JPH01146895A - グリゼオール酸ジエステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［目的］ （産業上の利用分野） 本発明は、優れた眼圧低下作用を有する新規なグリゼオ
ール酸ジエステル誘導体に関する。

（従来の技術） グリゼオール酸ジエステル誘導体としては、特開昭第６
０−９４９９２号公報及び特開昭第６１−１００５９３
号公報記載の以下の化合物が公知である。

（上記式中、Ｒ１及びＲ＝は前記と同意義を示し、Ｒ”
及びＲ６′はメチル基又はジフェニルメチル基を示す。

） しかしながら、これらの化合物は眼圧低下作用を有しな
い。

（当該発明が解決しようとする間厘点）本発明者等は、
眼圧低下作用を有するグリゼオール酸誘導体の合成とそ
の薬理活性について永年に亘り鋭意研究を行なった結果
、既知のエステル誘導体とは構造を異にする新規なメチ
ルエステル誘導体、ｆ、あ、ユ７７．エユヶ２．。ユチ
７．基がタ芽キソレン環又は置換カルボニルオキシ基で
修飾された誘導体が良好な眼圧低下作用を有し、優れた
緑内症治療薬となりうろことを見出し、本発明を完成し
た。

［構成］ 本発明の新規なグリゼオール酸ジエステル誘導体は、 ［式中、Ｒ１及びＲ２は同−又は異なって、水素原子又
は保護されていてもよい水酸基を示し、Ｒ３及びＲ４は
同一で水素原子を示すか又はＲ３とＲ４が一緒になって
単結合を示し　Ｒ５及びＲＧは同−又は異なって、 一般式　Ｒ’−ＣＯＯＣＨ（Ｒ８）−（Ｉ　Ｉ　）、Ｒ
’−０ＣＯＯＣＨ（Ｒ”）−（Ｉ　Ｉ　Ｉ　）又は（式
中、Ｒ７及びＲ９は、同−又は異なって、炭素数１乃至
１０個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又は炭素数３乃
至１０個のシクロアルキル基を示し、Ｒ８及びＲ”は、
同−又は異なって、水素原子、炭素数１乃至１０個の直
鎖若しくは分枝鎖アルキル基又は炭素数３乃至１０個の
シクロアルキル基を示し、Ｒ１１は、炭素数１乃至１０
個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、炭素数３乃至１０
個のシクロアルキル基又は炭素数６乃至１ｏのアリール
基を示す。）を有する基を示す。］を有する。

上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ′！−で定義さ
れた「保護されていてもよい水酸基」の「保護基」分と
しては、反応における保護基及び生体に投与す′る際の
プロドラッグ化のための保護基を示し、例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル
、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル
、オクタノイル、ラウロイル、ミリストイル、トリデカ
ノイル、バルミトイル、ステアロイルのようなアルキル
カルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロ
ゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのよう
な低級アルコキシアルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−
メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボ
ニル基等の脂肪族アシル基；ベンゾイル、α−ナフトイ
ル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２
−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハ
ロゲン化アリールカルボニル基、２，４．６−トリメチ
ルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化
アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級ア
ルコキシ化アリールカルボニル基、４−二トロベンゾイ
ル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカ
ルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルの
ような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル
基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリー
ルカルボニル基等の芳香族アシル基；テトラヒドロピラ
ン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テト
ラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒ
ドロチオピラン−４−イルのようなテトラヒドロピラニ
ル又はテトラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラ
ン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのよ
うなテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニ
ル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロ
ピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチ
ルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル
、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシ
リル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシ
リル、ジフェニルイソプロピルシリル、フエニルジイソ
プロピルシリルのような１乃至２個のア、リール基で置
換されたトリ低級アルキルシリル基等のシリル基；メト
キシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、
エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメ
チル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低
級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルの
ような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，
２．２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロ
エトキシ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシメ
チル等のアルコキシメチル基；１−エトキシエチル、１
−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ
）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２．
２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基、２
−（フェニルゼレニル）エチルのようなアリールゼレニ
ル化エチル基等の置換エチル基；ベンジル、フェネチル
、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナ
フチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル
、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチ
ルのような１乃至３個のアリール基で置換された低級ア
ルキル基、４−メチルベンジル、２．４．６−トリメチ
ルベンジル、３，４．５−トリメチルベンジル、４−メ
トキシベンジル、４−メトキシフエニルジフェニルメチ
ル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−ク
ロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジ
ル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−
二トロフェニル）メチル、ピペロニルのような低級アル
キル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基で
アリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換
された低級アルキル基等のアラルキル基；メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル
、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカル
ボニル基、２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル
、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハ
ロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級
アルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；
ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのよ
うなアルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカ
ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３
，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又
はニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラル
キルオキシカルボニル基のような反応における保護基及
びピバオイルオキシメチルオキシカルボニルのような生
体に投与する際のプロドラッグ化のための生体内で加水
分解され易い保護基を示し、好適には脂肪族アシル基及
び芳香族アシル基である。

Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ”及びＲ”で定義された「炭素数
１乃至１０個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基」として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エ
チルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メ
チルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチ
ル、３．３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル
、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、
１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２
−エチルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−
メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキ
シル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，
４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル
、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチ
ルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル
、１−プロピルブチル、２−エチルヘキシル、５，５−
ジメチルヘキシル、ノニル、３−メチルオクチル、４−
メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオク
チル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６
，６−ジメチルへブチル、デシル、１−メチルノニル、
３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオク
チル、３．７−シメチルオクチル、７．７−シメチルオ
クチルをあげることができるが、好適には炭素数１乃至
６の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。

Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ”及びＲ”で定義された。

「炭素数３乃至１０個のシクロアルキル基」としては、
例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
、シクロノニル、シクロデシルのような３乃至１０員飽
和環状炭化水素基を示し、好適には５乃至７員飽和環状
炭化水素基である。

