JPH07258257A

JPH07258257A - 新規プリン誘導体及びその薬学的に許容される塩

Info

Publication number: JPH07258257A
Application number: JP6079336A
Authority: JP
Inventors: Kaoru Okamoto; 馨岡本; Taisuke Hasegawa; 泰介長谷川; Akio Namimatsu; 昭夫浪松
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-03-25
Filing date: 1994-03-25
Publication date: 1995-10-09
Anticipated expiration: 2019-02-16
Also published as: AU683981B2; EP0673938B1; JP3497554B2; CN1045443C; ATE181918T1; KR950032194A; AU1508995A; US5658918A; DE69510582D1; KR100355096B1; EP0673938A3; CN1114318A; DE69510582T2; EP0673938A2; CA2145432A1; TW416957B

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】鼻汁分泌抑制作用を有し医薬等として有用な新
規プリン誘導体及びその薬学的に許容される塩を提供す
ることにある。【構成】本発明プリン誘導体は次の一般式（Ｉ）で表さ
れる新規化合物である。【化１】〔式中、Ｒはアルキル基若しくはシクロアルキル基又は
置換基を有してもよいフェニル基若しくはフェニルアル
キル基を表し、Ｒ’は水素又は−ＣＯＯＸを表し、Ｘは
アルキル基、アルケニル基、アルコキシアルキル基、フ
ェニル基又はフェニルアルキル基を表す。〕【効果】本発明化合物はアレルギー性鼻炎等の鼻汁分泌
亢進やくしゃみ症状を伴う各種鼻炎に対する治療・予防
剤として有用なものである。また本発明化合物は経口投
与が可能で且つ安全性が高いため、長期間にわたる継続
投与が可能であり医薬として非常に有用性が高い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、鼻汁分泌抑制作用を有
する新規なプリン誘導体及びその薬学的に許容される塩
並びに該化合物を有効成分として含有する医薬組成物に
関する。

【０００２】

【従来の技術】アレルギーとは抗原抗体反応に基づく生
体の過敏状態であり、その反応機構からＩ型〜ＩＶ型の
４つの型に分類される。多くの人が悩まされている代表
的アレルギー疾患である気管支喘息、アレルギー性鼻
炎、蕁麻疹等はＩ型アレルギー反応（即時型、アナフィ
ラキシー型）によるものである。Ｉ型アレルギー反応に
おいては、マスト細胞や好塩基球の細胞表面に結合した
ＩｇＥに抗原が結合すると脱顆粒現象を引き起し、ヒス
タミン、ロイコトリエンなどの炎症メディエーターを放
出し、種々のアレルギー症状を呈する。

【０００３】例えば、近年患者が増加しているアレルギ
ー性鼻炎は主としてハウスダストを主抗原とする通年性
アレルギーと、スギ花粉等を主とする季節性アレルギー
（花粉症）に分けられるが、前者は幼小児期に始まり症
状が継続するため、特に持続的な治療が必要であり、長
期投与が可能な副作用の少ない治療・予防剤が求められ
ている。アレルギー性鼻炎等の鼻炎においては、鼻汁分
泌の亢進による不快感を取り除くことが重要な治療法で
あり、従って優れた鼻汁分泌抑制剤は有効な鼻炎治療剤
として用いることができる。プリン誘導体の薬理作用に
関しては、特公昭６０−５８７２６号公報や特公昭６１
−２６５２７号公報において、２，８−ジヒドロキシプ
リンが鎮痛、鎮静、抗アレルギー作用等を有することが
開示されているが、この化合物は水性及び非水性溶媒の
いずれに対しても極めて溶解性が悪く、実際の医薬等と
しては非常に使用し難いものであった。

【０００４】本発明者らは、長期間の継続投与が可能な
鼻炎治療剤について研究した結果、本発明プリン誘導体
が優れた鼻汁分泌抑制作用を有することを見出し本発明
を完成した。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、鼻汁
分泌抑制作用を有し医薬等として有用な新規プリン誘導
体及びその薬学的に許容される塩を提供することにあ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、次の一般式
（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩
並びに該化合物の少なくとも一種を有効成分として含有
する医薬組成物である。

【化３】〔式中、Ｒはアルキル基若しくはシクロアルキル基又は
置換基を有してもよいフェニル基若しくはフェニルアル
キル基を表し、Ｒ’は水素又は−ＣＯＯＸを表し、Ｘは
アルキル基、アルケニル基、アルコキシアルキル基、フ
ェニル基又はフェニルアルキル基を表す。〕

