JPH01143871A

JPH01143871A - ジヒドロプテリジン誘導体

Info

Publication number: JPH01143871A
Application number: JP29997887A
Authority: JP
Inventors: Masatsune Kurono; 昌庸黒野; Tatsuhiko Suzuki; 建彦鈴木; Kunio Yagi; 國夫八木
Original assignee: BITAMIN KENKYUSHO KK
Current assignee: BITAMIN KENKYUSHO KK
Priority date: 1987-11-30
Filing date: 1987-11-30
Publication date: 1989-06-06
Anticipated expiration: 2011-12-25
Also published as: JP2567637B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規なジヒドロプテリジン誘導体に係る。

本発明による化合物は、芳香族アミノ酸水酸化酵素の補
酵素であり且つ医薬としても有用な５．６，７．８−テ
トラヒドロ−し−エリスロービオプテリン（以下、「Ｒ
４」と略記する）やその関連物質を合成するための中間
体として用いることができる。

（従来の技術）ＩＨ４は芳香族アミノ酸水酸ｆヒ酵素の補酵素であり、
従ってドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、
メラトニンの生合成に必須の化合物であり、式にて示される構造を有している。

このＩＨ，が欠乏すると、悪性高フェニルアラニン血症
、パーキンソン病等の重篤な神経症が発症することが判
明しており、最近に至りこれら疾患によるＪｌｖ状がＩ
Ｈ４の投与により著しく改善されることが判明している
。更に、ＩＨ４は小児自閉症や欝病の治療にも有効であ
るとされている。

このように、有用な薬理学的性質を有しているために、
ＩＨ４の合成に関しては従来から種々の研究がなされて
きた０例えばＥ、　Ｌ、　Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ等“Ｊ、
　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、″第７８巻、第５８６
８頁（１９５６年）、１．ＲＢｌｂｏｌｄ等”Ｃｈｅｗ
、　Ｂｅｒ、”第９６巻、第１３９５頁（１９６３年）
、Ｅ、（：、　Ｔａｙｌ＋＞ｒ等”Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ
ｅｗ、　Ｓｏｃ、”第９８巻、第２３（３１頁（１９７
６年）、Ｍ、　ＶｉｓｃｏｎＬｉｎｉ等“ｌ１ｅｌｖ、
　Ｃｈｉｎａ。

Ａｃｔａ”第５２巻、第１２２５頁（１９６９年）、同
５５巻、第５７４頁（１９７２年）、同６０巻、第２１
１頁（１９７７年）、同６２巻、第２５７７頁（１９７
９年）、Ｋ、　Ｊ、　Ｍ、　Ａｎｄｒｅｗｓ等“Ｊ、　
Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ、”（ｃ）第９２８頁（１９６９年）、Ｓ、　Ｍ
ａｔｓｕｕｒｉ等“Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅ＋ａ、　Ｓｏｃ
、　Ｊｐｎ、”第４８巻、第３７６７頁（１９７５年）
、同５２巻、第１８１頁（１９７９年）、”　Ｃｈｅｗ
、　Ｌｅｔｔ、”第７３５頁（１９８４年）、特開昭５
９−２１６８５、同５９−８２０９１、同６０−２０４
７８６等。

（発明が解決しようとする問題点）従来提案されてきた■４合成法は、側鎖の不斉源として
、何れも高価な糖を出発原料としている点に先ず問題が
あり、更に合成に多段階を要し、不安定な中間体を経由
し、又反応処理が煩雑であるために、収率や純度の低下
を招き、然かも精製が面倒であり、従って工業的製造に
適用し難いのが実情であった。

（問題点を解決するための手段及び作用）本発明者等は
、Ｄ１１４の実用的な合成法を開発するために、出発原
料が廉価なこと、合成工程数が少ないこと、収率が良好
なこと、出来得ればＩＨ４のみならず関連物質、即ちＢ
Ｈ４類縁体の合成にも適用可能なこと等を考慮して研究
を重ねた結果、一般式（式中Ｒ，は水素、アルキル、アラルキル又はアリール
を意味し、Ｒ２はアルキル、ヒドロキシアルキル又はポ
リヒドロキシアルキルを意味し、Ｒ６、Ｒ６及びＲ７は
同一又は異なっていて水素又はアシルを意味し、ｎは５
又はそれ以下の整数を意味し、ＨＸは酸を意味する）にて示されるジヒドロプテリジン誘導体がＢＩ３及びそ
の類縁体合成用の中間体として好適であることを見出し
、本発明を完成するに至った。