Ｒ”で定義された「炭素数６乃至１０個のアリール基」
としては、例えば、フェニル、ナフチルのような６乃至
１０員環状芳香炭化水素基を示し。

好適には６員環状芳香炭化水素基である。

本発明の化合物（Ｉ）は、塩にすることができるが、そ
のような塩としては、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩
、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素
酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
塩及びメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスル
ホン酸塩。

ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のよ
うなアリールスルホン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩
、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有
機酸塩をあげることができる。

本発明の化合物（Ｉ）は、分子内に不斉炭素を有し、各
々がＳ配位、Ｒ配位である立体異性体が存在するが、そ
の各々、或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含
される。

化合物（Ｉ）において、好適な化合物としては、（１）
Ｒ’及びＲ２が同−又は異なって、水素原子又は脂肪族
アシル基又は芳香族アシル基で保護されていてもよい水
酸基である化合物 （２）Ｒ’及びＲ２が同−又は異なって、水素原子又は
水酸基である化合物 ′（３）Ｒ３及びＲ４が同一で水素原子を示すか又はＲ
３とＲ４が一緒になって単結合を示す化合物（４）Ｒ３
とＲ４が一緒になって単結合を示す化合物（５）Ｒ５及
びＲ６が同一で、 一般式　Ｒ’−ＣＯＯＣＲ（Ｒ８）−（Ｉ　Ｉ　）、Ｒ
’−０ＣＯＯＣＨ（Ｒ”）−（Ｉ　Ｉ　Ｉ　）である化
合物 （ｆｌｙ）　Ｒ’が、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは
分枝鎖アルキル基又は炭素数５乃至７個のシクロアルキ
ル基である化合物 （７）Ｒ８が、水素原子又は炭素数１乃至６個の直鎖若
しくは分枝鎖アルキル基である化合物（８）Ｒθが、水
素原子又は炭素数１乃至３個の直鎖若シくは分枝鎖アル
キル基である化合物（９）Ｒ’が、炭素数１乃至６個の
直鎖若しくは分枝鎖アルキル基である化合物 （１０）Ｒ”が、水素原子又は炭素数１乃至６個の直鎖
若しくは分枝鎖アルキル基である化合物（１１）Ｒ１０
が、水素原子又は炭素数１乃至３個の直鎖若しくは分枝
鎖アルキル基である化合物（１２）Ｒ”が、フェニル基
、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又
は炭素数５乃至７個のシクロアルキル基である化合物（
１３）　Ｒ”　”が、炭素数１乃至６個の直鎖若しぐは
分枝鎖アルキル基である化合物 （１４）　Ｒ”及びＲ＝が同−又は異なって、水素原子
又は脂肪族アシル基又は芳香族アシル基で保護されてい
てもよい水酸基であり、Ｒ３及びＲ４が同一で水素原子
を示すか又はＲ３とＲ４が一緒になって単結合を示し、
Ｒ５及びＲＧが同一で、一般式Ｒ’−ＣＯＯＣＨ（Ｒ８
）−（Ｉ　Ｉ　）、Ｒ９−０ＣＯＯＣＩ（（Ｒ”°’）
−（ＩＩＩ）対　Ｐ１冒Ｈ２− −ｒｒ−０ （ＩＶ） であり、Ｒ７が、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝
鎖アルキル基又は炭素数５乃至７個のシクロアルキル基
であり、Ｒ８が、水素原子又は炭素数１乃至６個の直鎖
若しくは分枝鎖アルキル基であり、Ｒ９が、炭素数１乃
至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、Ｒｌｏ
が、水素原子又は炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝
鎖アルキル基であり、Ｒ”が、フェニル基、炭素数１乃
至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又は炭素数５乃
至７個のシクロアルキル基である化合物（１５）Ｒ”及
びＲ２が同−又は異なって、水素原子又は水酸基であり
、Ｒ３とＲ４が一緒になって単結合を示し、Ｒ５及びＲ
６が同一で、 一般式Ｒ’−ＣＯＯＣＨ（Ｒ”）−（Ｉ　Ｉ　）、Ｒ’
−０ＣＯＯＣＨ（Ｒ”）−（Ｉ　Ｉ　Ｉ　）であり、Ｒ
７が、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル
基又は炭素数５乃至７個のシクロアルキル基であり、Ｒ
８が、水素原子又は炭素数１乃至３個の直鎖若しくは分
枝鎖アルキル基であり、Ｒ９が、炭素数１乃至６個の直
鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、Ｒ１０が、水素原
子又は炭素数１乃至３個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル
基であり、Ｒ”が、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分
枝鎖アルキル基である化合物 をあげることができる。

