JPH01156965A - チオヒダントイン化合物 - Google Patents
チオヒダントイン化合物Info
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- JPH01156965A JPH01156965A JP63187252A JP18725288A JPH01156965A JP H01156965 A JPH01156965 A JP H01156965A JP 63187252 A JP63187252 A JP 63187252A JP 18725288 A JP18725288 A JP 18725288A JP H01156965 A JPH01156965 A JP H01156965A
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- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、新規なチオヒダントイン化合物に関するもの
である。
である。
本発明化合物は、血糖低下作用、脂質低下作用及びアル
ドース・リダクターゼ阻害作用等を有し、糖尿病用剤及
び白内障用剤等の医薬として有用である。
ドース・リダクターゼ阻害作用等を有し、糖尿病用剤及
び白内障用剤等の医薬として有用である。
従来の技術及びその問題点
Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、、 ３０． ３２
４４（１９８２）には、本発明化合物に類似したチオヒ
ダントイン誘導体が記載されており、該化合物がアルド
ース・リダクターゼ阻害作用を有することが示されてい
る。しかしながら、その作用効果は十分でなく、更に優
れたアルドース・リダクターゼ阻害作用を有し、また血
糖低下作用、脂質低下作用をも併せ持つ化合物の開発が
要望されている。
４４（１９８２）には、本発明化合物に類似したチオヒ
ダントイン誘導体が記載されており、該化合物がアルド
ース・リダクターゼ阻害作用を有することが示されてい
る。しかしながら、その作用効果は十分でなく、更に優
れたアルドース・リダクターゼ阻害作用を有し、また血
糖低下作用、脂質低下作用をも併せ持つ化合物の開発が
要望されている。
問題点を解決するための手段
本発明者は、上記従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を
重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表わされる新規なチオ
ヒダントイン化合物が優れた血糖低下作用、脂質低下作
用及びアルドース・リダクターゼ阻害作用を有し、糖尿
病用剤及び白内障用剤等の医薬として極めて有用である
ことを見出し、本発明を完成した。
重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表わされる新規なチオ
ヒダントイン化合物が優れた血糖低下作用、脂質低下作
用及びアルドース・リダクターゼ阻害作用を有し、糖尿
病用剤及び白内障用剤等の医薬として極めて有用である
ことを見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされる新規なチ
オヒダントイン化合物に係る。
オヒダントイン化合物に係る。
〔式中、Ｒ４はベンゾイソキサゾリル基、テトラ基、ト
リフルオロメチル基、メトキシ基、フェネチル基、ベン
ジロキシ基、エトキシカルボニル基、シクロプロピル基
、イソブチルシクロヘキシル基、シクロへキシルメトキ
シ基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、メトキシフェ
ニル基、テトラハイドロピラニル基、チエニル基又はピ
リジニル基を示す。Ｒ３、Ｒ，は同−又は相異なって水
素原子、低級アルキル基、カルボキシメチル基、又はハ
ロゲノベンジル基を示す。〕 上記一般式（Ｉ）においてＲ２で定義されるハロゲン原
子としては、フッ素、塩素、臭素、沃素を、又ハロゲノ
フェニル基としてはフルオロフェニル、クロロフェニル
、ブロモフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフルオロ
フェニル基等を例示することができる。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４で定義される低級アルキル基としては炭素数１〜６の
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、１ＳＯ
−プロピル、ブチル、１ｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等を例示することができる。
リフルオロメチル基、メトキシ基、フェネチル基、ベン
ジロキシ基、エトキシカルボニル基、シクロプロピル基
、イソブチルシクロヘキシル基、シクロへキシルメトキ
シ基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、メトキシフェ
ニル基、テトラハイドロピラニル基、チエニル基又はピ
リジニル基を示す。Ｒ３、Ｒ，は同−又は相異なって水
素原子、低級アルキル基、カルボキシメチル基、又はハ
ロゲノベンジル基を示す。〕 上記一般式（Ｉ）においてＲ２で定義されるハロゲン原
子としては、フッ素、塩素、臭素、沃素を、又ハロゲノ
フェニル基としてはフルオロフェニル、クロロフェニル
、ブロモフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフルオロ
