JPH01149764A - ビス−ｓ−アルキルベンゼン誘導体 - Google Patents
ビス−ｓ−アルキルベンゼン誘導体Info
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- JPH01149764A JPH01149764A JP62310390A JP31039087A JPH01149764A JP H01149764 A JPH01149764 A JP H01149764A JP 62310390 A JP62310390 A JP 62310390A JP 31039087 A JP31039087 A JP 31039087A JP H01149764 A JPH01149764 A JP H01149764A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
本発明はりボキシゲナーゼ阻害作用、特に５−リポキシ
ゲナーゼ阻害作用を有する新規ビス−Ｓ−アルキルベン
ゼン誘導体に関する。
ゲナーゼ阻害作用を有する新規ビス−Ｓ−アルキルベン
ゼン誘導体に関する。
Ｅ従来技術〕
５−リポキシゲナーゼは、喘息を初めとするアレルギー
、炎症、心筋梗塞、腎炎、軟石、痛風等の発症に関与す
ると考えられているロイコトリエン類、５−ヒドロキシ
エイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）の生体内合成に
関与する酵素である。
、炎症、心筋梗塞、腎炎、軟石、痛風等の発症に関与す
ると考えられているロイコトリエン類、５−ヒドロキシ
エイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）の生体内合成に
関与する酵素である。
従って、５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物
は、喘息を初めとするアレルギー、炎症、心筋梗塞、腎
炎、軟石、痛風等の治療、予防に有用なものである。
は、喘息を初めとするアレルギー、炎症、心筋梗塞、腎
炎、軟石、痛風等の治療、予防に有用なものである。
かかる５−リポキシゲナーゼ阻害作用物質としては、カ
フェー酸およびそのメチルエステルが知られている〔Ｂ
ｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ、 ７９
２ ９２（１９８４） ）が、そのリポキシゲナーゼ阻
害作用は充分なものとはいえない。
フェー酸およびそのメチルエステルが知られている〔Ｂ
ｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ、 ７９
２ ９２（１９８４） ）が、そのリポキシゲナーゼ阻
害作用は充分なものとはいえない。
そこで、カフェー酸のカルボン酸部分を誘導体化して、
５−リポキシゲナーゼ阻害作用を増強することが試みら
れている（特開昭６０−２４８６４１号、同６．０−２
４８６４５号、同６１−１０５４３号、同６１−１２６
４’２号、同６１−４４８３６号の各公報）。
５−リポキシゲナーゼ阻害作用を増強することが試みら
れている（特開昭６０−２４８６４１号、同６．０−２
４８６４５号、同６１−１０５４３号、同６１−１２６
４’２号、同６１−４４８３６号の各公報）。
ところで、これらの誘導体はジヒドロキシベンゼン構造
を有するため、生体中で代謝を受は易いという欠点を持
つ。
を有するため、生体中で代謝を受は易いという欠点を持
つ。
従って、本発明の目的は５−リポキシゲナーゼ阻害作用
が強く、かつ生体中で代謝を受けにくいベンゼン誘導体
を提供することである。
が強く、かつ生体中で代謝を受けにくいベンゼン誘導体
を提供することである。
本発明は、一般式
〔式中、Ｒ，、Ｒ２は各々アルキルを、Ｒ３は水素原子
、アルキル、アシル、アルコキシアルキル、アルキルカ
ルバモイルまたはリン酸残基を、Ｒ４は一般式 ％式％ （式中、Ｒ３は水素原子または水酸基で置換されていて
もよいシクロアルキル、ｍは３〜１５の整数を示す）で
表わされる基、一般式 ％式％ （式中、Ｒ６は水素原子、アシルまたは水酸基で置換さ
れていてもよいアルキル、ｎは３〜１５の整数を示す）
で表わされる置換基、あるいはベンズヒドリルピペラジ
ルアルキルを示す〕で表わされるビス−８−アルキルベ
ンゼン誘導体〔以下、ビス−３−アルキルベンゼン誘導
体（１）という〕に関する。
、アルキル、アシル、アルコキシアルキル、アルキルカ
ルバモイルまたはリン酸残基を、Ｒ４は一般式 ％式％ （式中、Ｒ３は水素原子または水酸基で置換されていて
もよいシクロアルキル、ｍは３〜１５の整数を示す）で
表わされる基、一般式 ％式％ （式中、Ｒ６は水素原子、アシルまたは水酸基で置換さ
れていてもよいアルキル、ｎは３〜１５の整数を示す）
で表わされる置換基、あるいはベンズヒドリルピペラジ
ルアルキルを示す〕で表わされるビス−８−アルキルベ
ンゼン誘導体〔以下、ビス−３−アルキルベンゼン誘導
体（１）という〕に関する。
本明細書において、各基はそれぞれ次の通りである：
アルキルは炭素数１〜４のものであれば特に限定されな
い、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチル、Ｌ−ブチルなどが例
示される。
い、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチル、Ｌ−ブチルなどが例
示される。
アシルは炭素数１〜５のものであれば特に限定されない
。具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、バレリル等が例示される。
。具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、バレリル等が例示される。
アルコキシは炭素数１〜４のものであれば特に限定され
ない。具体的にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ
、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが
例示される。
ない。具体的にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ
、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが
例示される。
シクロアルキルは炭素数５〜７のものであれば特に限定
されない。具体的にはシクロペンチル、シクロへキシル
、シクロヘプチル等が例示される。
されない。具体的にはシクロペンチル、シクロへキシル
、シクロヘプチル等が例示される。
アルコキシアルキルにおけるアルコキシ部分およびアル
キル部分は上述の通りであり、当該基としてはたとえば
、メトキシメチルなどが例示される。
キル部分は上述の通りであり、当該基としてはたとえば
、メトキシメチルなどが例示される。
アルキルカルバモイルにおけるアルキル部分は上述の通
りであり、当該基としては例えば、メチルカルバモイル
、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル等が例示
される。
りであり、当該基としては例えば、メチルカルバモイル
、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル等が例示
される。
ベンズヒドリルピペラジルアルキルにおけるアルキル部
分は上述の通りであり、当該基としては例えば、ベンズ
ヒドリルピペラジルメチル等が例示される。
分は上述の通りであり、当該基としては例えば、ベンズ
ヒドリルピペラジルメチル等が例示される。
また、Ｒ１とＲ２は同一のアルキルであることが好まし
い。
い。
一般式（１）において、フヱニル環上の各置換基の位置
関係としては置換基Ｒ，Ｓ基、Ｒ，Ｓ基が相互にメタ位
にあることが好ましい。
関係としては置換基Ｒ，Ｓ基、Ｒ，Ｓ基が相互にメタ位
にあることが好ましい。
特に、置換基Ｒ’ｓ Ｏ基が上記他の二種の置換基の各
々にとってオルト位にあることが好ましい。
々にとってオルト位にあることが好ましい。
即ち、一般式
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒｓ 、Ｒ４は前記と同意義）で表わさ
れる化合物が特に好ましい。
れる化合物が特に好ましい。
特に好ましくは置換基Ｒ，Ｏ基を１位として、Ｒ，Ｓ基
が２位、Ｒ４基が４位、Ｒ，Ｓ基が６位にあることが好
ましい。
が２位、Ｒ４基が４位、Ｒ，Ｓ基が６位にあることが好
ましい。
即ち、一般式
５Ｒ２
（Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ，は前記と同意義）で表わされ
