JPH026471A - 抗炎症及び抗変性剤としての新規置換アゼチジノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 我々は、新規な置換アゼチジノン類のグループが有効な
エラスターゼ阻害剤であって、その結果有用な抗炎症／
抗変性剤であることを見出した。

顆粒球及びマクロファージからのプロテアーゼは、リウ
マチ様関節炎及び気腫のような炎症に関係した慢性的組
織破壊メカニズムの原因をなしていることが報告された
。したがって、これらプロテアーゼの特異的及び選択的
阻害剤は、例えばリウマチ様関節炎、気腫、気管支炎、
骨関節炎、を椎炎、狼癒、乾府、アテローム性動脈硬化
症、腐敗症、敗血症、ショック、歯周炎、嚢胞性線維症
及び急性呼吸困難症候群のような、結合組成破壊を起こ
す炎症症状の治療に有用な効果的抗炎症剤としての候補
物質である。

顆粒球、白血球又はマクロファージ由来プロテアーゼの
役割は、炎症症状の進行中に生じる急速な一連の事象と
関係がある： （１）アラキドン酸から合成されるプロスタグランジン
Ｉ（ＰＧ）及び関連化合物が急速に産生される。このＰ
Ｇ合成は、インドメタシン及びフェニルブタシンのよう
なアスピリン関連非ステロイド系抗炎症剤によって阻害
されることが示された。

プロテアーゼ阻害剤はＰＧ産生を妨げるという証拠が存
在する。

（２）炎症部位に液体を漏出させる血管透過性も変化し
、生じた浮腫は炎症の程度を調べるためのマーカーとし
て通常利用される。このプロセスはプロテアーゼ、特に
顆粒球中に含まれるそれらのタンパク質分解又はペプチ
ド開裂活性により誘導されることが判明し、したがって
例えばＮ−アシルベンズイソチアゾロン類及び各々の１
，１−ジオキシド類のような様々な合成プロテアーゼに
よって阻害することができる。モーリス・シマーマンら
、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、
第２５５巻、第９８４８頁、１９８０年（Ｍｏｒｒｉｓ
　Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
、　　２５５．　９８４８（１９８０））　　；及び （３）リンパ球、特にマクロファージ及び多形核白血球
（ＰＭＮ）が出現及び／又は存在する。様々なプロテア
ーゼがマクロファージ及びＰＭＮから放出されることが
知られており、しかもプロテアーゼは炎症に関して重要
な役割を果たすことを示していた。

一般に、プロテアーゼは、血餅の分解、形成及び溶解、
活性型ホルモンの形成、外来細胞及び生物等に対する免
疫反応のような様々な正常生物活性、並びにリウマチ様
関節炎等における関節軟膏／パンヌス結合部位の構造タ
ンパク質分解のような病状に必須のペプチド結合開裂酵
素中に属する重要な酵素群である。

エラスターゼはプロテアーゼの１つである。それは結合
組織成分エラスチンを加水分解しうる酵素であって、そ
の性質は咄乳動物中に存在する大部分のプロテアーゼに
含まれていない。それは脂肪族アミノ酸に隣接するタン
パク質非末端結合で作用する。好中性エラスターゼは、
天然結合組織基質に対して最広域の活性スペクトルを有
していることから、特に重要である。特に、顆粒球のエ
ラスターゼは、上記のように顆粒球が多くの臨床上重要
な炎症疾患を特徴付ける慢性型炎症の急性的悪化及び急
性炎症に関与していることから重要である。

プロテアーゼは、それと強固に結合することにより酵素
の活性部位を遮断する阻害剤によって不活性化される。

天然プロテアーゼ阻害剤は、生物の健康状態にとって重
要な制御又は防御メカニズムの一部を形成する。これら
の制御メカニズムがなければ、プロテアーゼは到達範囲
内のあらゆるタンパク質を破壊してしまうであろう。天
然酵素阻害剤は、それらを酵素に強固に結合させうる適
切な配置を有していることが示された。この配置は、阻
害剤がそれほど強く酵素と結合する理由の一部である〔
ス（・ロード（Ｓｔｒｏｕｔｊ）　＋“−群のタンパク
質切断タンパク質類”、サイ・アム（Ｓｃｉ、Ａｍ、）
。

１９７４年７月、第７４−８８頁参照〕。例えば、天然
阻害剤の１つであるα、−アンチトリプシンは、他の酵
素類の中で膵臓及びＰＭＮ双方由来のエラスターゼを含
む広い阻害スペクトルを有するヒト血清中に含まれる糖
タンパク質である。この阻害剤はプロテアーゼにより加
水分解されて、活性部位がもはや活用しえない安定なア
シル酵素を形成する。遺伝又はオキシダントのいずれか
による血清α１−アンチトリプシンの著しい減少は、肺
弾力性の進行的低下及びそれに基づく呼吸困難で特徴付
けられる疾患である肺気腫と関係があった。この肺弾力
性の低下は、白血球から放出されるエラスターゼのよう
なプロテアーゼによる肺組織構造の進行性未制御タンパ
ク質分解又は破壊によって引き起こされることが報告さ
れた。Ｊ、Ｃ。

パワーズ（Ｊ、　Ｃ，Ｐｏｗｅｒｓ）、　Ｔ　Ｉ　Ｂ　
Ｓ　、第２１１頁。

１９７６年。

リウマチ様関節炎は、関節腔を形成する自由表面及び軟
骨方向に滑液組織によって形成されるびらん前面の双方
における関節軟骨の進行性破壊により特徴付けられる。

更に、この破壊プロセスは、ヒト顆粒球中に存在する中
性プロテアーゼであるタンパク質切断酵素エラスターゼ
に基づいている。

この結論は、下記観察によって支持された：（１）最近
の組織化学研究では、リウマチ様関節炎に際して軟骨／
パンヌス結合部位における顆粒球の蓄積を示した；及び （２）精製エラスターゼによる攻撃に応答した軟骨の機
械的挙動に関する最近の研究では、リウマチ様軟骨破壊
に際して顆粒球酵素、特にエラスターゼの直接的関与を
証明した。Ｈ，メニンガーら、プロテア−ゼ類の生物学
的機能、Ｈ，ホルザー及びＨ，チェッシュ編集、スプリ
ンガ一−フエルラッヒ、ベルリン、ハイデルベルグ、ニ
ューヨーク、第１９６−２０６頁、　１９７９年（Ｈ，
Ｍｅｎｎｉｎｇｅｒｅｔ　ａｌ、、　ｉｎ　Ｂｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉ
ｎａｓｅｓ。

Ｉｔ、　ｌ１ｏｌｚｅｒ　ａｎｄ　Ｉｌ、　Ｔｓｃｈｅ
ｓｃｈｅ、　ｅｄｓ、　ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ
、　Ｂｅｒｌｉｎ、　ＩＬｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、　Ｎｅ
ｗ　Ｙｏｒｋ、　ｐｐ。

１９６−２０６．１９７９）。

したがって、本発明の目的は、プロテアーゼ、特にエラ
スターゼにより媒介される組織障害及び様々な炎症もし
くは変性症状を抑制するために存用な新規プロテアーゼ
阻害剤、特にエラスターゼ阻害剤を発見することである
。

本発明のもう１つの目的は、プロテアーゼ阻害剤、特に
ヒト白血球エラスターゼ阻害剤として活性置換アゼチジ
ノン類を投与するための医薬組成物を提供することであ
る。

本発明の更にもう１つの目的は、治療の必要な哺乳動物
種に十分量の１種以上の活性置換アゼチジノン類を投与
することによる炎症症状の抑制方法を提供することであ
る。

本発明は、炎、症／変性症状、特に関節炎及び気腫の予
防、抑制及び治療に有用な式（Ｉ）の有効なエラスター
ゼ阻害剤に関する。

式（１）のアゼチジノン誘導体の大部分は、特許明細書
及び様々な出版物中で記載された公知の抗生ｎ噴である
。

本発明により抗炎症及び抗変性活性を示すことが判明し
た置換アゼチジノン類の式は、下記のように表わされる
： Ｉ　　Ｒ２ 上記式中、 Ｒはαもしくはβ位に存在しており、水素、直鎖状もし
くは分岐鎖状低級アルキル、特にＣ１−６アルキル、例
えばメチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ブチ
ル、ペンチル又はヘキシル；又は下記のような基Ｒ４で
置換された低級アルギル；又はハロ、例えばフルオロ、
クロロ又はブロモである； Ｒ１はαもしくはβ位に存在しており、（１）ＯＢ又は
−５（０）、Ｂ　　（Ｂは下記と同義であり、ｎは０，
１又は２である）； （２）直鎖状もしくは分岐鎖状低級アルケニル、特に０
２−８アルケニル、例えばビニル、アリル、−ＣＨ２Ｃ
ＩＩ＝Ｃ（ＣＨ：ｌ）　ｚ及び−ＣＩＩｚＣＨｚＣ１ｌ
＝ＣＨｚ　　１（３）前記と同義の低級アルキル； （４）アシルアミノ、例えば Ｃｌｌ０Ｎ−；　　　　　ＣＦｙＣＯＮ−、Ｃ１１ｙＣ
ＯＮ−（５）　　アミノ； （６）直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルギニル基、特
に０３−、アルキニル、例えば−Ｃ＝ＣＩ。

ＣＨ２−Ｃ＝ＣＩ＋及び−ＣＨｚＣＨｚ−Ｃ＝ＣＣＨ：
＋　；（７）下記のように炭素原子６〜１４を有するア
リール基、例えば下記のフェニル： 八ｂ 〔上記式中、Ｘ、及びＸ６は各々独立して＝１）Ｑ（Ｑ
はＨ１低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニルもし
くは前記と同義の置換フェニル又はナフチルである）； ２）ハロ； ３）低級アルケニル； ４）低級アルキニル； ５）−５０； ５）−００゜ ？　）　−ＣＩＩＱＣＯＱ’　（Ｑ’　はＱと同義であ
って、かつＱｌはＱと同一でも又は異なっていてもよい
）；８　）−Ｃ１（ＱＣＯＯＱ’　、例えばＣＨ□Ｃ０
０ＩＩ　１９）−ＣＩ＋□ＳＯ； １０）　−ＣＨＱＳＱ’　　。

１１）−Ｃ１１□ＯＱ又は−ＣＨＱＯＱ’、特に−ＣＩ
−１２０Ｈ及びＣＨ２０Ｃ１ｌ：ｌ　； １２）　−ＣＯＱ　　、例えば−ＣＯＣＨ２及び−（Ｃ
ｏ）１１　１１３）　−ＣＯＯＱ　、特に　−ＣＯＯＨ
及びＣ００ｔ−Ｂｕ　；１４）　−０ＣＯＱ　、例えば
　−０ＣＯＣＲｊ　　；１５）　　−Ｎ０口１　　； １６）　−ＮＱＣＯＱ’　、特に−ＮｆｌＣＯＣＩ＋＋
　　；１７）−Ｃ１１２ＮＩ＋□又は−ＣＨ２Ｎ　（Ｃ
Ｈ３）　：＋１−　　：１８）−ＣＨ□０ＣＯＣＲ，； １９）　　−Ｎ［］Ｓ（ｈ口１　； ２０）　　−５ｏ□ＮＱＧ’　　　； ２１）　　−Ｓｏロ　； ２２）−ＳＯ□Ｑ　； ２３）　　−３Ｏ３Ｑ　　； ２４）　　−ＣＮ。

２５）　　−ＮＯ□； ２６）　　−ＣＯＮＱＱ’　　１ ２７）　　−ＮＯ； ２８）　　−ＣＳＱ　。

２９）　　−ＣＳＮ口０１　　； ３０）−ＣＦ２Ｓ［］　　　； ３１）　　−ＣＦ、０ロ　； ３２）−ＮＱＣＯＮＩＩＱ’又はＮＱＣＯＮＱ’Ｑ２（
口２はＯＩと同義であて、かつＣ２はＱｌと同一でも又
は異なっていてもよい）： ３３）　　−ＣＨｚＹ（Ｙ　　は　−ＣＨ（ＮＨＡＣ）
ＣＯＯＣＨ（ＮＨ３）ＣＯＯ−、ＣＨｚＣＯＯ）１　、
　Ｃ０ＯＨ。

Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨＸＣＨ２Ｎ（ＣＨ□）２又はＣ１
，０１［を表わす）； ３４）−Ｃ１ｌ（Ｃ，−６アルキル）；３５）　−ＮＨ
（Ｇｏ）（ＪｌｚＣｌｈＣＯＯＨ；０ＯＨ ３７）　−ＧＯ−ＮＨ−５ｏ２フエニル又は置換フェニ
ル、例えばｐ−クロロフェニルである〕　；（８）へテ
ロアリール、例えば非置換もしくは置換フリル、チエニ
ル、チアゾリル、ピリル、ピリミジニル、ピリジル、オ
キサシリル、テトラゾリル又はイミダゾリル（置換基は
置換フェニルに関して記載されたものと同じである）； （９）　　アラルキル、特にフェニル自−，アルキル、
又はフェネチル； ０ω　／’ｔＯ１例えばＦ、Ｃ／！、Ｂｒ又はＩ；Ｑｌ
）Ｎ、； （２）水素： Ｃ３）Ｒ及びＲ１は互いに結合して、Ｃ１−６シクロア
ルキルのようなシクロアルキル、例えばシクロペンタス
＝Ｃ（Ｂ）　（Ｂ＋）又は・０（オキソ）を形成してい
てもよい（Ｂ及びＢ、は各々独立して下記と同義である
）； αａ　　−ＣＨｚＯＣ＋−６７）ｔｔキル、特ニーＣＨ
ｚＯＣＨ，及びＣＨｚＯＣＪｓ　　； ０９　−Ｃ１１□Ｃ１１２０ＣＩ−６アルキル、特に−
ＣＨ２ＣｌｈＯＣｚＨ５である； Ｒ２及びＲ３はαもしくはβ位に存在しており、各々独
立して （１）　　下記と同義のＢ； ＋２）　　−ＣＯＮＢＢＩ　　ＣＢ及びＢ１は各々独立
して、（ａ）Ｈ； （ｂｌ　　炭素原子１〜２０を有する直鎖状もしくは分
岐鎖状アルキル、好ましくはＣ１−６アルキル、例えば
メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル
又はヘキシル；（０１炭素原子６〜１４を有するアリー
ル、例えば下記式のフェニルもしくは置換フェニル： 入す 下記式のナフチルもしくは置換ナフチル：′ｉ。