【０００７】上記一般式（Ｉ）中、Ｒ又はＸにおけるア
ルキル基としては、好ましくはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、ジメチルブチル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサ
デシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イ
コシル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至２０のアルキ
ル基が挙げられる。またＲのシクロアルキル基として
は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチル等の炭素数３乃至８のシクロアルキル基が挙げら
れる。

【０００８】Ｒ又はＸにおけるフェニルアルキル基は、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分
枝状の炭素数１乃至４のアルキル基にフェニル基が結合
したものが好ましい。Ｒのフェニル基又はフェニルアル
キル基は置換基を有してもよく、アルキル基、好ましく
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖又は
分枝状の炭素数１乃至４のアルキル基、アルコキシ基、
好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシ等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４のア
ルコキシ基或いはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロ
ゲンなどが該置換基として挙げることができる。

【０００９】Ｘにおけるアルケニル基としては、エテニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、
２−ブテニル、３−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペン
テニル、イソペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテ
ニル、４−ペンテニル、ヘキセニル、ジメチルブテニル
等の直鎖又は分枝状の炭素数２乃至６のアルケニル基が
挙げられ、アルコキシアルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素
数１乃至４のアルキル基にメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅ
ｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等の直鎖又は分枝状の炭素
数１乃至４のアルコキシ基が結合したものが好ましい。

【００１０】鼻汁分泌抑制作用を有する前記一般式
（Ｉ）で表される本発明化合物の好ましい実施態様を以
下に挙げる。また下記の実施態様は鼻汁分泌抑制剤の有
効成分の好ましい実施態様でもある。（１）一般式（Ｉ）のＲ’が水素である本発明化合物。（２）上記（１）記載の化合物のうち、Ｒがアルキル基
である本発明化合物。（３）上記（２）記載の化合物のうち、Ｒがイソプロピ
ル基である本発明化合物。

【００１１】（４）一般式（Ｉ）のＲ’が−ＣＯＯＸで
ある本発明化合物。（５）上記（４）記載の化合物のうち、Ｒがアルキル基
である本発明化合物。（６）上記（５）記載の化合物のうち、Ｒがエチル基で
ある本発明化合物。（７）上記（５）記載の化合物のうち、Ｒがプロピル基
である本発明化合物。（８）上記（５）記載の化合物のうち、Ｒがイソプロピ
ル基である本発明化合物。（９）上記（５）記載の化合物のうち、Ｒが炭素数４の
直鎖又は分枝状のアルキル基である本発明化合物。

【００１２】（１０）上記（４）乃至（９）いずれか一
つに記載の化合物のうち、Ｘがアルキル基である本発明
化合物。（１１）上記（１０）記載の化合物のうち、Ｘが炭素数
１乃至６の直鎖又は分枝状のアルキル基である本発明化
合物。（１２）上記（１０）記載の化合物のうち、Ｘがメチル
基である本発明化合物。（１３）上記（１０）記載の化合物のうち、Ｘがエチル
基である本発明化合物。（１４）上記（１０）記載の化合物のうち、Ｘがプロピ
ル基である本発明化合物。

【００１３】（１５）上記（１０）記載の化合物のう
ち、Ｘがイソプロピル基である本発明化合物。（１６）上記（１０）記載の化合物のうち、Ｘが炭素数
４の直鎖又は分枝状のアルキル基である本発明化合物。（１７）上記（１０）記載の化合物のうち、Ｘが炭素数
５の直鎖又は分枝状のアルキル基である本発明化合物。（１８）上記（１０）記載の化合物のうち、Ｘが炭素数
６の直鎖又は分枝状のアルキル基である本発明化合物。

【００１４】本発明プリン誘導体は、前記一般式で表さ
れる化合物の薬学的に許容される塩を包含し、例えば、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類金属又はアルミニウム等
の金属との塩を挙げることができる。

【００１５】本発明プリン誘導体は、その金属錯化合物
を包含し、例えば、亜鉛、ニッケル、コバルト、銅、鉄
等との錯化合物が挙げられる。これらの塩若しくは金属
錯化合物は公知の方法により、遊離の本発明プリン誘導
体より製造でき或いは相互に変換できる。また本発明化
合物においてシス−トランス異性体、光学異性体、配座
異性体等の立体異性体が存在する場合、或いは水和物の
状態で存在する場合においても、本発明はそのいずれの
立体異性体及び水和物をも包含する。