本発明によるジヒドロプテリジン誘導体の合成工程並び
に該誘導体からＩＩＨ，及びその類縁体の合成工程を示
せば、下記の通りである。尚、式中において、ジヒドロ
プテリジン誘導体（ＩＩＩ）に関してはＲ５、Ｒ６及び
Ｒ，がすべて水素を意味するものを（ＩＩＩ’）とし、
それ以外のｔ、のを（ＩＩＩ″）とした。

Ｃｖｒｒ’）　　　　　　　　ζＩＸ）（丁）（式中Ｒ１，Ｒ５、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ及びＨＸは前
記の意味を有し、Ｒ３及びＲ４はアルキル、アラルキル
又はアリールを意味し、Ｒ８は同一又は異なり、水素又
はアシルを意味し、Ｒ９はアルキル、アラルキル又はア
リールを意味する）テトラヒドロフラニルピリミジン体（Ｉ）は、エポキシ
−テトラヒドロフラン体（ｒＸ）におけるエポキサイド
を２．４．５−トリアミノピリミジン本（ＶＩＩＩ）に
より開裂させることにより製造することができる。

このテトラヒドロフラニルピリミジンｆｔ（［）は、ア
セタール部分を酸（塩酸、硫酸、燐酸等の鉱酸であるこ
とができる）により加水分解させ且つアミノ基部分にお
いて閉環させることによって、本発明によるジヒドロプ
テリジン体（ＩＩＩ’）又はテトラヒドロプテリジン体
（ＩＶ’）に変することができる０本発明によるジヒド
ロプテリジン体（ＩＩＩ″）は、プテリジン環を酸化す
ることによってプテリジン体（Ｖ′）に導くことができ
、又アシル化により本発明によるアシル−ジヒドロプテ
リジン体（ＩＩＩ”）に導くことができる。この本発明
によるアシルージヒドロプΣ・リジン体（ＩＩＩ”）は
、これにアルコール類を作用さｌ）れば容易にアシル−
テトラヒドロプテリジン体（ＩＶ’）となり、このアシ
ル−テトラヒドロプテリジン体（ｔＶ”）は、これを酸
処理することによって再び本発明によるジヒドロプテリ
ジン体（ＩＩＩ’）に変することができる。一方、テト
ラヒドロプテリジン体（ＩＶ’）は酸処理により本発明
によるジヒドロプテリジン体（ＩＩＩ’）に変すること
ができ、又アシル化によりアシル−テトラヒドロプテリ
ジン体（ＩＶ”）に変することもできる。

プテリジン体くＶｏ）は、その側鎖におけるカルボニル
を還元することによりビオプテリン木（Ｖｌ）に変する
ことができ、この場合の還元はＳ、　Ｋａｔｏｈ等“Ｂ
ｉｏｃｈｅ＋＊、　Ｂｉｏｐｂｙｓ、　Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍｕｎ、”第１１８巻、第８５９頁（１９８４年
）が行っているようにセピアプテリンリダクターゼを用
いることにより、或は他の通常の還元試薬を用いること
により実施することができる。尚、ビオプテリンｆ４１
−　（Ｖｌ）　　からテトラヒドロビオプテリン体（Ｖ
ｌｌ）への変換は、Ｓ、　Ｍａｔｓｕｕｒａ等”Ｃｈｅ
ｗ、　Ｌｅｔｔ、”第７１５頁（１９８４年）、特開昭
５９−２１６８５、同５９−８２０９１及び同６〇−２
０４７８６等において既に報告されている。

上記の合成工程において、置換基Ｒ１が水素を意味し且
つＲ２がメチルの場合には最終生成物としてＯＨ，が生
成し、Ｒ１が水素を意味し且つＲ２がヒドロキシメチル
の場合にはネオプテリンが生成する。従って本発明によ
るジヒドロプテリジン誘導体（ＩＩＩ）を用いることに
より、ＯＨ４のみならず、種々の類縁体を廉価に且つ容
易に合成することが可能となる。

