JPH01153685A - ピペラジン誘導体類及びそれらの酸付加塩類、及びそれらの調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記−最中Ｉ： 〔式中、ｎは０，１．２又は３の整数を表し、そしてＲ
は水素原子、水酸基又はアシルオキシ基、０ＣＯＲ’（
ここでＲ１はＣ１−Ｃ９のアルキル基である）を表す〕
で表されるピペラジン誘導体類、及び医薬的に許容でき
る有機又は無機酸とのそれらの酸付加塩類、並びにそれ
らの調製方法に関する。

本発明の式■の化合物及びそれらの酸付加塩は、脳にお
いてドパミンレセプターに対する高い親和性及びラット
の脳線条体においてドパミンのターンオーバー及び代謝
に対するそれらの効果に関してひじょうに著しい生体内
抗ドパミン活性を有する非カタレプシー性神経弛緩薬で
ある。それらは、低毒性であり、カタレプシー性及び抗
−アポモルフイン性質（ラットにおけるアポモルフイン
常同症に対する効果）を欠き、そしてわずかな中枢鎮静
効果、共調不能性及び抗アドレナリン作用を誘発する。

薬理学的アッセイデータに基づけば、その物質は、精神
分裂症の治療に使用されることが予想され；それらは実
質的に所望しない錐体外路、鎮静及び低血圧性効果を有
さない。

次の式Ｉの化合物は、好ましい薬力学的特性を有するこ
とがわかった（薬理学的評価のために使用される化合物
の名称及び投与形がそれぞれ与えられる）：　２−　（
４−（２−（２−クロロ−１０゜１１−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ、ｆ）チエピン−１０−イルオキシ）−エチルコ
ピペラジン−１−イル）エタノール〔化合物Ｉ−Ａ）、
スクシネート；３−　（４−（２−（２−クロロ−１０
、１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｆ）チエピン−１０−
イルオキシ）エチルコピペラジン−１−イル）プロパツ
ールＣＩ−Ｂ）、ビス〔水素化琥珀酸塩）；１−（２−
（２−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。

ｆ〕チエピン−１０−イルオキシ）エチル〕−４−メチ
ルピペラジン（Ｉ−Ｃ）、ビス〔水素化琥珀酸塩）ｉ３
−　（４−（２−（２−クロロ−１０゜１１−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ、ｆ）チエピン−ＩＯ−イルオキシ）−エ
チルコピペラジン−１−イル）プロピオンアミド（１−
Ｄ：ｌ、ビス〔水素化琥珀酸塩）；　１−　（２−（２
−クロロ−１０、１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｆ）チ
エピン−１０−イルオキシ）−エチル〕ピペ・ラジン（
Ｉ−Ｅ）、スクシネートｉ　２−　（４−（２−（２−
クロロ−１０、１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｆ）チエ
ピン−１０−イルオキシ）−エチルコピペラジン−１−
イル）エチルアセテート〔Ｉ−Ｆ〕、ビス〔水素化琥珀
酸塩）；　２−　（４（２−（２−クロロ−１０，１１
−ジヒドロジベンゾ（ｂ、Ｂチエビン−１０−イルオキ
シ）−エチルコピペラジン−１−イル）エチルアセテ−
ト（１−Ｇ）　、Ｍｉｇｌｙｏｌ　８１２において塩基
溶液（３７５■／−）として試験される。

すべての化合物は、動物（経口投与された）又は生体外
で前記投与形により評価された。その続く投与データは
、塩基の対応する量として計算される。

マウスでの急性毒性（ＬＤｓｏ、■／ｋｇ）は、次の通
りであった：Ｉ−Ａで３４６（■／ｋｇ）、Ｉ　−１３
で６１８、ｉ−ｃで４０１、Ｉ＝Ｄで６６７、Ｉ−Ｅで
５０９、及びＩ−Ｆで６９１であった。比較すると、ク
ロザピン（Ｓｃｈｍｕｔｚ　Ｊ、及びＥｉｃｈｅｎｂｅ
ｒｇｅｒ　Ｅ。

