JPH01110679A - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は、新規な１．５−ベンゾチアゼピン誘導体、さ
らに詳しくは優れた降圧作用、脳、冠血管拡張作用、抗
カルモジュリン作用および／または血小板凝集抑制作用
を有する１、５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその薬
理的に許容しうる酸付加塩に関ずろ。

（従来技術） 米国特許第３，５６２．２５７号には２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ（又はアセトキシ）−５
−［２−（ジメチルアミノ）エヂル］−７＝クロロー２
．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５１
−１）−オンの如き７−クロロ−１゜５−ベンゾチアゼ
ピン誘導体を含む種々のベンゾチアゼピン誘導体が開示
されてお、す、またこれらベンゾチアゼピン誘導体が抗
うつ作用、精神安定作用および／または冠血管拡張作用
を有することが示されている。

（発明の目的） 本発明は、優れた降圧作用、脳、冠血管拡張作用、抗カ
ルモジュリン作用おにび／または血小板凝集抑制作用を
資する１、５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその薬理
的に許容しうろ酸付加塩を提供しようとするものである
。

（発明の構成および効果） 本発明の新規１．５−ベンゾチアゼピン誘導体は次の一
般式（１）で示される。

［式中、環へはハロゲン原子で置換されていることもあ
るベンゼン環、複素環またはチアゼピン環と縮合してナ
フト［２，ｌ　−ｂ］［１，５］チアゼピンを形成する
ナフタレン環を表し、ｒｔｌは低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基または低級アルキルチオ基で置換されている
ことらあるフェニル基または複素環基を表し、Ｒ１は水
素原子または低級アルカノイル基を表し、Ｒ３は（ｉ）
水素原子、（ｉｉ）置換されていることらある複素環基
、（ｉｉｉ）水酸基、（ｉＶ）ハロゲン原子、（〜・）
低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケニル
基、低級アルギニル基、フェニル核−ヒに置換されてい
ることらあるアラルキル括、置換されていることらある
アリール基から選ばれろ１〜３個の基で置換されている
こともあるアミノ話、または（ｖｉ）−Ｙ−１３と−Ｒ
２がいっしょになって一〇　〇　〇　Ｈ、−を表し、Ｙ
は単結合、または酸素原子らしくは水酸基で置換されて
いることもある低級アルキレン基を表し、Ｚは酸素原子
、硫黄原子または２個の水素原子を表す。ただし、Ｒ３
がモノまたはジ低級アルキルアミノ基であるときは、（
ｉ）環Ａが複素環もしくはナフタレン環であるか、（ｉ
ｉ）Ｒ’が複素環基もしくは低級アルキルチオフェニル
基であるか、（ｉｉｉ）Ｙが分岐鎖の低級アルキレン基
、または酸素原子らしくは水酸基で置換されている直鎖
または分岐鎖の低級アルキレン基であるか、または（ｉ
ｖ）Ｚが硫黄原子または２個の水素原子である］上記式
（１）において、低級アルキル基とは炭素数１〜５の直
鎖または分岐鎖アルギルＪ１（を表イフし、たとえば、
メヂル、エヂル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔａｒ
ｔ−ブチル、ペンチル等が挙げられる。

低板アルコギシ乱とは炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖
アルコキシ基を表わし、たとえばメトキン、エトキシ、
ブロボギシ、５ｅｃ−ブトキシ、ペンデルオキソ等が挙
げられる。

低級アルカノイル基とは炭素数２〜Ｇの直鎖または分岐
鎖アルカノイル基を表わし、たとえばアセデル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル等が挙
げられる。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原
子が挙げられる。

低級アルケニル基とは炭素数２〜Ｇの直鎖または分岐鎖
アルケニル括を表わし、たとえばビニル、アリル、イソ
プロペニル、３−へキセニル等が挙げられる。

低級アルキニル基とは炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖
アルキニル基を表わし、たとえばエチニル、２−プロピ
ニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−へギシニル等
が挙げられる。

アラルギル基としては、たとえばベンジル、フェネチル
、３−フェニルプロピル等が挙げられる。

低級アルキルチオ法とはアルキル部分が炭素数１〜５の
直鎖または分岐鎖アルキル基であるアルキルチオ法を表
イフし、たとえばメチルチオ、メチルチオ、５ｅｃ−ブ
チルチオ、ペンチルチオ等が挙げられる。