（実施例等）次に、製造例及び参考例により本発明を更に具体的に詳
細に説明する。

豊Ｕユ２−メチルフラン１２３ｇ　（１，５０ｍｏｌ）、炭酸
ナトリウム３１８ｇ　（３，００ｍｏｌ）及びメタノー
ル２１８０ｍ１の混合物を攪拌下に、ドライアイス−ア
セトン浴により一７５°Ｃに冷却させた。臭素２４０ｇ
　（１，５０ｍｏｌ）を溶解させたジクロルメタン８７
．９ｍｌを、上記の冷混合物に緩徐に４時間をかけて滴
下した。

滴下完了後に反応溶液を室温に戻し、析出した臭化ナト
リウムを濾去し、濾液に飽和食塩水を添加し、次いでジ
クロルメタンで３回抽出した。

ジクロルメタン層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。その後、エバポレータにより
浴温５０℃以下で濃縮させ、減圧蒸留に供して表題化合
物を１７１８得たく収率７９．１％）。

沸点：５４℃（ｂＰｔ４）ＩトＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２．δｐｐｍ）　：１
．５１．　１．５７　　（３Ｈ，ｓ　　ｘ　　２．　−
ＣＲ２）３．１２．　３．２０　　（３Ｈ，ｓ　ｘ　　
２．　−０ＣＨ３）３．４３．　３．５０　　（３Ｈ，
ｓ　ｘ　　２．　−０ＣＨ３）５．４ｇ、　５．７６　
（１１，５位のプロトン）５．９６　　　　（２Ｈ，ｔ
ｘ、オレフィンプロトン）シリカゲルＴＬＣ：Ｒｆ　＝　０．５３．０．５９　（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝　５　：　１）２．５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシ−２−メチルフ
ラン２１．６ｇ　（１５０ｍｍｏｌ）、ベンゾニトリル
１７．０ｇ（１６５ｍｍｏｌ）及びメタノール４（３１
の混合物を６０℃に加熱し、この混合物を水酸化ナトリ
ウムによ’）　ｐＨを７．５０−８．００　＆：維持し
ながら、３１％過酸化水素水１１．Ｏｇ　（１００ｍｍ
ｏｌ）を緩徐に、２．５時間かけて滴下させた０次いで
、この反応溶液を６０℃に且つｐＨを７．５０−８．０
０に維持しながら更に１７．５時間反応させた。

沃素滴定により過酸化物がすべて消費されたことを確認
したｔ＆に、反応混合物を室温まで冷却させ、水６（３
１を添加し、クロロホルムにより　３回抽出した。クロ
ロホルム層を水により３回洗浄した後にペンタンを添加
し、析出したベンズアミドを濾去する。濾液を濃縮させ
て粗生成物３０．７ｇを得た。この粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝　６　：　１）に供して表題化合物を２．２１８得
た（収率　：９．２％）。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｓ、δｐｐ醜）：１
．５１　　（３Ｈ，ｓ、　−Ｃ１０）３ｊ３　　（３Ｌ
　ｓ、　−０ＣＨ３）３．４７　　（１）１．　ｄ、　
Ｊ　＝　２．７Ｈｚ、　３位のプロトン）３．５２　　（３１，ｓ、　−０ＣＨｓ）３．６７　　
（１１，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　電２．７Ｈｚ、　４位のプロ
トン）シリカゲルＴＬＣ：Ｉｆｆ　＝　０．４７　（ヘキサン：酢酸エチル＝　２
　：　１）２．４．５−）リアミノ−６−ヒドロキシピリミジン硫
酸塩８．６６ｇ　（３６，２ｍｍｏｌ）をエタノール１
８ｍ１に懸濁させ、これに蒸留水７２．５ｍｌに溶解さ
せた炭酸ナトリウム７．６９ｇ　（７２，５ｍｍｏｌ）
を添加した。この溶液において、炭酸ガスによる発泡が
終了した後に、エタノール１８．３ｍｌに溶解させた３
、４−エポキシ−２，５−ジメトキシ−２−メチルテト
ラヒドロフラン２．９０ｇ　（１８，１ｍｍｏｌ）を添
加し、窒素ガス雰囲気下に１００℃に加熱して６９時閑
にわたり反応させた。