本発明の代表的化合物としては、例えば、第１〜３表に
記載する化合物を拳けることができるが、本発明はこれ
らの化合物に限定されるものではない。

Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７−ＣＯＯＣＨ（Ｒ８）−の場合化合物
Ｒ１Ｒ２Ｒ”９Ｒ４Ｒ’　　　　　Ｒ８番号 １０ＨＯＨ単結合　ＣＨ３−ＣＨ３− ２０ＨＯＨ単結合　ＣＨｇＣＨｚ−ＣＨ３−３０ＨＯＨ
単結合　ＣＨ３（ＣＨす、−Ｈ−４０ＨＯＨ単結合　Ｃ
Ｈ３（ＣＨｚ）ニー　　ＣＨ３−５０ＨＯＨ単結合　（
ＣＨ３）ｚＣＨ−Ｈ−６０ＨＯｌ（単結合　（ＣＨ３）
ｚＣＨ−ＣＨ３−７０ＨＯＨ単結合　（ＣＨｚ）ｚＣＨ
−ＣＨ３ＣＨニー８０ＨＯＨ単結合　ＣＨ３（ＣＨ，）
、−Ｈ−化合物Ｒ１Ｒ”　　Ｒ−’、Ｒ４Ｒ７Ｒ８番号 ９０ＨＯＨ単結合　ＣＨａ（ＣＨ：）ｚ−ＣＨ３−１０
０ＨＯＨ単結合　ＣＨ，（ＣＨすａ−ＣＨ３ＣＨニー１
１　　０ＨＯＨ単結合　（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ：！−Ｈ
−１２０ＨＯＨ単結合　（ＣＨ３）：ＩＣＨＣＨ：！−
ＣＨ３−１３０ＨＯＨ単結合　（Ｃｌｈ）：ＣＨＣｈ−
ＣＨ３ＣＨニー１４０ＨＯＨ単結合　（ＣＨ３）３Ｃ−
Ｈ−１５０ＨＯＨ単結合　（ＣＨ３）３Ｃ−ＣＨ３−１
６０ＨＯＨ単結合　（ＣＨａ）３Ｃ−ＣＨ３ＣＨ２−１
７０ＨＨ単結合　（ＣＨ３）３Ｃ−Ｈ−１８０ＨＨ単結
合　（ＣＨ３）３Ｃ−ＣＨ３−１９ＨＯＨ単結合　（Ｃ
Ｈ３）３Ｃ−Ｈ−２０ＨＯＨ単結合　（ＣＨ３）：ＩＣ
−ＣＨ３−２１０ＨＯＨＨ（ＣＨ３）３Ｃ−Ｈ− ２２０ＨＯＨＨ（ＣＨ３ｈＣ−ＣＨｚ−２３０ＨＯＨＨ
（ＣＨａｈＣ−ＣＨ３ＣＨニー２４０ＨＯＨ単結合　Ｃ
Ｈａ（ＣＨ：）４−　　Ｈ−化合物Ｒ’　　Ｒ”　　Ｒ
３，Ｒ４Ｒ７Ｒ８番号 ２５０ＨＯＨ単結合　ＣＨ，（ＣＨす４−　　ＣＨ３−
２６０ＨＯＨ単結合　ＣＨ３（ＣＨすｓ−Ｈ−２７０Ｈ
ＯＨ単結合　ＣＨａ（ＣＨ：）ｓ−ＣＨ３−２８０ＨＯ
Ｈ単結合　ＣＨａ（ＣＨ：）ｓ−ＣＨ？ＣＨニー２９０
ＨＯＨ単結合　ＣＨ３（ＣＨすｓ−ＣＨ，（ＣＨす。−
３００ＨＯＨ単結合　　シクロへキシル−Ｈ−３１０Ｈ
ＯＨ単結合　　シクロハ、キシル−ＣＨ３−３２０ＨＯ
Ｈ単結合　ＣＨａ（ＣＨｚ）？−ＣＨ３−３３０ＨＯＨ
単結合　ＣＨｇ（Ｃｈ）？−ＣＨ３ＣＨ２−３４０ＨＯ
Ｈ単結合　ＣＨ，（ＣＨす８−Ｈ−３５０ＨＯＨ単結合
　ＣＨ３（ＣＨｚ）ａ−ＣＨ３−３６０ＨＯＨ単結合　
ＣＨ３−ＣＨｇ　（ＣＩ（＝）　５−３７０ＨＯＨ単結
合　ＣＨヨＣＨｚ−ＣＨ３（ＣＨａ７−第１表 Ｒ’＝Ｒ’＝Ｒ９−ＯＣＯＯＣＨ（Ｒ”）−の場合化合
物Ｒ”　　Ｒ′ＬＲ？、Ｒ４Ｒ９Ｒ”番号 ３８０ＨＯＨ単結合　ＣＨ３−Ｈ− ３９０ＨＯＨ単結合　ＣＨａ、ＣＨ，−Ｈ−４００ＨＯ
Ｈ単結合　ｃＨｇｃＨ＝−ＣＨ３−４１０ＨＯＨ単結合
　ＣＨ，（ＣＨ，）、−Ｈ−４２０ＨＯＨ単結合　ＣＨ
３（ＣＨｚ）ｚ−ＣＨ３−４３０ＨＯＨ単結合　ＣＨ３
（ＣＨ：）ニー　　ＣＨ３ＣＨニー４４０ＨＯＨ単結合
　（Ｃ１ｈ）：ＣＨ−Ｈ−４５０ＨＯＨ単結合　（ＣＨ
３）２ＣＨ−ＣＨ３−４６０ＨＯＨ単結合　（ＣＨ３）
：ＩＣＨ−ＣＨｇＣＨ２−４７０ＨＨ単結合　（ＣＨ３
）：ＣＨ−ＣＨ３−４８０ＨＨ単結合　（ＣＨ３）１Ｃ
Ｈ−ＣＨｘＣＩｈ−４９’　　ＯＨＨＨ（Ｃｌｈ）：Ｃ
Ｈ−ＣＨ３−５０ＨＯＨ単結合　（ＣＨｘ）ｚＣＨ−Ｃ
Ｈ３−策旦表 化合物番号Ｒ”　　Ｒ’　　Ｒ３，Ｒ４Ｒ１１５１０Ｈ
ＯＨ単結合　　ＣＨ３− ５２ＨＯＨ単結合　　ＣＨ３− ５３０ＨＨ単結合　　ＣＨ３− ５４０ＨＯＨＨＣＨａ− ５５０ＨＯＨＨＣＨヨＣＨ，− ５６０ＨＯＨ単結合　　　ＣＨ３ＣＨ２−５７０ＨＯＨ
単結合　　　ＣＨ３（ＣＨす２−５８　　　　０ＨＯＨ
単結合　　　ＣＨａ（ＣＨ，）、−５９０ＨＯＨ単結合
　　　ＣＨ３（ＣＨ：）４−６０　　　　　　　　　０
ＨＯＨ単結合　　　　　　シクロへキシル−６１０ＨＯ
Ｈ単結合　　　　　　フェニル−６２０ＨＨ単結合　　
　　　　フェニルー上記例示化合物のうち、好適な化合
物としては、２゜３；４．５，６，８，９．ＩＩ、１２
，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２２，２５，
２７，３０゜３１．３５，４１，４２，４４，４５，４
６，４７，４９，５１，５２，５３，５４，５５及び５
６の化合物をあげることができる。