る化合物が特に好ましい。
る化合物が特に好ましい。
本発明のビス−３−アルキルベンゼン誘導体（Ｉ）は、
例えば次のようにして製造される。
例えば次のようにして製造される。
（ＩＩ） （１）（Ｒ，、Ｒ，、
Ｒ，、Ｒ，は前記と同意義）化合物（ＩＩ）をアルキル
リチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）で処理した後
、アルキルジスルフィド（アルキル部分はＲ１およびＲ
２におけるアルキルと同意義）と反応させることにより
ビス−８−アルキルベンゼン誘導体（１）を得る。
Ｒ，、Ｒ，は前記と同意義）化合物（ＩＩ）をアルキル
リチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）で処理した後
、アルキルジスルフィド（アルキル部分はＲ１およびＲ
２におけるアルキルと同意義）と反応させることにより
ビス−８−アルキルベンゼン誘導体（１）を得る。
本反応はテトラヒドロフラン、ヘキサン等の有’ａ 溶
媒中で、−７８°〜５”Ｃ１３０分間〜５時間程度で行
われる。
媒中で、−７８°〜５”Ｃ１３０分間〜５時間程度で行
われる。
また、化合物（ＩＩ）が水酸基を有する場合は、その水
酸基をあらかじめ適当な保護基（メトキシメチル等）で
保護しておくこともできる。この場合、反応終了後に脱
保護基が行われ、その手段としては通常の加水分解が例
示される。
酸基をあらかじめ適当な保護基（メトキシメチル等）で
保護しておくこともできる。この場合、反応終了後に脱
保護基が行われ、その手段としては通常の加水分解が例
示される。
かくして得られたビス−３−アルキルベンゼン誘導体（
１）のＲ１が水素原子である化合物、即ち、一般式 （式中、Ｒ１、ＲＺ 、Ｒ，は前記と同意義）で表され
るビス−３−アルキルベンゼン誘導体（Ｉ−１）を、Ｒ
５として導入されるアルキル、アルコキシアルキル、ア
シル、アルキルカルバモイルまたはリン酸残基に対応す
るエーテル化、エステル化あるいはカルバモイル化の処
理を行って、一般式＜１）においてＲ１がそれぞれアル
キル、アルコキシアルキル、アシル、アルキルカルバモ
イルまたはリン酸残基であるビス−５−アルキルベンゼ
ン誘導体（１−１）を製造することもできる。
１）のＲ１が水素原子である化合物、即ち、一般式 （式中、Ｒ１、ＲＺ 、Ｒ，は前記と同意義）で表され
るビス−３−アルキルベンゼン誘導体（Ｉ−１）を、Ｒ
５として導入されるアルキル、アルコキシアルキル、ア
シル、アルキルカルバモイルまたはリン酸残基に対応す
るエーテル化、エステル化あるいはカルバモイル化の処
理を行って、一般式＜１）においてＲ１がそれぞれアル
キル、アルコキシアルキル、アシル、アルキルカルバモ
イルまたはリン酸残基であるビス−５−アルキルベンゼ
ン誘導体（１−１）を製造することもできる。
エーテル化（即ち、０−アルキル化）は、自体既知の手
段、例えばビス−３−アルキルベンゼン誘導体（１−１
）とジアゾアルカンとを反応させることによって行われ
る。本反応は通常エーテル、クロロホルムなどの有機溶
媒中で一５°〜５°Ｃ１１〜１０時間程度行われる。ま
た、アルコキシアルキルの導入は、例えば水素化ナトリ
ウム等で水酸基をフェノキシトとした後、ハロゲン化ア
ルキルアルキルエーテルと反応させることによって行わ
れる。本反応は通常テトラヒドロフランなどの有ａ溶媒
中で一５°〜３０ ’Ｃ１１０分〜３時間程度行われる
。
段、例えばビス−３−アルキルベンゼン誘導体（１−１
）とジアゾアルカンとを反応させることによって行われ
る。本反応は通常エーテル、クロロホルムなどの有機溶
媒中で一５°〜５°Ｃ１１〜１０時間程度行われる。ま
た、アルコキシアルキルの導入は、例えば水素化ナトリ
ウム等で水酸基をフェノキシトとした後、ハロゲン化ア
ルキルアルキルエーテルと反応させることによって行わ
れる。本反応は通常テトラヒドロフランなどの有ａ溶媒
中で一５°〜３０ ’Ｃ１１０分〜３時間程度行われる
。
エステル化（即ち、アシル化）は、ビス−Ｓ−アルキル
ベンゼン誘導体（Ｉ−１）と当該アシルに対応するカル
ボン酸またはその反応性誘導体、例えば酸ハロゲン化物
、酸無水物等とを反応させることによって行われる。当
該反応は、例えばトリエチルアミンまたはピリジンなど
の触媒存在下に行うことが好ましい。本反応は通常無溶
媒、またはクロロホルムなどの有機溶媒中で一５°〜５
’Ｃ，，１〜６０分間程度行われる。
ベンゼン誘導体（Ｉ−１）と当該アシルに対応するカル
ボン酸またはその反応性誘導体、例えば酸ハロゲン化物
、酸無水物等とを反応させることによって行われる。当
該反応は、例えばトリエチルアミンまたはピリジンなど
の触媒存在下に行うことが好ましい。本反応は通常無溶
媒、またはクロロホルムなどの有機溶媒中で一５°〜５
’Ｃ，，１〜６０分間程度行われる。
リン酸残基の導入はビス−３−アルキルベンゼン誘導体
（Ｉ−１）とリン酸またはその反応性誘導体、例えばオ
キシ塩化リン等を反応させることによって行われる。
（Ｉ−１）とリン酸またはその反応性誘導体、例えばオ
キシ塩化リン等を反応させることによって行われる。
アルキルカルバモイルの導入は、ビス−３−アルキルベ
ンゼン誘導体（１−１）とイソシアン化アルキルとを反
応させることによって行われる。
ンゼン誘導体（１−１）とイソシアン化アルキルとを反
応させることによって行われる。
当該反応は、通常例えばトリエチルアミンなどの触媒存
在下に、酢酸エチルなどの有機溶媒中で一５°〜５°Ｃ
１５時間〜５日間程度行われる。
在下に、酢酸エチルなどの有機溶媒中で一５°〜５°Ｃ
１５時間〜５日間程度行われる。
こうして得られた化合物Ｎ）は公知の方法（例えば、シ
リカゲルによる吸着クロマト、凍圧莫留、再結晶など）
により精製される。
リカゲルによる吸着クロマト、凍圧莫留、再結晶など）
により精製される。
本発明のビス−８−アルキルベンゼン誘導体（■）は、
５−リポキシゲナーゼ阻害作用を存し、ヒト、ウマ、イ
ヌ、モルモット、マウス、ラット等の哺乳動物における
生体内でのロイコトリエン、５−ＨＥＴＥ合成阻害作用
を有し、喘息を初めとするアレルギー、炎症、心筋梗塞
、腎炎、乾盲、痛風等の治療・予防剤として有用である
と考えられる。
５−リポキシゲナーゼ阻害作用を存し、ヒト、ウマ、イ
ヌ、モルモット、マウス、ラット等の哺乳動物における
生体内でのロイコトリエン、５−ＨＥＴＥ合成阻害作用
を有し、喘息を初めとするアレルギー、炎症、心筋梗塞
、腎炎、乾盲、痛風等の治療・予防剤として有用である
と考えられる。
マタ、本発明のビス−３−アルキルベンゼン誘導体（１
）は従来のジヒドロキシベンゼン型化合物に比べて、生
体中での代謝が抑制され、薬効の増強、作用の持続等が
期待される。
）は従来のジヒドロキシベンゼン型化合物に比べて、生
体中での代謝が抑制され、薬効の増強、作用の持続等が
期待される。
本発明のビス−３−アルキルベンゼン誘導体（Ｉ）はそ
のまま、もしくは適当かつ常用の薬学的に許容されるキ
ャリアとの医薬製剤の形で経口的または非経口的に投与
される。
のまま、もしくは適当かつ常用の薬学的に許容されるキ
ャリアとの医薬製剤の形で経口的または非経口的に投与
される。
医薬製剤は錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイク
ロカプセルを含む）、散剤、小割、注射剤、軟膏、シロ
ンブ、吸入剤等の常用の形を取りうる。
ロカプセルを含む）、散剤、小割、注射剤、軟膏、シロ
ンブ、吸入剤等の常用の形を取りうる。
本発明のビス−３−アルキルベンゼン誘導体（■）は、
例えば経口投与の場合、通常成人に対して１０〜３００
■を１日１回または数回にわたって投与されるが、年齢
、体重、および／または処置すべき病状の重度や治療に
対する反応によりその投与量は変わりうる。
例えば経口投与の場合、通常成人に対して１０〜３００
■を１日１回または数回にわたって投与されるが、年齢
、体重、および／または処置すべき病状の重度や治療に
対する反応によりその投与量は変わりうる。
本発明をより詳細に説明するために実施例を挙げるが、
本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１
（＋１８−（４−メトキシメトキシフェニル）オクタツ
ールの合成： 水素化ナトリウム（１，０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（４０ｍｆｆｉ）懸濁液中に０°Ｃで８− （４−ヒ
ドロキシフェニル）オクタツール（５，２７ｇ）の乾燥
テトラヒドロフラン（５０ｍり溶液を滴下した。室温で
３０分間かきまぜ再び０°Ｃに冷却後、クロロメチルメ
チルエーテル（２，１ｍ）を滴下した。室温で３０分間