又は下記式のアントラシルもしくは置換アントラシル： ｙや χ６ 又は くは分岐鎖状アルキニル、例えば−Ｃ−ＣＩｌ　　；（
ｇ）　　アラルキル、アルカリール、アラルケニル、ア
ラルケニル、アルケニルアリール又はアルキニルアリー
ル（アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニルは
前記と同義である）、例えば下記式〇 Ｃ４−，アルキルフェニル： （ｄ）　　炭素原子３〜８を有するシクロアルキル、特
にシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
： （ｅ）　　炭素原子２〜２０を有する直鎖状もしくは分
岐鎖状アルケニル、例えばアリル；（ｆ）　　炭素原子
２〜２０を有する直鎖状もしく上記式中、ｒは１〜６で
ある） 下記式の０１−６アルキルナフチル： チエニル、インチアゾリル、下記式のようなイミダゾリ
ル； 又は ×６ 下記式のようなテトラゾリル： （ｈｌ　　モノへテロアリール、ジーもしくはポリへテ
ロアリール又は縮合ヘテロアリールを含めた、その各ヘ
テロアリール環中にいずれか１以上のへテロ原子Ｎ、　
　Ｓ又は０のうち１〜３を含有したヘテロアリール、例
えばピリジル、下記式のようなピリル： ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、下
記式のようなテトラヒドロイソキノリル： ＯＯＨ ベリジノ、 ベンゾチエニル、下記式のようなベンゾフリル： ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、イ
ソキサゾリル等； （１１へテロアリールアルキル、例えば２−ピリジルメ
チル、２−チエニルメチル及び３−イソチアゾリルエチ
ル； （Ｊ）　　へ・テロシクロアルキル、例えば１，３−ジ
オキサシクロヘキシ−４−イル、ビモルホリノ、オキサ
シクロプロピル、ピロリジノ、ペンゾチアゾリノ、イミ
ダゾリジノ・ピラゾリジノ及びピペラジノ。

（ｋｌ　　へテロシクロアルケニル、例えばピロジン、
２−イミダゾジノ、３−ビラン”ソノ又はイソインドリ
ノであるか、又は （１）Ｂ及びＢ、は互いに結合して、少なくとも１つの
Ｎ原子及び場合によりヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯのうち１
〜３を含有した例えば下記のようなヘテロシクロ環を形
成している： 上記基（ａ）〜（１）は非置換であってもよく、又は低
級アルキル、ヒドロキシ、アリールオキシ（ＯＡｒ）　
、アルコキシ、ハロ、ニトロ、低級アルキルチオ、アリ
ールチオ、メルカプト、アミノ、モノアルキルもしくは
ジアルキル置換アミノ、シアノ、カルボキシ、低級アル
カノイル、Ａｒ（Ｃ・０）、アミノスルホニル、アミノ
スルフェニル、アミノスルフィニル、カルバモイル、カ
ルバモイルオキシ、−５（０）ｌｌＲ’、ＳＯ＋Ｒ’、
−Ｐ（０）ｑＲ’軸は０又は１であり、Ｒ５はＨ，Ｃ，
−、アルキル、前記と同義のアラルキル又はアリールで
ある）、アジド、カルボキサミド又はＮ−置換力ルポキ
サミドからなる群より選択される１以上の基Ｒ４で置換
されていてもよい）　；（３）　　−５（０）Ｉ、Ｂ　
　； （４）　　−５（０）註ＢＢ、　； （５１−Ｎ（Ｂ）Ｓ（０）、Ｅｌ、　；（６１−Ｐ（０
）ｑＢＢＩ　　１ （７１−Ｃ（０）Ｂ、特にアセチル、ベンゾイル、例え
ばｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル及びｐ
−アミノスルホニルベンゾイル； （８）　　−０１３、特に−ＯＣ，−６アルキル、下記
式のフェノキシもしくは置換フエノキシ： Ｃ００Ｂ、−ＱＣ（０）ＯＢ又はＱＣ（０）ＮＢＲＩ　
；−０−Ｃ（０）−Ｂ、特にＣｌ−６フルカノイルオキ
シ、例えばアセトキシ； ０υ　シアノ； ５−Ｃ（Ｑ）−Ｂ　、特にＣ８−５了ルカノイルチオ、
例えばアセチルチオであるか；又は Ｑ３　　Ｒ２及びＲ３は結合シテ、＝Ｃ（Ｂ＋）（Ｂ）
　、シ’）ロペンチル等の自−、シクロアルキル及ヒ・
０　（ＯＸＯ）を形成していてもよい；０−（、（０）
−Ｂ　　； −５（０）、Ｂ　　。

５（０）、ＮＢＢ、　； Ｃ（０）Ｂ； ５０３−Ｍ”　（旧よ、 （ａ）　　アルカリ陰イオン、例えばＮａ”　、　Ｋ”
又は （ｂ）　　弐Ｎ’　（Ｒ’）４の四級アンモニウム基、
例えば（ｎ−Ｂｕ）Ｊ”を表わす）； （６）置換もしくは非置換ホスホリル又はホスホニル、
例えば−Ｐ　（０）　３　（Ｒ’）　ｚ又は−Ｐ（０）
４．Ｒ’■ （７）　　−Ｃ（０）ＮＢＢ、　、特に−ＣＯＮ（Ｃｚ
ｌｌｓ）フェニル及び−ＣＯＮＩＩＢ。

〔上記式中、Ｂ、は、 （ａ）　　−（ＣＩＩＺ）、　Ｐｈ　　又はＣ１１（Ｃ
Ｉ−６アルキル）（（’：１ｉｔ）　ｒ−＋　Ｐｈ　１
例えば−ＣＩｌ（ＣＺＩＩＳ）−Ｐｈ　。

−ＣＩｌ（Ｃ，＋１７）−Ｐｈ　、−ＣＨ−（フリル）
−ｐｈ、ＣＩｌ　（Ｃ２Ｈ５）　ＣＩｌ□ｐｈ　　又は
−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｐｈ　（Ｐｈはフェニル又は前記と
同義の置換フェニル、例えば４〜メチルフエニル、４−
メトキシフェニル、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニ
ル、４−ヘンシルオキシフェニル、４−フェニルフエニ
／ｌｚ、３．４−メチレンジオキシフェニル及び３．４
−ジメチルフェニルを表わす）； （ｂ）　　−（ＣＩｉｚ）　、　（Ｎａｐｈ）、特に−
（Ｃ１ｌｚ（Ｎａｐｈ）又は−Ｃ１ｌ　（Ｃｚｔ（ｓ）
（Ｎａｐｈ）（上記式中、（Ｎａｐｈ）はαもしくはβ
ナフチル又は前記と同義の置換ナフチルである）； （ｃｌ　　−（ＣＨｚ）、　（Ａｒ）、特に−ＣＩＩｚ
ＣＨｚＡｒ又はＣＨｚＡｒ　（Ａｒはへテロアリール、
特に２エチニル、２−フリル、３−チエニル 又はベンゾフリルを表わす）： （Ｃｌｌｚ）ｒＯＰｈ　１特に−Ｃ１ｚＣＨｚＣＨｚＯ
Ｐｈ　；（Ｃ１ｌｚ）　ｒＣｔ（（ＯＨ）　Ｐｈ　　；
（ｆ）　　−（Ｃ１１□）、（ＣＯ）Ｐｈ　　；（ｅｌ ＋ｄ） （１）　　−（ｊ（ｚ−Ｐｈ（ｐ−ＣＯ−ＮＨ−５Ｏｚ
−Ｐｈ（ｐ−Ｃ１））；（１）　　−ＣＩｌ（Ｃ１１３
）−Ｐｈ（ｐ−シクロヘキシル）である〕 （８１−Ｃ（０）０８　、特にＣ５−６アルコキシカル
ボニル、例えばメトキシカルボニル及びエトキシカルボ
ニル、又はＣ００ＣＩ！□−Ｐｈ（ρ−ＣＯＯＣｚＨｓ
）　　；（９）　　ハロＣ７−６アルキル、例えばトリ
フルオロメチル； （１０１−０８、特に−〇−ＣＨｚ−（フェニル又は前
記と同義の置換フェニル）、例えば−０Ｃ１１２Ｃ６１
１５，０Ｃ）１□−ＣＩｌ４−ＯＣＨ＊又は　−０ＣＨ
２Ｃ６１１４ＮＯ２１Ｑｌｌ　　シリル、例えば−５ｉ
　（Ｃ１１３）　ｚ　（ｔ−［１ｕ）　；（Ｉ乃　Ｂ１
特にＨ，ＣＩ−ｂアルキル、ＣＨ２０ｆ（ＣＩｌ□０（
ＣＯ）Ｃ１ｈ、フェニルもしくは置換フェニル、−ＣＩ
ＩＲ５Ｌ（Ｒ５は前記と同義であり、ＬはＯＡｃ、　Ｓ
Ａｃ　、ハロゲン、ＯＩ？５、ＳＲ’ＳＯＲ’、　５Ｏ
２Ｒ５、ＯＴｓ　、　０ＣＯＣｈ　　及びメシルからな
る良脱離基である；ここで胱はアセチルであり、Ｔｓは
トシルである）；又は好ましくは、本発明の化合物は下
記のように式（１）の化合物である： Ｒは水素又はＣ８−６アルキルである：Ｒ１は（１１Ｃ
＋　−ｂアルキル、特にメチル又はエチル；（２）　　
ＯＲ’　　ｉ 八６ （４）水素； 入６ （６）　　ＣＨｚＯＣ＋−ｂアルキル又は−Ｃ）ｈｃＩ
ＩｚＯｃ＋−６アルキル； （７１Ｃｚ　−ａアルケニルであるか；又は（８）Ｒ及
びＲ１は互いに結合して、シクロペンクンを形成してい
てもよい； Ｒ２及びＲ３は各々独立して、 （１）水素； （２）　　５（０）。Ｒ５。

（３）　　Ｃ００Ｂ　。

（４）　　Ｃ０ＮＲＢ＋　； （５）ＯＢ。

（６１ＣＩ−ｂアルキル； （７）　　フェニル又は前記と同義の置換フェニル；（
８）前記と同義のナフチル； （９）　　シクロヘキシル： ＱＯ）　　前記と同義のベンジル； ０υ　イミダゾリル、ヘンゾフリル及びテトラヒドロイ
ソキノリルからなる群より選択されるヘテロアリール； ０２）へテロシクロアルキル、例えば Ｃ（０）　Ｂである； ＳＯＲ’　； ＳＯ，Ｒ’　　； Ｃ００Ｂ　； Ｃ（０）Ｂ　　； Ｃ０ＮＢＢＩ　ＣＢ及びＢ、は各々独立して、（ａｌＨ
； （ｂｌ　　ＣＩ−ｂアルキル； （Ｃ）　　−（ＣＨｚ）　、、Ｐｈ　（ｒは１又は２を
表わし、ｐｈはフェニル又は前記と同義の置換フェニル
を表わす）； （ｄ）　　ＣＨ（ＣＩ−ｂアルキル）　（ＣＩ□）、−
、Ｐｈ　　（Ｐｈは前記と同義である）である〕　； （６）　　フェニル又は前記と同義の置換フェニル、例
工ばｐ−メトキシフェニル、ｐ−二Ｉロフェニル及びｐ
−メチルフェニル； （７）　　Ｃ＋　−ｂアルキル； （８）　　ＣＨｚｏｌｌ　　； （９）　　ＣＨｚＯｃ　（０）　ＣＨ３ｉ又はＧＯ）　
　−Ｃ（０）ＮＩＩＳＯｚ−Ｐｈ（ｐ−ＣＨ３）である
。

更に好ましくは、本発明の化合物は下記のような式（１
）の化合物である： Ｒは水素又はＣ１−３アルキルである；Ｒ１は（１）水
素； （２１Ｃ＋　−ｂアルキル； ｆ３）　　Ｃ＋　−ｂアルコキシ、例えばメトキシ；（
４）　　ｃ　ｚ　−ｂアルケニル； （５）　　フェニル又は前記と同義の置換フェニル；又
は （６）　　Ｃ１１２０ＣＩ−３アルキルである；ＲＺは
水素である； Ｒ３は（Ｄ　　５（０）、、Ｒ″′； （２１Ｃ０ＮＢＢ、　。

（３１Ｃ００Ｂ　　； （４）　　フェノキシ又は置換フェノキシ；（５）　　
イミダゾリル；又は （６）置換もしくは非置換アルコキシ、例えば０Ｃ１１
３又は−０ＣＨｚＣＯＮＨｚである；Ａは（１）　　Ｃ
ｏ□Ｒ５（Ｒ’はＩ］、Ｃ８−６アルキル、−ＣＨ２Ｐ
ｈ。

−Ｃ）Ｉ（ＣＨｚ）Ｐｈ、　−ＣＨ（Ｃｚｔｌｓ）Ｐｈ
　５ＣＨ（ＣＪｔ）Ｐｈ又はＣｔｌ　（ＣＪｓ）Ｐｈ （Ｐｈはフェニル又は前記と同義の置換フェニルを表わ
す）； （２）　　Ｃ０ＮＨＲ’　ｉ又は ＋３）　　Ｓｏ□ｐ％である。

