲン
調製物の臨床的使用は米国において禁止されている。
診断の手段を使用して血漿プールから肝炎に対して安全
な血液生成物を調製することは不可能であるので、血液
成分を滅菌する種々の方法が開発されて来ている。低温
殺菌（６０℃において１０時間）はアルブミンについて
首尾よく用いられて来ており、そして、数年以前、因子
ＩＩ、因子■および因子Ｘ■のような感受性血漿タンパ
ク質を滅菌するために、例えば、アミノ酸および単糖類
およびオリゴ糖のような安定剤との組み合わせで記載さ
れている（欧州特許出願（ＥＰ−Ｂ）　００１８５６１
号）。
これらの安定剤の存在下の低温殺菌の有効性は、決定さ
れてきておらず、そして現在試験されている。
Ｇ、Ａ、Ｏグリツボ（ＬｏＧｒｌｐｐｏ）およびＨ，ハ
ヤシ（Ｈａｙａｓｌ）（Ｈｅｎｒｙ　Ｆｏｒｄ　Ｈｏ５
ｐ、Ｍｅｄ、Ｊ、２１［１９７３］。
１８１）およびＦ、ｖ、ハートマン（Ｈａｒｔｍａｎｎ
）　（Ｂｌｂｌ。
Ｈａｅ＊ａｔｏ１．７［１９８５］、２２５）は、ヒト
血漿のβ−プロピオラクトンによる処置および紫外線照
射を組み合わせた、低温滅菌の方法を記載した。
既に精製したフィブリノゲン分画のβ−プロピオラクト
ンおよび紫外線照射による滅菌は、それ以上凝固しない
フィブリノゲン生成物を生ずる（Ｒ，Ｋｏｔｉｔｓｃｈ
ｅｋｅ　＆　Ｖ、５ｔｅｐｈａｎ、Ｐｒｏｔｅｉｎｓお
よびＲｅ１ａｔｅｄ　５ｕｂｊｅｃｔｓ、Ｖｏｌ、２８
．Ｐｒｏｔｉｄｅｓ　ｏｆ’Ｂ１ｏ１ｏｇｉｅａｌ　　
ＰＩｕｉｄｓ、Ｐｅｅｔｅｒｓ　）１．．２８ｔｈＣｏ
１１ｏｑｕｉｕｉ、１９８０，０ｘｆｏｒｄ、Ｎｅｖ　
Ｙｏｒｋ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、およびＰａｒｉｓ、Ｐｅｒ
ｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、３３３−３７；ＩＩ。
Ｂｒｕｎｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｖｅｒｈａｎｄｌｕｎ
ｇｅｎ　ｄｅｒ　Ｄｅｕｔｓｈ。
Ｇｅ５ｅｌｌｓｃｈ、ｆｉ；ｒ　Ｉｎｎ、Ｍｅｄ、７９
［１９８３］、１１３０−１４；およびＷ、Ｄｏｌｅｓ
ｃｈｅｌ　＆　Ｗ、Ａｕｅｒｓｖａｌｄ、Ｐｈａｒｍａ
ｃｏ１ｇｙ２［１９８９］、１）。
欧州特許出願（Ｅ　Ｐ　−Ｂ）　００１４３３３号は、
血漿分画、フィブリノゲン、因子ＩＩ、因子ＶＩＩ、因
子ＩＸおよび因子Ｘを含有するプロトロンビン複合体、
抗トロンビン■、および貯蔵安定血清タンパク質の溶液
を、クエン酸塩で安定化しそしてβ−プロピオラクトン
および紫外線照射で処理した血漿から調製することを記
載している。
フィブリノゲンは、この方法において、β−プロピオラ
クトンで処理し、そして紫外線で照射したクエン酸塩血
漿のプールから、コロイド状ケイ酸上への吸着および引
き続く溶離によって調製される。このタイプのフイブリ
ノゲンは因子ＸＩＩＩを含有しないので、このフィブリ
ノゲンはフィブリン接着剤の一成分として適当ではない
。接着剤中で使用されるという要件を満足するためのフ
ィブリノゲンを調製するために、それを濃縮された因子
Ｘ■で濃縮しなくてはならない。
生物学的フィブリン接着剤系における別のフィブリンポ
リマーを、カルシウムイオンおよびトロンビンで活性化
した因子Ｘ■で架橋し、不溶性固体の弾性フィブリン凝
固物を生成する（Ｈ，Ｐ、Ｓｐａｎｇｌｅｒ　＆Ｐ、Ｂ
ｒａｕｎ、Ｇｒｕｎｄｌａｇｅｎ　ｄｅｒＰｉｂｒｌｎ