更に、好適な化合物としては、８，９，１１，１２，１
４，１５，１６゜１７、１８．１９．２２，３１．４５
，４６，４７，４９，５１，５５及び５６の化合物を本
発明のグリゼオール酸ジエステルは、以下に記載する方
法によって製造することができる。

〔６〕 上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前
記と同意義を示し、Ｒ”は、メチリデン、エチリデン、
イソプロピリデンのような低級アルキリデン基；ベンジ
リデンのようなアラルキリデン基又はメトキシエチリデ
ン、エトキシエチリデンのようなアルコキシエチリデン
基等のジヒドロキシ基の保護基を拳げることかでき、好
適にはインプロピリデンである。

第Ａ：上ＴＪＩは、原料化合物（１）を溶媒中で脱酸剤
の存在下に、１当量の 一般式Ｒ’−ＣＯＯＣＲ（Ｒ８）−Ｘ　　　　　　（Ｉ
　Ｉ　）、Ｒ’−０ＣＯＯＣＨ（Ｒ”）−Ｘ　　　　（
Ｉ　Ｉ　Ｉ　）　又は（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ”
及びＲ１１は、前記と同意義を示し、Ｘは、塩素、臭素
、沃素のようなハロゲン原子７アセトキシ、プロピオニ
ルオキシのようなアルキルカルボニルオキシ基、クロロ
アセチルオキシ、ジクロロアセチルオキシ、トリクロロ
アセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシのような
ハロゲン化アルキルカルボニルオキシ基、メトキシアセ
チルオキシのような低級アルコキシアルキルカルボニル
オキシ基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルオキシ
のような不飽和アルキルカルボニルオキシ基等の脂肪族
アシルオキシ基；ベンゾイルオキシのようなアリールカ
ルボニルオキシ基、２−ブロモベンゾイルオキシ、４−
クロロベンゾイルオキシのようなハロゲン化アリールカ
ルボニルオキシ基、２．４．６−トリメチルベンゾイル
オキシ、４−トルオイルオキシのような低級アルキル化
アリールカルボニルオキシ基、４−アニソイルオキシの
ような低級アルコキシ化アリールカルボニルオキシ基、
４−ニトロベンゾイルオキシ、２−ニトロベンゾイルオ
キシのようなニトロ化アリールカルボニルオキシ基等の
芳香族アシルオキシ基；トリクロロメチルオキシのよう
なトリハロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニルオキ
シ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスル
ホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ
、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロ
ゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホ
ニルオキシ、Ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなア
リールスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。）で示さ
れるエステル化試薬を反応させ、所望により、Ｒ１又は
Ｒ２の水酸基の保護基を除去し、８′−モノエステル体
（２）及び９′−モノエステル体（３）を製造する工程
である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はアセト
ニトリルのようなニトリル類及び上記溶媒の混合溶媒を
挙げることができる。

使用される脱酸剤としては、通常の反応において脱酸剤
として使用されるものであれば特に限定はないが、好適
にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、■
。

５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン、１
．４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１゜８
−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（
ＤＢＵ）のような有機塩基類を拳げることかでき、特に
好適にはＤＢＵである。

エステル化試薬の脱離基Ｘとしては、好適には塩素、臭
素、沃素のようなハロゲン原子であり、特に好適には沃
素原子である。

反応温度は０℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には
、２０℃乃至７０℃であり、特に好適には室温である。

反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される
溶媒、脱酸剤の種類によって異なるが、通常１時間乃至
４日間である。

所望の水酸基保護基の脱保護の工程はその保護基の種類
によって異なるが、一般にこの分野の技術において周知
の方法によって以下の様に実施される。

水酸基の保護基として、トリ低級アルキルシリル基を使
用した場合には、通常弗化テトラブチルアンモニウムの
ような弗素アニオンを生成する化合物で処理することに
より除去する。反応溶媒は反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類が好適である。反応温度及び反応時
間は特に限定はないが、通常室温で１０乃至１８時間反
応させる。

水酸基の保護基が、アラルキルオキシカルボニル基又は
アラルキル基である場合には、通常、還元剤と接触させ
ることにより除去することができる。例えば、パラジウ
ム炭素、白金、ラネーニッケルのような触媒を用い、常
温にて接触還元を行なうことにより達成される。反応は
溶媒の存在下に行なわれ、使用される反応溶媒としては
本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、メ
タノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のよ
うな脂肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好
適である。反応温度及び反応時間は出発物質及び使用す
る還元剤等によって異なるが、通常は０℃乃至室温で、
５分乃至１２時間である。

又、液体アンモニア中若しくはメタノール、エタノール
のようなアルコール中において、−７８℃〜−２０℃で
、金属リチウム若しくはナトリウムを作用させることに
よっても除去できる。

更に、塩化アルミニウムー沃化ナトリウム又はトリメチ
ルシリルイオダイドのようなアルキルシリルハライド類
を用いても除去することができる。反応は溶媒の存在下
に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に関与
しないものであれば特に限定はないが、好適には、アセ
トニトリルのようなニトリル類、メチレンクロリド、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこれらの
混合溶媒が使用される。反応温度は出発物質等によって
異なるが、通常は０℃乃至５０℃である。

尚、反応基質が硫黄原子を有する場合においては、好適
には、塩化アルミニウムー沃化ナトリウムが用いられる
。

水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基又
はアルコキシカルボニル基である場合には、溶媒の存在
下に、塩基で処理することにより除去することかできる
。塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないも
のであれば特に限定はないが、好適にはナトリウムメト
キシドのような金属アルコラード類、アンモニア水、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノールを用いて
実施される。

