JPH0114915B2

JPH0114915B2 -

Info

Publication number: JPH0114915B2
Application number: JP7387181A
Authority: JP
Inventors: Yutaka Kawamatsu; Jujiro Yamamoto
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-05-15
Filing date: 1981-05-15
Publication date: 1989-03-14
Also published as: ES8303374A1; ES512185A0; DK215082A; JPS57188579A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬などの合成中間体として有用な新
規２−イミノチアゾリジン−４−オン誘導体およ
びその合成法に関する。さらに詳しくは、本発明は、１一般式（式中Ｒは環上にアルコキシ基および水酸基か
らなる群から選ばれた置換基を２個有するかま
たは環上の隣接する位置にメチレンジオキシ基
を有するフエニル基を示す）で表わされる２−
イミノチアゾリジン−４−オン誘導体２酸性条件下、一般式（式中、Ｒは前記と同意義であり、R¹は水素
または低級アルキル基を示す。）で表わされる
化合物をチオ尿素と反応させることを特徴とす
る一般式（）で表わされる２−イミノチアゾ
リジン−４−オン誘導体の製造法、に関する。前記一般式（）および（）中、Ｒの置換基
としてあげられるアルコキシ基としては、たとえ
ばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｎ−ペ
ンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｉ−ヘキシルオ
キシなど炭素数１〜７のものがあげられる。これ
らＲの置換基はベンゼン環の任意の位置に置換し
うる。R¹で示される低級アルキル基としてはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなど炭素数１
〜４のものがあげられる。一般式（）で表わされる２−イミノチアゾリ
ジン−４−オン誘導体は、たとえば一般式（）
で表わされる化合物とチオ尿素とを酸性条件下に
反応させることによつて得ることができる。この
反応は通常溶媒中で行なわれ、該溶媒としては、
たとえばアルコール類（例、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノール、エチレングリ
コールモノメチルエーテル）、エーテル類（例、
テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ジメチルス
ルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド
などがあげられる。酸性条件は酸を存在させるこ
とによつてつくることができる。上記酸として
は、たとえば酢酸、塩酸、リン酸、硫酸などがあ
げられる。これらの酸は通常化合物（）に対し
て0.5〜５当量用いられる。化合物（）とチオ
尿素の接触割合は特に限定されないが通常はチオ
尿素を少し過剰（モル比）に用い、好ましくはチ
オ尿素を１〜２倍モル用いるのがよい。反応温
度、反応時間などの反応条件は原料化合物の種
類、溶媒の種類、酸の種類および量などによつて
異なるが通常70〜100℃で20分間以上、好ましく
は30分間〜十数時間である。このようにして一般
式（）で表わされる化合物が得られる。化合物
（）には下記式で示されるように、互変異性体
が考えられるが、便宜上これらを単に化合物
（）として表わす。本発明の目的化合物（）は常法によりたとえ
ば塩酸、硫酸、酢酸、シユウ酸など種々の酸との
塩を形成させることができる。本発明の方法によれば従来公知の２−イミノチ
アゾリジン−４−オン誘導体の製造法に比べ工程
数が短く、かつ目的物の収率もよい。このようにして得られる２−イミノ−チアゾリ
ジン−４−オン誘導体（）は公知の分離精製手
段たとえば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再
結晶、転溶、クロマトグラフイーなどにより単離
精製することができる。本発明の目的化合物である２−イミノチアゾリ
ジン−４−オン誘導体（）は、ラツト・レンズ
または人の胎盤から単離されたアルドース還元酵
素の酵素活性を阻害する能力およびラツト水晶体
培養法による水分流入抑制能力を有し、人または
哺乳動物の糖尿病性白内障、神経疾患および網膜
症等に有用であることが期待されているチアゾリ
ジン−２，４−ジオン誘導体（）（式中Ｒは前記と同意義である）に導くことがで
きる。化合物（）から化合物（）へ導びくには化
合物（）をたとえば酸加水分解すればよい。こ
の酸加水分解反応は適当な溶媒中（たとえばエタ
ノールなど）水および鉱酸の存在下加熱すること
により行なわれる。酸の添加量は通常化合物
（）１モルに対し0.1〜10モル、好ましくは0.2
〜３モル、水の添加量は化合物（）１モルに対
し通常大過剰量である。加熱時間は通常数時間〜
十数時間である。また原料化合物（）は、たとえば、下記の反
応によつて得ることができる。（式中のＲは前記と同意義である）上記(1)の反応は、よく知られているフリーデル
クラフト（Friedel Crafts）反応によるアシル化
につづく還元反応であり、(2)の反応は文献記載
（J.Org.Chew、33巻、2565頁、1963年）の反応で
ある。以下に実施例、参考例および実験例を記載して
本発明をより具体的に説明する。参考例１ (a) 粉末塩化アルミニウム8.53ｇをジクロルメタ
ン100mlに懸濁し、氷冷下エチル塩化オキザリ
ル8.8ｇついでオルトジエトキシベンゼン10.9
ｇのジクロルメタン20ml溶液を滴加し、室温で
１時間かきまぜる。氷−水に注ぎ有機層を分取
後、水洗、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を留去
すると、３，４−ジエトキシフエニルグリオキ
シル酸エチルエステルの結晶10.7ｇ（62.9％）
が得られる。ヘキサンから再結晶する。無色針
状晶。m.p40−41゜。 (b) ３，４−ジエトキシフエニルグリオキシル酸
エチルエステル6.0ｇをエタノール70mlにとか
し、水素化ホウ素ナトリウム0.67ｇを加え５℃
で30分かきまぜる。酢酸４mlを加えた後、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液300mlに注ぎエーテ
ルで抽出する。水洗、乾燥（MgSO₄）後エー
テルを留去すると、２−（３，４−ジエトキシ
フエニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルの油状
物6.2ｇ（100％）が得られる。 IR ν^Neat _naxcm^-1：3480、1735 NMR δppm CDCl₃中：1.18（3H、ｔ、Ｊ＝
７）、1.40（6H、ｔ、Ｊ＝７）、3.73（1H、ｄ、
Ｊ＝６）、4.04（4H、ｑ、Ｊ＝７）、4.15（2H、
ｑ、Ｊ＝７）、5.0（1H、ｄ、Ｊ＝６）、6.7〜
7.3（3H、ｍ）参考例２参考例１と同様にして、２−（２，４−ジエト
キシフエニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルの油
状物を合成した。 IR ν^Neat _naxcm^-1：3480、1730 NMR δppm CDCl₃中：1.17（3H、ｔ、Ｊ＝
７）、1.36（6H、ｔ、Ｊ＝７）、3.61（1H、ｄ、
Ｊ＝６）、3.95（4H、ｑ、Ｊ＝７）、4.13（2H、
ｑ、Ｊ＝７）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝６）、6.2〜
6.5（2H、ｍ）、7.05（1H、ｄ、Ｊ＝９）参考例３水酸化カリウム21.5ｇ、塩化リチウム8.14ｇを
水80mlにとかし、氷冷下ブロモホルム24.3ｇ、３
−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシベンズアル
デヒド22.7ｇのジオキサン80ml溶液を順次加え
る。５℃で24時間、次いで35℃で24時間かきまぜ
た後、水300mlに注ぎ、エーテルで抽出する。水
層を6N−HClで酸性化後、エーテルで抽出し、
このエーテル層を水洗後乾燥（MgSO₄）する。
エーテルを留去すると２−（３−エトキシ−４−
ｎ−ベンチルオキシフエニル）−２−ヒドロキシ
酢酸の結晶18.5ｇ（68.3％）が得られる。酢酸エ
チル・ヘキサンから再結晶する。無色針状晶。
m.p90−91℃。参考例４参考例２と同様にして表１に示す化合物を合成
した。