フェニル基等を例示することができる。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４で定義される低級アルキル基としては炭素数１〜６の
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、１ＳＯ
−プロピル、ブチル、１ｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等を例示することができる。
またＲ３、Ｒ４で定義されるノ１０ゲノベンジル基とし
ては、フルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベン
ジル、ジクロロベンジル、ブロモフルオロベンジル基等
を例示することができる。
ては、フルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベン
ジル、ジクロロベンジル、ブロモフルオロベンジル基等
を例示することができる。
本発明に係る前記一般式（Ｉ）で表わされるチオヒダン
トイン化合物は、例えば下記反応工程式に示すように、
一般式（ＩＩ）で表わされるアルデヒド誘導体と一般式
（ｍ）で表わされるチオヒダントイン誘導体との縮合反
応により製造することができる。
トイン化合物は、例えば下記反応工程式に示すように、
一般式（ＩＩ）で表わされるアルデヒド誘導体と一般式
（ｍ）で表わされるチオヒダントイン誘導体との縮合反
応により製造することができる。
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記に同じ。〕上上記縮合
窓は、公知のアルドール縮合、クネベナゲル縮合反応等
と同様の条件下に行うことができ、触媒の存在下適当な
溶媒中にて行なわれる。
窓は、公知のアルドール縮合、クネベナゲル縮合反応等
と同様の条件下に行うことができ、触媒の存在下適当な
溶媒中にて行なわれる。
本縮合反応に使用される触媒としては、水酸化カリウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナ
トリウムエトキサイド、酢酸ナトリウム等のアルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、アル
コキサイド、その有機酸塩またはメチルアミン、エチル
アミン、ジエヂルアミン、トリエチルアミン、アニリン
、ニコチン、ピリジン、ピペリジン、アンモニア等のア
ミン類及び無水酢酸、無水プロピオン酸等の有機酸無水
化物が用いられる。触媒の使用割合は、適宜選択できる
が、通常アルデヒド誘導体（ＩＩ）に対し０．１〜３．
０倍モル程度使用するのが好ましい。アルデヒド誘導体
（ｎ）とチオヒダントイン誘導体（ＩＩＩ）の使用割合
は、適宜選択できるが、通常アルデヒド誘導体（ＩＩ）
に対しチオヒダントイン誘導体（ＩＩＩ）を１．０〜２
．０倍モル程度使用するのが好ましい。反応は、通常加
熱下で行なわれ、一般には溶媒の還流温度において有利
に進行する。溶媒としては、例えばメタノール、エタノ
ール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類及び酢酸等の有機酸が用いられる。上
記反応により生成した本発明の新規チオヒダントイン化
合物は、通常の分離手段、例えば再結晶、カラムクロマ
トグラフィー等により容易に単離可能である。
、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナ
トリウムエトキサイド、酢酸ナトリウム等のアルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、アル
コキサイド、その有機酸塩またはメチルアミン、エチル
アミン、ジエヂルアミン、トリエチルアミン、アニリン
、ニコチン、ピリジン、ピペリジン、アンモニア等のア
ミン類及び無水酢酸、無水プロピオン酸等の有機酸無水
化物が用いられる。触媒の使用割合は、適宜選択できる
が、通常アルデヒド誘導体（ＩＩ）に対し０．１〜３．
０倍モル程度使用するのが好ましい。アルデヒド誘導体
（ｎ）とチオヒダントイン誘導体（ＩＩＩ）の使用割合
は、適宜選択できるが、通常アルデヒド誘導体（ＩＩ）
に対しチオヒダントイン誘導体（ＩＩＩ）を１．０〜２
．０倍モル程度使用するのが好ましい。反応は、通常加
熱下で行なわれ、一般には溶媒の還流温度において有利
に進行する。溶媒としては、例えばメタノール、エタノ
ール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類及び酢酸等の有機酸が用いられる。上
記反応により生成した本発明の新規チオヒダントイン化
合物は、通常の分離手段、例えば再結晶、カラムクロマ
トグラフィー等により容易に単離可能である。
本発明は、一般式（Ｉ）で表わされるチオヒダントイン
化合物のいずれの幾何異性体をも包含する。また、一般
式（Ｉ）で表わされるチオヒダントイン化合物のアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、塩基性アミノ酸との塩
、有機塩基との塩、水和物等も包含する。アルカリ金属
塩としては例えばナトリウム、カリウム等の塩を、アル
カリ土類金属塩としては例えばカルシウム、マグネシウ
ム等の塩を夫々挙げることができる。塩基性アミノ酸の
塩としては例えばアルギニン、リジン等の塩を、有機塩
基との塩としてはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、シイツブ。ヒルアミ。
化合物のいずれの幾何異性体をも包含する。また、一般