使用される溶媒としては通常の加水分解反応に使用され
るものであれば特に限定はなく、水、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパツールのようなアルコール類若しく
はテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
のような有機溶媒又は水と有機溶媒との混合溶媒が好適
である。反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる塩
基等によって異なり特に限定はないが、副反応を抑制す
るために、通常は０℃乃至１５０℃で、■乃至１０時間
である。

水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、テトラヒドロフラニル基又は置換されたエ
チル基である場合には、通常溶媒中で酸で処理すること
により除去することができる。使用される酸としては、
好適には塩酸、酢酸−硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又
は酢酸等である。使用される溶媒としては本反応に関与
しないものであれば特に限定はないが、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類；テトラヒドロうラン、
ジオキサンのようなエーテル類又はこれらの有機溶媒と
水との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は
出発物質及び用いる酸の種類等によって異なるが、通常
は０℃乃至５０℃で、１０分乃至１８時間である。

水酸基の保護基が、アルケニルオキシカルボニル基であ
る場合は、通常前記水酸基の保護基が脂肪族アシル基、
芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合
の除去反応の条件と同様にして塩基と処理することによ
り脱離させることができる。尚、アリルオキシカルボニ
ルの場合は、特にパラジウム及びトリフェニルホスフィ
ン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して除去す
る方法が簡便で、副反応が少な〈実施することができる
。

反応終了後、本反応の目的化合物（２）又は（３）は常
法に従って、反応混合物から採取される。

例えば、反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え、
水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られ
た目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製でき、単
一の（２）又は（３）を得ることができる。

第ｆは、原料化合物（１）の７′位水酸基と９′位カル
ボキシ基の水酸基を、溶媒の存在又は非存在下に、酸触
媒の存在下、ジヒドロキシ基の保護基で保護し、化合物
（４）を製造する工程である。この工程においては、硫
酸銅、硫酸ナトリウム、炭化カルシウムのような脱水剤
やモレキュラーシーブを用いたり、共沸を利用して水を
除きながら行なうこともできる。

ジヒドロキシ基の保護化工程に用いられる試薬としては
、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトンのよ
うな低級アルキルカルボニル化合物；ベンズアルデヒド
のようなアリールカルボニル化合物又はトリメチルオル
トギ酸エステル、トリエチルオルトギ酸エステルのよう
な低級アルキルオルトギ酸エステルを拳げることができ
、好適には低級アルキルカルボニル化合物であり、更に
好適にはアセトンである。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のよ
うなエステル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツー
ル、ｎ−ブタノール、イソブタノール、イソアミルアル
コールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミ
ドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなス
ルホキシド類；アセトンのようなケトン類を挙げること
ができ、保護化の試薬としてアセトンが使用される場合
には溶媒を兼ねてアセトンが用いられる。

使用される酸触媒としては、通常の反応において酸触媒
として使用されるものであれば特に限定はないが、好適
には塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸のような無機酸
又はパラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンス
テッド酸或いは塩化亜鉛、四塩化スズのようなルイス酸
をあげることができ、好適には有機酸であり、更に好適
には有機強酸である。

反応温度は一１０℃乃至１００℃で行なわれるが、好適
には、０℃乃至室温である。

反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される
溶媒、酸触媒の種類によって異なるが、通常１０分間乃
至３日間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（４）は常法に従って
、反応混合物から採取できる。例えば、反応混合物に水
と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去する
ことによって得られる。

得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶
、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製で
きるが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水素化リ
チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなア
ルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物等の
有機溶媒に不溶性の塩基を用いて中和し、不溶物を濾去
した後、溶媒を留去する操作をするのみで、特に単離精
製することなく、第Ａ−３工程に付される。

１−ユｙ工程は、化合物（４）を、第Ａ−１工程と同様
に処理して化合物（５）を製造する工程である。

万へ二生二程は、化合物（５）のジヒドロキシ基の保護
基を、溶媒の存在又は非存在下に、酸触媒で除去し、更
に所望により、７′位水酸基を保護して、化合物（２）
を製造する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のよ
うなエステル類：エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツー
ル、ｎ−ブタノール、インブタノール、イソアミルアル
コールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミ
ドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなス
ルホキシド類；アセトンのようなケトン類を挙げること
ができる。

使用される酸触媒としては、通常の反応において酸触媒
として使用されるものであれば特に限定はないが、好適
には塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸のような無機酸
又はパラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、クエン酸のような有機酸等
のブレンステッド酸をあげることができ、好適には有機
酸であり、更に好適にはトリフルオロ酢酸である。

反応温度は一１０℃乃至１００℃で行なわれるが、好適
には、０℃乃至室温である。

反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される
溶媒、酸触媒の種類によって異なるが、通常１０分間乃
至１日間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（２）は常法に従って
、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水
と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去する
ことによって得られる。

得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶
、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製で
きる。

えΔユ旦工程は、化合物（２）又は（３）を原料として
、第Ａ−１工程で使用したエステル化試薬と同−又は異
なったエステル化試薬を用い、第Ａ−１工程と同様に処
理して本発明化合物（６）を製造する工程である。

β１ 気二１〕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　（７二−上記式中、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ３、Ｒ４及び
Ｒ５は前記と同意義を示す。

策ｌ工程は１Ｍ料化合物（１）と、大過剰のエステル化
試薬を用い、第Ａ−１工程と同様に処理して、８′位カ
ルボキシ基と９′位カルボキシ基が同一の基で保護され
た本発明化合物（７）を製造する工程である。

本発明の原料化合物は、公知化合物であり、例えば、特
開昭第６０−９４９９２号公報、特開昭第６０−１４９
３９４号公報、特開昭第６０−２４６３９６号公報及び
特開昭第６１−１００５９３号公報に記載の方法で製造
することができる。　又、本発明のエステル化試薬Ｒ’
−ＣＯＯＣＨ（ＲＯ）−Ｘ　　　　　　（Ｉ　Ｉ　）、
Ｒ９−０ＣＯＯＣＨ（Ｒ”）−Ｘ　　　　（Ｉ　Ｉ　Ｉ
　）　又は（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ”、Ｒ１ｌ　
及びＸは前記と同意義を示す。）は、次のようにして製
造されるか、又は市販の試薬が用いられる。