かきまぜた後、０°Ｃに冷却し、氷および飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。濃縮
後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：３〜１：２を行い目的物（４，０５
ｇ、６６％）を得た。
ールの合成： 水素化ナトリウム（１，０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（４０ｍｆｆｉ）懸濁液中に０°Ｃで８− （４−ヒ
ドロキシフェニル）オクタツール（５，２７ｇ）の乾燥
テトラヒドロフラン（５０ｍり溶液を滴下した。室温で
３０分間かきまぜ再び０°Ｃに冷却後、クロロメチルメ
チルエーテル（２，１ｍ）を滴下した。室温で３０分間
かきまぜた後、０°Ｃに冷却し、氷および飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。濃縮
後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：３〜１：２を行い目的物（４，０５
ｇ、６６％）を得た。
（２）８−（４−メトキシメトキシフェニル）オクチル
−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イル−エーテルの
合成： 前記（１）で得られた目的化合物（５，８５ｇ）、ジヒ
ドロピラン（２，４ｍＮ）およびジクロロメタン（５０
ｍｆｆｉ）の？ｇ Ｋ１． 中に０°ＣでＰ−−トルエ
ンスルホン酸（少量）を加え、室温で２０分間かきまぜ
た。
−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イル−エーテルの
合成： 前記（１）で得られた目的化合物（５，８５ｇ）、ジヒ
ドロピラン（２，４ｍＮ）およびジクロロメタン（５０
ｍｆｆｉ）の？ｇ Ｋ１． 中に０°ＣでＰ−−トルエ
ンスルホン酸（少量）を加え、室温で２０分間かきまぜ
た。
反応後、トリエチルアミン（０，１＋＋ｆｆ１）を加え
濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸
エチル：ヘキサン−１：３０〜１ ： １０）を行い、
標記目的化合物を定量的に得た。
濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸
エチル：ヘキサン−１：３０〜１ ： １０）を行い、
標記目的化合物を定量的に得た。
（３） ８− （３，５−ビス（メチルチオ）−４−
メトキシメトキシフェニル）オクチル−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル−エーテルの合成：前記（２）
で得られた目的化合物（１，７６ｇ）の乾燥テトラヒド
ロフラン（１５ｄ）溶液中にＯ′Ｃでｎ−ブチルリチウ
ム（３，７ｍ）を滴下し、０゛Ｃで３０分間かきまぜた
。ジメチルジスルフィド（０，４９ｍ１）を滴下し、さ
らにＯ′Ｃで３０分間かきまぜた。
メトキシメトキシフェニル）オクチル−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル−エーテルの合成：前記（２）
で得られた目的化合物（１，７６ｇ）の乾燥テトラヒド
ロフラン（１５ｄ）溶液中にＯ′Ｃでｎ−ブチルリチウ
ム（３，７ｍ）を滴下し、０゛Ｃで３０分間かきまぜた
。ジメチルジスルフィド（０，４９ｍ１）を滴下し、さ
らにＯ′Ｃで３０分間かきまぜた。
同様の操作を繰り返し、氷−水を加えエーテルで抽出し
、濃縮して標記目的化合物を得た。
、濃縮して標記目的化合物を得た。
（４） ８− （３，５−ビス（メチルチオ）−４−
ヒドロキシフェニル）オクタツール（化合物１）の合成
： 前記（３）で得られた粗目的化合物、ジオキサン（２０
ｍｆｆｉ）およびＩＮ塩酸（１０ｍＮ）を混入し、加熱
還流を１時間行った。反応後、酢酸エチルで抽出をし濃
縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸
エチル：ヘキサン＝１：５〜１：２）、さらに高速液体
クロマトグラフィー（ＣＩｌｌ逆相系、７０％アセトニ
トリル水）を行い、標記目的化合物６９０■を得た。
ヒドロキシフェニル）オクタツール（化合物１）の合成
： 前記（３）で得られた粗目的化合物、ジオキサン（２０
ｍｆｆｉ）およびＩＮ塩酸（１０ｍＮ）を混入し、加熱
還流を１時間行った。反応後、酢酸エチルで抽出をし濃
縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸
エチル：ヘキサン＝１：５〜１：２）、さらに高速液体
クロマトグラフィー（ＣＩｌｌ逆相系、７０％アセトニ
トリル水）を行い、標記目的化合物６９０■を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＶ、、）δ：
１．３−１．８ （ｍ、 ’１２Ｈ）、 ２．４５ （
ｓ、 ６Ｈ）。
ｓ、 ６Ｈ）。
２．５７ （ｔ、 Ｊ＝７．４Ｈｚ、 ２１１） 。
３．６９ （ｔ、 Ｊ＝６．４Ｈｚ、 ２１＋）、 ６
．９９ （ｓ、 ＩＨ）。
．９９ （ｓ、 ＩＨ）。
７．１２ （ｓ、 ２１１） ｐｐｍ。
Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） ： ３４００．１５７０ ｃ
ｍ−’実施例２ ８−（３，５−ビス（メチルチオ）−４−メトキシメト
キシフェニル）オクタツールの合成：実施例１−（３）
の目的物化合物、乾燥メタノール（１００ｄ）および少
量のパラトルエンスルホン酸の溶液を４０°Ｃで３０分
間かきまぜた。反応後、トリエチルアミン（０，０５ｍ
）を加え、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１＝３〜１ ： １）、
さらに高速液体クロマトグラフィー（Ｃ，、逆相系、７
０％アセトニトリル水）を行い標記目的化合物（０，８
５ｇ、１６％）を得た。
ｍ−’実施例２ ８−（３，５−ビス（メチルチオ）−４−メトキシメト
キシフェニル）オクタツールの合成：実施例１−（３）
の目的物化合物、乾燥メタノール（１００ｄ）および少
量のパラトルエンスルホン酸の溶液を４０°Ｃで３０分
間かきまぜた。反応後、トリエチルアミン（０，０５ｍ
）を加え、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１＝３〜１ ： １）、
さらに高速液体クロマトグラフィー（Ｃ，、逆相系、７
０％アセトニトリル水）を行い標記目的化合物（０，８
５ｇ、１６％）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１，）δ：
１．２−１．７ （ｍ、 １２１１）、 ２．４２ （
ｓ、 ６Ｈ）。
ｓ、 ６Ｈ）。
２．５５ （ｔ、 Ｊ＝７．４１１ｚ、 ２Ｈ）。
３．６３ （ｔ、 Ｊ＝６．４Ｈｚ、 ２８）、 ３．
７０ Ｃｓ、 ３Ｈ）。
７０ Ｃｓ、 ３Ｈ）。
５．１２ （ｓ、 ２Ｈ）、 ６．７７ （ｓ、 ２Ｈ
） ｐｐｍ。
） ｐｐｍ。
Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） ： ３３５０．１５５５ ｃ
ｍ−’実施例３ ８−（３，５−ビス（メチルチオ）−４−メトキシフェ
ニル）オクタツールの合成： 化合蝙ｔ（３２０ｍｇ）のクロロホルム溶液中に０°Ｃ
でジアソ゛メクンのエーテル？容Ｍ（１０戚）を滴下し
た。０°Ｃで６時間かきまぜ、酢酸を数滴加えた。反応
後エーテルで抽出し、？１ｓ縮後、カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン−１：５〜
１：４）により標記目的化合物（２０６■、６２％）を
得た。
ｍ−’実施例３ ８−（３，５−ビス（メチルチオ）−４−メトキシフェ
ニル）オクタツールの合成： 化合蝙ｔ（３２０ｍｇ）のクロロホルム溶液中に０°Ｃ
でジアソ゛メクンのエーテル？容Ｍ（１０戚）を滴下し
た。０°Ｃで６時間かきまぜ、酢酸を数滴加えた。反応
後エーテルで抽出し、？１ｓ縮後、カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン−１：５〜
１：４）により標記目的化合物（２０６■、６２％）を
得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（４３）δ：
１．２−１．７ （ｍ、 １２Ｈ）、 ２．４２ （ｓ
、 ６Ｂ）。
、 ６Ｂ）。
２．５４ （ｔ、 Ｊ−７，２１１ｚ、 ２Ｈ）。
３．６３ （ｔ、 Ｊ＝６．６１１ｚ、 ２１１）、
３．６６ （ｓ、 ３１１）。
３．６６ （ｓ、 ３１１）。
６．７５ （ｓ、 ２１１） ｐｐｍ。
Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） ： ３３５０．１５５０ ｃ
ｒｎ−’実施例４ ２．６−ビス（メチルチオ）−４−（８−ヒドロキシオ
クチル）フェニル−Ｎ−メチルカルバメートの合成： 化合物１（７１■）、酢酸エチル（３ｄ）およびイソシ
アン酸メチル（数滴）の溶７夜中にＯｏＣでトリエチル
アミン（１滴）を加え、同温度で５時間かきまぜた。反
応後、酢酸エチルで抽出し、濃縮後、カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキ→）・ン＝１
：３〜１：１）を行い標記目的化合物（５８■、６９％
）を得た。
ｒｎ−’実施例４ ２．６−ビス（メチルチオ）−４−（８−ヒドロキシオ
クチル）フェニル−Ｎ−メチルカルバメートの合成： 化合物１（７１■）、酢酸エチル（３ｄ）およびイソシ
アン酸メチル（数滴）の溶７夜中にＯｏＣでトリエチル
アミン（１滴）を加え、同温度で５時間かきまぜた。反
応後、酢酸エチルで抽出し、濃縮後、カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキ→）・ン＝１
：３〜１：１）を行い標記目的化合物（５８■、６９％
）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、、）δ：
１．２−１．７ （ｍ、 １２８）、 ２．４２ （ｓ
、 ６Ｈ）。
、 ６Ｈ）。
２．５７ （ｔ、 Ｊ＝７．４Ｈｚ、 ２１１） 。
２．９２ （ｄ、 Ｊ＝４．８１１ｚ、 ３Ｈ） 。
３．６２ （ｔ、 Ｊ＝６．４Ｈｚ、 ２ｔｌ）、 ５
．１５ （ｍ、 ＩＨ）。
．１５ （ｍ、 ＩＨ）。
６．６４ （ｓ、 ２Ｈ） ｐｐｍ。
ＴＲ（にＢｒ） ： ３５００．３３５０． １７２
５． １５７０ ｃｍ−’実施例５ ８−＋２．６−ビス（メチルチオ）−４−アセトキシフ
ェニル）オクチルアセテートの合成：化合物１（１９０
ｍｇ）、クロロホルム（５ｒｎ１）およびトリエチルア
ミン（０，１ｍｆｆ１）の溶液中に０°Ｃで塩化アセチ
ル（０，２ｍｆｆ１）を加え、室温で１０分間かきまぜ
た。反応後、０．ＩＮ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し
た。濃縮後カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢
酸エチル：ヘキサン−１：１０−１：９）を行い、標記
目的化合物１４０１１１ｇ（５８％）を得た。
５． １５７０ ｃｍ−’実施例５ ８−＋２．６−ビス（メチルチオ）−４−アセトキシフ
ェニル）オクチルアセテートの合成：化合物１（１９０
ｍｇ）、クロロホルム（５ｒｎ１）およびトリエチルア
ミン（０，１ｍｆｆ１）の溶液中に０°Ｃで塩化アセチ
ル（０，２ｍｆｆ１）を加え、室温で１０分間かきまぜ
た。反応後、０．ＩＮ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し
た。濃縮後カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢
酸エチル：ヘキサン−１：１０−１：９）を行い、標記
目的化合物１４０１１１ｇ（５８％）を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｆ）δ：
１．２−１．７ （ｍ、 １２１１）、 ２．０４ （
ｓ＋ ３８）。
ｓ＋ ３８）。
２．３６ （ｓ、 ３Ｈ）、 ２．４７ （ｓ、 ６１
１）。
１）。
２．５８ （ｔ、 Ｊ−７，４Ｈｚ、 ２Ｈ）。
４．０５ （ｔ、 Ｊ＝６．６）１ｚ、 ２１１） 。
６．８７ （ｓ、 ２１１） ｐｐｍ。
Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） ： １７６５．１７２５．１
５６５ ｃｍ−’実施例６ （１）２．６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェ
ニル−メトキシメチルエーテルの合成＝４−オクチルフ
ェニルメトキシメチルエーテルを用いて、実施例１−（
３）の方法に準じて処理し、標記目的化合物（１，９ｇ
、４０％）を得た。
５６５ ｃｍ−’実施例６ （１）２．６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェ
ニル−メトキシメチルエーテルの合成＝４−オクチルフ
ェニルメトキシメチルエーテルを用いて、実施例１−（
３）の方法に準じて処理し、標記目的化合物（１，９ｇ
、４０％）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ、）δ；
０．８８ （ｔ、 Ｊ＝６．２１１ｚ、 ３１１）。
１．１−１．８ （ｍ、 １２１１）、 ２．４２ （
ｓ、 ６Ｂ）。
ｓ、 ６Ｂ）。
２．５５ （ｔ、 Ｊ＝７．４１１ｚ、 ２１１）、
３．７０ （ｓ、 ３１１）。
３．７０ （ｓ、 ３１１）。
５．１２ （ｓ、 ２Ｈ）、 ６．７７ （ｓ
、 ２Ｈ） ｐｐｍ。
、 ２Ｈ） ｐｐｍ。
Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） ： １５５５ ｃｍ−’（２
）２．６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェノー
ル（化合物２）の合成： 上記（］）で得た粗目的化合物にジオキサン４０ｄ。
）２．６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェノー
ル（化合物２）の合成： 上記（］）で得た粗目的化合物にジオキサン４０ｄ。
ＩＮ塩酸２０ｍ１を加え、加熱還流を９０分間行った０
反応後、冷却し、エーテルで抽出した後濃縮を行い、カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル：ヘキ
サン＝に６０〜１：２０）、さらに高速液体クロマトグ
ラフィー（Ｃ１８逆相系、９３％アセトニトリル水）を
行い、標記目的化合＠！Ｉ（２，４ｇ、５１％）を得た
。
反応後、冷却し、エーテルで抽出した後濃縮を行い、カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル：ヘキ
サン＝に６０〜１：２０）、さらに高速液体クロマトグ
ラフィー（Ｃ１８逆相系、９３％アセトニトリル水）を
行い、標記目的化合＠！Ｉ（２，４ｇ、５１％）を得た
。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ、）δ：
０．８８ （ｔ、 Ｊ＝６．０Ｈｚ、 ３８）。
１．１−１．７ （ｍ、 １２Ｈ）、 ２．３９ （ｓ
、 ６Ｈ）。
、 ６Ｈ）。
２．５１ （ｔ、 Ｊ＝７．４Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ６．
８９ （ｓ、 ＩＩＩ）。
８９ （ｓ、 ＩＩＩ）。
７．０６ （ｓ、 ２１１） ｐｐｍ。
Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） ： ３３８０．１５７０．１
６５０．１４５０ ｃｍ−’実施例７ ２．６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルアニソール
の合成； 化合物２（１８０■）を用いて、実施例３に準じて処理
し、標記目的化合物（１０４ｍｇ、５８％）を得た。
６５０．１４５０ ｃｍ−’実施例７ ２．６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルアニソール
の合成； 化合物２（１８０■）を用いて、実施例３に準じて処理
し、標記目的化合物（１０４ｍｇ、５８％）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｉ！、、）δ：
０．８８ （ｔ、 Ｊ＝６．２）１ｚ、 ３１１）。
１．１−１．７ （ｍ＋ １２８）、 ２．４２ （ｓ
、 ６Ｂ）。
、 ６Ｂ）。
２．５５ （ｔ、 Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ２１１）、 ３
．８６ （ｓ、 ３Ｈ）。
．８６ （ｓ、 ３Ｈ）。
６．７５ （ｓ、 ２Ｈ） ｐｐｍ。
Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） ： １５５０ ｃｍ−’実施
例８ ２．６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェニル−
Ｎ−イソプロピルカルバメートの合成：化合物２（１０
４■）、エーテル（３戚）およびイソシアン酸イソプロ
ピル（６０■）の溶液中にＯ″Ｃでトリエチルアミン（