式（Ｉ）で表わされるチオヒダントイン化合物のアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、塩基性アミノ酸との塩
、有機塩基との塩、水和物等も包含する。アルカリ金属
塩としては例えばナトリウム、カリウム等の塩を、アル
カリ土類金属塩としては例えばカルシウム、マグネシウ
ム等の塩を夫々挙げることができる。塩基性アミノ酸の
塩としては例えばアルギニン、リジン等の塩を、有機塩
基との塩としてはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、シイツブ。ヒルアミ。
等の塩を例示することができる。
上記縮合反応において出発原料となる一般式（ＩＩ）の
アルデヒド誘導体は、通常公知の化合物であるかまたは
公知の方法によって容易に製造される〔ガッチェンタ
キミ力 イタリアーナ（Ｇａｚｚ、Ｃｈｉｍ、 Ｉ ｔ
ａｌ、）、７３．９９ （１９４３）、テトラヘドロン
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ） 、 ２３゜４６９７
（１９６７））。
アルデヒド誘導体は、通常公知の化合物であるかまたは
公知の方法によって容易に製造される〔ガッチェンタ
キミ力 イタリアーナ（Ｇａｚｚ、Ｃｈｉｍ、 Ｉ ｔ
ａｌ、）、７３．９９ （１９４３）、テトラヘドロン
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ） 、 ２３゜４６９７
（１９６７））。
また一般式（ＩＩ［）で表わされるチオヒダントイン誘
導体も、通常公知の化合物であるかまたは公知の方法に
よって容易に製造される。例えば、ジャーナル オブ
アメリカン ケミカル ソサイエティ−（Ｊ、Ａｍ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、４ヱ、２４０（１９２５）等に記
載の方法に準じて容易に製造できる。
導体も、通常公知の化合物であるかまたは公知の方法に
よって容易に製造される。例えば、ジャーナル オブ
アメリカン ケミカル ソサイエティ−（Ｊ、Ａｍ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、４ヱ、２４０（１９２５）等に記
載の方法に準じて容易に製造できる。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
実施例１
４−（５−プロピル−３−イソキサゾリルメチレン）−
２−チオヒダントイン−１−酢酸（化合物ｌ−１）の製
造 ５−プロピルイソキサゾール−３−アルデヒド２．０ｇ
、２−チオヒダントイン−１−酢酸２．８ｇ、酢酸ナト
リウム３．９ｇを無水酢酸１．６−と酢酸４０−の混液
に加え、３時間還流した。放冷後、反応液に水を加え析
出する結晶を炉底し、枦取した結晶を酢酸−水（３：
１）の混合溶媒より再結晶して、４− （５−プロピル
−３−イソキサゾリルメチレン）−２−チオヒダントイ
ン−１−酢酸（化合物ニー１）を２．５ｇＣ収率５９％
）得た。
２−チオヒダントイン−１−酢酸（化合物ｌ−１）の製
造 ５−プロピルイソキサゾール−３−アルデヒド２．０ｇ
、２−チオヒダントイン−１−酢酸２．８ｇ、酢酸ナト
リウム３．９ｇを無水酢酸１．６−と酢酸４０−の混液
に加え、３時間還流した。放冷後、反応液に水を加え析
出する結晶を炉底し、枦取した結晶を酢酸−水（３：
１）の混合溶媒より再結晶して、４− （５−プロピル
−３−イソキサゾリルメチレン）−２−チオヒダントイ
ン−１−酢酸（化合物ニー１）を２．５ｇＣ収率５９％
）得た。
ｍｐ、 ２０７〜２０９℃
元素分析（Ｃ１２Ｈｔ３Ｎ３ｏ４ｓとして）ＣＨＮ
計算値（％） ４８，８１ ４．４４ １４．２
３実測値（％） ４９．０１ ４．４１ １４．
１３実施例２ 実施例１と同様な方法により第１表に示す化合物Ｉ−２
〜ｌ−３７を合成した。
３実測値（％） ４９．０１ ４．４１ １４．
１３実施例２ 実施例１と同様な方法により第１表に示す化合物Ｉ−２
〜ｌ−３７を合成した。
Claims (1)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はベンゾイソキサゾリル基、テトラハイ
ドロベンゾイソキサゾリル基、スチリル基、α−メチル
スチリル基又は基▲数式、化学式、表等があります▼ を示す。ここで、Ｒ＿２はハロゲン原子、低級アルキル
基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、フェネチル基
、ベンジルロキシ基、エトキシカルボニル基、シクロプ
ロピル基、イソブチルシクロヘキシル基、シクロヘキシ
ルメトキシ基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、メト
キシフェニル基、テトラハイドロピラニル基、チエニル
基又はピリジニル基を示す。Ｒ＿３、Ｒ＿４は同一又は
相異なって水素原子、低級アルキル基、カルボキシメチ
ル基、又はハロゲノベンジル基を示す。〕で表わされる
チオヒダントイン化合物。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63187252A JPH01156965A (ja) | 1987-09-29 | 1988-07-26 | チオヒダントイン化合物 |
| PCT/JP1988/000979 WO1989002890A1 (fr) | 1987-09-29 | 1988-09-27 | Composes de thiohydantoine |