ｋｌｅｂｕｎｇ　１ｎ　ｄｅｒ　ｏｐｅｒａｔｉｖｅ　
Ｍｅｄｌｚｌｎ。
Ｄｅｅｒｆ’１ｅｌｄ　Ｂｅａｃｈ、Ｆｌｏｒｉｄａ　
ａｎｄ　Ｂａ５ｅ１．ＥｄｉｔｌｏｎＭｅｄｉｚｉｎ、
Ｗｅｌｎｈｅｉｍ、　１９８３）。
フィブリン接着剤系の因子Ｘ■含量の重要性は、生体内
皮膚結合試験において立証された（Ｈ，Ｐ、Ｓｐ’ｒｎ
ｇｌｅｒ　ｅｒ　ａｌ、Ｗｌｅｎ、Ｋ１１ｎ、Ｖｏｃｈ
ｅｎｓｃｈｒ。
８５［１９７３コ、８２７）　　。
ヒト血漿から無菌の因子因子Ｘ■濃縮物を調製する方法
は非常に経費がかかるので、それらは好ましくはヒト胎
盤から調製される（カナダ国特許９５７９４３）、ウィ
ンケルマン（１／Ｉｎｋｅ１ｍａｎ）ら（Ｔｈｒｏｓｂ
ｏｓｌｓ　ａｎｄ　Ｈａｅｓｏｓｔａｓｌｓ　５５［１
９８Ｂ］、３．４０２−０５）は、寒冷沈降物を除去し
た、血漿から濃縮した因子ＸＩＩＩを調製することを記
載している。
ヒト因子ＸＩＩＩを含有する溶液は、ウィルスの伝達を
防止するために滅菌しなくてはならない（欧州特許出願
（ＥＰ−８）　００３７０７８号）。
本発明の目的は、ヒト血漿から、因子Ｘ■およびフィブ
リノゲンの両者を含有する無菌安定な血漿−タンパク質
溶液を調製することであり、これを血漿に関して濃縮し
、そしてことにフィブリン接着剤の一成分として適当で
ある。
（課題を解決するための手段） この目的は、本発明に従い、クエン酸塩で安定化された
血漿をβ−プロピオラクトンで処理し、そして紫外線で
照射し、因子ＩＩ、因子ＶＩＩ、因子ＩＸおよび因子Ｘ
をタンパク質を吸着するアニオン交換体への吸着によっ
て除去し、前記溶液が一３℃において９容量％の濃度を
有するまで、コンパニオンタンパク質（ｃｏｍｐａｎｉ
ｏｎｐｒｏｔｅｉｎｓ）をエタノールで沈澱させ、沈澱
を遠心分離し、そしてクエン酸塩緩衝液中にｐｕｅ、ａ
ｓおよび３７℃の温度において撹拌しながら溶解し、フ
ィブリノゲン溶液のタンパク質レベルをクエン酸ナトリ
ウム溶液でｔａ、ａｇ／ｉに調製し、さらにコンパニオ
ンタンパク質をエタノール、グリシンクエン酸塩緩衝液
、およびクエン酸ナトリウムの溶液で沈澱させ、沈澱を
遠心分離し、フイブリノゲンおよび因子ＸＩＩＩを残溜
物から、溶液が一３℃において９容量％の最終濃度を有
するまで、エタノールを添加することによって沈澱させ
、撹拌しながら、沈澱をクエン酸塩緩衝液中１：：ｐＨ
Ｂ、３５および３７℃の温度においてフィブリノゲンの
所望濃度に溶解し、そして溶液をフィルター−清浄化デ
ィスクおよびミリポア滅菌フィルターでＰ遇することに
おいて達成される。
血漿をβ−プロピオラクトンで出発血漿の０．２〜０ｏ
３５容量％の濃度範囲およびｐＨ７，２において処理す
る。紫外線の線量は、２１７時間の割合で厚さ０．１！
ａｓｓの血漿の層からｌａｍにおいて、７００ｒｐｍで
紫外線管を回転させて、４Ｘ２０ワツトである。
β−プロピオラクトンおよび紫外線照射で処理した血漿
を、この方法において、因子ＩＩ、因子ＶＩＩ、因子Ｉ
Ｘおよび因子Ｘを分離しないで、分画する場合、得られ
る分画は不安定なフィブリノゲンおよび因子ＸＩＩＩを
含有し、生成物はゲル化および凝固し、それ以上の処理
を不可能とすることを意味する。
（発明の効果） 本発明に従う方法は、クエン酸塩で安定化したヒト血漿
から、出発血漿に関して濃縮された形態でフィブリノゲ
ンおよび因子ｘ■を含有する、高い凝固および肝炎安定
性の、治療学的に有用な、血漿タンパク質の溶液を提供
する。この溶液は、フィブリン接着剤の一成分として殊