【００１６】一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、
例えば次のような方法で製造することができる。（ａ）置換基Ｒ’が水素である本発明化合物は、上記Ｒ
に相当する基で置換された５−ニトロ−４−Ｎ−置換シ
トシンをパラジウム−炭素等で接触還元して得られる
４，５−ジアミノ体を尿素と溶融することによって合成
することができる。また、５−アミノ−４−Ｎ−置換シ
トシンにカルボニルジイミダゾールを反応させても同様
に製造することができる。

【００１７】（ｂ）置換基Ｒ’が−ＣＯＯＸである本発
明化合物は、上記製法（ａ）で得られた化合物の７位に
−ＣＯＯＸ基を導入することによって製造できる。例え
ば、クロロギ酸の各種エステル類（−ＣＯＯＸ基のＸに
相当するエステル類）を、置換基Ｒ’が水素である本発
明化合物と反応させることによって、置換基Ｒ’が−Ｃ
ＯＯＸである本発明化合物を得ることができる。

【００１８】得られた本発明化合物は、蒸留、クロマト
グラフィー、再結晶等の通常の手段により精製し、融
点、元素分析、ＩＲ、ＮＭＲ、ＵＶ、マススペクトル等
により同定を行った。

【００１９】

【実施例】

実施例１．３．５ｇの４−Ｎ−メチル−５−ニトロシト
シンを０．７ｇの１０％パラジウム−炭素存在下、４０
０ｍｌのメタノール中で接触還元してジアミノ体を得
た。これを７．４ｇの尿素と共に攪拌下１５０℃に加熱
し、得られた茶褐色の固形物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液に溶解し活性炭で処理した。酢酸で中和して析出した
結晶を濾取し水洗した。同様の活性炭処理を数回行い精
製して、１．６ｇの９−メチル−１，２，７，８−テト
ラヒドロ−９Ｈ−プリン−２，８−ジオン（化合物１）
を得た。融点：３２０℃以上ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₆Ｈ₆Ｎ₄Ｏ₂として計算値：Ｃ＝４３．３８％、Ｈ＝３．６４％、Ｎ＝３
３．７２％実測値：Ｃ＝４３．２３％、Ｈ＝３．７４％、Ｎ＝３
３．６９％

【００２０】同様にして、以下の化合物を得た。９−エチル−１，２，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−プ
リン−２，８−ジオン（化合物２）融点：３２０℃以上ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８０（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₇Ｈ₈Ｎ₄Ｏ₂として計算値：Ｃ＝４６．６７％、Ｈ＝４．４８％、Ｎ＝３
１．１０％実測値：Ｃ＝４６．８７％、Ｈ＝４．６５％、Ｎ＝３
１．１２％

【００２１】９−イソプロピル−１，２，７，８−テト
ラヒドロ−９Ｈ−プリン−２，８−ジオン（化合物３）融点：３２０℃以上ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₄Ｏ₂として計算値：Ｃ＝４９．４８％、Ｈ＝５．１９％、Ｎ＝２
８．８５％実測値：Ｃ＝４９．７９％、Ｈ＝５．３６％、Ｎ＝２
９．１０％

【００２２】９−ブチル−１，２，７，８−テトラヒド
ロ−９Ｈ−プリン−２，８−ジオン（化合物４）融点：３２０℃以上ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₂として計算値：Ｃ＝５１．９２％、Ｈ＝５．８１％、Ｎ＝２
６．９１％実測値：Ｃ＝５２．１０％、Ｈ＝５．８７％、Ｎ＝２
６．９８％

【００２３】９−（１，３−ジメチルブチル）−１，
２，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−２，８−ジ
オン（化合物５）融点：３２０℃以上ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₂・０．２Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ＝５５．０９％、Ｈ＝６．８９％、Ｎ＝２
３．３６％実測値：Ｃ＝５５．２７％、Ｈ＝６．９２％、Ｎ＝２
３．０７％

【００２４】９−シクロヘキシル−１，２，７，８−テ
トラヒドロ−９Ｈ−プリン−２，８−ジオン（化合物
６）融点：３２０℃以上ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₂として計算値：Ｃ＝５６．４０％、Ｈ＝６．０２％、Ｎ＝２
３．９２％実測値：Ｃ＝５６．５９％、Ｈ＝６．０５％、Ｎ＝２
４．００％