Ｒ７ＣＤ＞（＋　　Ｒ日ＣＨＯ→ Ｒ／　Ｃ００Ｃ）（（Ｒ８〕−Ｘ （ＩＤ ＣＯＸり＋　Ｒ１口ＣＨＯ→ ＸＣＸＣ００Ｃ）−１（Ｒ１′）−×＋　Ｒ”ＯＨ→Ｒ
”０ＣＯＯＣ）−１（Ｒ１口）　−Ｘ（ＩＩＩ） （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＸは前記と同意
義を示す。） 即ち、カルボン酸Ｒ’Ｃ０ＯＨの活性誘導体Ｒ７Ｃ０Ｘ
とアルデヒド化合物Ｒ８ＣＨＯを、溶媒中、塩基の存在
下、常法に従って反応させることによって、化合物（Ｉ
Ｉ）を製造できる。

ホスゲン誘導体ＣＯＸ、とアルデヒド化合物ＲＩＯＣＨ
Ｏを、溶媒中、塩基の存在下、常法に従って反応させ、
更にアルコール化合物Ｒ’ＯＨと常法に従って反応させ
ることによって、化合物（ＩＩＩ）を製造できる。

１こＲ３１こ）−１０＋　　Ｆ？１１ＣＨＯ→ＣＨ−、
ＣＨ（ＯＨ）　−Ｃ（２３−Ｒ”→、〕　　　　　　　
　　　　　　　　　ｃｏ〉く２（式中、Ｒ”及びＸは前
記と同意義を示す。）公知の方法［例えば、ケミカル・
ファーム・ブレティン、３２巻、４３１６頁　（１９８
４年）、同２２４１８頁　（１９８４年）、３３巻、４
８７０頁　（１９８５年）記載の方法）に従って、アル
デヒド化合物Ｒ１１ＣＨＯとアセトアルデヒドを、常法
に従って、アシロイン縮合させ、生成物に、溶媒中、ホ
スゲン誘導体を反応させる。生成物品メチル基を、常法
に従って、ハロゲン分子でラジカル反応によりハロゲン
化し、所望によりハロゲン原子をＸ基に置換し、［効果
］ 正′　　、　土− 本化合物の眼圧降下作用の検討は、眼に異常のない雄性
ニューシーラント　ホワイト児（体重約２．５ｋｇ）を
１群３羽として使用し実施した。動物は温度２３℃、湿
度６０％の飼育室にて飼育し、餌は制限給餌、水は自由
摂取させた。被検物質は本化合物を０．４％の塩化ナト
リウムを含有する５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）
に溶解し、その濃度を基本的には１％としたものを使用
した。

兎の両眼を眼科用表面麻酔剤（０，４％ベノキシール：
参天製薬）を用いて点眼麻酔後、両眼の眼圧をＰ　Ｔ　
Ｇ　（Ｐｈｅｕｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈ：Ａｌｃｏｎ）
にて測定した。

その後、被検物質を左右いずれかの眼（実験眼）に５０
％ｍ点眼しく０．５％チモロールは３０μｍ）、その６
０分後に再び同量を点眼した（合計２回）。

一方、反対側の眼には点眼を行なわず対照眼とした。被
検物質の初回点眼後、３０．６０．９０．１２０．１５
０．１８０分後に両眼の眼圧を測定し、得た実測値を下
記の式に代入し被検物質の眼圧降下値を算出した。　眼
圧降下（ｍｍ）Ｉｇ）　＝対照眼眼圧値−実験眼眼圧値
）−（初回点眼直前の対照眼眼圧値−初回点眼直前の実
験眼眼圧値） そして、各測定時間の眼圧降下値の平均値を求め、０．
５％チモロールの値を１とした場合の被検物質の値を算
出した。

態、への　　。

薬　剤　　　　薬剤濃度　　眼圧低下作用％　　　チモ
ロール比 グリゼオール酸　　　１．０　　　　−０．１２グリゼ
オール酸 ジメチルエステル　０．０３３　　　−０．０１実施例
１の化合物　　０．００２　　　　０，７７実施例２の
化合物　　０．０１　　　　　０．５８実施例３の化合
物　　０．０１　　　　　０．５０ユ　　４の　八　　
　　〇、００２　　　　　０．０８上記の様に、本発明
の新規なグリゼオール酸ジエステル誘導体は、優れた眼
圧低下作用を有し、且つ、毒性もないので、緑内障の治
療剤として有用である。

本発明の化合物（Ｉ）の投与形態としては、溶液、懸濁
液、ゲル、軟膏または固形挿入剤の如き、眼への局所投
与に適した眼科用医薬組成物の形で投与されるのが好ま
しい。これらの組成物の処方は０．０１乃至１０％、特
に０．１乃至５％の本願発明化合物を含むことができる
。また本願発明化合物を単一の医薬として含む以外にマ
レイン酸チモロールのようなβ−ブロッカ−剤もしくは
副交感神経刺激興奮剤であるピロカルピンのような薬剤
を共に含むこともできる。