Ｃｈｒｏｎｉｃｌｅｓ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖ
ｅｒｙ＋第１巻、Ｊ、Ｓ。

Ｂｉｎｄｒａ及びり、Ｌｅｄｎｉｃｅｒ、編集者、Ｗｉ
ｌｅｙによる出版、ニューヨーク１９８２．３９ページ
）の急性毒性は、ＬＤｓｏで１９９■／　ｋｇであった
。従って、本発明の化合物は、引用化合物のクロザビン
よりも実質的に低い毒性であることがわかった。

光字（ｐｈｏｔｏｃｅｌ　１）法を用いてマウスの自発
的運動活性の阻害の試験において、化合物Ｉ−Ａの５０
％阻害投与量Ｄ５゜は、１５．７■／　ｋｇに達する。

他の上記化合物Ｉ−Ｂ〜Ｉ−Ｆに関しては、これらのり
、。投与量は、１０■／　ｋｇよりも高かった（その与
えられた量は、軽いけれども有意な阻害性を誘発する）
。クロザピンに関しては、Ｄ、。は１．０５■／　ｋｇ
である。従って、試験下の本発明の化合物は、クロザピ
ンと比べて、少なくとも１０倍低い効能の中枢鎮静剤で
あり；これは、中枢鎮静性質は所望されないので、引用
化合物よりも実質的好都合である。

５０■／ｋｇの経口投与レベルでの化合物１−Ａ〜Ｉ−
Ｆは、ラットにおけるカタレプシーについての試験及び
同じ動物におけるアポモルフイン常同庁の阻害試験にお
いて完全に無効果である。これはまた、クロザピンにも
適用できることが知られている。

ラットの脇線条体におけるドパミンＤ−２レセプターへ
の本発明の化合物の親和性が、０．５ＨＭの３Ｈ−スピ
ペロンの結合の阻害に基づいて評価され、そして５０％
阻害濃度■Ｃ５゜（ｎＭ）として表される。前記化合物
のそれぞれのＩＣ５゜値は次の通りである：　Ｉ　−Ａ
、２１２．３ｉ　Ｉ　−Ｂ、３４９．８；　Ｉ　−Ｃ。

２６３．７；　Ｉ　−Ｄ、２３０．７；　Ｉ　−Ｅ、　
１０００．１−Ｆ。

２１９．５　　、そしてクロザピンは２８８．５である
。従って、化合物１−Ａ、Ｉ−Ｃ，Ｉ−Ｄ及びＩ−Ｆは
、クロザピンよりも前記ドパミンレセプターに対してよ
り高い親和性を有する。

本発明の化合物の抗ドパミン活性が、ラットの脇線条体
においてドパミンのターンオーバー及び代謝に対するそ
れらの効果に基づいて評価され、そして８０■／蹟の経
口投与に基づいて、ホモバニリン酸の濃度、すなわちド
パミンの主要代謝物の濃度の上昇により表され（１００
％で取られる対照と比べての代謝物の％濃度が与えられ
る）：■−Ａは５０４、Ｉ−Ｄは３０８、Ｉ−Ｆは２４
４、クレザピンは３４９である。従って、化合物１−Ａ
は、クロザビンよりもより効果的な抗ドパミン剤である
。