【００２５】９−フェニル−１，２，７，８−テトラヒ
ドロ−９Ｈ−プリン−２，８−ジオン（化合物７）融点：３２０℃以上元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₈Ｎ₄Ｏ₂・０．１ＡｃＯＨ・０．４
Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ＝５５．７２％、Ｈ＝３．８４％、Ｎ＝２
３．２０％実測値：Ｃ＝５５．８７％、Ｈ＝３．６８％、Ｎ＝２
３．１４％

【００２６】９−ベンジル−１，２，７，８−テトラヒ
ドロ−９Ｈ−プリン−２，８−ジオン（化合物８）融点：３２０℃以上元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｎ₄Ｏ₂として計算値：Ｃ＝５９．５０％、Ｈ＝４．１６％、Ｎ＝２
３．１３％実測値：Ｃ＝５９．８３％、Ｈ＝４．１０％、Ｎ＝２
３．４５％

【００２７】９−（２−フェニルエチル）−１，２，
７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−２，８−ジオン
（化合物９）融点：３２０℃以上元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₂として計算値：Ｃ＝６０．９３％、Ｈ＝４．７２％、Ｎ＝２
１．８６％実測値：Ｃ＝６１．０７％、Ｈ＝４．８７％、Ｎ＝２
２．１２％

【００２８】９−（４−メトキシフェニル）−１，２，
７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−２，８−ジオン
（化合物１０）融点：３２０℃以上元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｎ₄Ｏ₃・０．１ＡｃＯＨ・０．４
Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ＝５３．９８％、Ｈ＝４．１６％、Ｎ＝２
０．６４％実測値：Ｃ＝５３．９２％、Ｈ＝３．９７％、Ｎ＝２
０．７７％

【００２９】９−（２−フルオロベンジル）−１，２，
７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−２，８−ジオン
（化合物１１）融点：３２０℃以上元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₉ＦＮ₄Ｏ₂として計算値：Ｃ＝５５．３９％、Ｈ＝３．４９％、Ｎ＝２
１．５３％実測値：Ｃ＝５５．３３％、Ｈ＝３．３６％、Ｎ＝２
１．３７％

【００３０】実施例２．２１ｇの５−アミノ−４−Ｎ−
イソプロピルシトシンを２００ｍｌのジメチルホルムア
ミドに懸濁し、２２．３ｇのカルボニルジイミダゾール
を室温で添加した。反応混合液は５分後に透明になり、
３０分間攪拌した後、４００ｍｌのエーテルを加えた。
析出した結晶を濾取し、エーテルで洗った後、乾燥させ
て２０．７ｇの本発明化合物３を得た。

【００３１】実施例３．３５０ｍｇの化合物３を乾燥ジ
メチルホルムアミド及び乾燥ジメチルスルホキシドの混
合溶媒に懸濁し、７６ｍｇの水素化ナトリウムをアルゴ
ン雰囲気下０℃にて加えた。これを１０分間攪拌した
後、０．１５ｍｌのクロロギ酸メチルを０℃で滴下し、
次いで室温にて３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、水を加えて希釈した後、クロロホルム
で３回抽出した。この抽出したクロロホルム層を水及び
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去した。得られた粗結晶をエーテル−ク
ロロホルムから再結晶して、１４１ｍｇの９−イソプロ
ピル−７−メトキシカルボニル−１，２，７，８−テト
ラヒドロ−９Ｈ−プリン−２，８−ジオン（化合物１
２）を白色結晶として得た。融点：３０３−３０６℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ＝４７．６２％、Ｈ＝４．８０％、Ｎ＝２
２．２１％実測値：Ｃ＝４７．６５％、Ｈ＝４．８３％、Ｎ＝２
２．１８％

【００３２】同様にして、以下の化合物を得た。７−エトキシカルボニル−９−イソプロピル−１，２，
７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−２，８−ジオン
（化合物１３）融点：２００−２０２℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ＝４９．６３％、Ｈ＝５．３０％、Ｎ＝２
１．０４％実測値：Ｃ＝４９．５７％、Ｈ＝５．３１％、Ｎ＝２
０．９５％