【表】実施例１２−（３，４−ジエトキシフエニル）−２−ヒド
ロキシ酢酸エチル2.68ｇをエチレングリコールモ
ノメチルエーテル30mlにとかし、濃塩酸3.3ml、
チオ尿素1.52ｇを加え、80℃で２時間かきまぜ
る。冷却後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液200
mlに注ぎ析出する結晶を取する。エタノールか
ら再結晶すると５−（３，４−ジエトキシフエニ
ル）−２−イミノ−チアゾリジン−４−オンの無
色板状晶1.55ｇ（55.4％）が得られる。m.p.222−
223℃。実施例２２−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシ
フエニル）−２−ヒドロキシ酢酸2.8ｇをエチレン
グリコールモノメチルエーテル30mlに溶かし、濃
塩酸3.3ml、チオ尿素1.52ｇを加え90℃で４時間
かきまぜる。冷却後、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液200mlに注ぎ析出する結晶を取する。エタ
ノールから再結晶すると５−（３−エトキシ−４
−ｎ−ペンチルオキシフエニル）−２−イミノ−
チアゾリジン−４−オンの無色針状晶1.85ｇ
（57.5％）が得られる。m.p.220−222℃（分解）。実施例３前記実施例１および２と同様にして化合物No.１
〜６を合成した。