モノまたはジ低級アルキルアミノ基とはアルキル部分が
炭素数ｌ〜５の直鎖または分岐鎖アルキル基であるモノ
またはジアルキルアミノ基を表わし、たとえばメチルア
ミノ、イソプロピルアミノ、Ｌｅｒｔ−ブチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエヂルアミノ
、メチルプロピルアミノ、ノイソプロビルアミノ等が挙
げられる。

低級アルキレン基とは炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖
アルキレン基を表わし、たとえばメチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン等が挙げられる。

ＩＭ　ａ：環とは飽和または不飽和５０〜７０複素環お
よび縮合複素頌を含み、たとえばインドリル、キノリル
、イソキノリル、ピロリル、ピロリジル、フリル、ヂエ
ニル、オキザゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジル、ピリミジル、モルホリル、ヂオモル
ホリル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゼピニル等
が挙げられる。

置換されていることらある複素環基とは、たとえば水酸
基で置換されていることらある低級アルキル基、アリー
ル基、ハロゲン原子で置換されていることらあるアラル
キル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキ
シカルボニル基などで置換されていることらある複素環
基を表し、たとえばピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジノ、４−フェニルピペラジノ
、４−ベンジルピペラジノ、４−（４−クロロベンジル
）ピペラジノ、４−エトキシカルボニルピペラジノ、４
−ベンジルオキシカルボニルピペラジノ、４−（ジフェ
ニルメチル）ピペラジノ等が挙げられる。

本発明によれば化合物（１）は、たとえば一般式：［式
中、環Ａ、Ｒ’、Ｒ′およびＺは前記に同じＪで示され
る化合物らしくはその塩と一般式：％式％（） ［式中、Ｒ３およびＹは前記に同じ、Ｘｌはハロゲン原
子を表ず］ で示される化合物もしくはその塩とを反応さＵｏること
によって製造ずろことができる。

化合物（ｆｆ）もしくはその塩と化合物（ＩＩＩ）らし
くはその塩との反応は、アルカリ試薬の存在下または非
存在下、適当な溶媒中で実施することができる。遊離形
の化合物（ＩＩ）を使用する場合、当該縮合反応はアル
カリ試薬の存在下に実施するのが好ましい。アルカリ試
薬としては、水酸化アルカリ金属（たとえば、水酸化ナ
トリウＪ・、水酸化カリウム）、炭酸アルカリ金属（た
とえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、水素化アル
カリ金属（たとえば、水素化ナトリウム）などを用いる
ことができる。溶媒としては、たとえばアセトン、酢酸
エチル、ジメチルスルホキシド、ジメヂルホルムアミド
、ジオキサンなどを用いるのが好ましい。また、該縮合
反応は２０〜１００℃、とりわけ２５〜７０℃で実施す
るのが好ましい。

Ｒ２が低級アルカノイル基である本発明の化合物（Ｄは
、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｄもしくはその塩と一
般式： ％式％（） ［式中、Ｒ２゛は低級アルキル基を表ず〕で示される化
合物もしくはその反応性誘導体とを反応させることによ
って製造することもできる。

Ｉｔ’が水素原子である化合物（Ｉ）もしくはその塩と
化合物（ＴＶ）との縮合反応は適当な溶媒中、縮合剤の
存在下に実施することができる。縮合剤としては、たと
えばジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイ
ソプロピルカルボジイミド、Ｎ。

Ｎｏ−ジ−ｐ−トリルカルボジイミドなどが挙げられる
。溶媒としては、たとえば塩化メチレン、クロロホルム
、エーテル、ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミドなどを用いるのが好ましい。本反応はＯ℃〜３
０℃で実施するのが好ましい。