【００３３】９−イソプロピル−７−プロポキシカルボ
ニル−１，２，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−
２，８−ジオン（化合物１４）融点：２０６−２０８℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ＝５１．４２％、Ｈ＝５．７５％、Ｎ＝１
９．９９％実測値：Ｃ＝５１．１２％、Ｈ＝５．７２％、Ｎ＝１
９．９４％

【００３４】９−イソプロピル−７−イソプロポキシカ
ルボニル−１，２，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリ
ン−２，８−ジオン（化合物１５）融点：２１６−２１８℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₄・０．４Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ＝５０．１３％、Ｈ＝５．８９％、Ｎ＝１
９．４９％実測値：Ｃ＝５０．２９％、Ｈ＝５．６１％、Ｎ＝１
９．４７％

【００３５】７−アリールカルボニル−９−イソプロピ
ル−１，２，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−
２，８−ジオン（化合物１６）融点：２０１−２０３℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ＝５１．８０％、Ｈ＝５．０７％、Ｎ＝２
０．１４％実測値：Ｃ＝５１．４６％、Ｈ＝５．１０％、Ｎ＝１
９．８４％

【００３６】７−ブトキシカルボニル−９−イソプロピ
ル−１，２，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−
２，８−ジオン（化合物１７）融点：２１７−２１９℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ＝５３．０５％、Ｈ＝６．１６％、Ｎ＝１
９．０４％実測値：Ｃ＝５３．００％、Ｈ＝６．１４％、Ｎ＝１
９．００％

【００３７】７−イソブトキシカルボニル−９−イソプ
ロピル−１，２，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン
−２，８−ジオン（化合物１８）融点：２１７−２１９℃以上ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ＝５３．０５％、Ｈ＝６．１６％、Ｎ＝１
９．０４％実測値：Ｃ＝５３．０６％、Ｈ＝６．１４％、Ｎ＝１
８．９６％

【００３８】７−ヘキシロキシカルボニル−９−イソプ
ロピル−１，２，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン
−２，８−ジオン（化合物１９）融点：１８９−１９１℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ＝５５．８９％、Ｈ＝６．８８％、Ｎ＝１
７．３８％実測値：Ｃ＝５５．９４％、Ｈ＝６．８４％、Ｎ＝１
７．４１％

【００３９】９−イソプロピル−７−オクチロキシカル
ボニル−１，２，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン
−２，８−ジオン（化合物２０）融点：１８５−１８７℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ＝５８．２７％、Ｈ＝７．４８％、Ｎ＝１
５．９９％実測値：Ｃ＝５８．１９％、Ｈ＝７．４０％、Ｎ＝１
６．０２％

【００４０】７−（２−エチルヘキシロキシカルボニ
ル）−９−イソプロピル−１，２，７，８−テトラヒド
ロ−９Ｈ−プリン−２，８−ジオン（化合物２１）融点：油状物ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ＝５８．２７％、Ｈ＝７．４８％、Ｎ＝１
５．９９％実測値：Ｃ＝５８．２０％、Ｈ＝７．５４％、Ｎ＝１
６．０２％

【００４１】７−ヘキサデシロキシカルボニル−９−イ
ソプロピル−１，２，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−プ
リン−２，８−ジオン（化合物２２）融点：１４１−１４３℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ＝６４．９０％、Ｈ＝９．１５％、Ｎ＝１
２．１１％実測値：Ｃ＝６４．７８％、Ｈ＝９．１８％、Ｎ＝１
２．０１％

【００４２】９−イソプロピル−７−（２−メトキシエ
トキシカルボニル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−
９Ｈ−プリン−２，８−ジオン（化合物２３）融点：２１８−２２０℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₅として計算値：Ｃ＝４８．６４％、Ｈ＝５．４４％、Ｎ＝１
８．９１％実測値：Ｃ＝４８．６４％、Ｈ＝５．４７％、Ｎ＝１
８．９０％

【００４３】９−イソプロピル−７−フェノキシカルボ
ニル−１，２，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−
２，８−ジオン（化合物２４）融点：２５５−２５７℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ＝５５．７３％、Ｈ＝４．６８％、Ｎ＝１
７．３３％実測値：Ｃ＝５５．３２％、Ｈ＝４．５５％、Ｎ＝１
７．２１％

【００４４】７−ベンジルオキシカルボニル−９−イソ
プロピル−１，２，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリ
ン−２，８−ジオン（化合物２５）融点：２１０−２１２℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：ｆ）（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ＝５８．５３％、Ｈ＝４．９１％、Ｎ＝１
７．０６％実測値：Ｃ＝５８．２１％、Ｈ＝４．９６％、Ｎ＝１
６．８６％