反応混合物を室温まで冷却させた後に、メタノール５（
３１を添加し、析出した固体を濾去し、濾液を濃縮させ
、メタノール５（３１を添加し、不溶物を濾去しな、得
られた濾液を濃縮させ、粗生成物を得た。この粗生成物
を、イヤトロビーズを用いたカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：メタノール）に供して表題化合物を２．９
４ｇ得た（収率　：　５３．９％）。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ピリジン−Ｄ５＋δｐｐｍ）
　：１．７４　　（３Ｂ、　ｓ、　−Ｃ１０）３．４４
　　（３Ｂ、　ｓ、　−０ＣＨ３）３．４９　　（３Ｈ
，！、　−０ＣＨ３）３．８１　　（１１，ｍ、　４゛
位のプロトン）４．７１　　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　
：６Ｈｚ、　３’位のプロトン）５ｊ８　　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ、　５
゛位のプロトン）＋３０−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄａ、δｐｐｍ
）　：１９．４．４８．１．５５．２．７０．１．７？
、２．９８．１゜１０７．０．１０８．０．１５２．２
．１６０．９．１６１．４ＩＲスペクトル（’ＫＢｒ−
錠剤、　ｃｍ−’）　：３３２８、１５８８ＭＳスペクトル（Ｅｌ）　：３（３１　　（Ｍ”）、２６９シリカゲルＴＬＣ：Ｒｒ　＝　０．２７　（クロロホルム：メタノール・５
：ｌ）参考例１に記載の方法により得た５、４−ジアミノ−６
−ヒドロキシ−５−［４°−（３−ヒドロキシ−２′、
５−ジメトキシ−２゛−メチルテトラヒドロフラニル）
ｊピリミジン１０ｍｇ　（０，（３３３ｍｍｏｌ）に６
Ｎ−塩酸１００μｌを添加し、室温で１０分間攪拌した
後に、直ちに真空ポンプを用いて濃縮させることにより
表題化合物（粗製物）を９ｍｇ得た。

この物質は、塩酸中では次式に示される平衡状態を呈す
る。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（２０％ＤＣ＋、δｐｐｍ）　
。

２．５１．２．５４　　（３Ｈ，ｓ　ｘ　２．−ＣＲ２
）４．１？、　４ｊ？　　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　　ｂｒ
、ｓ、　　Ｊ　＝　７Ｈｚ。

６位のプロトン）４．８８　　　　　（ｂｒ、ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ、　１
°位のプロトン）５．６５．５．７４　　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ　ｘ　２．７
位のプロトン）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤、　ｃｍ−／）　：３２６
０、１６５０Ｍ５スペクトル（ＦＡＩＩ、ポジティブ）：２３ｇ　［
（Ｍ　＋　Ｈ）”］、　１６５艶Ｕユ参考例１に記載の方法により得た５、４−ジアミノ−６
−ヒドロキシ−５−［４’−（３’−ヒドロキシ−２°
、５′−ジメトキシ−２°−メチルテトラヒドロフラニ
ル）１ピリミジン７０ｍｇ　（０，２３２＋１ｍｏｌ）
に酢酸３．（３１を添加し、５０℃で２０分間攪拌した
０次いで、室温まで冷却させた後に、真空ポンプを用い
て減圧乾燥させることにより粗生成物を得た。この粗生
成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、
クロロホルム：メタノール＝　５　：　ｌ）に供して表
題化合物を１７．６ｍ（得たく収率：２８．２％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄａ、δｐｐｍ）：２．２２
　　（３Ｈ，ｓ、　−ＣＲ２）３．（３３　　（ＩＬ膳
、６位のプロトン）３．４９　　（３Ｈ，ｓ、　−０Ｃ
Ｈｓ）４．１３　　（ＩＨ，ｂｒ、ｔ、　１°位のプロ
トン）４．８８　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈｚ、　
７位のプロトン）５．６９　　（１Ｂ、　ｂｒ、ｄ、　
Ｊ　＝　６Ｈｚ、　１’位の水酸基のプロトン） ”Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ６．δｐｐＩ）
　：２６．６．５５．６．５５．７．７４．４．９６．
９．９ｇ、５゜１５５．９．１５７．７．１５８．１．
２１０．４ＭＳスペクトル（ＥＩ）　：２６９　　（Ｍ”）、　　１９６シリカゲルＴＬＣ：Ｒｆ・０．４８　（クロロホルム：メタノール＝　５　
：　１）参考例２に記載の方法により得た２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７−メドキシー６−（１°−ヒドロキシ−２′
−オキソプロピル）−５，６，７，８−テトラしドロプ
テリジン３０ｍｇ　（０，１Ｂｍｍｏｌ）に６Ｎ−塩酸
６００μｌを添加し、室温下に１０分間攪拌した後に、
真空ポンプを用いて濃縮させることにより表題化合物（
粗製物）を２３ｍｇ得た。