４滴）を滴下し、室温で２日間かきまぜた。反応後、エ
ーテル抽出をし、濃縮後カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、酢酸エチル：ヘキサン−１＝１０〜１：６．
５）を行い、標記目的化合物（６１■、４６％）を得’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ、）δ ：０．８８ （ｔ
、 Ｊ＝６．２Ｈｚ、 ３Ｍ）。
例８ ２．６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェニル−
Ｎ−イソプロピルカルバメートの合成：化合物２（１０
４■）、エーテル（３戚）およびイソシアン酸イソプロ
ピル（６０■）の溶液中にＯ″Ｃでトリエチルアミン（
４滴）を滴下し、室温で２日間かきまぜた。反応後、エ
ーテル抽出をし、濃縮後カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、酢酸エチル：ヘキサン−１＝１０〜１：６．
５）を行い、標記目的化合物（６１■、４６％）を得’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ、）δ ：０．８８ （ｔ
、 Ｊ＝６．２Ｈｚ、 ３Ｍ）。
１．１−１．７ （ｍ、 １８Ｈ）、 ２．４２
（ｓ、 ６１１）。
（ｓ、 ６１１）。
２．５７ （ｔ、 Ｊ＝７．３Ｈｚ＋ ２８）、
３．８−４．１ （ｍ、 ＬＨ）。
３．８−４．１ （ｍ、 ＬＨ）。
４．９８ （ｄ、 Ｊ＝８１１ｚ、 ＩＨ）、
６．８３ （ｓ、 ２Ｈ） ｐｐｍ。
６．８３ （ｓ、 ２Ｈ） ｐｐｍ。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： ３３２０，１７１５．１５７０
．１５３０ ｃｍ−’実施例９ ２．６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェニル−
Ｎ−メチルカルバメートの合成：イソシアン酸イソプロ
ピルの代わりにイソシアン酸メチルを用い、実施例８に
準じて処理を行って標記目的化合物を得た。（収率８１
％）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１３）δ： ０．８８ （ｔ、 Ｊ＝６．２１１ｚ、 ３１１）、
１．１−１．７ （ｍ、 １２Ｈ）。
．１５３０ ｃｍ−’実施例９ ２．６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェニル−
Ｎ−メチルカルバメートの合成：イソシアン酸イソプロ
ピルの代わりにイソシアン酸メチルを用い、実施例８に
準じて処理を行って標記目的化合物を得た。（収率８１
％）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１３）δ： ０．８８ （ｔ、 Ｊ＝６．２１１ｚ、 ３１１）、
１．１−１．７ （ｍ、 １２Ｈ）。
２．４２ （ｓ、 ６Ｈ）、 ２．５７ （ｔ、 Ｊ＝
７．４１１ｚ、 ２１１）。
７．４１１ｚ、 ２１１）。
２．９２ （ｄ、 Ｊ＝４．８１１ｚ、 ３Ｈ）、 ５
．１０ （ｍ、 ＩＩＩ）。
．１０ （ｍ、 ＩＩＩ）。
６．８４ （ｓ、 ２Ｈ） ｐｐｍ。
Ｔ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３３１０．１７２５．１５７
０ ｃ＋ｒ’実施例１０ ２．６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェニル−
アセテートの合成： 化合物２を用いて、実施例５に準して処理を行い、標記
目的化合物（９８■、５８％）を得た。
０ ｃ＋ｒ’実施例１０ ２．６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェニル−
アセテートの合成： 化合物２を用いて、実施例５に準して処理を行い、標記
目的化合物（９８■、５８％）を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４！、）δ：
０．８８ （ｔ、 Ｊ＝６．２１１ｚ、 ３８）、 １
．１−１．７ （ｍ、 １２１１）。
．１−１．７ （ｍ、 １２１１）。
２．３５ （ｓ、 ３８）、 ２．４１ （ｓ、 ６１
１）。
１）。
２．５７ （ｔ、 Ｊ＝７．４１１ｚ、 ２Ｂ）、 ６
．８７ （ｓ、 ２Ｈ） ＋１１１）ｍ。
．８７ （ｓ、 ２Ｈ） ＋１１１）ｍ。
Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） ： １７７０．１５７０ ｃ＋
ｎ−’実施例１１ ２．６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェニル−
ホスフェートの合成： ０゛Ｃに冷却したオキシ塩化リン（０，２４ｍＮ）の乾
燥エーテル（５ｍｌ）？′８液中にトリエチルアミン（
０，３６ｄ）および化合物２（５１５■）を加えた。得
られた懸濁液を０゛Ｃで１０分間、室温で３０分間かき
まぜ濃縮した。残渣にジオキサン（５ｍ）、０．５Ｍ酢
酸ナトリウム（１０＃１１りを加え、室温で２時間かき
まぜた。反応後エーテル抽出をし、再結晶（エーテル−
ヘキサン）により目的物（４２０ｍｇ、７０％）を得た
。融点９６〜９８．０°Ｃ。
ｎ−’実施例１１ ２．６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェニル−
ホスフェートの合成： ０゛Ｃに冷却したオキシ塩化リン（０，２４ｍＮ）の乾
燥エーテル（５ｍｌ）？′８液中にトリエチルアミン（
０，３６ｄ）および化合物２（５１５■）を加えた。得
られた懸濁液を０゛Ｃで１０分間、室温で３０分間かき
まぜ濃縮した。残渣にジオキサン（５ｍ）、０．５Ｍ酢
酸ナトリウム（１０＃１１りを加え、室温で２時間かき
まぜた。反応後エーテル抽出をし、再結晶（エーテル−
ヘキサン）により目的物（４２０ｍｇ、７０％）を得た
。融点９６〜９８．０°Ｃ。
ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ！３）δ：
０．８８ （ｔ、 Ｊ＝６．２Ｈｚ、 ３■）、
１．１−１．７ （ｍ、 １２１り。
１．１−１．７ （ｍ、 １２１り。
２．３９ （ｓ、 ６１１）、 ２．５２ （ｔ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ＋ ２８）。
Ｊ＝７．２Ｈｚ＋ ２８）。
６．８５ （ｓ、 ２１１）、 ８．９２ （
ｓ、 ２Ｈ） ｐｐｍ。
ｓ、 ２Ｈ） ｐｐｍ。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３５２０． ２３００． １
５６０． ９５（ｌ ｃｍ−’実施例１２ （１） ４−Ｉ５−（４−メトキシメトキシフェニル
）ペンチルコシクロヘキサノールの合成：４− Ｃ５−
（４−ヒドロキシフェニル）ペンチルコシクロヘキサノ
ール（１，２５ｇ）を用い、実施例１−（１）に準じて
処理した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢
酸エチル：ヘキサン＝１：４）を行い、標記目的化合物
のシス体（４００■、２７％）、トランス（４７３ｍｇ
、３２％）をそれぞれ得た。
５６０． ９５（ｌ ｃｍ−’実施例１２ （１） ４−Ｉ５−（４−メトキシメトキシフェニル
）ペンチルコシクロヘキサノールの合成：４− Ｃ５−
（４−ヒドロキシフェニル）ペンチルコシクロヘキサノ
ール（１，２５ｇ）を用い、実施例１−（１）に準じて
処理した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢
酸エチル：ヘキサン＝１：４）を行い、標記目的化合物
のシス体（４００■、２７％）、トランス（４７３ｍｇ
、３２％）をそれぞれ得た。
（２） シス−４−（５−（３，５−ビス（メチルチ
オ）−４−ヒドロキシフェニル）ペンチルコシクロヘキ
サノールの合成： 前記（１）の目的化合物のシス体（４００■）を用い実
施例１−（２）〜（４）の方法に準じて処理を行い、標
記目的化合物（２２８■、５６％）を得た。
オ）−４−ヒドロキシフェニル）ペンチルコシクロヘキ
サノールの合成： 前記（１）の目的化合物のシス体（４００■）を用い実
施例１−（２）〜（４）の方法に準じて処理を行い、標
記目的化合物（２２８■、５６％）を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／！３）δ：
１．２−１．８ （ｍ、 １８８）、 ２．４０ （ｓ
、 ６Ｈ）。
、 ６Ｈ）。
２．５１ （ｔ、 Ｊ−７，６Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ３．