Ｒ２が水素原子である化合物（１）もしくはその塩と化
合物（ＩＶ）の反応性誘導体との縮合反応は適当な溶媒
中で実施することができる。化合物（［Ｖ）の反応性誘
導体としては、たとえば対応する酸ハライド（たとえば
、クロリド、プロミド）、酸無水物、混酸無水物（たと
えば、エトキシカルボニルエステル、イソプロポキシカ
ルボニルエステル、イソブトキシカルボニルエステル）
、活性エステル（たとえば、ｐ−二トロフェニルエステ
ル、２゜４．５−）リクロロフェニルエステル、２，４
．６−ドリクロロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、■−ベンゾトリアゾールエステ
ル）などが挙げられる。溶媒としては、たとえば塩化メ
チレン、エーテル、アセトン、ジオキサン、酢酸エチル
、ベンゼン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミドなどを用いるのが好ましい。当該反応を実
施するに際し、化合物（■）を酸ハライドの形で使用す
る場合は０℃〜３０℃、化合物（ＩＶ）を酸無水物の形
で使用する場合は！５°ｃ−ｔｏｏ℃、化合物（ＩＶ）
を混酸無水物の形で使用する場合は０℃〜３０℃、化合
物（ＩＶ）を活性エステルの形で使用する場合は０℃〜
８０℃で実施するのが好ましい。また、化合物（■）を
酸ハライドの形で使用する場合、当該反応は脱酸剤の存
在下に実施するのが好ましい。脱酸剤としては、たとえ
ばピリジン、トリエチルアミン、炭酸アルカリ金属（た
とえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、炭酸水素ア
ルカリ金属（たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム）、水酸化アルカリ金属（たとえば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム）などが好適に挙げられる。

また、Ｒ２が低級アルカノイル基である本発明の化合物
（１）は、化合物（Ｉｆ）もしくはその塩と化合物（Ｉ
Ｖ）もしくはその反応性誘導体とを反応させ、次いで得
られた化合物［化合物（ｎ）の３位のＯＨ７！１（ＯＣ
Ｏｒｌ”に置換された化合物］もしくはその塩と化合物
（ＩＩＩ）らしくはその塩とを反応させることによって
も製造することができる。化合物（ＩＩ）もしくはその
塩と化合物（■）もしくはその反応性誘導体との反応は
、Ｒ２が水素原子である化合物（■）もしくはその塩と
化合物（ＩＶ）もしくはその反応性誘導体との反応と同
様にして、また化合物（ＩＩ）の３位のＯＨが０ＣＯｒ
（”°に置換された化合物らしくはその塩と化合物（Ｉ
ＩＩ）もしくはその塩との反応は、化合物（１）らしく
はその塩と化合物（［［）もしくはその塩との反応と同
様にして実施することができる。

Ｙが酸素原子で置換されている低級アルキレン基である
本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば化合物（ＩＩ）とク
ロロ酢酸を反応させて対応する酢酸誘導体を得、次いで
この化合物を適当なアミン類と反応させることによって
、またＹが水酸法で置換されている低級アルキレン基で
ある本発明の化合物（１）は、たとえば化合物（ＩＩ）
とエピクロロヒドリンを反応さＵ・、次いで得られた化
合物を適当なアミン類と反応させることによってそれぞ
れ製造することができる。

−Ｙ−Ｒ’と−Ｒ”がイソしョニなッ”Ｃ−ＣＯＣＨｔ
−を表ず本発明の化合物（１）は、たとえば化合物（ｎ
）とクロロアセデルクロリドを反応させて−Ｙ−Ｒ’あ
＜−ＧＯＣＩ−１，Ｃ（ｌである化合物（１）を得、次
いでこの化合物を脱酸剤の存在下に分子内縮合させるこ
とによって製造することができる。

Ｚが２個の水素原子または硫黄原子である本発明の化合
物（０は、Ｚが２ｇの水素原子または硫黄原子である前
記化合物（ｎ）を出発原料として用いて製造してもよい
が、対応するＺが酸素原子である化合物（Ｉ）を常法に
より処理して該酸素原子を還元するかまたは硫黄置換す
ることによってもそれぞれ製造することができる。