本発明の最も好ましい化合物は、下記表で掲載されてい
る。

Ｃ２１１゜ Ｃ，ｌ＋。

２Ｈ５ ｚｌｌｓ ＺＩＩ５ Ｃ２１１゜ Ｃ２ＨＳ ＣＨ３ Ｃ，Ｉ＋。

ＣＨ。

Ｃ，Ｈ５ ＣＩＩ□０ＣＩＩ：１ Ｃ２１１゜ Ｃ２１１゜ ＣＺ＋＋５ ＣＩｌ　（ＣＨ３）　Ｐｈ Ｃｌ＋２−　（４−Ｐｈ−Ｐｈ） Ｃ１（（Ｃ，ｌｌ５）　Ｐｈ Ｃ１１（ＣＪｓ）Ｐｈ Ｃ１ｌ　（Ｃ２１１Ｓ）　Ｐｈ Ｃｌ１　（Ｃ３１ｔ７） ＣＩｌ（Ｃ３Ｈ５） （４−ＣＩｌ３ｌ）ｈ） （４−Ｃ１１，−Ｐｈ） ＣＩｌ　（Ｃ３１１？）　Ｐｈ ＣＨ（Ｃｌ７） （３，４−メチレンジオキシ 上記表中、ｐｈはフェニル又は前記と同義の置換フェニ
ルを表わす。

本発明の化合物は公知であるか、又は他の方法として下
記代表的径路により製造される。

扛ｌ酉：実施例１６〜１９で説明されている：上記式中
、Ｙは−ＮＯ２，−ＣＩｉ３。

等である； Ｘはハロ、例えばＣＡ、Ｂｒ又は ＺはＢＣＯ又はＢ５０ｚテある。

■ ＯＣＲ，。

Ｃβ。

である； 経１乃ト実施例１〜４で説明されている；ＲＩＲＺ ＲＩ　　　Ｒ１ 上記式中、Ｘはハロである； Ｚは前記と同義であり、例えば−ＳＯ□−（ｐ−ＮＯ２
−Ｐｈ）、Ｃ０ＣＨｉ　　　−ＣＨｚＯＴｓ等である（
Ｐｈはフェニル又は置換フェニルを表わす）。

餞廻：実施例５〜１５で説明されている；上記式中、Ｒ
６はＨ，Ｃｈ　、ＣＨ：１等である；Ｒ５及びＲ１は前
記と同義である；及びＣＡＮは硝酸アンモニウムセリウ
ムである。

径路辿：実施例２〜３で説明されている；経瀦準ｙ：　
Ｍ　、　Ａ　、クルツク（Ｍ、Ａ、　Ｋｒｏｏｋ）及び
Ｍ。

Ｊ、ミラー（Ｍ、、Ｊ、　Ｍｉｌｌｅｒ）　（ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー （Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、　１９８５年、第５０巻、第１１２６−１
１２８頁〕で示されている；下記タイプの化合物が製造
される。

径二但：ハーｈ、Ｄ、Ｊ。（Ｈａｒｔ、　Ｄ、　Ｊ、）
ら（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、
第４８巻、第２８９−２９４頁。

１９８３年）で示されている；下記クラスの化合物が製
造される。

上記式中、Ｒ５は前記と同義である；及びＴＭＳはトリ
メチルシリルである。

皿１ｇ＋　：　ｐ　、　　Ｊ　、レイグー（Ｐ、Ｊ、　
Ｒｅ１ｄｅｒ）及びＥ。

Ｊ、　　Ｊ、グラボウスキーＣＨ，Ｊ、Ｊ、　Ｇｒａｂ
。

ｗｓｋｉ）　　（テトラヘドロン・レターズ（ＬｅＬｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２３巻５第２２
９３頁、１９８２年〕で示されてい。

る；下記グループの化合物が製造される。

北嬶剋：実施例２ｏ及び２ １で説明されている； 」二記式中、Ｒ１は前記と同義である。

（経路（ｅ）又は（ｄ）でも製造される）Ｂ 本発明は、式（１）の化合物、特に活性成分として好ま
しい化合物を用いることによる、患者における炎症の治
療方法にも関する。

式（１）の化合物は下記のようにヒト顆粒球エラスター
ゼのタンパク質分解機能の有効な阻害剤であることが判
明した： 第３表 第　３　表（続き） ＯＣＩＩ□Ｃ００ＩＩ ０−（アリル） −１イミダゾリル １−トクアゾリル （ｌ−メチルテトラゾール−５−イル）チオ（１−Ｈ−
トリ７ゾールー３−イル）チオ■、テトラゾリル （２Ｈ−１−ピリドニル〕 ０−Ｐｈ−４−ＣＯＮＩＩｚ １−ペンスイミダゾソル Ｃ１ｌ□Ｐｈ−４−Ｐｈ ＣＩｌｚＰｈ−４−Ｐｈ ＣＨｚＰｈ−４−Ｐｈ Ｃ１１２Ｐｈ−４−Ｐｈ ＣＩｌ□ｐｈ ＣＩｌ□ｐｈ ＣＩｌ、Ｐｈ Ｃｌ１□Ｐｈ ＣＨｚ−２−Ｎａｐｈ（６−ＣＯＯＩＩ）ＣＩｌ□ｐｈ １．２，５４５ ４０．６５０ ０−グリセリル ０Ｃ１ｌｚＣＯＮｌｌ□ Ｎｉｌ−ＣＮｉ１− Ｃ０Ｏ＋ｚ−ＣＯＯＨ ＯＣＩ＋２−ＣＯＮＨ２ ０−（４−ＣＯＯＩＩ−Ｐｈ） ０−　（４−ＣＯＯＩＩ−Ｐｈ） ０−ＣＨｚＣＯＮ（Ｅｔ）ｚ Ｏ−（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ） ０−　（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ） ０−　（４−ＣＯＯＩＩ−Ｐｈ） ＣＨ，Ｐｈ Ｃｌ＋２−Ｐｈ−４−Ｐｈ Ｈ２Ｐｈ Ｃ１−（Ｅｔ）　−ＰＩＬ ＣＨ−（Ｅｔ）−Ｐζ Ｂｕ シクロペンチル ＣＨ（Ｅｔ）Ｐｌｔ ＣＨｚＰｈ（２−０１１） ＣＩＩｚＰｈ　（４−ｔＢｕ） ｃＨｚＰｈ　（４−（３−ＣＯＯＨ）　Ｐｈ）５１．８
０２ ＋、０２，９７４ １４．７２７ 第 表（続き） 第 ４表 ＣＯＯＩＩ−Ｐｈ） ＣＯＯＩＩ−ｒ’ｈ） ＣＯＯＩＩ−Ｉ’ｈ） ＣＯＯＩＩ−Ｐｈ） ＣＯＯＩＩ−Ｐｈ） ＣＯＯＩＩ−Ｐｈ） ＣＯＯＩＩ−Ｐｈ） ＣＯＯＩＩ−Ｐｈ） ＣＯＯＨ−Ｐｈ） Ｃ１ｌ　（ＣＯＯＩＩ）　ＮｌｌＡｃ−Ｐｈ）Ｃ１１（
０１１）　Ｃ００Ｈ−１’ｈ）０１１−／１−ＣＯｏＩ
Ｉ−Ｐｈ） （Ｃ１ｌｚ）　３ＨＭｅｚ−Ｐｈ） ＣＩｌ□Ｃ００ＩＩ−Ｐｈ） ＣＩｌ□Ｐｈ　（４−ＣＨ２Ｐｈ） ＣＩｌ□Ｐｈ（３−ＣＩｌ３） ＣＩｌ、Ｐｈ　（３，４−（Ｃｌｌｚ）　ａ）ＣＩＩｚ
Ｐｈ　（３，４−ジＭｅ） Ｃ１ｌｚＰｈ（４−ｉ−Ｐｒ） Ｃ１ｌｚＰｈ（４−３（０）ｚＭｅ） ＣＩＩｚＰｈ　（４−ＣＯＭｅ） ＣＨ２Ｐｈ（４−０門ｅ−３−Ｍｅ） Ｃ１ｌ□−Ｐｈ　（４−ＯＣｌｌｚＰｈ）（ＪＩ２Ｐｈ ＣＩＩ２Ｐｈ　（３，４−ジＭｅ） ＣＩＩｚＰｈ　（４−ＭＥり ＣＩｌ□ｐｈ Ｃ１ｌｚＰｈ　（４−Ｐｈ） ｋｏｂｓ／１ ６２．８８３ ２０．６００ ０−（４−ＣＯＯＩトＰｈ） ０−　（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ） ０−　（４−ＣＯＯＩＩ−Ｐｈ） ０−　（４−ＣＯＯＩＩ−Ｐｈ） Ｐｈ Ｎ　（ＣＩｌ□Ｐｈ）　２ −ＯＣＩ＋２−　（４−ＣＯＯＣ２１１５−Ｐｈ）−Ｏ
ＣＩ＋、−（４−ＣＯＯＣ２１１，−Ｐｈ）Ｎ（Ｃ２１
１５）　（（ＪＩｔＰｈ） １４．３３１ ８２．９５６ 第 表 ｔ 第 表 ／１−ＣＯＯＩＩ ４−ＣＯＯＩＩ ４−ＣＯＯＩＩ ４−Ｃ１１２ＣＯＯ１１ ４−ＣＯＯＩＩ ４−ＣＯＯ１１ ４−ＣＯＯＩＩ ４−ＣＩｌ□Ｃ００Ｉ＋ ４−ＣＯＯＩＩ 、１−ＣＯＯ１１ −ＣＯＯＨ ４−ＣＩｌ□Ｃ００ＩＩ ４−ＣＯＯＩＩ ９２、０００ ６．０９４ １４０．０００ ２５．０００ ２２７、０００ １．２０，０００ −ＣＯＯＨ ４−ＣＯＯＩＩ ４−ＣＩ１２ＣＯＯＨ ４−ＣＯＯＩＩ ４−Ｃ，００＋１ ４−ＣＯＯＩＩ ４−ＣＯＯＩＩ ４−ＣＯＯＩＩ ４−ＣＯ−（Ｃ１１ｇ）　２−ＣＯＯＨ４−ＣＯ−（Ｃ
１ｌｚ）　ｚｃＯＯＨ ４−ＣＯＯＩＩ ３＋５−Ｍｅｚ−４−ＣＯＯＨ ４−ＣＩｌ　、Ｃ００Ｉ（ −Ｐｈ ■ −Ｐｈ Ｐｈ ４−　（２’ −Ｐｈ Ｉ Ｉ ＋１ Ｃｌ Ｐｈ） ７４　、０００ ８．３７３ ２４５１．３０ ２４．９９４ １２６．０００ 第　６　表（続き） 第　６　表（続き） ３−０１１−４−ＣＯＯＩｔ ３−ＣＩｌ□Ｃ００Ｉ＋ ４−ＣＩｈＣＩＩ−ＣＯＯＩｔ ４−ＣＯ０Ｉ＋ ４−ＣＩｌ。Ｃ００Ｉ＋ ４−ＣＯ０Ｉ＋ ４−ＣＯ０Ｉ＋ ４−ＣＯ０Ｉ＋ ４−Ｃ１１２ＣＯＯＩ＋ ４−ＣＩ。（：００１１ ３５−門ｅｚ−４−ＣＯＯＩ！ ３−ＣＩｌ□ＣＯＯ１１ ４−（ＣＩ＋□）２ｃｏｏｌ１ ３−ＣＩｌ□Ｃ００ＩＩ ４−ＣＯＯ１１ ４−ＣＯＯＩｔ ４−ＣＨｚＣＯＯＨ ４−Ｃｏ（ＣＩ＋□）２ＣＯＯＩＩ ４−ＣＯＯＩｔ ４−ＣＩｌ□Ｃ００Ｉ＋ ｔ Ｍｅ Ｍｅ ＣＩＩｚＯＭｅ（ｓ） ＣＩＩｚＯＭｅ（ｓ） Ｍｅ ｉｒ’ｒ　（ｓ） Ｐｒ Ｐｒ ＣＩＩｚＯＭｅ（Ｒ） Ｐｒ Ｌ Ｍｅ ｔ ＣＩｌ　ｚＯＭｅ　（Ｒ） ｔ ｔ アリル ？１１４ ｔ ■ ■ Ｉ Ｍｅ ■ −Ｍｅ ■ −Ｍｅ −Ｍｅ −Ｍ８ −Ｍｅ １８８，０００ −ＣＯＯＨ ４−ＣＯＯＩ（ ４−ＣＯＯ１１ ４−ＣＨ，ＣＯＯ１１ ３−ＣＩｌ□Ｃ００Ｈ ４−ＣＨ２ＣＯＯ１１ ４−ＣＩｌ□Ｃ００Ｈ ４−Ｃｏ（ＣＩｌ□）　ｚｃＯＯＨ ３−ｃｏ□Ｃ００Ｈ ３−ＣＩｌ□Ｃ００）Ｉ −ＣＯＯＨ ４−Ｃ）Ｉ　、Ｃ０ＯＨ −ＣＯＯＨ −ＣＯＯＨ ４−ＣＯＯＩｔ ４−ＣＯｏ）１ ３−Ｃ１１２ＣＯＯＨ ４−Ｃ１１２ＣＯＯＨ ３−Ｃ１ｈＣＯＯＨ ｔ アリル Ｐｒ アリル アリル アリル Ｐｒ Ｐｒ アリル Ｃｌｌ　ｚＯＭｅ　（Ｓ） アリル アリル ｌ Ｅ　ｔ　（Ｓ） アリル Ｐｒ Ｐｒ Ｐｒ ｔ ３−（Ｊ −Ｍｅ −Ｍｅ −Ｍｅ −Ｍｅ −Ｍｅ −Ｍｅ −Ｍｅ −Ｍｅ −Ｍｅ −Ｍｅ −Ｍｅ −Ｍｅ −Ｍｅ ４−Ｃｊ１！ ６６４　、０００ ３８９、０００ ５５７　、０００ ４−ＣＯＯＩｔ ４−ＣＩｌ□ＣＯＯ１１ ３−Ｃ１１２ＣＯＯＨ ４−ＣＯＯＩｔ ４−ＣＯ０Ｉ＋ ４−Ｃ１１２ＣＯＯ１１ ４−ＣＩｌ□Ｃ００Ｈ ３−ＣＩｌ□ＣＯＯ１１ ３−（：ＩＩ□Ｃ００Ｉ＋ ４−ＣＯ０Ｉ＋ ４−ｅｌｌ□Ｃ００ＩＩ ４−ＣＯＯＩｔ ４−ＣＯ０Ｉ＋ ４−ＣＩｌ□Ｃ００Ｉ＋ ４−ＣＯＯ１１ ２−ＮＯ□−，１−Ｃ１１２ＣＯＯ１１−ＣＯＯＨ ４−ＣＯＯＩｔ 第　６　表（続き） ４−Ｃｌ −Ｍｅ ３−Ｃｌ ３．４−メチレンジオキシ ３．４−メチレンジオキシ ３４−メチレンジオキシ ３４−メチレンジオキシ −Ｍｅ Ｉ ３．４−メチレ刀オキン ３．４−メチレジジオキシ ３＋　４−Ｍｅｚ １■ −Ｆ ３−Ｍｅ−４−ＯＭｅ ８６７．０００ プロトコール−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アラニル−アラニル−
プロリルアラニン−ｐ−ニトロアニリド（Ｂｏｃ−八Ａ
ＰＡＮ）又はＮ−ｔ−Ｂｏｃ−アラニル−プロリルバリ
ン−ｐ−ニトロアニリド（Ｂｏｃ−ＡＡＰＶＮ　）試薬
の加水分解によるヒト多形核白血球エラスターゼの阻害
に関するア　セイ： ０．０５Ｍ　　ＴＥＳ　　（Ｎ−トリス〔ヒドロキシメ
チルコメチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝ン（
）（、ｐＨ７，５。