９５ （ｍ、 ＩＨ）。
９５ （ｍ、 ＩＨ）。
６．９０ （ｓ、 ０１）、 ７．０６ （ｓ、 ２Ｈ
） ｐｐｍ。
） ｐｐｍ。
Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） ： ３５５０．１４５０．１２
２５ ｃｍ−’実施例１３ トランス−４−（５−（３，５−ビス（メチルチオ）−
４−ヒドロキシフェニル）ペンチルコシクロヘキサノー
ルの合成 実施例１２−（１）のトランス体（４３７■）を用い、
実施例１２−（２）に準じて処理を行い、標記目的化合
物（１３８ｍｇ、２５％）を得た。
２５ ｃｍ−’実施例１３ トランス−４−（５−（３，５−ビス（メチルチオ）−
４−ヒドロキシフェニル）ペンチルコシクロヘキサノー
ルの合成 実施例１２−（１）のトランス体（４３７■）を用い、
実施例１２−（２）に準じて処理を行い、標記目的化合
物（１３８ｍｇ、２５％）を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、）δ：
０．８−２．０ （ｍ、 １８Ｈ）、 ２．３９ （ｓ
、 ６Ｈ）。
、 ６Ｈ）。
２．５１ （ｔ、 Ｊ＝１．６Ｈｚ、 ２Ｈ）。
３．５４ （ｔｔ、 Ｊ＝１０．８．４．２Ｈｚ、 ｌ
１ｌ）。
１ｌ）。
６．９０ （ｓ、 ＩＩＩ）、 ７．０６ （ｓ、 ２
Ｈ） ｐｐｍ。
Ｈ） ｐｐｍ。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ｙ ： ３３５０．１４５０．１
２２７ ａｍ−’実施例１４ ２．６−ビス（メチルチオ）−４−（８−メトキシオク
チル）フェノールの合成 （１１８−（４−ベンジロキシフェニル）オクタツール
の合成 ８−（４−ヒドロキシフェニル）オクタツール（３，０
ｇ）、無水炭酸カリウム（３，０ｇ）、乾燥アセトン５
０ｍ１および臭化ベンジル（１，９ｍ）の懸Ｓ液を１６
時間加熱還流した。反応後、炭酸カリウムを濾去しエバ
ポレーターで濃縮した。得られた白色個体を析出化（ク
ロロホルム−ヘキサン）し、標記（１）の目的物（３，
０ｇ、７１％）を得た。
２２７ ａｍ−’実施例１４ ２．６−ビス（メチルチオ）−４−（８−メトキシオク
チル）フェノールの合成 （１１８−（４−ベンジロキシフェニル）オクタツール
の合成 ８−（４−ヒドロキシフェニル）オクタツール（３，０
ｇ）、無水炭酸カリウム（３，０ｇ）、乾燥アセトン５
０ｍ１および臭化ベンジル（１，９ｍ）の懸Ｓ液を１６
時間加熱還流した。反応後、炭酸カリウムを濾去しエバ
ポレーターで濃縮した。得られた白色個体を析出化（ク
ロロホルム−ヘキサン）し、標記（１）の目的物（３，
０ｇ、７１％）を得た。
（２）４−（８−メトキシオクチル）フェニル ベンジ
ルエーテルの合成 前記（］）の目的物（］、４４ｇ、乾燥ジメチルスルホ
キシド（１０ｄ）およびヨウ化メチル（１，５６ｍ１）
の溶液に６０％水素化ナトリウム（０，６ｇ）を加え、
６０°Ｃの水浴につけて反応させた。３０分後に室温に
戻し、エーテル抽出（２００＋＋＋１）をした。溶媒を
留去後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸
エチル：ヘキサン＝１：２０〜１：１０）を行い、標記
（２）の目的物（＋、 ２０ ｇ、８２％）を得た。
ルエーテルの合成 前記（］）の目的物（］、４４ｇ、乾燥ジメチルスルホ
キシド（１０ｄ）およびヨウ化メチル（１，５６ｍ１）
の溶液に６０％水素化ナトリウム（０，６ｇ）を加え、
６０°Ｃの水浴につけて反応させた。３０分後に室温に
戻し、エーテル抽出（２００＋＋＋１）をした。溶媒を
留去後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸
エチル：ヘキサン＝１：２０〜１：１０）を行い、標記
（２）の目的物（＋、 ２０ ｇ、８２％）を得た。
（３）４−（８−メトキシオクチル）フェノールの合成
前記（２）の目的物（１，２ｇ）、酢酸エチル（３０ｍ
ｆｔ）および１０％パラジウム炭素（０，５ｇ）の懸濁
液を水素下室温で一夜かきまぜた。反応後パラジウム炭
素を濾去し、濾液をｆＡｉＩＬ標記（３）の目的物（０
，８９ｇ）を得た。
ｆｔ）および１０％パラジウム炭素（０，５ｇ）の懸濁
液を水素下室温で一夜かきまぜた。反応後パラジウム炭
素を濾去し、濾液をｆＡｉＩＬ標記（３）の目的物（０
，８９ｇ）を得た。
（４）４−（８−メトキシオクチル）フェニル メトキ
シメチルエーテルの合成 前記（３）の目的物（０，８９ｇ）を用い、実施例１−
（１）に準じて処理を行い、標記（４）の目的物（７
８３■、６０％）を得た。
シメチルエーテルの合成 前記（３）の目的物（０，８９ｇ）を用い、実施例１−
（１）に準じて処理を行い、標記（４）の目的物（７
８３■、６０％）を得た。
（５）２．６−ビス（メチルチオ）−４−（８−メトキ
シオクチル）フェニル メトキシメチルエーテルの合成 前記（４）の目的物（７７０ｍｇ）を用い、実施例１−
（３）に準じて処理を行った。得られた粗生成物はこの
まま次の反応に用いた。
シオクチル）フェニル メトキシメチルエーテルの合成 前記（４）の目的物（７７０ｍｇ）を用い、実施例１−
（３）に準じて処理を行った。得られた粗生成物はこの
まま次の反応に用いた。
（６）２，６−ビス（メチルチオ）−４−（８−メトキ
シオクチル）フェノールの合成 前記（５）で得られた粗生成物を用い、実施例１−（４
）に準じて処理を行い、標記（６）の目的物（４００■
、（４）の目的物より４４％）を得た。
シオクチル）フェノールの合成 前記（５）で得られた粗生成物を用い、実施例１−（４
）に準じて処理を行い、標記（６）の目的物（４００■
、（４）の目的物より４４％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉｚ）δ：
１．３−１．７ （ｍ、 １２Ｍ）、 ２．３９ （ｓ
、 ６Ｂ）。
、 ６Ｂ）。
２．５１ （ｔ、 Ｊ＝７．４１１ｚ、 ２１１）、
３．３３ （ｓ、 ３Ｈ）。
３．３３ （ｓ、 ３Ｈ）。
３．３６ （ｔ、 Ｊ＝６−４Ｈｚ＋ ２Ｈ）、 ６．
９１ （ｓ、 ＩＩＩ）。
９１ （ｓ、 ＩＩＩ）。
７．０５ （ｓ、 ２＋１） ｐｐｍ。
Ｔ Ｒ（ｎｅａｔ） ： ３４００．１５７０．１
４５５ ｃｍ−’実施例１５ ２．６−ビス（メチルチオ）−４−（８−（２−ヒドロ
キシエトキシ）オクチル）フェノールの合成 （１） ４− （８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）オクチル〕フェニ
ル ベンジルエーテルの合成 実施例１４−（１）の目的物（１，２３ｇ）を用い、ヨ
ウ化メチルのかわりに２−（２−ブロモエトキシ）−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２，６ｇ）を用い、実施例
１４−（２）の手法に準じて合成を行い、標記（１１の
目的物（１，２６ｇ、７３％）を得た。
４５５ ｃｍ−’実施例１５ ２．６−ビス（メチルチオ）−４−（８−（２−ヒドロ
キシエトキシ）オクチル）フェノールの合成 （１） ４− （８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）オクチル〕フェニ
ル ベンジルエーテルの合成 実施例１４−（１）の目的物（１，２３ｇ）を用い、ヨ
ウ化メチルのかわりに２−（２−ブロモエトキシ）−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２，６ｇ）を用い、実施例
１４−（２）の手法に準じて合成を行い、標記（１１の
目的物（１，２６ｇ、７３％）を得た。
（２） ４− （８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）オクチル〕フェノ
ールの合成 前記の（１）の目的物（１，２６ｇ）を用い、実施例１
４−（３）の方法に準じて合成を行い、標記（２）の目
的物（０，８６ｇ、８６％）を得た。
ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）オクチル〕フェノ
ールの合成 前記の（１）の目的物（１，２６ｇ）を用い、実施例１
４−（３）の方法に準じて合成を行い、標記（２）の目
的物（０，８６ｇ、８６％）を得た。
（３） ４− （８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）オクチル〕フェニ
ル メトキシメトキシエーテルの合成前記の（２）の目
的物を用い、実施例１４−（４）の手法に準じて合成を
行い、標記（３）の目的物（７１Ｏ■、７５％）を得た
。
ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）オクチル〕フェニ