【００４５】実施例４．化合物２、化合物４又は化合物
９などを原料物質として用い、実施例３と同様にクロル
ギ酸エチルエステルで処理して以下の化合物を得た。７−エトキシカルボニル−９−エチル−１，２，７，８
−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−２，８−ジオン（化合
物２６）融点：２２０−２２３ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₄・０．１Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ＝４７．２８％、Ｈ＝４．８４％、Ｎ＝２
２．０６％実測値：Ｃ＝４７．４４％、Ｈ＝４．７３％、Ｎ＝２
１．８６％

【００４６】９−ブチル−７−エトキシカルボニル−
１，２，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−２，８
−ジオン（化合物２７）融点：２０９−２１１℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ＝５１．４２％、Ｈ＝５．７５％、Ｎ＝１
９．９９％実測値：Ｃ＝５１．３３％、Ｈ＝５．７５％、Ｎ＝１
９．８８％

【００４７】７−エトキシカルボニル−９−（２−フェ
ニルエチル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−
プリン−２，８−ジオン（化合物２８）融点：２３５−２３７℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ⁺）元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₄・０．２Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ＝５７．９０％、Ｈ＝４．９８％、Ｎ＝１
６．８８％実測値：Ｃ＝５８．０１％、Ｈ＝４．９６％、Ｎ＝１
６．８９％

【００４８】

【効果】

１．鼻汁分泌抑制作用１）卵白アルブミン能動感作による鼻粘膜過敏性モルモ
ットの作製モルモットに対して５ｍｇの水素化アルミニウムゲルを
アジュバントとして、１μｇの卵白アルブミン（１ｍｌ
の生理食塩液に溶解）を２週間間隔で６乃至７回腹腔内
投与した。さらに最終感作２週間後より、５０μｌの１
％卵白アルブミン溶液を両側鼻腔内に３乃至７日間毎に
５回以上点鼻して鼻粘膜過敏性モルモットを作製した。

【００４９】２）抗原誘発鼻汁分泌に対する抑制作用０．２５ｍｇの卵白アルブミンを一側鼻腔内に滴下して
鼻アレルギー症状を誘発し、誘発された反対側鼻汁分泌
量を指標にして薬効評価を行った。被検薬は鼻症状誘発
の６０分後に経口投与（１ｍｇ／ｋｇ）し、染色鼻汁糸
を用いた浪松等の方法〔ＩｎｔＡｒｃｈＡｌｌｅｒ
ｇｙＩｍｍｕｎｏｌ、９５巻、２９−３４頁（１９９
１）〕に従って鼻汁分泌量を測定し、被検薬の鼻汁分泌
抑制作用を求めた。本発明化合物の鼻汁分泌抑制作用に
ついて、結果の一例を表１に示す。

【００５０】

【表１】

【００５１】３）血中への吸収改善一般式（Ｉ）において置換基Ｒ’が水素である本発明化
合物は、上記表１の試験結果から明らかなように、経口
投与にて鼻汁分泌抑制作用を有する。これらの化合物は
２，８−ジヒドロキシプリンと比べると各種溶媒に対す
る溶解性は改善されたが、水性溶媒に易溶とは言い難
く、血中への吸収は十分とは言えなかった。そこで、こ
れら化合物の７位に−ＣＯＯＸ基を導入することによっ
て、水等の水性溶媒に対する溶解性を高め、血中への吸
収性を向上させるよう改善した。その結果、７位に導入
された−ＣＯＯＸ基は、血中へ吸収された後、血中に存
在するエステラーゼによる加水分解などによって脱離分
解され、薬効を有する化合物（置換基Ｒ’が水素）に変
換されることが明らかになった。即ち、置換基−ＣＯＯ
Ｘの７位への導入は、本発明化合物の溶媒への易溶化並
びに血中への吸収の改善を可能にしたのである。以下に
示すとおりＲ’が−ＣＯＯＸである本発明化合物は、経
口投与における血中への有効成分の吸収が格段に改善さ
れ、上記鼻汁分泌抑制作用もＲ’が水素である化合物よ
りも低濃度で発現された。

