JPH01153637A - Ｂ型肝炎ウイルス抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はＢ型肝炎ウィルス抑制剤に関するものであり、
Ｂ型肝炎治療剤として用いられるものである。

〔従来の技術〕

現在ウィルス性肝炎としては、Ａ型肝炎ウィルス（ＨＡ
Ｖ　）によるもの、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）による
ものおよびこの他に非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢ）などが
知られている。

これらに対する効果的な治療剤は現在見い出されておら
ず、インターフェロンやＡｒａ　−Ａなどの投与が試み
られている。

〔本発明が解決しようとする問題点〕

しかし、現在満足すべき結果は得られておらず。

新しい毒性の少ない抗肝炎ウィルス活性のある薬剤の開
発が望まれている。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで発明者らは種々検討した結果、構造式（１）（式
中Ｒ４はＯＨまたはＮＨ２，Ｒ２はＨまたはＮＨ２を示
す。但し、Ｒ１がＮＨ２で、Ｒ２が■であるときを除（
。） で表わされる化合物もしくはその塩がＢ型肝炎ウィルス
抑制作用を有し、Ｂ型肝炎ウィルス抑制剤として使用し
うろことを見い出した。

本発明は上記知見に基づき完成されたものである。

本発明で使用する化合物はオキセタノシンの誘導体であ
り、いずれも公知なものである。例えば。

一般式（１）において、Ｒ１＝ＯＨ，Ｒ２＝、−Ｈであ
る化合物は特開昭６２−２０８２９５に記載され、また
Ｒ１：　ＯＨ、Ｒ２：　ＮＨ２ｆ　アル化合物オヨヒＲ
１＝ＮＨ２，Ｒ２＝ＮＨ２である化合物は理化学研究所
主催理研シンポジウム「核酸系抗生物質の新展開」（於
：理研、昭和６２年９月２日）の講演要旨集第７頁等に
記載されている。

本発明で使用される一般式（１）の化合物Ｃ以下本化合
物という。）を下表に示す。

表１ より詳しくは本化合物およびその薬理学上許容される塩
を有効成分とするＢ型肝炎ウィルス抑制剤に関する。

本化合物は酸と塩を形成するが、塩を形成するための酸
としては、例えば薬理学上許容される酸であればよ（１
例えば、塩酸、硫酸、リン酸などが好ましい。

本化合物がＢ型肝炎ウィルス抑制剤として用いられる場
合は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射剤
、経口剤、または坐剤などとして投与される。賦形剤及
び担体としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、そ
の種類及び組成は投与経路や投与方法によって決まる。

例えば液状担体として水、アルコールもしくは大豆油、
ピーナツ油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または
合成油が用いられる。固体担体としてマルトース。

シュクロースなどの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロ
ピルセルロースなどセルロース誘導体、ステアリン酸マ
グネシウムなどの有機酸塩などが使用される。注射剤の
場合一般に生理食塩水、各種緩ｉ液、　グルコース、イ
ノシトール、冑ンニトール等の糖類溶液、エチレングリ
コール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が望
ましい。まり、イノシトール、マンニトール、グルコー
ス、マンノース、マルトース、シュクロース等ｏ糖類。

フェニルアラニン等のアミノ酸類の賦形剤と共に凍結乾
燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例え
ば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液。

電解質溶液、アミノ酸等の静脈投与用液体に溶解して投
与することもできる。

製剤中における本化合物の含量は製剤により種種異なる
が、通常０．１〜１００重量％好ましくは１〜９０重量
％である。例えば、注射液の場合には、通常０．１〜５
重量％の本化合物を含むようにすることがよい。経口投
与する場合には、前記固体担体もしくは液状担体ととも
に錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシロ
ップ剤等の形態で用いられる。カプセル、錠剤、顆粒、
粉剤の場合は一般に本化合物の含量は約３〜１００重量
％好ましくは５〜９０重量％であり、残部は担体である
。

投与量は、患者の年齢１体重、症状、治療目的等により
決定されるが、治療量は一般に非経口投与で１〜３００
■／Ｋ１１・日、経口投与で５〜５００■／ＫＰ・日で
ある。