ル メトキシメトキシエーテルの合成前記の（２）の目
的物を用い、実施例１４−（４）の手法に準じて合成を
行い、標記（３）の目的物（７１Ｏ■、７５％）を得た
。
（４）２，６−ビス（メチルチオ）−４−ＣＢ−（２−
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エト
キシ）オクチル〕フェニル メトキシメトキシエーテル
の合成 前記（３）の目的物（１，５５ｇ）を用い、実施例１４
−（５）の方法に準じて合成を行った。得られた粗生成
物はそのまま次の反応に供した。
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エト
キシ）オクチル〕フェニル メトキシメトキシエーテル
の合成 前記（３）の目的物（１，５５ｇ）を用い、実施例１４
−（５）の方法に準じて合成を行った。得られた粗生成
物はそのまま次の反応に供した。
（５１２，６−ビス（メチルチオ）−４−（８−（２−
ヒドロキシエトキシ）オクチル）フェノールの合成 前記（４）の粗生成物を用い、実施例１４−１６）の方
法に準じて合成を行い、標記（３）の目的物（５５０ｍ
ｇ）を得た。
ヒドロキシエトキシ）オクチル）フェノールの合成 前記（４）の粗生成物を用い、実施例１４−１６）の方
法に準じて合成を行い、標記（３）の目的物（５５０ｍ
ｇ）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ３）δ：
１．２−１．７ （ｍ、 １２１１）、 ２．１３ （
ｓ、 ＩＩＩ）。
ｓ、 ＩＩＩ）。
２．３９ （ｓ、 ６１１）、 ２．５１ （ｔ、 Ｊ
＝７．２Ｈｚ、 ２Ｈ）。
＝７．２Ｈｚ、 ２Ｈ）。
３．４−３．６ （ｍ、 ４Ｈ）、 ３．７−３．７５
（ｍ、 ２ｔｌ）。
（ｍ、 ２ｔｌ）。
６．９２ （ｓ、 １）Ｉ）、 ７．０６ （ｓ、 ２
Ｂ） ｐｐｍ。
Ｂ） ｐｐｍ。
Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） ： ３３５０．１５５５．１
４４５ ｃｒｎ−’実施例１６ （１）３．５−ビス（メチルチオ）−４−メトキシメト
キシベンズアルデヒド プロピレンアセクールの合成 ４−メトキシメトキシベンズアルデヒド プロピレンア
セクール（５，４ｇ、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド
よりメトキシメトキシ化およびプロピレンアセクール化
により誘導したもの）を用い、実施例１−（３）に準じ
て処理を行い、標記（１）の目的物（４，２ｇ、５５％
）を得た。
４４５ ｃｒｎ−’実施例１６ （１）３．５−ビス（メチルチオ）−４−メトキシメト
キシベンズアルデヒド プロピレンアセクールの合成 ４−メトキシメトキシベンズアルデヒド プロピレンア
セクール（５，４ｇ、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド
よりメトキシメトキシ化およびプロピレンアセクール化
により誘導したもの）を用い、実施例１−（３）に準じ
て処理を行い、標記（１）の目的物（４，２ｇ、５５％
）を得た。
（２１３，５−ビス（メチルチオ）−４−メトキシメト
キシベンズアルデヒドの合成 前記（１）の目的物（４，２ｇ）、ジオキサン（２０ｍ
）およびＩＮ塩酸（８ｄ）の溶液をｏ ’ｃで５分間、
室温で４時間かきまぜた。反応後、酢酸エチル（４００
ｍｆｆｉ）で抽出し、カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５〜ｌ：３）を行
い、標記（２）の目的物（２，０ｇ、５９％）を得た。
キシベンズアルデヒドの合成 前記（１）の目的物（４，２ｇ）、ジオキサン（２０ｍ
）およびＩＮ塩酸（８ｄ）の溶液をｏ ’ｃで５分間、
室温で４時間かきまぜた。反応後、酢酸エチル（４００
ｍｆｆｉ）で抽出し、カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５〜ｌ：３）を行
い、標記（２）の目的物（２，０ｇ、５９％）を得た。
（３） １− （３，５−ビス（メチルチオ）−４−
メトキシメトキシフェニルメチルｌ−４−（１，１−ジ
フェニルメチル）ピペラジンの合成前記（２）の目的物
臼、Ｏｇ）、ジフェニルメチルピペラジン（１，０７ｇ
）、メタノール（２０ｄ）およびテトラヒドロフラン（
１０ｍｊりの’１８７夜に０Ｃでシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（２６８■）およびメタノール（２ｒｄ）を加
え、１．５時間かきまぜた。反応後、酢酸エチルおよび
クロロホルムで抽出し、濃縮後カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１＝５〜ｌ：
２）を行い、標記（３）の目的物（５５０ｍｇ、２９％
）を得た。
メトキシメトキシフェニルメチルｌ−４−（１，１−ジ
フェニルメチル）ピペラジンの合成前記（２）の目的物
臼、Ｏｇ）、ジフェニルメチルピペラジン（１，０７ｇ
）、メタノール（２０ｄ）およびテトラヒドロフラン（
１０ｍｊりの’１８７夜に０Ｃでシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（２６８■）およびメタノール（２ｒｄ）を加
え、１．５時間かきまぜた。反応後、酢酸エチルおよび
クロロホルムで抽出し、濃縮後カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１＝５〜ｌ：
２）を行い、標記（３）の目的物（５５０ｍｇ、２９％
）を得た。
（４） １− （３，５−ビス（メチルチオ）−４−
ヒドロキシフェニルメチルｌ−４−（１，１−ジフェニ
ルメチル）ピペラジンの合成 前記（３）の目的物（５００ｍｇ）を用い、実施例１−
（４）に準じて処理を行い、標記（４）の目的物（４０
０■、８８％）を得た。融点８５〜８７°Ｃ０’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｊ！、）δ： ２．３７ （ｓ、 ６）１）、 ２．４−２．４５ （
ｍ、 ８８）。
ヒドロキシフェニルメチルｌ−４−（１，１−ジフェニ
ルメチル）ピペラジンの合成 前記（３）の目的物（５００ｍｇ）を用い、実施例１−
（４）に準じて処理を行い、標記（４）の目的物（４０
０■、８８％）を得た。融点８５〜８７°Ｃ０’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｊ！、）δ： ２．３７ （ｓ、 ６）１）、 ２．４−２．４５ （
ｍ、 ８８）。
３．４２ （ｓ、 ２１１）、 ４．２２ （ｓ、 Ｉ
Ｈ）。
Ｈ）。
７．１−７．６ （ｍ、 １２Ｈ） ｐｐｍ。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３３７０．１５９５．１５５
５ ｃｍ−’実施例１７ １−（３，５−ビス（ｓｅｃ−ブチルチオ）−４−ヒト
ロキシフエニルメチルｌ−４−（１，１−ジフェニルメ
チル）ピペラジンの合成 （１） １− （３，５−ビス（ｓｅｅ−ブチルチオ
）−４−メトキシメトキシフェニルメチルｌ −４−（
１゜１−ジフェニルメチル）ピペラジンの合成３．５−
ビス（５ｅｅ−ブチルチオ）−４−メトキシメトキシベ
ンズアルデヒド（１，１７ｇ、実施例１６−（１）、（
２）の方法に準じて合成した。ただしジメチルジスルフ
ィドのかわりにジイソプチルジスルフィ′ドを用いた）
を用い、実施例１６−（３）に準じて処理を行い、標記
（１）の目的物（４６０■、２３％）を得た。
５ ｃｍ−’実施例１７ １−（３，５−ビス（ｓｅｃ−ブチルチオ）−４−ヒト
ロキシフエニルメチルｌ−４−（１，１−ジフェニルメ
チル）ピペラジンの合成 （１） １− （３，５−ビス（ｓｅｅ−ブチルチオ
）−４−メトキシメトキシフェニルメチルｌ −４−（
１゜１−ジフェニルメチル）ピペラジンの合成３．５−
ビス（５ｅｅ−ブチルチオ）−４−メトキシメトキシベ
ンズアルデヒド（１，１７ｇ、実施例１６−（１）、（
２）の方法に準じて合成した。ただしジメチルジスルフ
ィドのかわりにジイソプチルジスルフィ′ドを用いた）
を用い、実施例１６−（３）に準じて処理を行い、標記
（１）の目的物（４６０■、２３％）を得た。
（２） １− （３，５−ビス（ｓｅｃ−ブチルチオ
）−４−ヒドロキシフェニルメチル）−４−（１，１−
ジフェニルメチル）ピペラジンの合成 前記（１）の目的物（４６０■）を用い、実施例１６−
（４）に準じて処理を行い、標記（２）の目的物（３０
０ｇ、８１％）を得た。
）−４−ヒドロキシフェニルメチル）−４−（１，１−
ジフェニルメチル）ピペラジンの合成 前記（１）の目的物（４６０■）を用い、実施例１６−