【表】参考例５５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシ
フエニル）−２−イミノ−チアゾリジン−４−オ
ン3.2ｇをエタノール30ml−2N・HCl30mlに溶か
し、還流下に12時間加熱する。冷却後、水100ml
を加え析出する結晶を取する。80％エタノール
から再結晶すると、５−（３−エトキシ−４−ｎ
−ペンチルオキシフエニル）−チアゾリジン−２，
４−ジオンの無色板状晶2.8ｇ（86.7％）が得ら
れる。m.p.104−105℃。参考例６２−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシ
フエニル）−２−ヒドロキシ酢酸2.82ｇをエチレ
ングリコールモノメチルエーテル30mlにとかし、
濃塩酸3.3ml、チオ尿素1.52ｇを加え90℃で４時
間かきまぜる。ついで２規定塩酸15mlを加え、８
時間還流下に加熱する。冷却後水に注ぎ析出する
結晶を取し、80％エタノールから再結晶する
と、５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキ
シフエニル）チアゾリジン−２，４−ジオンの無
色板状晶2.55ｇ（78.9％）が得られる。m.p.104−
105℃。参考例７参考例５と同様にして表３の化合物を合成し
た。

【表】実験例１チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体（）の
アルドース還元酵素活性の阻害作用をS.Haymen
et al.、Journal of Biological Chemistry、
Vol.240、877（1965）およびJin H.Kinoshita et
al.、Metabolism、Vol.28、Nr.4、Suppl １、
462（1979）等に記載された方法に準じて試験し
た。試験に使用した酵素は人胎盤からとつた部分
的に精製されたアルドース還元酵素である。各化
合物について得られた結果は10^-6モルの濃度にお
ける酵素活性を阻害％として表４に示してある。

【表】実験例２各化合物のラツト水晶体培養法による水分流入
抑制効果をH.Obazawa et al.Invest.
Ophthalmol Vol13、Nr.3、204（1974）に記載さ
れた方法によつて試験した。各化合物について得られた結果は10^-6モルの濃
度におけるレンズへの水分流入抑制率（％）とし
て表５に示してある。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｒは環上にアルコキシ基および水酸基から
なる群から選ばれた置換基を２個有するかまたは
環上の隣接する位置にメチレンジオキシ基を有す
るフエニル基を示す）で表わされる２−イミノチ
アゾリジン−４−オン誘導体。２酸性条件下、一般式（式中、Ｒは環上にアルコキシ基および水酸基か
らなる群から選ばれた置換基を２個有するかまた
は環上の隣接する位置にメチレンジオキシ基を有
するフエニル基を、R¹は水素または低級アルキ
ル基を示す）で表わされる化合物をチオ尿素と反
応させることを特徴とする一般式（式中、Ｒは前記と同意義）で表わされる２−イ
ミノチアゾリジン−４−オン誘導体の製造法。