この化合物の物性データは製造例１に記載の値と合致し
た。

参考例１に記載の方法により得た５、４−ジアミノ−６
−ヒドロキシ−５−［４’−（３’−ヒドロキシ−２’
、５’−ジメトキシ−２゛−メチルテトラヒドロフラニ
ル）１ピリミジン２００＋ａｇ　（０，６６４ｍｍｏｌ
）に６Ｎ−塩酸２．０ｈｌを添加し、室温で１０分間反
応させた。

反応溶液の一部を採取し、真空ポンプを用いて濃縮乾燥
させた後に、ＩＨ−ＮＭＲスペクトルを測定した処、２
−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（１’−ヒドロキシ−
２′−オキソプロピル）−５，６−シヒドロプテリジン
（この化合物の物性値については製造例１を参照）の生
成が認められた。

残余の反応溶液を、沃素６００ｍｇ　（２，３６ｇｍｏ
ｌ）のメタノール２．０Ｏｎ＋Ｉ懸濁液に添加し、更に
メタノール１．００＋＊Ｉを添加した。

室温下に１０分間反応させた後に、蒸留水５．０（３１
を添加し、次いで炭酸ナトリウム７６４ｍｇ（７，２１
＋ｕｓｏｌ）を添加して中和させ、反応混合物に蒸留水
１０ｍ１を添加し、析出している黒褐色固体を濾取した
。この黒褐色固体を水洗し、メタノールで洗浄し、真空
ポンプを用いて乾燥させることによって表題化合物を淡
黄色固体として９９．２ｍｇ得た（収率：　６３．５％
）。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−０６，δｐｐｍ）
　：２．１１１　　（３Ｈ，Ｓ、　−Ｃｌ５）５．２４
　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈｚ、　１’位のプロト
ン）６．３３　　（１Ｂ、　ａ、　Ｊ　＝　６Ｈｚ、　
１’位の水酸基のプロトン）６．９６　　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、　２位のアミノ基のプ
ロトン）８．７１　　（ｉｌｌ、　ｓ、　７位のプロトン）ＩＲ
スペクトル（ＫＢｒ錠剤、　ｃｍ″″ｌ）：３２４８、
１６５２ミリＭＳスペクトル；　Ｃ９Ｈ９Ｎ５（３３＋２３５　
（Ｍ”）、　２１９．１９２．１７？、　１６３．１３
６．１２２鳳１」Ｌユ参考例１に記載の方法により得た５、４−ジアミノ−６
−ヒドロキシ−５−［４’−（３−ヒドロキシ−２°、
５°−ジメトキシ−２°−メチルテトラヒドロフラニル
）１ピリミジン２２Ｇ＋ｕ　（０，７３０ｍｍｏｌ）に
６ト塩酸２．２０＋ａｌを添加し、室温下に１０分間反
応させた後に、真空ポンプを用いて濃縮させた。この濃
縮溶液を氷冷した後に、無水酢酸３．５ｈｌ及びピリジ
ン３．５０　ｍｌを添加し、室温下に１時間攪拌して反
応させた。不溶物を濾去した後に、濾液をエーテル６（
３１中に投入し、析出する半固体状物質をデカンテーシ
ョンにより採取し、更にエーテルで３回洗浄し、真空ポ
ンプを用いて乾燥させることにより表題化合物（粗製物
）を４００＋ａｇ得た。