【００５２】７位に置換基−ＣＯＯＸを有する本発明化
合物の経口投与における血中への吸収を調べた結果の一
例を以下に示す。モルモットに各本発明化合物５１．５
μｍｏｌ／ｋｇを経口投与し、血中への吸収率は７位置
換基が脱離した化合物（化合物３に相当）の血中濃度を
指標にして示した。

【表２】

【００５３】

【効果】表１に示したように、本発明化合物は卵白アル
ブミン能動感作による鼻粘膜過敏性モルモットの抗原誘
発鼻汁分泌に対して有意な抑制作用を示す。また表２の
結果から明らかなように、７位の置換基が−ＣＯＯＸで
ある本発明化合物の場合は、経口投与における有効成分
の血中への吸収が著しく改善され、鼻汁分泌作用を発現
する投与量についても改善が見られた。また鼻粘膜過敏
性モルモットを抗原刺激した際のくしゃみ反応に対して
も、本発明化合物は優れた抑制作用を示した。従って、
本発明化合物はアレルギー性鼻炎等の鼻汁分泌亢進やく
しゃみ症状を伴う各種鼻炎に対する治療・予防剤として
有用なものである。また本発明化合物は経口投与が可能
で且つ低毒性で副作用も少なく安全性が高いため、長期
間にわたる継続投与が可能であり、長期の治療が必要と
されるアレルギー性鼻炎等の各種鼻炎に対する薬剤とし
て非常に有用性が高い。

【００５４】本発明化合物は、適当な医薬用の担体若し
くは希釈剤と適宜組み合わせて医薬とすることができ、
通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠
剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の経口剤として、又は
皮下、静脈内、筋肉内、直腸内、鼻腔内投与用の非経口
剤として製剤化できる。又、鼻、のど、気管等の粘膜へ
本発明化合物の微粒子を散布液、乾燥粉末若くは液状エ
アゾールの形で投与することもできる。処方にあたって
は、本発明化合物をその薬学的に許容しうる塩の形で用
いてもよく、本発明化合物を単独で若しくは適宜組み合
わせて用いることができ、又、他の医薬活性成分との配
合剤としてもよい。

【００５５】経口投与製剤としては、そのままあるいは
適当な添加剤、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニッ
ト、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣
用の賦形剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導
体、アラビアゴム、トラガント液、アルギン酸ナトリウ
ム液、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バ
レイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香
料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプ
セル剤とすることができる。また患者の状態や疾患の種
類に応じて、その治療に最適な上記以外の剤形、例えば
坐剤、パップ剤、軟膏剤等に適宜製剤化することが可能
である。

【００５６】本発明化合物の望ましい投与量は、投与対
象（患者の年齢、体重、症状など）、剤形、投与方法、
投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、
一般の成人に対して通常１日に０．０２乃至２００ｍ
ｇ、好ましくは０．１乃至１００ｍｇを１回乃至数回に
分けて経口投与することができる。注射剤等の非経口投
与の場合、吸収等の影響により、前記経口投与量の３乃
至１０分の１の用量レベルの投与量が好ましい。また鼻
腔内への局所投与の場合、０．０１乃至５０ｍｇの有効
成分量を１日数回に分けて鼻腔内へ局所投与するするこ
とにより、所望の効果を得ることができる。

【００５７】以下に本発明化合物を有効成分として含有
する医薬組成物の処方例を示すが、本発明はこれによっ
て限定されるものではない。

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者浪松昭夫兵庫県加東郡社町木梨字川北山442番１日本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所内

Claims

【整理番号】ＰＣ−２３１【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）で表される化合物及び
その薬学的に許容される塩。【化１】〔式中、Ｒはアルキル基若しくはシクロアルキル基又は
置換基を有してもよいフェニル基若しくはフェニルアル
キル基を表し、Ｒ’は水素又は−ＣＯＯＸを表し、Ｘは
アルキル基、アルケニル基、アルコキシアルキル基、フ
ェニル基又はフェニルアルキル基を表す。〕
【請求項２】次の一般式（Ｉ）で表される化合物又は
その薬学的に許容される塩を有効成分として含有する鼻
汁分泌抑制剤。【化２】〔式中、Ｒはアルキル基若しくはシクロアルキル基又は
置換基を有してもよいフェニル基若しくはフェニルアル
キル基を表し、Ｒ’は水素又は−ＣＯＯＸを表し、Ｘは
アルキル基、アルケニル基、アルコキシアルキル基、フ
ェニル基又はフェニルアルキル基を表す。〕