また、本発明の化合物（１）はＲ３基として多種類の基
を含有するものであるが、これらの化合物のＲ３基をさ
らに置換反応、加水分解等に付すことによって別の本発
明化合物（１）に導くこともできる。たとえば、（ｉ）
Ｒ３がモノまたはジ置換アミノ基である化合物（１）は
、Ｒ３がハロゲン原子である化合物（１）を対応するア
ミンと反応させることによって、またはＲ３が非置換ア
ミノ基あるいはモノ置換アミノ基である化合物（１）を
適当なアルキル化剤あるいはアシル化剤等と反応させる
ことによって、（ｉｉ）Ｒ３が４−置換ピペラジニル基
である化合物（ＤはＲ３が非置換ピペラジニル基である
化合物（１）の４位に常法により置換基を導入すること
によって、また（ｉｉｉ）Ｒ３が非置換ピペラジニル基
である化合物（１）はＲ３が４−アルキル（またはアラ
ルキル）オキシカルボニルピペラジニル基である化合物
（１）を加水分解することによって、さらに（ｉｖ　）
　Ｒ３がモノ低級アルキルアミノ基である化合物（１）
はＲ３がジ低級アルキルアミノ基である化合物（１）を
ハロゲノギ酸の反応性誘導体と反応させ、ひきつづき水
とともに加熱することによってそれぞれ製造することら
できる。

本発明の化合物（１）はベンゾチアゼピン骨格の２及び
３位に２個の不斉炭素原子を有するため４種の異性体［
即ち、（＋）−シス、（−）−シス、（＋）−トランス
及び（−）−）−ランス異性体］か存在するが、上記全
ての反応はラセミ化を伴わずに進行するため、原料化合
物として化合物（ＩＩ）の光学活性体を使用すれば、本
発明の化合物（１）の光学活性体を容易に取得すること
ができる。

Ｚが酸素原子である本発明の原料化合物（Ｉｌ）は、た
とえば一般式： ［式中、環へは前記に同じコ で示される化合物と一般式： ［式中、Ｒはエステル残基を表し、Ｒ１は前記に同じコ で示されるβ−置換グリシド酸エステルとを反応させる
ことによって製造することができろ。また別法によれば
、式（Ｖ）の化合物のアミノ基がニトロ基に置換されて
いる化合物を出発原料として用い、このニトロ化合物を
化合物（Ｖｌ）と反応させた後に該ニトロ基を常法によ
り還元することによっても製造することができる。

Ｚが２個の水素原子である化合物（「）は、Ｚが酸素原
子である化合物（ＩＩ）を常法により還元することによ
って、またＺか硫黄原子である化合物（■）は、Ｚが酸
素原子である化合物（ＩＩ）を常法により硫黄置換する
ことによってそれぞれ製造することができる。

本発明の化合物（１）を医薬として使用する場合、これ
を遊離化合物としても、またはその薬理的に許容しうる
酸付加塩としても使用することができる。このような薬
理的に許容しうる酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩の如き無機酸付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルポン酸塩、コハク
酸塩の如き有機酸付加塩などが挙げられる。これら塩は
、例えば化合物（１）を酸で処理することにより容易に
取得することができる。化合物（１）もしくはその薬理
的に許容しうる酸付加塩は経口的にも非経口的にも投与
することができろ。

本発明の化合物（１）およびその薬理的に許容しうる酸
付加塩は優れた降圧作用および脳・冠血管拡張作用を有
している。

血管拡張剤として、例えば５−［（３，４−ジメトキシ
フェニル）メチルアミノ］−２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル（−船名
：ベラパミル）などがすでに市販に供されているが、こ
のような血管拡張剤は房室伝導時間を抑制して房室伝導
時間を延長させ、かかる伝導障害により時に不整脈が引
き起こされるとされている。しかしながら、本発明の化
合物（１）およびその塩は、このような既知血管拡張剤
とは異なり、副作用（例えば、房室伝導抑制作用、心拍
減少作用）を殆ど示さないと共に毒性も低い。

このため、化合物（１）およびその塩は副作用（房室伝
導抑制作用）に対する脳もしくは冠血管拡張作用の治療
係数が高く、しかも脳もしくは冠血管拡張剤として使用
する場合には安全性が高いという特徴を有している。従
って、化合物（１）およびその塩は脳血管れん縮、脳虚
血、脳梗塞などの脳疾患；狭心症、心筋梗塞などの心臓
疾患の治療・予防に有用である。