ＩＯ−ＮＭＲスペクトル（ピリジ７−０５．δｐｐｍ）
　：２．１５．２．３４．２．５４　　（３１１ｘ　３
．　ｓ　ｘ　３゜Ｃｌ１３ＣＯｘ　２．−Ｃｌ５）５．６２　　　　　（ｉｌｌ、　＋Ｉ、　Ｊ　：８Ｈｚ
、　１’位のプロトン）５．９６　　　　　　　　（ＩＩＩ、　ｂｒ、ｓ、　７
位のプロトン）６．２４　　　　　　　　　（ｉｌｌ、　ｂｒ、ｄ、　
Ｊ　＝　８Ｈｚ。

６位のプロトン）ＭＳスペクトル（ＦＡＩ、ポジティブ）：３２２　［（
Ｍ　＋　Ｈ）　］参考例１に記載の方法により得た５、４−ジアミノ−６
−ヒドロキシ−５−（４°−（３”−ヒドロキシ−２゛
、５°−ジメトキシ−２゛−メチルテトラヒドロフラニ
ル）１ピリミジン２２０ｍｇ　（０，７３０ｍｍｏｌ）
に６Ｎ−塩酸２．２０ｍ１を添加し、室温下に１０分間
攪拌した後に、真空ポンプを用いて濃縮させた。この濃
縮溶液を氷冷した後に、無水酢酸３．５０ｍ１及びピリ
ジン３．５０　ｍｌを添加し、室温下に１時間攪拌して
反応させた。不溶物を濾去した後に、濾液をエーテル６
（３１中に投入し、析出する半固体状物質をデカンテー
ションにより採取し、更にエーテルで３回洗浄し、真空
ポンプを用いて乾燥させた０次に、これにメタノール７
１を添加し、室温下に３θ分間攪拌して反応させた。こ
の反応混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展
開溶媒、クロロホルム：メタノール・５：１）に供して
表題化合物を７３．９ｍｇ得た（収率：２ｇ、７１％）
。

’トＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄａ、δｐｐｍ）　
：１．９６．１．９９．２．１４　　（３Ｈｘ　３．　
ｓ　ｘ　３゜ＣＨ３ＣＯｘ　２．−Ｃｌ５）３．１９　　　　　　　　（３Ｌ　ｓ、　−０ＣＲ３＞
４．５８　　　　　　　　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　；
４．５Ｈｚ。

７位のプロトン）４．８６　　　　　　　　　　　（ｌＨ，ｄ、　　Ｊ　
　＝　７ｊＨｚ。

１°位のプロトン）５．２２　　　　　　　　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　；
？ｊＨｚ。

６位のプロトン）７．９１　　　　　　　　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　：
４．５Ｈｚ。

８位のプロトン） ”Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ、、δｐｐｍ）
　：２０．２．２１．７．２６．５．４７．５．５３．
５．７４．７゜８１．９．９２．２．１５３．０．１５
３．３．１５７．４．１６９．５゜１７１．０．２０４
．１１Ｒスペクトル（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ−’）：３３４４、
１７１０．１６１６シリカゲルＴＬＣ：Ｒｆ　＝　０．２７　（クロロホルム：メタノール＝　
５　：　１）参考例１に記載の方法により得た５、４−ジアミノ−６
−ヒドロキシ−５−（４°−（３°−ヒドロキシ−２′
、５°−ジメトキシ−２°−メチルテトラヒドロフラニ
ル）ｌピリミジン１５ｈｇ　（０，４９８＋＋＋ｍｏｌ
）に酢酸１．５ｍｌを添加し、５０℃で２０分間攪拌し
た０反応混合物を室温まで冷却させた後に、真空ポンプ
を用いて減圧乾燥させた。このサンプルの一部を採取し
てＩＩ−ＮＭＲスペクトルを測定した処、２−アミノ−
４−ヒドロキシ−７−メドキシー６−（１’−ヒドロキ
シ−２°−オキソプロピル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロプテリジン（この化合物の物性データについては
参考例２を参照）の生成が認められた。