に適する。
次の表は、本発明に従って調製された使用すべき目的に
したがって異なるタンパク質濃度をもつ、２つの血漿−
タンパク質溶液の性質を示す。
表 （ｇ／ｌ）　　　　　　　（ｇ／ｉ）　　　　　　　（
Ｕ／ｍ１）（実施例） 次の実施例により、本発明を説明する。
実施例 合計重量が３７．２ｋｇの新鮮な凍結したクエン酸塩血
漿の６０個の血漿袋を、＋８℃で一夜放置した。次いで
、袋を層流の下でメスで開き、そして加熱ジャケットを
有するボイラー中で、凍結した血漿を、撹拌しながら、
３７℃において融解した。
血漿プールをほぼ４５分間はぼ１０℃に冷却した。９２
．５０ｍ１のβ−プロピオラクトン（０，２５％）を、
撹拌しながら、血漿中に滴下した。
ｐｌ＋が７．２になったとき、それをＩＮの水酸化ナト
リウムを室温にお輩で１時間添加することによって維持
し、１１の水酸化物が消費された。
２１／時間の割合で流れるβ−プロピオラクトン処理し
た血漿の０．１５ｍｍの厚さの層を、７００ｒｐｍで回
転する紫外線管を使用して、４×２０ワツトの紫外線輻
射に暴露した。
１．５ｇのＤＥＡＥセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ
）Ａ５０を、血漿の１　ｋｇにつき使用してＰＰ５Ｂ因
子を吸着した。バッチを１時間放置し、そしてセファデ
ックスを一夜沈澱させた。血漿を沈降物から、次の日に
、ライザー（ｒｌｓｅｒ＞およびポンプで除去した。
ｐＨを７．２に調節し、そして血漿を０℃に冷却した。
９６％のエタノールを、濃度が９％となるまで、撹拌し
ながら添加した。温度を一３℃に低下させた。沈澱を１
４時間続けた。沈澱を一１５℃で１１／分およびｌｌｏ
００ｒｐｍ＋；：おいて角度をもった遠心分離器で遠心
分離した。
沈澱した血漿−タンパク質分画（３５０ｇの沈澱）を１
２００　ｍｌのクエン酸塩緩衝液中に、ｐＨ６４−５お
よび＋３７℃の温度において４５分間、撹拌しながら溶
解した。
タンパク質のレベルをクエン酸ナトリウム溶液（０，０
５５モル）でｐＨ６．３５において１３．８ｇ　／　１
に調節した。コンパニオンタンパク質を、フィブリノゲ
ン溶液の１ｋｇにつき、２４０　ｍｌのグリシンクエン
酸塩緩衝液、２８０ｍ１のエタノール、および１５（１
０ｍｌのクエン酸塩溶液で沈澱させた。沈澱後はぼ１時
間において、沈澱を遠心分離し、そしてエタノールを濃
度が３℃において９％にな７るまで添加することによっ
て、フィブリノゲンおよび因子ＸＩＩＩを残溜物から沈
澱させた。
沈澱を＋３７℃において溶液の緩衝液で所望濃度撹拌し
ながら、稀釈した。
フィブリノゲン溶液を、最初、フィルター−清浄化ディ
スクで濾過し、次いでミリポア滅菌フィタルーで濾過し
た。滅菌濾過した溶液をさらに使用するため一８０℃で
深冷凍結した。
本発明に従う方法を第１図示のフローチャートで示す。
このフローチャートは、無菌血漿−タンパク質溶液（フ
ィブリノゲンおよび因子Ｘ■）の調製を示す。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明方法の１実施例をフローチャートで示し
た説明図である。 特許出願人　　ビオテスト　ファルマ ゲゼルシャフト　ミツト ベシュレンクター 外′３６　−

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、ヒト血漿がクエン酸塩で安定化されておりかつ前記
    ヒト血漿からタンパク質を吸着するアニオン交換体への