本発明の最も効果的な化合物、すなわち化合物１−Ａは
、次の追加の生物学的データを示す。非共調効果〔マウ
スのローターロッド試験（ｒｏｔａ−ｒｏｄｔｅｓｔ）
〕、すなわち５０％有効投与量ＥＤｓｏは、４４．０■
／ｋｇであり、そしてチオリダジン（Ｔａｅｓｃｈｌｅ
ｒＭ、＋Ｃｅｒｌｅｔｔｉ　Ａ、＋Ｓｃｈｗｅｉｚ、Ｍ
ｅｄ、Ｗｏｃｈｓｃｈｒ、８８．１２１６＋１９５８）
よりもかなり低く；このことは好都合である。犬におけ
るアポモルフイン−誘導性嘔吐の阻害試験において、本
発明の化合物は、１０■／　ｋｇの投与量レベル及び投
与後４時間で阻害効果を有した。抗ドパミン活性のため
の試験においては、嗅結節及び線条体においてホモバニ
リン酸を有意に高めるＩ−Ａの闇値量は、それぞれ１０
及び２０■／　ｋｇであった。マウスにおける抗アドレ
ナリン活性はひじょうに低い。すなわち１００■／　ｋ
ｇの経口投与量が２０％のマウスのアドレナリン誘発性
致死を妨げる。マンカス　レサス　モンキー（Ｍａｃｃ
ａｃｕｓ　ｒｈｅｓｕｓ　ｍｏｎｋｅｙ）においては、
１０■／ｋｇの経口投与量が血圧、心臓のリズム（脈拍
）又は−船釣行動に対して影響を及ぼさない。化合物Ｉ
−Ａは、ラット線条体におてドパミンＤ−ルセプターに
対してわずかな親和性及び生体外及び生体内の両者でひ
じように低い抗コリン活性を有し、そしてラット脳にお
いてセロトニン及びノルアドレナリンの再摂取の弱い阻
害剤に過ぎない。

化合物１−Ｇは、実質的に長い貯蔵作用性を有する非カ
タレプシー神経弛緩薬の特性を有する。

本発明の化合物の化学的に関連する構造体の中から、文
献は、下記−最中■： 〔式中、ｎ及びＲは式■におけるのと同じ意味を有する
（但しＲはアシルオキシ基である）〕で表されるそれら
の位置的異性体を引用する（Ｂ６ｒｔｌＶ。

μ＆、＋Ｃｏ１１ｅｃｔ、Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏ
＋ｎ＋ｎｕｎ　、　４１＋１８１０＋１９８４）。これ
らの化合物は、通常の活性プロフィールを有する神経弛
緩薬を示す。すなわち、それらはラットにおいて明確な
カタレプシー効果を誘発しくＥＤｓｏが１０〜１５＋ｎ
ｇ／ｋｇである）、同じ動物においてアポモルフイン誘
発性常同症を抑制しくＤｓｏが２〜４　ｍｇ　／　ｋｇ
である）、そしてＤｅｗｓの試験において相当の中枢神
経抑制活性を示す（Ｄｓ。

は約２■／　ｋｇである）。従ってこれらの異性体化合
物は、本発明の化合物のすべての前記利点を欠く。すな
わち、その骨格の位置２への位置８からのクロロ置換基
の単なる位置移動は、この驚（べき神経弛緩活性プロフ
ィールの転化をもたらした。

本発明の式■の化合物は、幾分−膜内且つ好都合な種々
の調製法により得られる。−膜内な調製法は、下記−最
中■： 〔式中、Ｘはハロゲン原子（但し、弗素を除く）、アル
カンスルホニルオキシ基又はアレンスルホニルオキシ基
を表す〕で表される２−〔２−クロロ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ（ｂ　、　ｆ〕チエピン−１０−イルオ
キシ〕エタノールの反応性エステルと下記一般弐■： （式中、ｎ及びＲは式Ｉにおけるのと同じ意味を有する
〕で表されるピペラジン誘導体とを混合することから成
る。これらの反応は、形成されたハロゲン化水素又はそ
れぞれアルカンスルホン酸又はアレンスルホン酸を結合
することができるアルカリ物質の存在下で種々の不活性
溶媒中で行われ得る。最も適切な式■の化合物は、１Ｏ
−（２−ブロモエトキシ〕〜２−クロロ−１０、１１−
ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｆ）チエピン−（ＩＩＩ　、　
Ｘ＝Ｂｒ）であり；便利なアルカリ凝縮剤はアルカリ金
属の炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムであり、そしてジ
メチルホルムアミドが好都合な反応媒体である。