| AU24842/88A AU2484288A (en) | 1987-09-29 | 1988-09-27 | Thiohydantoin compounds |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24559187 | 1987-09-29 | ||
| JP62-245591 | 1987-09-29 | ||
| JP63187252A JPH01156965A (ja) | 1987-09-29 | 1988-07-26 | チオヒダントイン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01156965A true JPH01156965A (ja) | 1989-06-20 |
Family
ID=26504234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63187252A Pending JPH01156965A (ja) | 1987-09-29 | 1988-07-26 | チオヒダントイン化合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01156965A (ja) |
| WO (1) | WO1989002890A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05953A (ja) * | 1990-11-27 | 1993-01-08 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 白内障予防及び治療剤 |
| JPH05170653A (ja) * | 1991-12-25 | 1993-07-09 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 糖尿病治療剤 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5681843A (en) * | 1994-12-20 | 1997-10-28 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Parabanic acid derivatives |
| US5912261A (en) * | 1994-12-20 | 1999-06-15 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxyalkyl heterocyclic derivatives |
| US6197806B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-03-06 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Eliminating agent for activated oxygen and free radicals |
| JPH10182460A (ja) * | 1996-12-27 | 1998-07-07 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | ３−デオキシグルコソン生成阻害剤 |
| AU754989B2 (en) | 1998-11-16 | 2002-11-28 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | A therapeutic agent for intractable vasculitis |
| JP4711523B2 (ja) | 2001-02-13 | 2011-06-29 | 日本臓器製薬株式会社 | 低アルブミン血症改善剤 |
| WO2011075784A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Peter Maccallum Cancer Institute | Compounds, preparations and uses thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0102026A3 (en) * | 1982-08-20 | 1984-05-16 | Hoechst Uk Limited | Thiazole derivatives |
-
1988
- 1988-07-26 JP JP63187252A patent/JPH01156965A/ja active Pending
- 1988-09-27 WO PCT/JP1988/000979 patent/WO1989002890A1/ja not_active Ceased
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05953A (ja) * | 1990-11-27 | 1993-01-08 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 白内障予防及び治療剤 |
| JPH05170653A (ja) * | 1991-12-25 | 1993-07-09 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 糖尿病治療剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1989002890A1 (fr) | 1989-04-06 |
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