    吸着によって因子II、因子VII、因子IXおよび因子Ｘが
    分離されており、そして前記ヒト血漿から他のコンパニ
    オンタンパク質をエタノールを使用する分画化沈澱によ
    って分離する、ヒト血漿からフィブリノゲンおよび因子
    ＸIIIを含有する無菌の安定な血漿タンパク質溶液を調
    製する方法であって、クエン酸塩で安定化された血漿を
    β−プロピオラクトンで処理し、そして紫外線で照射し
    、因子II、因子VII、因子IXおよび因子Ｘをタンパク質
    を吸着するアニオン交換体への吸着によって除去し、前
    記溶液が−３℃において９容量％の濃度を有するまで、
    前記コンパニオンタンパク質をエタノールで沈澱させ、
    沈澱を遠心分離し、そしてクエン酸塩緩衝液中にｐＨ６
    ．３５および３７℃の温度において撹拌しながら溶解し
    、フィブリノゲン溶液のタンパク質レベルをクエン酸ナ
    トリウム溶液で１３．３ｇ／ｌに調節し、さらにコンパ
    ニオンタンパク質をエタノール、グリシンクエン酸塩緩
    衝液、およびクエン酸ナトリウムの溶液で沈澱させ、沈
    澱を遠心分離し、フィブリノゲンおよび因子ＸIIIを残
    留物から、溶液が−３℃において９容量％の最終濃度を
    有するまで、エタノールを添加することによって沈澱さ
    せ、撹拌しながら、沈澱をクエン酸塩緩衝液中にｐＨ６
    ．３５および３７℃の温度においてフィブリノゲンの所
    望濃度に溶解し、そして溶液をフィルター−清浄化ディ
    スクおよびミリポア滅菌フィルターで濾過することを特
    徴とする方法。 ２、β−プロピオラクトンを使用する処理は、出発血漿
    の０．２〜０．３５容量％の範囲の濃度およびｐＨ７．
    ２において実施することを特徴とする特許請求の範囲第
    １項記載の方法。 ３、タンパク質吸着性アニオン交換体はジエチルアミノ
    エチル基をもつ架橋したデキストランまたはセルロース
    であり、そして血漿の１ｋｇにつき０．５〜３ｇの濃度
    で使用することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
    の方法。 ４、コンパニオンタンパク質は、１ｋｇのフィブリノゲ
    ン溶液から、２６０ｍｌのエタノール、２４０ｍｌグリ
    シンクエン酸塩緩衝液および１５００ｍｌのクエン酸ナ
    トリウム溶液で沈澱させることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項記載の方法。 ５、所望のフィブリノゲン濃度は４０〜８０ｇ／ｌの範
    囲であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
    方法。
JP63260363A 1987-10-15 1988-10-15 フィブリノゲンおよび因子ｘ３を含有する無菌の血漿−タンパク質を調整する方法 Pending JPH01143835A (ja)

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JP (1) JPH01143835A (ja)
DE (1) DE3734923C1 (ja)

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