凝縮は高温、好ましくは９０〜１００℃の範囲内で行わ
れる。出発原料である前記１Ｏ−（２−ブロモエトキシ
〕−２−クロロ、１０．１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ　
、　Ｂチエピンは新規化合物であり；２つの異なるその
調製法が例１に記載される。

本発明の式■の化合物を調製するためのもう１つの方法
は、既知の２，１０−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ　、　Ｂチエピン（Ｐｅｌｚ　Ｋ、など、
、Ｃ１１ｅｃｔ、Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ
、　３３＋１８５２，１９６８）と下記−最中■： 〔式中、ｎ及びＲは式Ｉにおけるのと同じ意味を有する
（但し、Ｒ＝ＯＨ及びＲ＝Ｈの場合、ｎ−〇）〕で表さ
れるピペラジノエタノールとの反応から成る。この反応
は、室温でさえ進行し、そして便利には使用される溶媒
、たとえばクロロホルムの還流温度で行われる。式■の
ピペラジン成分が過剰で使用される場合、アルカリ凝縮
剤の存在は必要でなく；シかしながら、後者は、反応路
を促進し、そしてピペラジン成分を節約せしめる。

さらに式■の化合物のもう１つの調製方法は、下記−最
中■： Ｘ（ＣＨ２）ア１１　　　　　Ｖｌ 〔式中、Ｒは式Ｉにおけるのと同じ意味を有し、ｎは１
．２又は３の整数であり、そしてＸは式■におけるのと
同じ意味を有する〕の化合物による下記−最中Ｉ−Ｅ： の化合物のアルキル化である。これらのアルキル化は、
第１の方法と類似する条件下、便利には、たとえば約１
００°Ｃで炭酸カリウムの存在下でジメチルホルムアミ
ド中で行われる。

式１　　（Ｒはアシルオキシ基である）のエステルは、
下記−最中１−Ａ又は■−Ｂ： 〔式中、ｎは２又は３である〕で表されるアミノアルコ
ールを、アルカンカルボン酸又は下記−最中■： Ｙ−Ｃｏ−Ｒ’　　　　　　　■ 〔式中、Ｒ１は式Ｉにおけるのと同じ意味を有し、そし
てＹはヒドロキシル、ハロゲン原子、好ましくは塩素、
又はアルコキシ基、好ましくはメトキシル又はエトキシ
ル基を表す〕で表されるそれらの反応性誘導体によりア
シル化することによって調製される。遊離カルボン酸、
それらの塩化物及び反応性エステルの他に、また酸無水
物又は混合無水物、たとえば炭酸モノエチルとの混合無
水物が、適切なアシル化剤である。酸塩化物が使用され
る場合、アシル化は、煮沸ベンゼン又はクロロホルム中
において便利にもたらされ得る。

本発明の化合物は、塩基性性質のものであり、そして医
薬的に許容できる有機又は無機酸による中和により、本
発明の範囲内に共同で含まれる結晶性付加塩をもたらす
。これらの塩は、医学的投薬形の調製のために及び生物
学的アッセイを行うためにその対応する油状塩基よりも
より適切である。その得られた化合物はラセミ化合物で
あり；それらの構造体は１つの中央キラリティを含む。