残余のサンプルを氷冷した後に、無水酢酸２．５１及び
ピリジン２．５１を添加し、室温下に１時間攪拌し、次
いで反応系にエーテル５（３１を添加した゛、析出した
固体状物質を濾取し、エーテルで洗浄した後に乾燥させ
て粗生成物を９４．１ｎ＋ｇ得た。この粗生成物をシリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホル
ム：メタノール＝５：ｌ）に供して表題化合物を２０．
０■ｇ得た（収率　：　１１．４％）。

’ＩＩ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−０６，δｐｐ■
）：２．（３１．　２．１０．　２．１７　　（３Ｈｘ
　３．　ｓ　ｘ　３゜ＣＨ３ＣＯｘ　２．　−ｅ１１３
）３．４２　　　　　　　　　　（３ＴＩ、　　ｓ、　　
−０ＣＨ３）３．８３　　　　　　　　（１８，閣、６
位のプロトン）４．８６　　　　　　　　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　：
６．８Ｈｚ。

５位のプロトン）５．１８　　　　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　２．
０）１ｚ。

７位のプロトン）５．２８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　３．４Ｈｚ。

１°位のプロトン） ”Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−０６，δｐｐｍ）
　：２０．３．２４．１．２７．０．５２．４．５５ｊ
、　？？、？。

９６．６．１（３３．６．１４８．３．１５２．４．１
５５．０．１６ｇ、９゜１６９．６．２（３３．９ＭＳスペクトル（ＲＩ）　：３５３　（Ｍ　）シリカゲルＴＬＣ：Ｒｆ　＝　０．４５　（クロロホルム：メタノール＝　
５　：　１）参考例４に記載の方法により得た２−アセタミド−５−
アセチル−４−ヒドロキシ−７−メドキシー６−（ｌ−
ヒドロキシ−２°−オキソプロピル）−５，６，７，８
−テトラヒドロプテリジンＩＯＢ　（０，０２１１ａｍ
ｏｌ）に６Ｎ−塩酸３００μｌを添加し、室温下に６時
間攪拌して反応させた後に、真空ポンプを用いて濃縮さ
せることにより表題化合物（粗製物）を６．５＋ｓｇ得
た。