活性組成物を含む医薬製剤は、好便に無毒の医薬用無機
または有機担体を混合することができる。

典型的な医薬的に受容し得る担体は、例えば水、低級ア
ルカノールまたはアルカノールのような水と混和する溶
剤と水との混合物、植物油、ポリアルキレングリコール
、石油を基剤とするシェリー、エチルセルロース、オレ
イン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及びその他の
好便に使用する受容可能な担体である。また医薬製剤は
、乳化剤、防腐剤１、湿潤剤、賦形剤などのような無毒
の補助物質、例えばポリエチレングリコール２００．３
００．４００及び６００、カーボワックス１，０００．
１　、５００．４　、０００．６，０００及び１０，０
００、低温殺菌性を持つことが知られており且つ使用し
て無毒な、第四級アンモニウム化合物、フェニル水銀塩
のよう、　　な抗菌剤、チメロサール、メチル及びプロ
ピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノー
ル、食塩、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウムのような
緩衝剤成分、グルコン酸緩衝剤、及びソルビタンモノラ
ウレート、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノパルミチレート、ジオクチルナトリウム
スルホサクシネート、モノチオグリセロール、チオソル
ビトール、エチレンジアミン四酢酸などを含むこともで
きる。更に適当な眼科用賦形剤を本発明の目的の担体媒
質として使用することができ、それらには通常のリン酸
緩衝賦形剤系、等張性ホウ酸賦形剤、等優性食塩賦形剤
、等張性ホウ酸ナトリウム賦形剤などが含まれる。

また医薬製剤は、薬剤を投与した後にほぼ完全な状態で
残存する固形挿入剤の形、または涙液に溶解するかまた
は他の方法で崩壊する生崩壊性挿入剤の形とすることも
できる。

一般に本発明の化合物の体重ｋｇ当り約０．００１乃至
約５０ｍｇ、好ましくは約０．０１乃至約２０ｍｇを使
用することができる。必要６１日当り投与量により、投
与は単一または頻回投与とし、また単位投与とすること
ができる。

以下に、実施例、参考例及び製剤例をあげて本発明を更
に具体的に説明する。

夾施舛１ グリゼオール酸１ｇにアセトニトリル１００ｍ１を加え
、攪拌下に、窒素気流中で１，８−ジアザビシクロ（５
，４，０〕−７−ウンデセン１．２１ｇを加えた後、水
冷下にヨードメチル　ピバレート２．５６ｇを加えて、
室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物に酢酸エ
チル６０ｍ１と希塩酸３０ｍ１に溶かし、酢酸エチル層
を分離後、希塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、及
び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗い、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲル
クロマトグラフィー（酢酸エチル：アセトニトリル２：
１）で分離精製し、ベンゼンより凍結乾燥して目的化合
物９７０ｍｇ（６０，５％）を得た。

ＮＭＲスペクトル　δ、ｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）８
．３０．ＩＮ、Ｓ。

８．１７．ＩＨ，ｓ（２又は８−Ｈ）；６．５４．ＩＨ
，ｓ（１’　−Ｈ）： ６．０８．ＩＨ，ｄｄ（２，４，４，９）（３’　−Ｈ
）：５．０７．ＩＨ，ｄ（２，０）（５’　−Ｈ）；４
．６３．２Ｈ，ｍ（２’及び７’　−ｆ（）；７．３９
，２Ｈ，ｂｒ　５（ＮＨ：）：６．２０．ＩＨ，ｄ（４
，４）（２’　−０Ｈ）：５．６８〜５．７７．５Ｈ，
ｍ（ＣＨ２，７’　−０Ｈ）；１−１７　ｔ　３Ｈｖ　
ｓ　（ＣＨ＊　）　；１．０９，３Ｈ，５（ＣＨ３）。

ビルオキシカルボニルオキシ　エチル　エステルグリゼ
オール酸３８０ｍｇをジメチルスルホキシド１　、５ｍ
ｌに溶かし、窒素気流中１，８−ジアザビシクロ（５，
４，０）−７−ウンデセン０．１７ｍ１を加え、更にア
セトニトリル１ｍｌを加えた後、氷冷下１−ブロモエチ
ル　イソプロピルオキシカルボキシレートを加え、室温
で３時間反応させた。アセトニトリルを留去し、残留物
を酢酸エチル２０ｍ１と氷を含む３％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に溶かし、酢酸エチル層を分離後、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥し
、活性炭処理後、溶媒を留去すると、無色のほぼ単一ス
ポットの目的化合物が得られた。これをシリカゲルクロ
マトグラフィーで分離精製（酢酸エチル：アセトニトリ
ル５：２）して目的化合物１２０ｍｇ　（１８，８％）
を得た。

ＮＭＲスペクトル　δ、ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．
３１及び８．３４．ＩＨ，各Ｓ。

８．１７及び８．１８．ＩＨ，ｍ（２又は８−Ｈ）　；
６．５０及び６，５１．ＩＨ，各ｓ（１’　−Ｈ）；６
．０９及び６．１４．ＩＨ，各ｄｄ（２，４，５，４）
（３’　−Ｈ）：５．０３及び５．１０．ＩＨ，各ｄ（
２，４）（５’　−Ｈ）；４．６２．２Ｈ，ｍ（２’及
び７’　−Ｈ）；７．３８，２Ｈ，ｂｒ　５（ＮＨ！り
；６．６７．２Ｈ，ｍ（ＣＨ）； ６．３５及び６．１９．ＩＨ，ｍ（２’　−０Ｈ）；５
．６０．１）１．ｍ（７’　−０Ｈ）；４−６５〜４−
８３，２Ｈ９ｍ（ｅＨ）；１．１７〜１．５２，１８Ｈ
，ｍ（ＣＨｓ）。

少；丞ニル グリゼオール酸３ｇをジメチルスルホキシド３０ｍ１に
溶かし、窒素気流中に１，８−ジアザビシクロ（５，４
，０ｌ−７−ウンデセン２．４ｍｌを加えた後、水冷下
にヨウ化（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル７．６ｇを加えて、室温で４時
間反応させた。反応液に酢酸エチル３００ｍ１と水３０
０ｍ１を加え、有機層を分離後、再度水洗した後、硫酸
マグネシウムで乾燥後、活性炭処理をして溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４％エタ
ノールを含む塩化メチレン）で分離精製し、塩化メチレ
ンより結晶化させる工と５．：より、目的化合物７１５
ｍｇ　（１５，０％）を得た。