本発明に含まれるすべての化合物は新規であり；それら
の本質は、元素分析及び適切なスペクトルにより確かめ
られる。

さらに特定の本発明の個々の化合物の調製方法が、次の
例において与えられるが、それらは例示的であって、限
定するものではない。

計 ２−　（４−（２−Ｃ２−クロロ−１０、１１−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ、ｆ）チエピン−１０−イルオキシ）−
エチル〕ピペラジンー１−イル）エタノールＣＩ”−Ａ
） ジメチルホルムアミド３Ｑｍｌ中、１Ｏ−（２−ブロモ
エトキシ〕−２−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ、ｆ）チエピン７．５ｇの攪拌溶液に、２−（Ｉ
−ピペラジニル）エタノール３．５ｇ及び無水炭酸カリ
ウム３．７５ｇを添加する。その混合物を室温で１時間
、及びその後９０〜９２℃（槽温度、９５〜１００℃）
で６時間攪拌する。その混合物を一晩放置した後、水６
５−により希釈し、そしてトルエン１００−により抽出
する。その抽出物を水により洗浄し、活性炭により濾過
し、そして水７５−中、メタンスルホン酸５−の溶液と
共に振盪することにより、塩基を水性相中にその濾液か
ら抽出する。メタンスルホネートの水溶液を活性炭によ
り濾過し、その濾液を水性アンモニア１２ｍ１によりア
ルカリ化し、そして生成された塩基をトルエンによる抽
出により単離する。通常の方法によるその抽出物の加工
により、標記化合物７．４ｇ（純度９７％、収率８５％
）が得られる。

アセトン、水性エタノール又はエタノール−エーテルの
混合液中におけるそれぞれの酸による前記得られた塩基
の中和は、その対応する付加塩（融点及び結晶化のため
の溶媒が与えられる）：スクシネート、１０３〜１０５
℃（アセトン）、ビス（水素化マレエート）、１６５〜
１６６℃（水性エタノール）、ジメタンスルホネート、
１６０〜１６２℃（エタノール−エーテル）、ジヒドロ
クロリド、１７５〜１７７℃（水性エタノール）を与え
る。

使用される出発原料、１Ｏ−（２−ブロモメトキシ〕−
２−クロロ−１０、１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ　、　
Ｂチエピンは新規化合物であり、まだ文献には記載され
ていない。この原料は、下記の方法Ａ及びＢにより例示
される２種の方法により既知化合物から得ることができ
る。

（Ａ）ベンゼン６０−中、２−クロロ−１０、１１−ジ
ヒドロジベンゾ（ｂ、ｒ）チエピン−１０−オール（Ｐ
ｅｌｚ　Ｋ、７．に者、、１．ｃ、）　６．０　ｇの溶
液を１２〜１４℃に冷却し、攪拌しながら、それらに２
−ブロモエタノール４．５ｇを添加し、そしてその後、
１．５時間内に、三弗化硼素エーテレート３．４　ｇを
滴下する。１２〜１４℃での攪拌をさらに１時間続け、
そしてその混合物を、水３９ｍＲをゆっくりと添加する
ことにより分解する。攪拌を１５分間した後、ベンゼン
層を分離し、水により洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥せ
しめ、そして減圧下で蒸発せしめる。その残渣（８，２
ｇ）は、続く工程で使用され得る必要とされる化合物９
５％を含む粗油状の１Ｏ−（２−ブロモエトキシ〕−２
−クロロ−１０゜１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｆ）チ
エピン物質であり；その純粋な物質の収量は７．８ｇ（
９２％）である。正確な特徴化のために、サンプルをシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する。ベンゼン１
０％を含む石油エーテルによる溶離は、低い極性成分を
除去し、そして石油エーテル７０％及びベンゼン３０％
の混合液による続く溶離は純粋な化合物を与える。その
本質を元素分析及び’ＨＮＭＲスペクトルにより確認し
た。

（Ｂ）２−ブロモエタノール２２．０ｇ、炭酸カリウム
５．０ｇ及び２，１０−ジクロロ−１０、１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ、ｆ）チエピン（Ｐｅｌｚ　Ｋ、　ｆ、
Ｋ　煮、　。

１、ｃ、）　５．０　ｇの混合物を２０〜２２℃で１６
時間攪拌する。その混合物をジクロロメタンｌＱｍｊ！
により希釈し、そして３時間攪拌しながら還流する。冷
却後、ジクロロメタン２０ｍ１をさらに添加し、無機塩
を濾去し、そして同じ溶媒により洗浄し、濾液の揮発物
を減圧下で蒸発せしめ、油状残渣、すなわち約り５％純
度の粗１Ｏ−（２−ブロモエトキシ〕−２−クロロ−１
０，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｆ）チエピンを得；
純粋化合物含有量に基づく収量は６．２ｇ（理論の９５
％）である。その得られた生成物は、方法（Ａ）から得
られた原料と一致する。それはａｇ”　１．４０の密度
及びｎ　、　２０１．６２５の屈折率を有する。