さらに、本発明の化合物（１）およびその塩は優れた血
小板凝集抑制作用を有する。血小板凝集抑制作用は脳血
管拡張作用と相まって脳血管れん縮、脳虚血、脳梗塞な
どの脳疾患の治療に役立つものである。

さらにまた、本発明の化合物（１）およびその塩は優れ
た抗カルモジュリン作用も有する。カルモジュリン拮抗
剤は血管弛緩作用［ザ・ジャーナル・オン・ファーマコ
ロジー・アンド・イクスベリメンタル・セラビューティ
クス、第２５６巻、第８−１５頁（１９７８年）参照］
および血小板凝集抑制作用［ザ・ジャーナル・オン・バ
イオロジカル・ケミストリー、第２５６巻、第１２５２
３−１２５２８頁（１９８１年）：ネイチャー、第２８
７巻。

第８６３−８６５頁（１９８０年）参照コを有すること
が報告されている。

本発明の化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容しうる
酸付加塩を医薬として使用する場合、前記化合物（１）
もしくはその塩を経口もしくは非経口投与に適した医薬
賦形剤と混合した医薬製剤として使用することができる
。この上うな賦形剤としては、例えばデン粉、ラクトー
ス、グルコース、リン酸カリウム、とうもろこしデン粉
、アラビアゴム、ステアリン酸、その他通常の医薬賦形
剤などを好適に使用することができる。医薬製剤は、錠
剤、火剤、カプセル、原剤の如き固型剤であってもよく
、また溶液、けん濁液、乳液の如き液剤であってもよい
。さらに、非経口的に投与する場合は、この医薬製剤は
注射液として使用することもできる。

本発明の化合物（１）もしくはその薬理的に許容しうる
塩の１日当りの投与量は投与方法、患者の年令、体重、
状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、１日当
りの投与量は約０．０５〜ＩＣＪｔ９／ｋｇが好ましく
、とりわけ経口投与では約０゜５〜ＩＯ，Ｗｇ／ｋｇ、
非経口投与（例えば、静脈内注射）では約０．０５〜２
ｔｘｇ／ｋｇが好ましい。

以下に実施例および製造例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

実験例１ 降圧作用 （方法） 水に溶解或いは懸濁した検体（投与ｌ：３０ｆｆ９／ｋ
ｇ）を！夜絶食させた高血圧自然発症ラッ１−（Ｓｒ−
ＩＲ）に経口投与した。投与後、ラットの収縮期血圧を
プレチスモグラフ法（ザ・ジャーナル・才ブ・ラボラト
リ−・アンド・クリニカル・メディシン、第７８巻、第
９５７頁（１９７１年））により測定した。検体の降圧
作用は下式より算出した“血圧降下値（ΔｉｚＨｇ）”
で評価した。

血圧降下値（Δｙｔｍ　Ｉ−１ｇ）　＝［検体投与直前
の血圧］−［検体投与後の血圧］（結果） 結果は下記第１表の通りである。

＊）検体化合物の化学名： （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−アセトキシ−５−［２−ジメチルアミノ）エチル］−
２，３−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｂｌ［＋　、５］
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン・フマル酸塩実施例１ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン　１０ｇをジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）８０ｍ１２に溶解し、水酸化カリウム
４．２ｇを加えて約１時間撹拌する。次いで２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩
８．４１！？を加え、室温で撹拌ずろ。

反応終了後、反応液を氷水に注加し、ベンゼンで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥したのち塩酸塩にかえ、含水エ
タノールから再結晶して（±）−ｃｉｓ−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）（以下余白） エヂル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５１−１）−オン・塩酸塩１４．５ｇ（９０％
）を得る。

Ｍ、ｐ、：１５７−１５９°Ｃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４４８ Ｉ　ｎ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−１）：２７００−２３００
．１６６０．１６０５ 実施例２ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｂ
］［１，５］ヂアゼピン−４（５１−Ｉ）−オン３．５
２ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・■（Ｃ
Ｑｌ、１７ｇ、Ｋ　ｖ　Ｃ０，３、２４９を、アセトン
１３５Ｊ１１２中で還流する。反応終了後、無機物を除
去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロロホルムに溶解
し、水洗、乾燥した後、濃縮し、シリカゲルクロマトグ
ラフィーで分離する。