（４）に準じて処理を行い、標記（２）の目的物（３０
０ｇ、８１％）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ、）δ：
０．９９ （ｔ、 Ｊ＝７．４Ｈｚ、 ６Ｈ）。
１．２１ （ｄ、 Ｊ＝７．４１１ｚ、 ６Ｈ）
。
。
１．４−１．８ （ｍ、 ４）１）、 ２．３−
２．５ （ｍ、 ８Ｈ）。
２．５ （ｍ、 ８Ｈ）。
３．０−３．３ （ｍ、 ２１＋）、 ３．４０
（ｓ、 ２Ｈ）。
（ｓ、 ２Ｈ）。
４．２１ （ｓ、 １Ｂ）、 ７．１−７．５
（ｍ、 １２８） ｐｐｎ＋。
（ｍ、 １２８） ｐｐｎ＋。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は各々アルキルを、Ｒ＿３は水
素原子、アルキル、アシル、アルコキシアルキル、アル
キルカルバモイルまたはリン酸残基を、Ｒ＿４は一般式 −Ｃ＿ｍＨ＿２＿ｍ−Ｒ＿５ （式中、Ｒ＿５は水素原子または水酸基で置換されてい
てもよいシクロアルキル、ｍは３〜１５の整数を示す）
で表わされる基、一般式 −Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ−Ｏ−Ｒ＿６ （式中、Ｒ＿６は水素原子、アシルまたは水酸基で置換
されていてもよいアルキル、ｎは３〜１５の整数を示す
）で表わされる置換基、あるいはベンズヒドリルピペラ
ジルアルキルを示す〕で表わされるビス−Ｓ−アルキル
ベンゼン誘導体。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62310390A JPH01149764A (ja) | 1987-12-07 | 1987-12-07 | ビス−ｓ−アルキルベンゼン誘導体 |
| US07/280,402 US4933329A (en) | 1987-12-07 | 1988-12-06 | Bis-S-alkylbenzene derivatives |
| EP88120426A EP0319947A3 (en) | 1987-12-07 | 1988-12-07 | Bis-s-alkylbenzene derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62310390A JPH01149764A (ja) | 1987-12-07 | 1987-12-07 | ビス−ｓ−アルキルベンゼン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01149764A true JPH01149764A (ja) | 1989-06-12 |
Family
ID=18004681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62310390A Pending JPH01149764A (ja) | 1987-12-07 | 1987-12-07 | ビス−ｓ−アルキルベンゼン誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4933329A (ja) |
| EP (1) | EP0319947A3 (ja) |
| JP (1) | JPH01149764A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US5639782A (en) * | 1992-03-04 | 1997-06-17 | Center For Innovative Technology | Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors |
| US5530141A (en) * | 1992-03-04 | 1996-06-25 | Center For Innovative Technology | 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
| US5463083A (en) | 1992-07-13 | 1995-10-31 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5358938A (en) * | 1992-07-13 | 1994-10-25 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
| US5434151A (en) * | 1992-08-24 | 1995-07-18 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
| HUT72601A (en) | 1992-07-13 | 1996-05-28 | Cytomed Inc | 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes-furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders |
| US5648486A (en) * | 1992-07-13 | 1997-07-15 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders |
| US5703093A (en) * | 1995-05-31 | 1997-12-30 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5792776A (en) * | 1994-06-27 | 1998-08-11 | Cytomed, Inc., | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5750565A (en) | 1995-05-25 | 1998-05-12 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US6458473B1 (en) * | 1997-01-21 | 2002-10-01 | General Electric Company | Diffusion aluminide bond coat for a thermal barrier coating system and method therefor |
| WO2002059132A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Viropharma Incorporated | Intermediate compounds useful for making antiviral compounds |
| US7622142B2 (en) * | 2004-09-14 | 2009-11-24 | New Chapter Inc. | Methods for treating glioblastoma with herbal compositions |
| NZ624963A (en) | 2009-04-29 | 2016-07-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4602113A (en) * | 1983-04-12 | 1986-07-22 | Ethyl Corporation | (Hydrocarbylthio) phenols and their preparation |
| US4547593A (en) * | 1984-03-26 | 1985-10-15 | Ethyl Corporation | Preparation of (hydrocarbylthio)phenols |
| EP0163270A3 (en) * | 1984-05-23 | 1989-05-17 | Green Cross Corporation | A lipoxygenase inhibitor |
-
1987
- 1987-12-07 JP JP62310390A patent/JPH01149764A/ja active Pending
-
1988
- 1988-12-06 US US07/280,402 patent/US4933329A/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0319947A2 (en) | 1989-06-14 |
| US4933329A (en) | 1990-06-12 |
| EP0319947A3 (en) | 1989-07-26 |
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