０．２ｍＭ　　　Ｂｏｃ−４八ＰＡＮ　　又はＢｏｃ−
ＡＡＰＶＮ　　０基質を調製するために、固体物を最初
にｌ）ＭＳＯｌｏ、０ｍｊ２に溶解した。次いで、ｐｌ
＋７．５の緩衝液を最終審ｉ１００ｍｊ２まで加えた。

エラスターゼ活性を有するヒト多形核白血球（ＰＭＮ）
の粗抽出物。

使用直前にＤＭＳＯに溶解された被験阻害剤（アゼチジ
ノン類）。

ヱ！」ヒロｉ生： キュヘット中の０．２　ｍＭ　Ｂｏｃ−八ＡＰＡＮ　１
．　Ｏｍ　Ｉｔに、阻害剤含有又は非含有Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏ０，０１〜０．１　ｍ　１を加えた。混合後、試験化
合物の存在に基づく自己加水分解を検出するために、４
１０　ｍμで測定した。次いで、ＰＭＮ抽出物０．０５
ｎｌを加え、４１０ｍμのΔＯＤ／ｍｉｎを測定し、記
録した。

ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）モデル、３５スペクトロ
フォトメーターを用いた。

債来： 第１表の結果は、ＩＤＳ、とじて、即ち時間ゼロの２分
間後における酵素活性の５０％阻害のための有効用量マ
イクログラム／ミリリットル（μｇ／ｍｌ＞　　として
報告された。

結果は、コントロール酵素活性の５０％を示す阻害剤濃
縮マイクロモル（μＭ）のＫｉとして、又は酵素不活性
化に関する秒オーダー速度定数１モル／秒のｋ。ｂＳ／
Ｉとしても表示された。

コメント： 粗ＰＭＮ抽出物のエラスターゼ活性は、調製物毎に異な
る。新しい各バッチのコントロールを進行させ、アッセ
イ操作で加えられる容量を活性に応じて調整する。

以上のように、式（１）の化合物は、気腫、リウマチ様
関節炎、骨関節炎、通風、気管支炎、アテローム性動脈
硬化症、腐敗症、敗血症、ショック、歯周炎、嚢胞性線
維症、感染性関節炎、リウマチ熱等のような疾患におい
て炎症を軽減させかつ痛みを緩和させるために使用する
ことができる。

炎症、発熱又は痛みの治療の場合、式（Ｉ）の化合物は
慣用的な無毒性の薬学上許容される担体、アジュバント
及びビヒクルを含有した投薬単位処方剤として経口、局
所、非経口、吸入スプレー又は経直腸投与される。本明
細書で用いられる非経口という語は、皮下注射、静脈内
、筋肉内、胸骨的注射又は注入技術を含む。マウス、ラ
ット、ウマ、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に加
えて、本発明の化合物はヒトの治療にも有効である。

活性成分含有医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロ
ゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは
顆粒、乳懸液、硬もしくは軟カプセル、又はシロップも
しくはエリキシルのような経口用に適した形をとること
ができる。経口用組成物は医薬組成物の製造業界で公知
のいずれかの方法に従い製造され、このような組成物は
薬学上洗練された味のよい製剤を提供するために甘味剤
、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される
１種以上の薬剤を含有していてもよい。錠剤は、錠剤の
製造に適した無毒性の薬学上許容される賦形剤と共に活
性成分を含有している。これらの賦形剤としては、例え
ば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン
酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈
剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒及び崩
壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような結
合剤；及び、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
又はタルクのような滑沢剤がある。錠剤はコーティング
されていなくても、又はそれらの胃腸管での崩壊及び吸
収を遅らせかつそれによって長期間にわたり持続的作用
を発揮させるために公知の技術によりコーティングされ
ていてもよい。

例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン
酸グリセリルのような遅効化物質も使用可能である。

経口用処方剤は、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウムもしくはカオリンのような不活性固体希釈剤と
混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が
ピーナツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油のよう
な油性媒体又は水と混合される軟ゼラチンカプセルとし
ても提供される。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と共に
活性物質を含有している。このような賦形剤としては、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴ
ム及びアラビアゴムのような懸濁化剤；天然リン脂質、
例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との
縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、
又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合
生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、
又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールからの
部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレ
ンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシド
と脂肪酸及び無水へキシトールからの部分エステルとの
縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエートのような分散又は湿潤剤がある。

上記水性懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもし
くはｎ−プロピルのような１種以上の保存剤、１種以上
の着色剤、１種以上の香味剤及びスクロースもしくはサ
ッカリンのような１種以上の甘味剤を含有していてもよ
い。

油性懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくは
ヤシ油のような植物油中に又は流動パラフィンのような
鉱油中に活性成分をＱ’ＩＢすることにより処方される
。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィンはセチルア
ルコールのような増粘剤を含有していてもよい。前記の
ような甘味剤及び香味剤も、味のよい経口製剤を提供す
るために加えることができる。これらの組成物は、アス
コルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存され
てもよい。

水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及
び顆粒は、分散もしくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上
の保存剤と共に活性成分を供する。

適切な分散もしくは湿潤剤及び懸濁化剤は、既に前記さ
れたもので例示される。甘味剤、香味剤及び着色剤のよ
うな賦形剤が更に存在していてもよい。

本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形であっ
てもよい。油相は、オリーブ油もしくは落花生油のよう
な植物油、流動パラフィンのような鉱油又はこれらの混
合物であってもよい。適切な乳化剤としては、天然ゴム
、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン
脂質、例えば大豆、レシチン、脂肪酸及び無水へキシト
ールから得られるエステルもしくは部分エステル、例え
ばソルビタンモノオレエート、並びに上記部分エステル
とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエートがある。エマルジョ
ンは甘味剤及び香味剤を含有していてもよい。

シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレン
グリコール、ソルビトール又はスクロースのような甘味
剤と共に処方される。このような処方剤は、粘滑剤、保
存剤、香味剤及び着色剤を含有していてもよい。医薬組
成物は無菌注射用水性又は油性懸濁液の形であってもよ
い。この懸濁液は、前記の適切な分散もしくは湿潤剤及
び懸濁化剤を用いて公知技術に従い処方される。無菌注
射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液の
ように、無毒性の非経口上許容される希釈剤又は溶媒中
の無菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。使用可能
な許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル
液及び等張塩化ナトリウム液がある。更には、無菌固定
油も溶媒又は懸濁媒体として慣用的に用いられる。この
目的のためには、合成モノ−もしくはジグリセリド類を
はじめとして、いかなる低刺激性固定油も使用可能であ
る。更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の製造に
使用しうる。

弐（Ｔ）の化合物は、薬物の経直腸投与用坐劉の形でも
投与される。これらの組成物は、常温で固体であるが但
し直腸内温度で液体であって結果的に直腸内で溶融して
薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤に薬物を混合する
ことによって製造することができる。このような物質と
しては、カカオ脂及びポリエチレングリコールがある。

局所用の場合には、抗炎症剤を含有したクリーム、軟膏
、ゼリー、溶液又は懸濁液等が使用される。

単一投薬形を供するために担体物質と混合される活性成
分の良は、治療されるホスト及び具体的投与方式に応じ
て変動する。例えば、ヒト経口投与用の処方剤は、全組
成物中約５〜約９５％の範囲内で変動する適切かつ好都
合な量の担体物質と共に活性剤５ｍｇ〜５ｇを含有する
ことができる。

投薬単位形は約２５〜約５００■の活性成分を通常含有
する。

しかしながら、いずれか特定患者の具体的用量レベルが
、使用される具体的化合物の活性、年令、体重、−成約
健康度、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、
薬物併用及び治療される具体的疾患の重篤度を含めた様
々なファクターに依存していることは、明らかであろう
。

実施例１ ｌ−ｐ−ニトロフェニルスルホニル−４−ベンジルオキ
シカルボニルアゼチジン−２−オンジアザビシクロウン
デカン（１５２■、１ｍＭ）を室温で塩化メチレン１０
ｍ１中４−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−２−
オン２０５可（１ｍＭ）　及ヒｐ−ニトロベンゼンスル
ホニルクロＪド１８１■（１１）の混合物に加えた。２
．５時間攪拌後、橙色溶液を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、減圧濃縮させた。残渣をヘキサン／酢酸エチルでシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、１−ｐニトロフェ
ニルスルホニル−４−ベンジルオキシカルボニルアゼチ
ジン−２−オン６４■（１７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ　３．３（２Ｈ，ダブレッ
ト・クアルテット）、４．８（ｑｔ、　ＩＨ）、　５．
２（ｓ、　２８）、　７．２（ｓ、　５１ｉ）、　　８
．２（ｍｌｔ、　　４１１）。

実施例２ １−アセチル−３，３−ジメチル−４−アセトキシアゼ
デシン−２−オン 工程Ａ　：　２−メチルプロペ−１−エニルアセテート
の イソブチラルデヒド７２ｇ（ＬＭ）、無水酢酸１５３　
ｇ　（１，５Ｍ）及び酢酸カリウム１２ｇ（０，１２５
Ｍ）の混合物を７時間還流した。冷却された反応混合物
を水洗し、０℃で４５分間飽和Ｎａ１ｌＣＯ３３００ｍ
ｌと共に攪拌した。有機相をに！Ｇｏ。

で乾燥させて黄色油状物を得、これを大気圧下で蒸留し
て２−メチルプロペ−１−エニルアセテート３５．４１
ｇ（３１％）を得た；ｂ、ｐ、　１２２−１２６’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｊ！　３）　：δ　１．６（ｓ、　６Ｈ）、
　２．０ｓ、　３Ｈ）。

６．９（ｍｌｔ、　ＩＨ）。

工程Ｂ：３，３−ジメチルー４−アセトキシアゼチジン
−２−オンの クロロスルホニルイソシアネート（１６ｎｊりを窒素下
Ｏ℃で塩化メチレン５０ＩＩｌｌ中２−メチルプロペ−
１−エニルアセテート２２．８ｇ（０，２Ｍ）の溶液に
加えた。０℃で２０時間攪拌後、反応混合物を水２０ｍ
Ａ、氷９０　に　、　ＮａＨＣＯｔ４８　ｇ及びＮａｔ
ＳＯｘ　Ｌ　６．６　ｇの混合物に加え、０℃で３０分
間攪拌した。次いで、これをＣＩｌ□Ｃ７！ｚ３００ｍ
Ｊで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、減圧濃縮させて油状物２７．７５ｇを得、これをヘ
キサン／酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、３，３−ジメチル−４−アセトキシアゼチジン−
２−オン２．１７　ｇ　（８，５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　：ｌ）　：δ　１．２（ｓ、　３
１１＞、　１．３（ｓ、　３１１）。

２．２（ｓ、　３Ｈ）、　　５．６（ｓ、　１ｔｌ）。

工程Ｃ：１−アセチル−３，３−ジメチル−４−アセト
キシアゼチジン−２−オンの　′６３．３−ジメチル−
４−アセトキシアゼチジン２−オン２８３．３ｍ＋ｒ　
（１，８ｍＭ）　、ピリジン２ｍｌ及び無水酢酸２ｍｌ
の混合物をシールされたチューブ中で３６時間にわたり
１００℃に加熱した。

反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル
でシリカゲルクロマトグラフィ・−に付し、１−アセチ
ル−３，３−ジメチル−４−アセトキシアゼチジン−２
−オン２９５■（８２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：δ　１．２（ｓ、　３Ｈ）
、　２２　（ｓ＋　３８）。