■１ ３−　（４−（２−（２−クロロ−１０、１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ、ｆ）チエピン−１０−イルオキシ）−
エチルコピペラジン−１−イル）プロパツールＣＩ　−
Ｂ） １０−［２−ブロモエトキシ］−２−クロロ−１０、１
１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｒ）チエピン１５．０　ｇ
、３−〔１−ピペラジニル〕プロパツールる例１の条件
下でのジメチルホルムアミド６０−中での反応は、油状
塩基Ｉ−Ｂを１５．７　ｇ　（８６％）を生成せしめる
。アセトン中、適切な量の琥珀酸によるその中和は、そ
れぞれスクシネート−水和物、融点７６〜７７℃（アセ
トン）及びビス（水素化スクシネート）、融点７１〜７
２℃（アセトン）を与える。

刺」− １−（２−（２−クロロ−１０、１１−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ、ｆ）チエピン−１０−イルオキシ）エチル〕−
４−メチルピペラジン（Ｉ−Ｃ）１０−（２−ブロモエ
トキシ〕−２−クロロ−１０、１１−ジヒドロジベンゾ
（ｂ　、　Ｂチエピン１５．０ｇ、ｌ−メチルピペラジ
ン５．０ｇ及び炭酸カリウム５．０ｇのジメチルホルム
アミド６〇−中での例１との類似する反応は、油状塩基
１−（４４，２ｇ（９０％）を与える。水性アセトン中
、琥珀酸によるその中和は、結晶性ビス（水素化スクシ
ネート）、融点１１６〜１１７°Ｃ（水性アセトン）を
もたらす。

虹 ３−　（４−（２−（２−クロロ−１０、１１−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ　、　ｆ）チエピン−１０−イルオキシ
）−エチルコピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
ＣＩ−Ｄ） １０−［２−ブロモエトキシシー２−クロロ−１０、１
１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｆ、ｌチエピン１６．０ｇ
、３−〔１−ピペラジニル〕プロピオンアミド（Ｐｒｏ
ｔｉｖａ　Ｍ、ｆｌコ”ニー、　、　Ｃｏ１１ｅｃｔ、
Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ。

５Ｌ２５９８．１９８６）　６．８　ｇ及び炭酸カリウ
ム５．５ｇの、ジメチルホルムアミド６〇−中での例１
との類似する反応は、油状塩基Ｔ　−Ｄ１８．０ｇ　（
９３％）を与える。アセトン中、琥珀酸によるその中和
は、ビス（水素化スクシネート）、融点１００〜１０３
℃（アセトン）をもたらす。

孤工 １−　（２−（２−クロロ−１０、１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ、ｒ）チエピン−１０−イルオキシ）−エチル
〕ピペラジンＣＩ−Ｅ） ジメチルホルムアミド４５ｍｆ中、無水ピペラジン１３
．７　ｇの溶液に、炭酸カリウム５．５ｇを添加し、そ
して１５分内に、同じ溶媒１５−中、１０−〔２−ブロ
モエトキシシー２−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ　、　ｆ）チエピン１５．０　ｇの溶液を攪拌
しながら滴下する。その混合物を、１００℃で６時間加
熱し、冷却した後、それを１５０−の水と１５０−のベ
ンゼンとに分離し、ベンゼン層を水により洗浄し、そし
て塩基性生成物を、メタンスルホン酸の１０％水溶液１
５０−と共に振盪することによって水性相中に移す。そ
の得られたメタンスルホネートの溶液を、水性アンモニ
ア３０ｄによりアルカリ化し、その得られた塩基をベン
ゼンによる抽出により単離し、その抽出物を蒸発し、そ
して非均質性残渣（１３，７ｇ　）をシリカゲル（Ｋｉ
ｅｓｅ１ｇｅ１４０）３００　ｇを含むカラム上でクロ
マトグラフィー処理する。クロロホルム単独及びエタノ
ール１０％を含むクロロホルムによる溶離は、より低い
極性成分（ジアルキル化された立体異性体ピペラジン８
．０ｇ）を除いた。油状塩基Ｉ−Ｅ（５，７ｇ、３８％
）を、水性アンモニアにより飽和されたクロロホルムに
よる続く溶離により得る。