本化合物は低毒性であり、またいずれの化合物も連続投
与による毒性の蓄積性が小さいことが特徴的である。本
化合物をマウス腹腔内ＦＣ８００■／与の投与量で１回
投与しても何ら毒性の徴候はみられなかった。

次に本発明の製剤例を示す。

製剤例１ 化合物（１）の塩酸塩３０重量部に対し精製水を加え全
量を２０００部としてこれを溶解後ミ＋）ポアフィルタ
ーＧＳタイプを用いて除菌濾過する。

このｐ液２グを１０ｍ１のバイアル瓶にとり凍結乾燥し
、１バイアルに化合物（１）の塩酸塩３０■を含む凍結
乾燥注射剤を得た。

製剤例２ 顆粒剤 化合物（＋）　５０重量部、乳糖６００部、結晶セルロ
ース３３０部及びヒドロキシプロピルセルロース２０部
をよ（混和し、ロール型圧縮機（ローラーコンパクタ−
＠））を用いて圧縮し、破砕して１６メツシユと６０メ
ツシユの間に入るよう篩過し、顆粒とした。

製剤例５ 錠　　剤 化合物（１）３０重量部、結晶乳糖１２０部。

結晶セルロース１４７部及びステアリン酸マグネシウム
３部を■型混合機で打錠し、１錠３００■の錠剤を得た
。

次に本化合物のＢ型肝炎ウィルス抑制作用を試験例によ
り具体的に説明する。

試験例 Ｂ型肝炎ウィルス抑制作用 活性Ｂ型肝炎ウィルスを産生放出する培養肝細胞株ＨＢ
　６１１　（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｅ
３ｃ’ｘ、ＵＳＡ　８４（１９８７）、　Ｉ）４４４）
をＤｕｌｂｅｃｃｏに従いｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌ
ｅ培地（ＧよりＣＯ）中にて１０チ子牛脂児血清、２０
０μｌｉ’　／　ｍｌ　Ｇ　４１８　、ペニシリンおよ
びストレプトマイシン（各１００　ｕ　／　ｍｅ　）存
在下に３７℃。

５％Ｃ０２を用いて培養する。６穴プレートに５×１０
４Ｃｅ１１／穴（Ｓ５ｍｍ）となるよう接種し、１〜２
日後口径％コンフルエントとなったところで本化合物の
一定量を加えて培養、以降３日毎に同じ濃度に薬剤を含
む培地と交換しつつ１５日間培養を続けた後、培地を除
去。細胞を０．５ｄのりシスバッハ−（ＬＹＩＩＩＩＢ
　ｂｕｆｆｅｒ）　（１０ｍＭ　ＴｒｉｓＨＣｌｐＨ７
，８／　５　ｍＭ　Ｎａ２ＥＤＴＡ、　１％　ＳＤＳ　
／　０．１　ｍｌ　／　ｍ１Ｐｒｏｎａｓｅ　Ｋ）にて
３７℃１ｈｒ処理して溶解し、得られたＯＮＡをＲＮ　
ａｅｅ処理、フェノール・クロロホルム処理エタノール
沈澱法により純化した。

次いで５μｆ／　ＤＮＡをＨｉｎｄ　［１処理し、サザ
ン法によって３２ｐ−標識　Ｂ型肝炎ウィルスＤＮＡを
プローブとしてＤＮＡのパターンを分析した。

本化合物のＢ型肝炎ウィルスに対する活性〔効　果〕 上記の試験結果より明らかなように本化合物は２〜５０
ｐ９７ｍＪの濃度で細胞毒性を示さずウィルスのＤＮＡ
合成の阻害を顕著に示す。

特許出願人　　日本化薬株式会社 一１０完−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記構造式（１）及びその薬理学上許容される塩▲数式
   、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はＯＨまたはＮＨ＿２、Ｒ＿２はＨまたは
   ＮＨ＿２を示す。但しＲ＿１がＮＨ＿２でＲ＿２がＨの
   ときは除く。）で表わされる化合物を有効成分とするこ
   とを特徴とするＢ型肝炎ウィルス抑制剤。