２．５（ｓ、　３１１）、　　６．１（ｓ、　ＬＨ）。

実施例３ １−アセチル−４−アセトキシ−３ｎ−プロピバレルア
ルデヒド８６ｇ（ＩＭ）、無水酢酸１５３ｇ（１，５Ｍ
）及び酢酸カリウム１２　ｇ　（０，１２５Ｍ）の混合
物を８時間還流した。次いで、冷却された混合物を飽和
ＮａｌＩＣＯ３水１００ｍ２と共に１時間攪拌した。有
機相を分離し、ＫｚＣＯｙで乾燥し、４Ｑｍｍで蒸留し
、ペンテ−１−エニルアセテート４６．１５ｇ（４５％
）を得た；ｂｐ８９℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）　：δ　１．０（ｔｒ、　３Ｈ
）、　１．２−２．、Ｏ（ｍｌｔ、。

４１１）、　　２．１（ｓ、　３ｔｌ）、　　４．７−
５．６　（ｍｌｔ、＋　１１１）、　７．０−７．３　
（ｍｌｔ、、　ｌ１ｌ）。

工程Ｂｌ−アセトキシー３−ｎ−プロピルアゼチジン−
２−オンの　１ クロロスルホニルイソシアネート８００μ２を窒素下Ｏ
℃で塩化メチレン５ｍｌ中ペンテー１−エニルアセテー
ト１．２８　ｇ　（１０ｍＭ）の溶液に加えた。０°Ｃ
で５日間攪拌後、反応混合物を氷５ｇ、水１．１５　ｍ
ｌ、ＮａＨＣＯｓ２．８２　ｇ及びＮａｚＳＯ：＋　１
．０　ｇの混合物に滴下し、０℃で３０分間攪拌した。

混合物を塩化メチレン２５１１で２回抽出し、合わせた
有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮
した。残渣をヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、トランス−４−アセトキシ−３−
ｎ−プロピルアゼチジン−２−オン６０曙（３，４％）
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　：ｌ）　：δ　１．０（ｍＨ，、３
１１）、　１．７　（ｍｌｔ　、。

４０）、　　２．２Ｃｓ、　３８）、　　３．２　（ｔ
ｒ、　ＩＪＩ）、　５．６　（ｓ、　１！ｌ）。

６．７　（ｌｒｓ、　ＩＨ）　＋ 工程Ｃ：１−アセチル−４−アセトキシ−３−ｎ−プロ
ピルアゼチジン−２−オンの ４−アセトキシ−３−プロピルアゼチジン−２−オン５
６　ｍｇ　（０，３３ｍＭ）　、無水酢酸１　ｍｅ及び
ピリジンｌ　ｍｌの混合物をシールされたチューブ中１
００℃で２４時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をヘキサ
ン／酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィーに付し
、１−アセチル−４−アセトキシ−３−ｎ−プロピルア
ゼチジン−２−オン１６■（２３％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：δ　１．０（ｂｒ、　ｔｒ
、　　３１１）　、　１．７　（ｍｌｔ。

４１１）、　　２．２（ｓ、　３１１）、　　２．４　
（ｓ、　３１１）、　３．２　（ｔｒ、　１ｌｌ）。

６．１　（ｄ、　ＩＨ）　。

実施例４ １−アセチル−４−メチルスルホニルアゼチジン−２−
オン 工程Ａｌ１−アセチル−４−メチルチオアゼチジン−２
−オンの　１ ４−メチルチオアゼチジン−２−オン３００■（２，６
ｍＭ）、無水酢酸１０ｍ＃及びピリジン１０ｍ１の混合
物をシールされたチューブ中１００°Ｃで２４時間攪拌
した。減圧濃縮後、残渣をヘキサン／酢酸エチルでシリ
カゲルクロマＩ・グラフィーに付し、１−アセチル−４
−メチルチオアゼチジン−２−オン３２４■（７８％）
を得た。

ＮＭＩ？　（ＣＤｃ　ｉ　３）　：δ　２．４（ｓ、　
３８）、　２．４１（ｓ、　３１１）。

３．２（ダプレ・７トークアルテント、　２１１）、　
５．Ｈダブレット−ダブレット１１１）。

工程ＢＩＮ−アセチルー４−メチルスルフィニルアゼチ
ジン−２−オンの　１ 塩化メチレン５　ｍｌ中Ｎ−７セチルー４−メチルチオ
アゼチジノン１３０■（０，８２ｍＭ）及び８０％ｍ−
クロロ過安息香酸２００　ｍｇ　（０，９３ｎＭ）の混
合物を室温で５分間攪拌した。溶媒を減圧除去後、残渣
を２〜２０００μシリカゲルプレート上ヘキサン／酢酸
エチルでクロマトグラフィーに付し、■−アセチルー４
−メチルスルフィニルアゼチジン−２−オン５７■（４
０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）　：δ　２−４（ｓ＋　３Ｈ
）、　２．６　（ｓ、　３１１）。

３．５（ｍｌｔ、、　２１１）、　　４．９（ｍｌｔ、
、　ＩＩＩ）。

実施例５ ３−アジド−４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシ
フェニル　アゼチジン−２−オンＣＡＩｔＣ１ｚ　５０
　ｔｒｉ！中アジドアセチルクロリド３、０６　ｇの溶
液に、反応温度が５℃以下に維持されるような速度で冷
却しながら、ＣＨ□Ｃｊｌ！ｚ５０ｍｌ中グリオキサー
ル酸エチル及びｐ−アニシジンから形成されるイミ７５
．３ｇとトリエチルアミン３．５７ｍｊ！との溶液を滴
下した。次いで、反応液を室温で３時間攪拌し、しかる
後ＩＮＩＩ（１，飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和塩
化ナトリウム水で連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗残渣を四塩化
炭素／ヘキサンから再結晶化し、３−アジド−４−カル
ボエトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）アゼチジン
−２−オン３．７ｇを得た；ｍｐ８０−８５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ（１３）　：δ　７．２（ｄ、　Ｊ・９
．２１１）、　６．７５　（ｄ。

Ｊ・９．２８）、　　４．９　（ｄ、　Ｊ・６．　ＬＨ
）、　４．６　（ｄ、　Ｊ・６．　ＬＨ）。

４．２５（ｑ、　Ｊ＝８．２１１）、　３．７　（ｓ、
　　３！ＩＬ　　１．２５（ｔ、　Ｊ＝８゜３１１）。

実施例６ ４−カルボエトキシ−３−クロロ−１−（ｐ−メトキシ
フェニル）アゼチジン−２−オン４−カルボエトキシ−
３−クロロ−１−（ｐ−メトキシフェニル）アゼチジン
−２−オンは、実施例５で記載と同様の方法に従い、但
し出発物質としてグリオキサール酸エチル及びｐ−アニ
シジンから形成されるイミンとクロロアセチルクロリド
とを用いて製造された。粗生成物をエーテル（ヘキサン
）から再結晶化し、４−カルボエトキシ−３−クロロ−
１−（ｐ−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オン３
．１ｇを得た；ｍｐ９９−１００℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）　：δ　７．２（ｄ、　Ｊ＝
９．２１１）、　６．８　（ｄ、　Ｊ＝９．２Ｈ）、　
　５．１　（ｄ、　Ｊ＝６．１ｌｌ）、　４．７　（ｄ
、　Ｊ・６１１１１）１４．２５（ｑ、　Ｊ・７．２１
１）、　３．７　（ｓ、　　３１１）、　　１．２５（
ｔ、　Ｊ・７゜３Ｈ）。

実施例７ ４−カルボエトキシ−３−メトキシ−１−（ｐ−メトキ
シフェニル）アゼチジン−２−オン４−カルボエトキシ
−３−メトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）アゼチ
ジン−２−オンは、実施例５で記載と同様の方法に従い
、但し出発物質としてメトキシアセチルクロリドを用い
て製造された。クロマトグラフィー後、化合物は白色固
体物として結晶化した；ｍｐＨ６−１１８℃ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）　：δ　７．２（ｄ、　Ｊ・９．２１１）、
　６．７５（ｄ、　Ｊ、＝９．２Ｈ）、　　４．７　（
ｄ、　Ｊ・５．　ＩＨ）、　４．６　（ｄ、　Ｊ＝５．
　ＩＩ）。

４．２　（ｑ、　Ｊ＝５．２８）、　３．７　（ｓ、　
　３８）、　　３．５　（ｓ、　３Ｈ）。

１．２　（ｔ、　Ｊ＝５．３１１）。

実施例８ ４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）−
３−フェニルアゼチジン−２−オン還流１，２−ジクロ
ロエタン１００ｍ／中グリオキサール酸エチル及びｐ−
アニシジンから形成されるイミン５．Ｏｇとトリエチル
アミン１７ｍ１との溶液にジクロロエタン５０ｍ１中新
鮮な蒸留フェニルアセチルクロリド１６ｎ＋／の溶液を
２時間かけて滴下した。３時間還流後、反応液を３−ア
ジドアゼチジノンとして後処理した。粗残渣をクロマト
グラフィーに付し、油状物として４−カルボエトキシ−
１−（ｐ−メトキシフェニル）−３−フェニルアゼチジ
ン−２−オンのシス及びトランス異性体を得た。

ｃｔｓ　　：　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）　：δ　７．２
（ｍ、　７Ｈ）　、　６．７　（ｄ。

Ｊ＝９．２Ｈ）、　　４．７　（ｓ、　２Ｈ）、　３．
６　（ｓ、　３Ｈ）、　３．６　（ｑ。

Ｊ＝７．２Ｈ）、　０．７　（ｔ、　Ｊ・７．３Ｈ）　
；　膿旦：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）　：δ　７．３（ｍ
、　７Ｈ）、　６．８　（ｄ、　Ｊ＝９．２８）。

４．５　（ｄ、　　Ｊ＝２．　ＬＨ）、　４．４５（ｄ
、　Ｊ＝２．１１１）、　　４．１　（ｑ。

Ｊ＝７．２１０．３．６　（ｓ、　３１１）、　１．２
　（ｔ、　Ｊ＝７．３１０゜実施例９ ４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）−
３−ビニルアゼチジン−２−オン４−カルボエトキシ−
１−（ｐ−メトキシフェニル）−３−ビニルアゼチジン
−２−オンは、実施例８で記載と同様の方法に従い、但
し試薬として塩化クロトニルを用いて製造された。クロ
マトグラフィー後化合物のシス及びトランス異性体が得
られた。

ｃｉｓ　　：　（ｍ、ｐ、　７０−７２　　°）　、Ｎ
ＭＩ？　（ＣＤＣＩ　、）　：δ７．２（ｄ、　Ｊ・９
．２１１）、　６．８　（ｄ、　Ｊ・９．２１１）、　
　５．２−５．８（ｍ、　３Ｈ）、　４．６　（ｄ、　
Ｊ＝６．１１（）、　４．２　（ｍ、　　３Ｈ）、　３
．７（ｓ、　３１１）＋　１．２　（ｔ＋　Ｊ＝７．３
８）＋　　；　　ｔｒａｎｓ（ｏｉｌ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：　δ　７．２５（ｄ、　　
Ｊ・９．　２Ｈ）、　６．８　（ｄ。

Ｊ・９．　２Ｈ）、　　５．７−６．２　（ｍ、　　Ｉ
Ｈ）、　５．２−５．５　（ｍ、　　２Ｈ）。

４．２５（ｂｒ、ｓ、、　　１ｉｔ）、　　４．２　（
ｑ、　　Ｊ＝７．　２Ｈ）、　　３．９　（ｄｄ、　　
Ｊ＝Ｌ　　Ｊｚ＝６．　　ＩＨ）、　　３．７５（ｓ、
　　ＩＨ）、　　１．２５（ｔ。

Ｊ＝７．　３Ｈ）。

実施例１０ ４−カルボエトキシ−３−エチル−１−（ｐ−メトキシ
フェニル）アゼチジン−２−オン４−カルボエトキシ−
３−ビニル−１−（ｐ−メトキシフェニル）アゼチジン
−２−オンのシス及びトランス異性体をエタノール中パ
ラジウム炭素で各々水素添加し、４−カルボエトキシ−
３−エチル−１−（ｐ−メトキシフェニル）アゼチジン
−２−オンの対応シス及びトランス異性体を得る。

実施例１１ ４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）−
３−（Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミエタノール中
３−アジドー４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシ
フェニル）アゼチジン−２−オン２．１６　ｇの溶液を
パラジウムで水素添加し、４−カルボエトキシ−１−（
ｐ−メトキシフェニル）−３−アミノアゼチジン−２−
オンを得た。

このアミンをピリジン１．５　ｍｆｌ含有ＣＩｌ□Ｃ２
□　１０ｄ中無水トリフルオロ酢酸１．ＩＩｄでアシル
化し、しかる後炭酸カリウム３ｇ含有アセＩ・ン３０成
中ジメチル硫酸１　ｍｌでメチル化した。単離後、粗生
成物を結晶化し、４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メト
キシフェニル）３−（Ｎ−メチルトリフルオロアセ１−
アミド）アゼチジン−２−オン２．２ｇを得た；ｍｐ１
０２−１０４°ＣＯ ＮＭＲ（ＣＤＣ３ｉ　３）　：　　δ７．２　（ｄ、　
Ｊ＝９．２Ｈ）、６．７５　（ｄ、　Ｊ・９、２１１）
、　５．５　（ｄ、　Ｊ＝６．　ＩＩＩ）、　４．７　
（ｄ、　Ｊ＝６．　ＩＩＩ）。