（発明の効果）本発明による化合物を用いれば、医薬品として有用なり
Ｈ５、即ち５，６．７．８−テトラヒドロ−し−エリス
ロービオプテリンやその類縁体を簡便に且つ効率良く合
成することが可能となり、製造コストを低廉ならしめる
ことができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中Ｒ＿１は水素、アルキル、アラルキル又はアリー
ルを意味し、Ｒ＿２はアルキル、ヒドロキシアルキル又
はポリヒドロキシアルキルを意味し、Ｒ＿５、Ｒ＿６及
びＲ＿７は同一又は異なっていて水素又はアシルを意味
し、ｎは５又はそれ以下の整数を意味し、ＨＸは酸を意味する）にて示されるジヒドロプテリジン誘導体。
（２）Ｒ＿１が水素を意味していることを特徴とする、
特許請求の範囲第１項に記載のジヒドロプテリジン誘導
体。
（３）Ｒ＿１がアルキルを意味していることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１項に記載のジヒドロプテリジン
誘導体。
（４）Ｒ＿１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル又はこれらの異性体を意味しているこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第３項に記載のジヒド
ロプテリジン誘導体。
（５）Ｒ＿１がアラルキルを意味していることを特徴と
する、特許請求の範囲第１項に記載のジヒドロプテリジ
ン誘導体。
（６）Ｒ＿１がベンジル、キシリル又はフェネチルを意
味していることを特徴とする、特許請求の範囲第５項に
記載のジヒドロプテリジン誘導体。
（７）Ｒ＿１がアリールを意味していることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１項に記載のジヒドロプテリジン
誘導体。
（８）Ｒ＿１がフェニル、トリル、アニシル又はナフチ
ルを意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第
７項に記載のジヒドロプテリジン誘導体。
（９）Ｒ＿２がアルキルを意味していることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１項に記載のジヒドロプテリジン
誘導体。
（１０）Ｒ＿２がメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル又はこれらの異性体を意味している
ことを特徴とする、特許請求の範囲第９項に記載のジヒ
ドロプテリジン誘導体。
（１１）Ｒ＿２がヒドロキシアルキルを意味しているこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のジヒド
ロプテリジン誘導体。
（１２）Ｒ＿２がヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル
又はヒドロキシプロピルを意味していることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１１項に記載のジヒドロプテリジ
ン誘導体。
（１３）Ｒ＿２がポリヒドロキシアルキルを意味してい
ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のジ
ヒドロプテリジン誘導体。
（１４）Ｒ＿２が１，２−ジヒドロキシエチル、１，２
−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル又は１，２，３−トリヒドロキシプロピルを意味して
いることを特徴とする、特許請求の範囲第１３項に記載
のジヒドロプテリジン誘導体。
（１５）Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７がすべてアシルを意
味していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に
記載のジヒドロプテリジン誘導体。
（１６）Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７が同一又は異なるア
シルを意味し、そのアシルがアセチル、プロピオニル及
びベンゾイから選択されたものであることを特徴とする
、特許請求の範囲第１５項に記載のジヒドロプテリジン
誘導体。
（１７）Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７の何れか１つが水素
を意味し、他の２つがアシルを意味していることを特徴
とする、特許請求の範囲第１項に記載のジヒドロプテリ
ジン誘導体。
（１８）Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７の何れか２つが同一
又は異なるアシルを意味し、そのアシルがアセチル、プ
ロピオニル及びベンゾイから選択されたものであること
を特徴とする、特許請求の範囲第１７項に記載のジヒド
ロプテリジン誘導体。
（１９）Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７の何れか２つが水素
を意味し、他の１つがアシルを意味していることを特徴
とする、特許請求の範囲第１項に記載のジヒドロプテリ
ジン誘導体。
（２０）アシルがアセチル、プロピオニル及びベンゾイ
ルから選択されたものであることを特徴とする、特許請
求の範囲第１９項に記載のジヒドロプテリジン誘導体。
（２１）Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７がすべて水素を意味
していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
載のジヒドロプテリジン誘導体。
（２２）Ｒ＿１が水素を意味し、Ｒ＿２がメチルを意味
していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
載のジヒドロプテリジン誘導体。
（２３）Ｒ＿１が水素を意味し、Ｒ＿２がヒドロキシメ
チルを意味していることを特徴とする、特許請求の範囲
第１項に記載のジヒドロプテリジン誘導体。
（２４）Ｒ＿１がブチルを意味し、Ｒ＿２がメチルを意
味していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に
記載のジヒドロプテリジン誘導体。
（２５）Ｒ＿１がブチルを意味し、Ｒ＿２がヒドロキシ
メチルを意味していることを特徴とする、特許請求の範
囲第１項に記載のジヒドロプテリジン誘導体。
（２６）Ｒ＿１がベンジルを意味し、Ｒ＿２がメチルを
意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項
に記載のジヒドロプテリジン誘導体。
（２７）Ｒ＿１がベンジルを意味し、Ｒ＿２がヒドロキ
シメチルを意味していることを特徴とする、特許請求の
範囲第１項に記載のジヒドロプテリジン誘導体。
（２８）Ｒ＿１が水素を意味し、Ｒ＿２がメチルを意味
し、Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７がすべて水素を意味して
いることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の
ジヒドロプテリジン誘導体。
（２９）Ｒ＿１が水素を意味し、Ｒ＿２がヒドロキシメ
チルを意味し、Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７がすべて水素
を意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第１
項に記載のジヒドロプテリジン誘導体。
（３０）Ｒ＿１がブチルを意味し、Ｒ＿２がメチルを意
味し、Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７がすべて水素を意味し
ていることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載
のジヒドロプテリジン誘導体。
（３１）Ｒ＿１がブチルを意味し、Ｒ＿２がヒドロキシ
メチルを意味し、Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７がすべて水
素を意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第
１項に記載のジヒドロプテリジン誘導体。
（３２）Ｒ＿１がベンジルを意味し、Ｒ＿２がメチルを
意味し、Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７がすべて水素を意味
していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
載のジヒドロプテリジン誘導体。
（３３）Ｒ＿１がベンジルを意味し、Ｒ＿２がヒドロキ
シメチルを意味し、Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７がすべて
水素を意味していることを特徴とする、特許請求の範囲
第１項に記載のジヒドロプテリジン誘導体。