中和反応は、たとえばジヒドロクロリド−水和物、融点
１５２〜１５４℃（エタノール−エーテル）及びスクシ
ネート、融点１４９〜１５０℃（エタノール）を与える
。

肛 ２−　（４−（２−（２−クロロ−１０，１１−ジヒ、
ドロジベンゾ（ｂ、Ｂチエピン−１０−イルオキシ）エ
チルコピペラジン−１−イル）エチルアセテ−）（Ｉ−
Ｆ） ベンゼン１５０ｍｆ中、化合物１−Ａ（例１）１０．５
ｇの攪拌溶液に、２０分間にわたって塩化アセチル１１
．０　ｇを滴下する。その混合物を６０℃で６時間攪拌
し、冷却した後、その形成された厚い懸濁液を水１００
ｍｆ及びベンゼン１００　ｍｌ中に分配し、全体を水性
アンモニア３０−と共に振盪し、ベンゼン層を水により
洗浄し、乾燥せしめ、そして蒸発せしめ、ガラス状固形
物の形で均質エステルＩ−Ｆ１０．６ｇ　（９１％）を
得る。その中和は、結晶性ビス（水素化マレエート）、
融点１７１〜１７２℃（水性アセトン）及びビス（水素
化スフシネ−１・）、融点９７〜９８℃（水性アセトン
）を与える。

鼾 ２−　（４−（２−（２−クロロ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ　、　Ｂチエピン−１０−イルオキシ）
エチルコピペラジン−１−イル）エチルデカノエート　
（１−Ｇ） （Ａ）ベンゼン４〇−中、化合物Ｉ−Ａ（例１）１０．
０ｇの溶液に、同じ溶媒３〇−中、デカノイルクロリド
（Ｆｉｅｒｚ−Ｄａｖｉｄ　Ｈ，Ｆ、＋Ｋｕｓｔｅｒ　
ｌ’１１Ｈｅｌｖ。

Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　２２，８２．１９３９）　６．９
　ｇの溶液を攪拌しながら滴下し、そしてその混合物を
８時間還流する。

冷却後、それをベンゼン８０−により希釈し、水１００
艷中、湯水性アンモニア１０−の溶液を添加し、そして
その混合物を振盪する。その形成されたエマルジョンを
遠心分離し、そして分離されたベンゼン層を乾燥せしめ
、そして蒸発せしめ、油状塩基１−Ｇ１１．Ｏｇ　（８
０％）を得る。アセトン中、マレイン酸０．９０ｇによ
るこの塩基２．１ｇの中和は、そのビス（水素化マレエ
ート）２．７５ｇ、融点１６５’ｃ　（水性アセトン）
を与える。薬理学的評価のための純粋な塩基を、希釈水
性アンモニアによるその塩の分解、ベンゼンによる抽出
及びそれ自体既知の方法によるその抽出物の加工により
得る。