４．２　（ｑ、　Ｊ＝７．２Ｈ）、　３．７（ｓ、　３
１１Ｌ　３．２（ｂｒ、ｓ、、　３１１）。

１．２　（ｔ、　Ｊ＝７＋　３Ｈ）。

実施例１２ ４−カルボエトキシ−３−メトキシアゼチジン−２−オ
ン ０°Ｃのアセトニトリル５０ｍｆｌ中４−カルボエトキ
シ−３−メトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）アゼ
チジン−２−オン１．４ｇの溶液に３分間かけて１１□
０５０ｒｒｄｌ中硝酸アンモニウムセリウム８、２３　
ｇの溶液を加えた。０°Ｃで１時間撹拌後、溶液を１０
％亜硫酸ナトリウム２００　ｍｌに注ぎ、酢酸エチル７
５ｍ２で３回抽出した。合わせた有機抽出液を１０％亜
硫酸すｌ−ＩＪウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び蒸発によりコ
ハク色油状吻を得、これを塩化メチレン７／ヘキサンか
ら再結４品化し、４−カルボエトキシ−３−メトキシア
ゼチジン−２オン７００３１ｇを得た；ｍｐ９１−９２
°ＣＯＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３）　：　　δ７．１　（ｂ
ｒ、ｓ、　ＩＩＩＬ　４．７（ｄｄ、　Ｊ＋＝２１Ｊ２
＝５．　ＩＩＩ）、　４．３（ｄ、　Ｊ＝５．　ＩＩＩ
）、　４．１５（ｑ、　Ｊ＝７．２１１）３．４　（ｓ
、　３１１）、　１．２５（ｔ、　Ｊ＝７．３１１）。

実施例１２で記載と実質上同様の方法に従い、但し適切
な３−置換アゼチジノンを用いて、化合物（ａ）〜（ｆ
）を製造した： （ａ）４−カルボエトキシ−３−クロロアゼチジン−２
−オン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：　　δ７．３　（ｂｒ、ｓ
、、　　１！ＩＬ　５．０（ｄｄ、　、Ｊ４°２ＩＪｚ
＝６．　　ＩＩＩ）、　　４．４（ｄ、　Ｊ　＝６．　
１）１）、　　４．２（ｑ、　Ｊ＝７．２１１）１１．
３　（ｔ、　Ｊ・７．３Ｈ）。

ω）４−カルボエトキシ−３−フェニルアゼチジン−２
−オン−２−（シス及びトランス）ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！
　３）　：　ｃｉｓ　：δ７．２　（ｓ、　５ｆｌ）、
　６．４（ｂｒ、ｓ、。

１１１Ｌ　４．７（ｄ、　Ｊ言６．　ＩＩＩＬ　４．４
（ｄ、Ｊ・６．　ＬＩＤ、　３．７（（＋。

Ｊ＝７．２ｔｌ）、　０．７５（ｔ、　Ｊ＝７．３１１
）；　ｔｒａｎｓ：δ７．２　（ｓ。

５１１Ｌ　６．９（ｂｒ、ｓ、　１ｌｌ）、　４．３（
ｂｒ、ｄ、　Ｊ＝２．１ｌｌ）、　４．１（ｑ、Ｊ・７
．２１１）、　４．０（ｄ、　Ｊ＝２．１１１）、　１
．２（ｔ、Ｊ・７．３１１）。

（Ｃ）４−カルボエトキシ−３−（Ｎ−メチルトリフル
オロアセトアミド）アゼチジン−２−オンＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ　：ｌ）　：　δ７．２　（ｂｒ、ｓ、、　ＩＨ）
、　５．４（ｄ、　Ｊ＝６゜ＩＨ）、　４．５（ｄ、　
Ｊ＝６．１ｌｌ）、　４．１５（ｑ、　Ｊ＝７．２１１
）、　３．２（ｓ、　３１１）、　１．２（ｔ、　Ｊ＝
７．３Ｈ）。

（ｄ）４−カルボエトキシ−３−ビニルアゼチジン２−
オン（シス　びトランス） ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！：＋）　　ｃｉｓ：δ７．１　（ｂ
ｒ、ｓ、、１ｔｌ）、　５．２−５．８（ｎ＋、　　３
１１）、　　４．０−４．４　　（ｍ、　　４ｔｌ）、
　　１．２５（ｔ、　　Ｊ＝７．　３１１）；ｔｒａｎ
ｓ：δ７．２５（ｂｒ、ｓ、、　　１ｔｌ）、５．０−
６．２（ｍ、　　３１１）、　　４．１（ｑ、　　、Ｊ
＝７．　２１１）、３．９（ｄ、　　Ｊ＝２．ＩＨ）、
３．７（ｄｄ、　　Ｊ＋＝２゜Ｊ２・７．　　ＬＨ）、
　　１．２（ｔ、　　Ｊ＝７．　３Ｈ）。

（ｅ）４−カルボエトキシ−３−エチルアゼチジン−２
−オン Ｃｉｓ：　　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）：　δ６．９　（
ｂｒ、ｓ、、１ｔｌ）；　４．２（ｍ。

３１１）；　３．４（ｄｄ、　Ｊｌ・６．Ｊ２・８．１
．１１）；　１．５Ｈｑ、　Ｊ・８゜２１１）；　１．
２（ｔ、　Ｊ・７．３１１）；　ｉ、ｏｃｔ、　Ｊ・８
．３１１）。

Ｔｒａｎｓ　：　　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　６６．
８　（ｂｒ、ｓ、＋　ＩＩ）：　４．２（Ｑ、　　Ｊ＝
７．　２１１）：　３．８（ｄ、　　Ｊ・２．　１！Ｉ
）；　３．２（ｄｄ、　　Ｊ、・２゜Ｊ２・７．　　Ｉ
ＩＩ）；　１゜８（（ｄｑ、　　Ｊｌ・２．　　Ｊ２＝
８．　２！Ｉ）；　１．２　（ｔ。

Ｊ・７．３１１）；　１．０　（ｔ、　Ｊ＝８．３１り
。

（ｆ）３−アジド−４−カルボエトキシアゼチジン−２
−オン 実施例１３ ４−カルボエトキシ−３−（Ｎ−メチルトリフルオロア
セトアミド）アゼチジン−２−オン−１−スルホン　テ
トラブチルアンモニウム ８０°Ｃのピリジン５　ｍｌ中４−カルボエトキシ−３
−（Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド）アゼデシン
−２−オン１４０ｍｇの溶液に二酸化１オウ・ピリジン
錯体２５０　ｍｇを加え、得られた混合物を８０°Ｃで
３０分間撹拌した。溶液を０．５　ＮＫＩＩ２ＰＯ４１
００ｍｌに注ぎ、塩化メチレン２５ｄで２回抽出した。

合わせた有機洗液をＫＨ２ＰＯ，溶液２５ｍ１で逆抽出
した。次いで、合わせた水相を硫酸水素テトラブチルア
ンモニウム６８０　ｍｇで処理し、塩化メチレン５０ｍ
２で３回抽出した。有機相の乾燥（硫酸ナトリウム）及
び蒸発後、粗製４−カルボエＩ・キシ−３−（Ｎ−メチ
ルトリフルオロアセトアミド）アゼチジン−２−オン−
１−スルホン酸テトラブチルアンモニウム塩をクロマト
グラフィーに付し、油状物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＥ　３）　：　　δ５．３　（ｄ、　Ｊ
＝６．１１１）、　４．７（ｄ、　Ｊ＝６゜ＩＩＩ）、
　４．１５（ｑ、　、Ｉ＝１．２１１）、　３．２　（
ｍ、　１ｌｔｌ）、　０．８−１．８（ｍ、　３１ｔｌ
）。

前記と同様の方法に従い、他のアゼチジン涜導体の下記
テ］・ラブチルアンモニウム塩を製造した：（ａ）４−
カルボエトキシ−３−メトキシアゼチジン２−オン−１
−スルホン酸テトラブチルアンモニウム塩 ＮＭＲ（ＣＤＣＥ　３）　：　δ４．５５（ｄ、　Ｊ＝
６．　ＬＨ）、　４．５（ｄ、　Ｊ＝６゜ＩＩＩ）、　
４．１　（ｑ、　Ｊ＝７．２１１）、　３．４　（ｓ、
　３１１）、　３．２　（ｍ。

８１１）　、　０．８−１．８　（ｍ、　３１１１）　
。

（ｂ）４−カルボエトキシ−３−ビニルアゼチジン−２
−オン−１−スルホン酸テトラブチルアンモニウム 実施例１４ ４−カルボエトキシ−１−（ｐ−二トロベンゼンスルホ
ニル）−３−フェニルアゼチジン−２−オン ０°Ｃの塩化メチレン２Ｏｒｎｌ中４−カルボエトキシ
−３−トランス−フェニルアゼチジン−２−オン７２０
＋ｎｇの溶液にＰ−二トロベンゼンスルホニルクロリド
５９５ｍｇ及びＤ　Ｂ　Ｕ　０．４８　ｍｌを連続的に
加えた。溶液を数時間撹拌し、塩化メチレン５０ｍ！で
希釈し、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた
。濾過及び蒸発により粗残渣を得、これをクロマトグラ
フィーに付し、純粋な４−カルボエトキシ−１−（ｐ−
二トロベンゼンスルホニル）−３−フェニルアゼチジン
−２−オンを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、３）　；　　δ８．３　（ｄ、　
Ｊ・９．２１１）、　８．２（ｄ、　Ｊ・９゜２１１）
、　７．２　（ｂｒ、ｓ、、　５Ｈ）、　４．０　（ｑ
、　Ｊ＝７．２１１）、　３．７（ｍ、　２１１）、　
１．２　（ｔ、　Ｊ＝７．３１１）。

同様にして、対応シス−３−フェニル化合物を製造した
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｔ）　：　　δ８．４　（ｄ、　Ｊ
・９．２１１）、　８．２５（ｄ、　Ｊ・９゜２１１）
、　７．２　（ｓ、　５１１）、　５．０　（ｓ、　Ｉ
ＩＩ）、　３．７（ｍ、　３ｔｌ）。

０．８５　（ｔ、　Ｊ＝７．３１１）。

前記と同様の方法に従い、但し適切な試薬を用いて、下
記化合物を製造した： （ａ）　４−カルボエトキシ−１−（ｐ−二トロベンゼ
ンスルホニル）−３−ビニルアゼチジン−２オン ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、ｚ）：　ｃｉｓ：δ８．３　（ｄ
、　Ｊ＝９．２１１）、　８．２　（ｄ。

Ｊ＝９．２１１）、　５．２−６．０　（ｍ、　３！ｌ
）、　４．０−４．６　（ｍ＋　４Ｈ）。

１．２　（ｔ、　Ｊ＝７．３１１）；　ｔｒａｎｓ：δ
８．２　（ｄ、　Ｊ＝９，２１１）。

８．１．５　（ｄ、　Ｊ＝９．２１１Ｌ　５．２−６．
０　（ｍ＋　３ｔｌ）、　３．９−４．４（ｍ、　４１
１）、　　１．２５　（Ｌ、　Ｊ＝７．３１１）。

（ｂ）４−カルボエトキシ−３−エチル−１−（ｐ−ニ
トロベンゼンスルホニル）アゼチジン−２−オン （Ｃ）３−アジド−４−カルボエト千シー１−　（ｐ　
−二トロベンゼンスルホニル）アゼチジン−２−オン ｃｄ）４−カルボエトキシ−３−クロロ−１−（ｐ−二
トロベンゼンスルホニル）アゼチジン−２オン 実施例１５ ４−カルボエトキシ−３−フェニル−１−トリフルオロ
メタンスルフェニルアゼチジン−２−オン０°Ｃの塩メ
チレフ２５盾！中４−カルボエトキシ＝３−フェニルア
ゼチジン−２−オン１．２ｇ及びトリエチルアミン１．
２　ｍｌの混合物にエーテル中トリフルオロメタンスル
フェニルクロリドの１０％溶液１１．２５ｄを１０分間
かけて滴下した。数時間撹拌後、溶液を水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。粗残渣をクロマ
トグラフィーに付し、油状物として純粋な４−カルポエ
トキシ−３−フェニル−１−トリフルオロメタンスルフ
ェニルアゼチジン−２−オンを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｉ　３）　：　δ７．２　（ｓ、　５！
Ｉ）、　４．６　（ｄ、　Ｊ＝３．１ｌｌ）。

４．３　（ｍ、　３Ｈ）、　１．３　（ｔ、　Ｊ＝７．
３１１）。

実施例１６ １−トシルオキシメチル−３−ｎ−プロピル−４ニトロ
フェニルチオアゼチジン−２−オン工程Ａ：３−プロピ
ル−４−Ｐ−ニトロフェニルチオアゼチジン−２−オン
の製゛１ ３−プロピルー４−アセトキシアゼチジノン１７１■を
ベンゼンＬＯｍｌ中で６時間にねたりｐニトロフェニル
チオール２００ｍｇと共に還流する。溶液をＮａｚＣＯ
３水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発
させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにイオし
、１０　：　Ｉ　　ＣｌｌＣｆ　３−ＥＬＯＡｃで溶出
させて、３−プロピル−４−ｐ−ニトロフェニルチオア
ゼチジン−２−オンを得る。

工程Ｂ：１−）シルオキシメチル−３−ｎ−プロピル−
４−Ｐ−ニトロフェニルチオアゼチジン−２−オンの…
＋ｌ造 ３−プロピル−４−ｐ−ニトロフェニルチオアゼチジン
−２−オン２６６■をホルマリン水（３７％）０．２５
ｄ及びＫ２ＣＯ２１７ｍｇと共に室温で一夜撹拌し、水
及びホルムアルデヒドを減圧除去し、ピリジン２　ｍｌ
で洗い出す。残渣をピリジン４　ｍｌに溶解し、室温で
１時間にわたりｐ−トルエンスルホニルクロリド２００
■で処理する。ピリジンを蒸発させ、ベンゼン５　ｍｌ
で置換える。溶液をＨ３ＰＯ４水及びしかる後ＫｚＨＰ
Ｏ４で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、蒸発させ
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２５
　：　Ｉ　　Ｃｆ１ＣＪ！　：＋−ＥｔＯＡｃで溶出さ
せて、■−１−シルオキシメチルー３−ｎ−プロピル−
４−Ｐ−ニトロフェニルチオアゼチジン−２−オンを得
る。