クロロホルム：メタノール（３０：ｌ）で溶離すると、
最初に（±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−２，３−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｂ］［１
，５］ヂアゼピンー４（５Ｈ）−オン２．０１ｙが得ら
れる。

これをフマル酸で処理し、エタノールから再結晶して対
応するフマル酸塩を得る。

Ｍ、ｐ、：２１６−２１８℃（分解） Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）＋　４２２　（Ｍ”″）Ｉ　Ｒ（Ｎ
ｕｊｏｌ、ｃｍ−リ：３４６０．３０５０．１７３０、
ＩＯ＋３０ 元素分析値（ＣｚａＨｚａＮｔＯａＳ−Ｃ４Ｈ＋Ｏａと
して） ＣＨＮ　　　Ｓ 計算値：　６２．４４．５．６１．　５．２０．５．９
５実測値：　６２．２９．５．６６、　５．２４．６．
０５次いで溶出する部分から（±）−ｃｉｓ　−２−（
４−メトキシフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ
）エチル］オキシー２．３−ジヒドロ−ナフト［２，１
−ｂ］［１，５］ヂアゼビ：／　−４（５Ｈ）−オフ　
４　ｏＯｍｇを得る。

Ｍ、ｐ、：１３６−１３８℃（再結晶溶媒二゛エタノ−
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２２　（Ｍ”　）Ｉ　Ｒ（Ｎｕ
ｊｏｌ、ｃｍ−つ：３３４０．３３１Ｏ１３２７０，３
１１Ｏ１３０６０、１６６０実施例３ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（ピペラジノ）エチル］−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン　８２７３１９．２−ブロモエタノール５００
ａ＋ｙおよび炭酸水素ナトリウム　５０４ｙｔ９を、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５ｘ＆中、５０℃で一
夜撹拌する。冷却した後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルを加える。無機物を濾去した後、溶媒を留去し、残渣
をイソプロパノ−ルージイソプロピルエーテルから再結
晶すると（±）−ｃｉｓ−２−（４−メトキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−５−（２−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジノ］エチル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５１−１）−オン５８
０ｇｙ（６３，４％）が得られる。

Ｍ、ｐ、＋９９−１０１’Ｃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４５７ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ａｍ−’）：３２００．１６６５
、＋６１０、　ｌ　５８０ 実施例４ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（４−ベンジルピペラジノ）
エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５１−１）−オン５．３９のベンゼン６０酎溶
液に、還流下、ベンジルオキシカルボニルクロリド５．
４９のベンゼン５ｘＱ溶液を滴下し、同温度で３０分間
撹拌する。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を塩
酸塩にかえ、含水メタノールから再結晶して（±）−ｃ
ｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−５−（２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ペラジノコエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５１−１）−オン・塩酸塩・１／２
Ｈ１０５，８９Ｃ９３％）を得る。

Ｍ、ｐ、：ｌ　Ｂ　Ｂ−１８９℃（分解）Ｍａｓｓ（ｍ
／ｅ）：５４７ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−リ：３６４０．３４００．
２７００−２０００．１６９５．１６５５、寒監鯉ｉ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（２−［４−（ベンジルオキシカル
ボニル）ピペラジノコエチル）−２，３−ジヒドロ−■
、５−ベンゾチアゼピンー４（５１−１）−オン・塩酸
塩・ｌ／２Ｈ１０２，３３９を、メタノール５０蛙およ
び水３蛙中、１０％パラジウム−炭素触媒１ｇの存在下
、４０ｐｓｉで接触還元する。触媒を濾去した後、濃縮
し、残渣を塩酸塩にかえ、含水メタノールから再結晶し
て（±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−５−［２−（ピペラジノ）エチル］−
２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン・２塩酸塩　１．８９（９２％）を得る。