ＮＭＲスペクトル　δ、ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．
３３．ＬＨ，ｓ。

８．１７．ＬＨ，ｓ（２又は８−Ｈ）　；６．５２．Ｌ
Ｈ，ｓ（１’　−Ｈ）； ６．１０．ＬＨ，ｄｄ（２，４，５，４）（３’　−Ｈ
）：５．１２．ＬＨ，ｄ（２，４）（５’　−Ｈ）；４
．５９．ＬＨ，ｔ（４，４）（２’　−Ｈ）；４．６４
．ＩＨ，ｄ（９，３）（７’　−Ｈ）；７．４０，２Ｈ
，ｂｒ　５（ＮＨす； ６．２８．ＬＨ，ｄ（４，４）（２’　−０Ｈ）：５．
６４．ＬＨ，ｄ（９，３）（７’　−０Ｈ）；５．０３
，２１（，５（ＣＨ２，）　；４’、９５，２Ｈ，５（
ＣＨ２）　； ２、１８，３Ｈ，５（ＣＨ３）　； ２．１７，３Ｈ，５（ＣＨ３）。

夾施侭４ ７′−−ス　　シ　ｉゼ　−レ　８’　　９’　−”゛
ピバロイルオキシメチルエステル ７′−デスオキシグリゼオール酸４５０ｍｇをジメチル
スルホキシド２．５ｍｌに溶かし窒素気流中に１，８−
ジアザビシクロ（５，４，０）　−７−ウンデセン０゜
２２ｍ１　、及びアセトニトリル２ｍｌを加えた後、水
冷下ヨードメチル　ピバレート４１０ｍｇを加え室温で
３時間、更に５℃で１６時間反応させた。アセトニトリ
ルを留去し、残留物を酢酸エチル５０ｍ１と３％炭酸水
素ナトリウム水溶液５０ｍ１に溶かし、酢酸エチル層を
分取し、水層をさらに酢酸エチル２０ｍ１で抽出し、酢
酸エチル層を合せて、硫酸マグネシウムで乾燥後、活性
炭処理し、溶媒を留去して、はぼ単一のスポットの結晶
性物質を得た。ベンゼンより凍結乾燥して２９０ｍｇ　
（４０，２％）の目的化合物を得た。

ＮＭＲスペクトル　δ、　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８
．２９．ｌｌ−１，ｓ。

８．１８．ＩＨ，ｓ（２又は８−Ｈ）　；６．４６．　
ＬＨ，ｓ（１’　−Ｈ）　；６．０３．ＩＨ，ｄｄ（２
，４，４，９）（３’　−Ｈ）：５．０３．ＩＨ，ｄ（
２，４）（５’　−Ｈ）；４．５９．ＬＨ，ｔ（４，４
，４，９）（２’　−）１）：２．９０．ＩＨ，ｄ（１
７，１）（７’　−Ｈ）；３．３０．ＬＨ，ｄ（１７，
１）（７’　−Ｈ）；７．３９，２Ｈ，ｂｒ　５（Ｎｌ
２）；５．９９．ＩＨ，ｄ（３，９）（２’　−０Ｈ）
；５．６６〜５．８０．４Ｈ，ｍ（ＣＨ２）。

艮用例１Ｌ引艮赳と 実施例１の化合物　　　　　　　　０．００２ｇリン酸
二ナトリウム　　　　　　　０．７１６ｇリン酸−ナト
リウム　　　　　　　０．７２８ｇ塩化ナトリウム　　
　　　　　　　０．４００ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チル　　０．０２６ｇＰ−ヒドロキシ安店、香酸プロピ
ル　０．０１４．−滅菌精製水　　　　　　　　　　　
適量水酸化ナトリウム　　　　　　　　適量全量　１０
０ｍ１ ｐＨ７，０として、常法により点眼液を調製した。

製剤例ＩＬ引１赳と 実施例２の化合物　　　　　　　　０．００２ｇリン酸
二ナトリウム　　　　　　　０．５００ｇリン酸−ナト
リウム　　　　　　　１．１００ｇ塩化ナトリウム　　
　　　　　　　０．３００ｇ塩化ペンザトニウム　　　
　　　　０．０１０ｇ滅菌精製水　　　　　　　　　　
　適量全量　１００ｍ１ ｐＨ７，０として常法により点眼液を調製した。

製剤例１．引乱赳り 実施例４の化合物　　　　　　　　０．００２ｇリン酸
二ナトリウム　　　　　　　０．４００やリン酸−ナト
リウム　　　　　　　１．０００Ｖ。

塩化ナトリウム　　　　　　　　　０．６９０ｇ１０％
塩化ベンザルコニウム溶液　　１００μｌ滅菌精製水　
　　　　　　　　　　適量全量　１００ｍ１ ｐＨ７，０として常法により点眼液を調製した。

出　願　人　　　三共株式会社 代理人　弁理士　樫　出　庄　治

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なって、水素原
   子又は保護されていてもよい水酸基を示し、Ｒ＾３及び
   Ｒ＾４は同一で水素原子を示すか又はＲ＾３とＲ＾４が
   一緒になって単結合を示し、Ｒ＾５及びＲ＾６は同一又
   は異なって、 一般式Ｒ＾７−ＣＯＯＣＨ（Ｒ＾８）−（II）、Ｒ＾９
   −ＯＣＯＯＣＨ（Ｒ＾１＾０）−（III）又は▲数式、
   化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾７及びＲ＾９は、同一又は異なって、炭素
   数１乃至１０個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又は炭
   素数３乃至１０個のシクロアルキル基を示し、Ｒ＾６及
   びＲ＾１＾０は、同一又は異なって、水素原子、炭素数
   １乃至１０個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又は炭素
   数３乃至１０個のシクロアルキル基を示し、Ｒ＾１＾１
   は、炭素数１乃至１０個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル
   基、炭素数３乃至１０個のシクロアルキル基又は炭素数
   ６乃至１０のアリール基を示す。）を有する基を示す。 ］で表わされる化合物及びその塩。