実施例１７ １−トシルオキシメチル−３−ｎ−プロピル−４−ｐ−
ニトロフェニルスルフィニルアゼチジン−２−オン １−トシルオキシメチル−３−ｎ−プロピル−４−ｐ−
ニトロフェニルスルフィニルアゼチジン−２−オン４５
０　ｍｇをｃｌｌ、ｃ３ｉ２１０ｍｌ中ｍ−クロロ過安
息香酸１７２■で０．５時間処理する。溶液をに２ＨＰ
Ｏ４水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し・濾過し・蒸発さ
せて、純粋な１−トシルオキシメチル−３−ｎ　−７’
口ビル−４−Ｐ−二ｌ−ロフェニルスルフイニルアゼチ
ジン−２−オンを得る。

実施例１８ １−アセトキシメチル−４−ｐ−ニトロフェニルスルフ
ィニル−３−ｎ−プロピルアゼチジン−２−オン 工程Ａ：３−ｎ−プロピル−４−ｐ−ニトロフェニルチ
オアゼチジン−２−オンの製造−３−ｎ−プロピル−４
−アセトキシアゼチジノン（１，１６４ｇ、６．５８　
ｍｍｏｌ　）及びｐ−二ｌ・ロチオフエノール１．０２
　ｇ　（６，５８ｍｍｏｌ）をスチーム浴内のチューブ
中で３．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エ
チル１００　ｍｌで希釈し、有機相を水１００成、Ｉ　
Ｍ　ｌ１ｘＰ０４７０　ｍｌ及び飽和ＫｚＣＯ３１００
ｍｌで３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧除去して黄色結晶１．５３　ｇ
を得、これをクロロホルム−酢酸エチル（４：１）でシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３−ｎ−プ
ロピル−４−Ｐ−ニトロフェニルチオアゼチジン−２−
オン３５９ｍｇ（１９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｚ）　：　　δ０．９２　（ｔｒ、
　３１１）、　１．２−１．６　（ｂｒ　ｍ。

４１１）、　　３．１０　　（Ｌｒ、　　１ｌｌ）、　
　４．９１　　（ｄ、　　１ｌｌ）、　　７．０（ｂｒ
　　ｓ。

ＩＩ＋）、　７．５０　（ｄ、　２＋１）、　８．２０
　（ｄ、　２１０゜工程Ｂ：１−アセトキシメチル−４
−ｐ−ニトロフェニルチオ−３ｎ−プロピルアゼチ ジン−２−オンの製 工程Ａからのアゼチジノン２７３　ｍｇ（０，９４ｍｍ
ｏｌ）、バラホルムアルデヒド２６．３　ｍｇ及び炭酸
セシウム１７８■（０，５６ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥
テトラヒドロフラン２０ｍ１中窒素下環境温度で１６．
５時間撹拌した。ピリジン４３０μ！及び無水酢酸２．
５６ｍ１の混合物を反応混合物に加え、撹拌を更に５時
間続けた。溶媒を減圧除去して粗生成物６０４■を得、
これを３：１ヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィーに付した。これによって
、１−アセトキシメチル−４−ｐ−ニトロフェニルチオ
−３−ｎ−プロピルアゼチジン−２−オン１０２ｍｇ（
３０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ３ｉ　３）　：　δ１．０　（ｔｒ、　
３１１Ｌ　１．２−１．８５　（ｂｒ　ｍ。

４１（）、　２．１　（ｓ、　３１１）、　３．２２　
（ｔｒ、　１ｌｌ）、　４．９５　（ｄ、　１ｌｌ）。

５．１８　（八ＢＢＡ　　パターン、　ＪＩ＝３０Ｈ１
，Ｊ２＝５１１３．２１１）。

７．６５　（ｄ、　２Ｈ）、　８．２２　（ｄ、　２Ｈ
）。

工程Ｃ：１−アセトキシメチル−４−ｐ−ニトロフェニ
ルスルフィニル−３−ｎ−プロピルアゼチジン−２−オ
ンの製造 Ｃｌ１２Ｃｊ２２４ｄ及び飽和Ｎａ１ｌＣＯ３水４　ｍ
ｌ中工程Ｂからのアゼチジノン４６ｍｇ　（０，１２７
ｍｍｏｌ）の溶液に８０％ｍ−クロロ過安息香酸２７ｍ
ｇ（０，１２７ｍＭ）を加え、反応混合物を１５分間激
しく撹拌した。各相を分離し、有殿相をＭｇＳＯ４で乾
燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物５７■を得、これを
１０００μシリカゲルプレプ（ｐｒｅｐ）　Ｔ　Ｌ　Ｃ
プレート上４：１クロロホルム／酢酸エチルでクロマト
グラフィーに付し、１−アセトキシメチル−４−ｐ−ニ
トロフェニルスルフィニル−３−ｎ−７’ロピルアゼチ
ジン−２−オン１５ｍｇ（３１％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　：ｌ）　：　　δ０．９３　（Ｌｒ
、　３Ｈ）、　１．２−１．８　（ｂｒ　ｍ。

４Ｈ）、　２．１　（ｓ、　３１１）、　３．５５　（
ｔｒ、　１８）、　４．６６　（ｄ、　１８）。

５．０４　（ＡＢＢ八　ツマターン、Ｊ、・３４Ｈ３，
Ｊｚ＝６ｔｈ、　２１１）。

８．２　（ｄ、　２１（）、　８．５２　（ｄ、　２＋
１）。

実施例１９ ４−アセトキシ−３−ｎ−プロピルアゼチジン−２−オ
ン−１−スルホン酸テトラブチルアンモニウム塩 ピリジン５　ｍｌ中３−プロピル−４−アセトキシアゼ
チジン−２−オン８２ｍｇ　（０，４６３ｍｍｏｌ）の
溶液を８０°Ｃに加熱した。三酸化イオウ・ピリジン錯
体２２１ｍｇ　（１，３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合
物を８０°Ｃで１時間撹拌した。次いで、それを０、５
　Ｍ　　Ｋｌ（ｚＰＯａ　（水性）１００ｍＩ！、に注
ぎ、ＣＣ１１ｚＣｊ２ｚ２５意で２回洗浄した。合わせ
た有機洗液を０．５Ｍ　ＫＩＩ２ＰＯ４２５ｄで逆洗浄
した。ＢｕＪＨ３Ｏ４１５７ｍｇ　（０，４６３ｍｍｏ
ｌ）を合わせた水相に加えた。これをＣｌ２Ｃｊ２２戚
で２回抽出し、合わせた抽出液ヲＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、減圧除去して油状’Ａ　渣１２．４■を得、こ
れを小シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、最
初に出発物質を除くため５キサン／酢酸エチル（３：１
）７５ｍ３ｉでしかる後酢酸エチル／メタノール（４：
　１）　１．００ｍ２で溶出させ、４−アセトキシ−３
−ｎ−プロピルアゼチジン−２〜オン−１−スルホン酸
テ１−ラブチルアンモニウム塩１３■（５，７％）を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　３）　：　　６１．０　（ｍ、　１
６１１）、　１．７５　（ｂｒ　ｍ、　２０Ｈ）。

２．１６　（ｓ、　３１１）、　２．９０　（ｂｒ　ｓ
、　Ｈ）、　３．１　（ｔｒ、　１ｌｌ）３．３　（ｔ
ｒ、　８１１）、　４．０８　（ｂｒ　ｔｒ、　ＩＩＩ
Ｌ　６．１８　（ｓ、　ＩＩＩ）。

実施例２０ （３Ｒ，４Ｓ）−１−（ベンジルアミノカルボニル）−
３−エチル−３−メチル−４−（４−カルボキシ）フェ
ノキシアゼチジン−２−オン工程Ａ：　　（３Ｒ，４Ｓ
）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−メチルアゼチ
ジン−２−オン−４−カルボン　の製゛１ ２０“ＣのＴＨＦ１５０ｍ３ｉ中ジイソプロピルア中ソ
イソプロピルアミン２液にヘキサン中２．４　Ｎ　ｎ−
ブチルリチウム７３．５　ｄを加えた。１５分後、溶液
を一７０°Ｃに冷却し、ＴＨＦ７ＳＩｄ中（４Ｓ）−１
−し−ブチルジメチルシリルアゼチジン−２−オン４−
カルボン酸２０ｇの溶液を加えた。溶液を１５分間かけ
て一２０°Ｃまで加温した後、ＴＨＦ２０　ｒｄ中ヨウ
化メチル１３．５　ｒｔｄｌの溶液を加えた。

２０　’ＣからＯ″Ｃまで３０分経過後、反応液をエー
テル３００　ｒｎｌｌで希釈し、しかる復水及びｌＮｌ
ｌＣｆ　４００　ｍｌの混合物中に注いだ。各層を分離
し、水層をエーテルで抽出した。エーテル層を塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。

残渣をヘキサンから結晶化し、（３Ｒ，４３）−１−Ｌ
−ブチルジメチルシリル−３−メチルアゼチジン−２−
オン−４−カルボン酸１２〜１５ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｘ）　：　　δ０．１４　（２，３
１１）、　０．３２　（ｓ、　３１０゜０．９１　（ｄ
、　３１１）、　０．９８　（ｓ、　９１１Ｌ　３．３
４　（ｄｑ、　１１り。

３．７１　（ｄ、　１１１）。

工程Ｂ：（３Ｒ７４Ｓ）−Ｌ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−３−エチル−３−メチルアゼチジン−２−オン−４
−カルボン酸の利遺−２０°ＣのＴＨＦ７５ｄ中ジイソ
プロピルアミン１３Ｉｄの溶液にヘキサン中２．４　Ｍ
　ｎ−ブチ２，１ノチウム３５成を加えた。１５分後、
溶液を−７０”ｃに冷却し、Ｔ　ＨＦ　５０　ｍｌ中（
３Ｒ，４Ｓ）−１し一ブチルジメチルシリルー３−メチ
ルアゼチジン−２−オン−４−カルボン酸１０ｇの溶液
を加えた。溶液を１５分間かけて一２０°Ｃに加温し、
ＴＨＦ　１０ｄ中ヨウ化エチル６．７滅の溶液を加えた
。−２０゛Ｃから０°Ｃまで３０分間経過後、反応液を
エーテルで希釈し、氷及びＩＮ　　ＩＩ（、ｅの混合物
中に注いだ。各層を分離し、水層をエーテルで抽出した
。エーテル層を各々塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させた。残渣を最少量のヘキサンから結晶化
させ、（３Ｒ，４３）−１ｔ−ブチルジメチルシリル−
３−エチル−３＝メチルアゼチジン−２−オン−４−カ
ルボン酸８．８ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＥ　ｘ）　：　　δ０．１．５　（ｓ、
　３１１）、　０．３１　（ｓ、　３１１）。

０．９８　（ｓ、　９１１）、　１．０４　（ｔ、　３
ｔｌ）、　１．２２　（ｓ、　３１１Ｌ１．７８　　（
ｑ、　　２１１Ｌ　　３．９４　　（ｓ、　　ＩＩＩ）
。

工程Ｃ：　　（３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−３−メチル
−４−（４−カルボ−ｔ−ブトキシ）フェノキシアゼチ
ジン−２−オンの製 ＤＭＦ７５ｄ及び酢酸１５ｍ１中（３Ｒ，４Ｓ）−１−
Ｌ−ブチルジメチルシリル−３−エチル−３−メチルア
ゼチジン−２−オン−４−カルボン酸１３．０　ｇの溶
液にＮ２下で四節酸鉛２３ｇを加えた。反応液を４５〜
５０°Ｃで１８時間加熱し、しかる後氷水中に注ぎ、エ
ーテルで２回抽出した。

エーテル層を水、粉炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、（３Ｒ，
４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−エチ
ル−３−メチルアゼチジン２−オンの混合物を含んだ粗
油状物１３ｇを得た。

アセトン５０ｍ１中のこの混合物にアセトン５０ｄ。

水５　ｍｌ及び２Ｎ水酸化ナトリウム２９ｒｄ中４−ヒ
ドロキシ安息香酸ｔ−ブチル１４ｇの溶液を徐々に加え
た。反応液を室温で６４時間撹拌し、しかる接水で希釈
し、エーテルで２回抽出した。エーテル層を塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ“ヒた・残渣を１
５〜２５％酢酸エチル／ヘキサンでプレプＬＣに付し、
高Ｒｆ（４Ｒ）エーテル６．３ｇ及び所望の（３Ｒ，４
Ｓ）　　３−エチル−３−メチル−４−ζ斗−カルポー
も一ブトキシ）フェノキシアゼチジン−２−オン　１．
５ｇを得た。

ＮＭＲ（Ｃ，ＤＣ（！、　：ｌ）　二　　６１．０　　
（ｔ、　　３１１）、　　１．３８　　Ｃｓ、　　３ｔ
（）。

１．５４　（ｓ、　９１１）、　１．６−２．０　（ｍ
、　２１１）、　５．３０　（ｓ、　１ｌｌ）。

６．７　（ｂｒｓ、　ＬＨ）、　６．７８　（ｄ、　２
１１）、　７．９０　（ｄ、　２Ｈ）。

工程１）：　　（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ベンジルアミノ
カルボニル）−３−エチル−３−メチル−１（４−カル
ポーｔ−ブトキシ）フ ェノキシアゼチジン−２−オンの製造 塩化メチレン２５ｍ１中（３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−
３−メチル−４−（４−カルポーｔ−ブトキシ）フェノ
キシアゼチジン−２−オン１．５ｇの溶液にベンジルイ
ソシアネート１．２　ｍｌ、トリエチルアミン１．４成
及び４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加えた。反
応液を室温で１６時間撹拌し、しかる後藤発させた。残
渣をフラッシュクロマｌ−グラフィーに付し、１０〜２
５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで？客用させ、（３Ｒ，４３
）−１−（ベンジルアミノカルボニル）−３−エチル−
３−メチル４−（４−カルボーも一ブトキシ）フェノキ
シアゼチジン−２−オン２．３ｇを得た。