Ｍ、ｐ、：２６４−２６５℃（分解） Ｍａｓｓ（ｎ＋／ｅ）：４１３ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ａｍ−リ：３４５０．３１００．
２７５０−２２５０．１６６０．１６００実施例６ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−アセトギシー５−（２−［４−（ベンジルオキシカル
ボニル）ピペラジノ］エチル）−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．１８９
の酢酸１．５ＪＩＩ２溶液に、冷却しながら、２５％Ｈ
Ｂ　ｒ−酢酸４舷を加える。この混合物を室温で１．５
時間反応させた後、ジエチルエーテルで希釈し、析出す
る結晶を含水イソプロパツールから再結晶して（±）−
ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセト
キシ−５−［２−（ピペラジノ）エチル］−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
・２臭化水素酸塩・１／２ｌ−１ｔＯ１，１’１Ｆ（８
９，１％）を得る。

Ｍ、ｐ、：２０２−２０３℃（分解） Ｍａｓｓ（ｍ／　ｅ）　：　４５５ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ａｍ−１）：　３４５０．２８０
０−２３００．１７５０．１７３５、ｌ６８０、叉皇皿
Ｌ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（３−クロロプロピル）−２゜３−
ジヒドロ−里、５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン　１．４ｇ、トリエチルアミンｌ　、　５　Ｊ！＋！
。

■−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン８３０ｉｙお
よびＤＭＦ　ｌ　Ｏ村の混合物を、５０−６０℃で５時
間加温する。次いで混合物を水中に注加し、炭酸カリウ
ムでアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール／
ａアンモニア水＝１８０／２０１０．５）で精製すると
油状物として（±）−ｃｉｓ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−５−（３−［４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジノコプロピル）−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン　
１．１ｙ（６５％）が得られる。

これを塩酸で処理し、含水エタノールから再結品して対
応する２塩酸塩・ｌ／２Ｈ，Ｏを得る。

Ｍ、ｐ、：２３Ｂ−２４１℃（分解） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７１ １　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−’）：３４３０．３１５０
．２７５０−２２００．１６８５．１６１Ｏ実施例８ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５１■）−オン　１．５９、炭酸カリウム
ｔ、ｅｅ９、エビクロロヒドリン１．１１１Ｆおよびア
セトン４０ａＱの混合物を、５０℃で一晩、加熱撹拌す
る。次いで不溶物を濾去し、溶媒を留去した後、残渣の
油状物にベンゼン３０ｔｘＱおよびジエチルアミン５ｍ
１２を加え、室温で反応させる。反応終了後、威圧濃縮
し、残渣を１０％塩酸に溶解する。この溶液を酢酸エチ
ルで洗浄し、炭酸カリウムでアルカリ性とした後、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、濃縮し
、油状物として（±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−［３−（ジエチルア
ミノ）＝２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５１−１）−オン　
Ｉｇ（４６％）を得る。

これをマレイン酸で処理し、アセトン−ジイソプロピル
エーテルから再結晶して対応するマレイン酸塩を得る。

Ｍ、ｐ、：１２５−１２７°Ｃ Ｍａｓ＋＋（ｍ／ｅ）：４３０ ［Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−リ：３３５０．２７００−２
１５０．１６６０．１６４５．１６１０実施例９ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｍ）−オン　１．０９のＤＭＦ　　１５
１１２溶液に、６０％水素化ナトリウム（油中分散物）
　１４０　Ｈ１次いで２−クロロエチルプロミド５・２
０ｍｇを加え、室温で１日撹拌する。次いでこの混合液
を氷水中に注加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：クロロホルム）で精製し、エタノールから再
結晶すると（±）−ｃｉｓ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−（２−クロロエチル）−２
，３−ジヒドロ−ｉ、ｓ−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン４６０ｍ９（３８％）が得られる。