（Ｂ）クロロホルム５０ｍＲ中、化合物Ｉ−Ａ（例１）
１４．６ｇの溶液に、同じ溶媒３０−中、デカノイルク
ロリド１０．Ｏｇの溶液を２０分間にわたって攪拌しな
がら添加する。その混合物を室温で２時間攪拌し、そし
て４時間還流する。冷却後、その透明な溶液を、クロロ
ホルム５．　Ｑ　ｍｌによす希釈し、そして水性アンモ
ニア１５ｍＮ及び水１０（ｈｆｆｉの混合液と共に振盪
し；相の分離は、上記の場合よりも良好に進行する。ク
ロロホルム部分を乾燥せしめ、そして蒸発せしめ、はぼ
均質の塩基ｌ−０２１，０ｇ　（９０％）を得る。アセ
トン３５０ｍｊ中、マレイン酸８．８ｇによる中和は、
ビス（水素化マレエート）２３．８ｇ、融点１５８〜１
５９℃を与える。アセトン１．５１：水２５−の混合液
からの結晶化の後、その純粋塩（１８，０ｇ　）が１６
３〜１６５℃で溶融する。水１５０ｍｆ中、水性アンモ
ニア３０ｍ２の溶液による分解及びベンゼンによる抽出
は、薬理学的評価のために適切である均質塩基ｒ　−Ｇ
１２．５ｇ（６３％）を与える。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、ｎは０、１、２又は３の整数を表し、そしてＲ
   は水素原子、水酸基又はアシルオキシ基、すなわちＯＣ
   ＯＲ＾１（ここでＲ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿９のアルキル基
   である）を表す〕で表されるピペラジン誘導体類、及び
   医薬的に許容できる有機又は無機酸とのそれらの酸付加
   塩類。 ２、前記誘導体及びその酸付加塩が２−｛４−〔２−（
   ２−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
   チエピン−１０−イルオキシ）−エチル〕ピペラジン−
   １−イル｝エタノール及びそのスクシネートである請求
   項１記載の化合物。 ３、下記一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、ｎは０、１、２又は３の整数を表し、そしてＲ
   は水素原子、水酸基又はアシルオキシ基、ＯＣＯＲ＾１
   （ここでＲ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿９のアルキル基である）
   を表す〕で表されるピペラジン誘導体類、及びそれらの
   酸付加塩類の調製方法であって、下記一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、Ｘはハロゲン原子（但し、弗素を除く）、又は
   アルカン−又はアレンスルホニルオキシ基である〕で表
   される２−〔２−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベン
   ゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−１０−イルオキシ〕エタノール
   の反応性エステルと下記一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、ｎ及びＲは式 I におけるのと同じ意味を有す
   る〕で表されるピペラジン誘導体との反応、及び必要な
   らば、得られた下記一般式 I −Ａ又は I −Ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I −Ａ又は I −Ｂ 〔式中、ｎが２の場合、 I −Ａであり、そしてｎが３
   の場合、 I −Ｂである〕で表されるアミノアルコール
   の脂肪族カルボン酸又は式：Ｙ−ＣＯ−Ｒ＾１〔式中、
   Ｒ＾１は式 I におけるのと同じ意味を有し、そしてＹ
   はヒドロキシル、ハロゲン又はアルコキシルを表す〕で
   表されるそれらの反応性誘導体による続くアシル化、及
   びその得られた塩基の医薬的に許容できる有機又は無機
   酸による中和を含んで成る方法。 ４、１０−〔２−ブロモエトキシ〕−２−クロロ−１０
   ，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピンを、９０
   〜１００℃で炭酸カリウムの存在下でジメチルホルムア
   ミド中において、ピペラジン、１−メチルピペラジン、
   ２−（１−ピペラジニルエタノール、３−（１−ピペラ
   ジニル）−プロパノール又は３−（１−ピペラジニル）
   プロピオンアミドと反応せしめる特許請求の範囲第３項
   記載の方法。 ５、式 I −Ａ又は I −Ｂのアミノアルコールを、式Ｒ
   ＾１ＣＯＣｌ〔式中、Ｒ＾１は式 I におけるのと同じ
   意味を有する〕のアルカンカルボニルクロリドによりベ
   ンゼン又はクロロホルム中において、好ましくはその反
   応混合物の還流温度でアシル化する特許請求の範囲第３
   又は第４項記載の方法。