ＮＭｌ？（ＣＤＣ３ｉ　３）　：　　δ０．９８　（ｔ
、　３Ｈ）、　１．３６　（ｓ、　３Ｈ）。

１．５０　（ｓ、　９１１）、　１．６２　（ｍ、　Ｉ
ＩＩ）、　１．８４　（ｍ、　ＩＩＩ）。

４．４２　（ｄ、　２ｔｌ）、　５．６４　（ｓ、　１
ｌｌ）、　６．８０　（ｂｒｔ、　ＩＩＩ）。

７．０６　（ｄ、　２Ｈ）、　７．２４　（ｂｒｓ、　
５１１）、　７．９０　（ｄ、　２１１）。

工程Ｅ：　　（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ベンジルアミノカ
ルボニル）−３−エチル−３−メチル４−（４−カルボ
キシ）フェノキシア ゼチジン−２−オンの製造 水浴中の（３Ｒ，４３）−ｉ−（ベンジルアミノカルボ
ニル）−３−エチル−３−メチル−４（４−カルボ−ｔ
−ブトキシ）フェノキシアゼチジン−２−オン２．３ｇ
にＮ２下でアニソール５　ｍｌ及びしかる後前冷却され
たトリフルオロ酢酸２５ｍ２を加えた。０°Ｃで１．５
時間後、揮発性物質を加熱せずに減圧除去し、残渣をヘ
キサン、それから１５％Ｅｔ０八ｃ／へキサン、しかる
後１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中１％ｌｌ０Ａｃによる
フラッシュクロマ１．クラフィーに付し、エーテル摩砕
後に（３Ｒ，４Ｓ）１−　（ベンジルアミノカルボニル
）−３−エチル−３−メチル−４−（４−カルボキシ）
フェノキシアゼチジン−２−オン１．８ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＥ　３）　：　　δ１．０３　（ｔ、　
３１１）、　１．４６　（ｓ、　３！Ｉ）。

１．６６　Ｃｍ、　ｌ１ｌ）、　１．９４　（ｍ、　１
ｌｌ）、　４．５０　（ｄ、　２ｔｌＬ５．７６　（ｓ
、　ＩＨ）、　６．９　（ｂｒｔ、　ＩＩＩ）、７．０
５　（ｄ、　２ｔｌ）。

７．２５　（ｂｒｓ、　５１１）、　７．９８　（ｄ、
　２１１）。

実施例２１ 経路（ｄ）で製造されているように３．３−ジエチル−
４−アセトキシアゼチジン−２−オンから出発し、しか
る後経路（ｈ）及び実施例２０工程Ｃ−Ｅで示されてい
るようにアセテートを適切なフェノールで置換しかつ窒
素を対応キラルイソシアネートでアシル化して、下記化
合物を製造した。アシル化で得られたジアステレオマー
を１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン溶媒混合物による
シリカゲルクロマトグラフィーで分離した。

（４３１３，３−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−エチル
ベンジルアミノカルボニル）　−４−（４−カルボキシ
メチル）フェノキシアゼチジン−２−オン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｚ）　：　　δ０．９　　（ｔ、　
　３）１．　　Ｊ＝７）１ｚ）、　　０．９４　　（ｔ
。

３Ｈ，Ｊ＝７ＪＩ２）、　１．０７　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ
＝７ｈｚ）　１．６５−２．０５　（ｍ。

６Ｈ）、　　３．５８　　（ｓ、　　２１１）、　　４
．８　　（ｑ、　　ｌｔｌ、　　Ｊ＝８１１ｚ）、　　
５．５８（ｓ、　　ＩＨ）、　　７．０　　（ｄ、　　
ｉｌｌ、　　Ｊ＝８！ｌｚ）、　　７．１−７．４５　
　（ｍ、　　９Ｈ）。

（４Ｒ）−３，３−ジエチル−１−（（Ｒ，）−α−ｎ
−プロピルベンジルアミノカルボニル）−４−（４−カ
ルボキシメチル）フェノキシアゼチジン−２−オン ＮＭＩ？　（ＣＤＣＩ！、３）　：　　δ０．９１　（
ｔ、　３１１．　Ｊ＝７１１ｚ）、　０．９４　（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝７１１ｚ）、　１．０７　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ
＝７ｈｚ）　１．３４　（ｍ、　２１１）１、．６５−
２．０５　（ｍ、　６Ｈ）、　３．５７　（ｓ、　２１
１）、　４．８８　（ｑ、　１）１゜Ｊ＝７１１ｚ）、
　５．５８　（ｓ、　１ｌｌ）、　７．０　（ｄ、　ｉ
ｌｌ、　Ｊ＝７ｔｌｚ）　７．１７．５　（ｍ、　９Ｈ
）。

（４３）−３，３−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−アリ
ル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル）−４−
（４−カルボキシメチル）フェノキシアゼチジン−２−
オン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：　　δ０．９６　（ｔ、　
３Ｈ，Ｊ＝７！ｌｚ）、　　１．０７　（ｔ。

３１１、　Ｊ＝７ｔ（ｚＬ　１．７−２．１　（ｍ、　
４Ｈ）、　２．３２　（ｓ、　３Ｈ）、　２．５７（ｔ
、　２１＋、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．５８　（ｓ、　２
１１）、　４．９５　（Ｑ、ＬＨ。

Ｊ＝７１１ｚＬ　５．１４　（ｍ、　２ｔｌ）、　５．
５８　（ｓ、　１ｌｌ）、　５．６６軸。

１ｆｌＬ　７．０３　（ｄ、　ｉｌｌ、　Ｊ＝７１１ｚ
）、　７．１６　（ｓ、　４１１）、　７．１９（Ｓ、
　４１１）。

（４３）−３，３−ジエチル−１，−（（Ｒ）−α−ア
リル−（３，４−メチレンジオキシ）ベンジルアミノカ
ルボニル）−４−（４−カルボキシメチル）フェノキシ
アゼチジン−２−オンＮＭＲ（ＣＤＣＲ３）　：　δ０
．９６　（ｔ、　３１１．　Ｊ＝７１１ｚ）、　１．０
５　（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．６５−２．０５　（ｍ、　
４１１）、　２．５４　（ｔ、　２１１゜Ｊ＝６Ｈｚ）
、　４．８７　（（Ｑ、　ＩＩＬ　Ｊ＝７１１ｚ）、　
５．０５−５．２　（ｍ。

２Ｈ）、　５．５８　（ｓ、　１ｌｌ）、　５．６６　
（ｍ、　ＩＩＩ）、　５．９４　（ｓ、　２１１）。

６．７６　（ｓ、　３１１）、　６．９８　（ｄ、　ｉ
ｌｌ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　７．２　（ｍ＋４＋１））
。

（４３）−３，３−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−ｎ−
プロピル−（３，４−メチレンジオキシ）ベンジルアミ
ノカルボニル）−４−（４−カルボキシメチル）フェノ
キシアゼチジン−２−オンＮＭＲ（ＣＤＣＥ　ｓ）　：
　δ０．９　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７１１ｚ）、　０．９
４　（ｔ。

３１１、　Ｊ＝７ｔｌｚ）、　１．０６　（ｔ、　３Ｈ
，Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３　（ｍ、２Ｈ）。

１．６５−２．１　（ｍ、　６１）、　３．５８　（ｓ
、　２Ｈ）、４．７６　（ｑ、　ＩＬＪ＝７ｈｚ　）、
　５．５８　（ｓ、　ＩＮ）、　５．９２　（ｓ、　２
１υ、　６．１５　（ｓ。

３１１　）　６．８８　（ｄ、　Ｉｉｌ、　Ｊ＝７１１
２）、　７．２　（ｍ、　４Ｈ）。

（４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−ｎ−
プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル）
−４−（４−カルボキシ）フェノキシアゼチジン−２−
オン ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３）　：　δ０．９１　（ｔ、　３
１１．　Ｊ＝７１１ｚ）、　０．９８　（ｔ３）１．　
Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．０７　（Ｌ、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ
）、　１．．３２　（ｍ、　２Ｈ）。

１．６５−２．１．　（ｍ、　６ｔり、　２．３３　（
ｓ、　３１１）、　４．８３　（Ｑ、　ＩＨ。

Ｊ＝７ｈｚ　）、　５．７１　（ｓ、　ＩＩＩ）、　６
．９３　（ｄ、　ｉｌｌ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

７．１６　（ｓ、　４１１）、　７．２５　（ｄ、　２
１Ｌ　Ｊ＝８１１２）、　８．０４　（ｄ。

２１１、　Ｊ＝８）１ｚ）　。

（４３）　−３，３−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−ｎ
−プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル
）−４−（４−カルボキシメチル）フェノキシアゼチジ
ン−２−オン ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）　：　　δ０．９　（ｔ、　３
Ｈ，Ｊ＝７１１ｚ）、　０．９３　（ｔ。

３１１．　Ｊ＝ＩＨｚ）、　１．０７　（ｔ、　３Ｈ，
Ｊ＝７１１ｚ）、　１．２８　（ｍ、　２Ｈ）。

１．７−２．１　（ｍ、　６１１）、　２．３３　（ｓ
、　２Ｍ）、　３．６　（Ｓ、　２１１）。

４．８１　（ｑ、　　ｉｌｌ、　Ｊ＝７ｈｚ）、　５．
５６　（ｓ、　　ＩＩＩ）、　６．９３　（ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　７．１５　（ｓ、　４１１）、
　７．２　（ｓｐ　４１１）。

出　願　人　メルク　エンド　カムバニインコーポレー
テッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（Ａ）の化合物； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） 〔上記式中、 Ｒ及びＲ＾１は各々独立してＣ＿１＿−＿６アルキル又
   はＣ＿１＿−＿６アルコキシ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル
   である；Ｍは（１）水素、 （２）Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （３）Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、又は （４）Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ−Ｃ＿１＿−＿６アル
   キルである； Ｘ＿５は（１）水素、 （２）Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （３）ハロ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （４）Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、 （５）Ｃ＿２＿−＿６アルキニル、 （６）カルボキシ、 （７）カルボキシ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （８）カルボキシ−Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル
   、 （９）カルボキシ−Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル
   アミノ、 （１０）カルボキシ−Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、 （１１）ヒドロキシ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （１２）Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル、 （１３）Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニルアミノ、又
   は （１４）ジ（Ｃ＿１＿−＿６アルキル）アミノ−Ｃ＿１
   ＿−＿６アルキルである；及び Ｘ＿６は（１）水素、 （２）Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （３）ハロ、 （４）カルボキシ、 （５）Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、 （６）フェニル、 （７）Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル、 （８）ジ（Ｃ＿１＿−＿６アルキル）アミノ、 （９）フェノキシ、 （１０）メチレンジオキシ、 （１１）２，３−フラニル、又は （１２）２，３−チエニルである〕 又はその薬学上許容される塩。 ２、Ｒ及びＲ＾１は各々独立してＣ＿１＿−＿６アルキ
   ルである；及び Ｘ＿５はカルボキシ又はカルボキシ−Ｃ＿１＿−＿６ア
   ルキルである； 請求項１記載の化合物。 ３、ＭはＣ＿１＿−＿３アルキル又はアリルである；及
   びＸ＿６は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、３，４−メ
   チレンジオキシ又はフェニルである； 請求項２記載の化合物。 ４、Ｒはエチルである；及び Ｒ＾１はメチル又はエチルである； 請求項３記載の化合物。 ５、Ｒ及びＲ＾１はエチルである； Ｍはｎ−プロピルである； Ｘ＿５は４−カルボキシメチルである；及びＸ＿６は４
   −メチルである； 請求項４記載の化合物。 ６、無毒性の治療有効量の請求項１記載の化合物及び薬
   学上許容される担体を含有した、ヒト白血球エラスター
   ゼ阻害用医薬組成物。 ７、Ｒはエチルである； Ｒ＾１はメチル又はエチルである； ＭはＣ＿１＿−＿３アルキル又はアリルである；Ｘ＿５
   はカルボキシ又はカルボキシ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル
   である；及び Ｘ＿６は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、３，４−メチ
   レンジオキシ又はフェニルである； 請求項６記載の組成物。 ８、Ｒ＾１はエチルである； Ｍはｎ−プロピルである； Ｘ＿５は４−カルボキシメチルである；及びＸ＿６は４
   −メチルである、 請求項７記載の組成物。 ９、（１）下記式（Ｂ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） を塩基性条件下で下記式（Ｃ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ） 〔上記式中、Ｘ＿５′は （１）水素、 （２）Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （３）ハロ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （４）Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、 （５）Ｃ＿２＿−＿６アルキニル、 （６）Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル、 （７）Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル−Ｃ＿１＿
   −＿６アルキル、 （８）Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル−Ｃ＿１＿
   −＿６アルキルカルボニル、 （９）Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル−Ｃ＿１＿
   −＿６アルキルカルボニルアミノ、 （１０）Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル−Ｃ＿２
   ＿−＿６アルケニル、 （１１）ヒドロキシアルキル、 （１２）Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル、 （１３）Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニルアミノ、又
   は （１４）ジ（Ｃ＿１＿−＿６アルキル）アミノ−Ｃ＿１
   ＿−＿６アルキルである〕 と反応させて下記式（Ｄ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ） を得；及び （２）化合物（Ｄ）を塩基性条件下で下記式（Ｅ）の化
   合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ） と反応させ、かつ場合によりＸ＿５′をＸ＿５に変換さ
   せて、下記式（Ａ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） を得ることを特徴とする、請求項１記載の化合物の製造
   方法。 １０、工程（１）がアルカリ金属水酸化物の存在下であ
   り；工程（２）がトリ（Ｃ＿２＿−＿６アルキル）アミ
   ンの存在下であり；及びＸ＿５′からＸ＿５への変換が
   強酸の存在下で行われる、請求項９記載の方法。