Ｍ、ｐ、：Ｉ　２９−１３０℃ Ｍａｓｓ（ＩＩｌ／ｅ）：３６５．３６３Ｉ　Ｒ（Ｎｕ
ｊｏｌ、ｃｍ−１）：３４６０．１６６５、実施例１０ （±）−ｃｉｓ、−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５１−１）−オン３０９．６５％水素化ナ
トリウム（油中分散物）４ｇ、２−（テトラヒドロピラ
ニルオキシ）エチルクロリド２０９およびＤＭＦ３００
ｍ（ｌの混合物を、上記実施例９と同様に反応、処理し
、油状物として（±）　−ｃｉｓ　−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（テトラヒ
ドロピラニルオキシ）エチル］−２，３−ジヒドロ＝１
．５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３９９（９
１％）を得る。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　４２９ この油状物にエタノール５００１１１１２および水２０
０Ｊ１１２を加えて溶解し、この溶液に濃塩酸２ｘ（ｌ
を加え、４０℃で加水分解する。反応液を減圧濃縮し、
残渣を含水エタノールから再結晶すると（±）−ｃｉｓ
−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５
−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５１−Ｉ）−オン２４９（
７０％）が得られる。

Ｍ、ｐ、：１４２．５−１４４℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　３４５ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ａｍ−’）：３４７０．１６５５
．１６４０．１６００ 実施例１１ （±）　−ｔｒａｎｓ　−２−（４−メトキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ピリド［２゜
３−ｂｌ［１，５］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン　１
゜０９（３，３２ｍモル）をＤＭＳＯ４，５ｉ１２に溶
解し、水酸化カリウム３９０１ｇ（７，０３１モル）、
次いで２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩
５００１ｇを加える。この混合液を室温で４時間、５０
−６０℃で４０分間撹拌した後、氷水中に性用し、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、減圧濃
縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して（±
）　−ｔｒａｎｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル
］−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂコ［１，５
］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン　５０６ｍｇ（４０，
６％）を得る。

Ｍ、ｐ、：１３３−１３４℃ Ｘ凰厩上先 （±）　−ｔｒａｎｓ　−２−（４−メトキシフェニル
）＝３−メトキシメチルオキシ−５−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−ピリド［２゜３
−ｂｌ［１，５］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン２゜０
ｆ（４，８０ｍモル）を１０％塩酸２０ｚＱと室温で一
晩撹拌する。次いで反応液を炭酸カリウムでアルカリ性
にした後、クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾
燥した後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルーヘギザンよ
り再結晶して（±）−ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−
ｂコ［１，５］チアゼヒン−４（５１’ｌ）−オン・１
／４１−１．０　１．５３ｇ（８４゜５％）を得る。

Ｍ、り、：１３３−１３４℃ これをシュウ酸で処理し、メタノールから再結晶して対
応するシュウ酸塩・１／４１−１．０を得る。

Ｍ、ｐ、：１１５−１１６℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７３ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ”）：　ｌ　６７５．１６０
０元素分析値（Ｇ　＋ｓＨｔｓＮｓｏ　５Ｓ−ＣｔＨｔ
ｏ　４・１／４ＨＩＯとして） ＣＨＮ　　　Ｓ 計算値：　５３．８９．５．４９．　８．９８．６．８
５実測値：　５３．８７．５．４０．　８．８１．６．
９５実施例１３ 実施例１２と同様にして（±）−ｃｉｓ　−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−ピリド［
２，３−ｂ３［１，５］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン
を８０％の収率で得る。

Ｍ、ｐ、：８５−８７℃（再結晶溶媒：酢酸エチル−ジ
イソプロピルエーテル） Ｍａｓｓ（ｍ／　ｃ）　：　３７４．２２１１　Ｒ（Ｎ
ｕｊｏｌ、ａｍ−’）：　１６８０元素分析値（Ｃｔｏ
ｌ−１ｔ３ＮａＯｓＳとして）ＣＨＮ　　　Ｓ 計算値：　６１．１０．６．２１．１１．２５．８．５
９実測値：　６０．９７．６．２６．１１．０６．８．
３７実施例１４ ｉ）（±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン５２．６０％水素化ナト
リウム（油中分散物）ｔ、６９、クロロ酢酸２．３ｇお
よびＤＭＦ３０ｍｇを用い、前記実施例９と同様に反応
、処理し、得られた結晶を含水エタノールから再結晶し
て（±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５１−１）−オン−５−酢酸・１／３エ
タノール２．５ｇ（４０％）を得る。

Ｍ、ｐ、：２１４−２１５℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３５９．３３０．２２２．１４９
、＋２１ ｉｉ）ｉ）で得た酢酸誘導体１．５２９をクロロホルム
３０村にｕＥさせ、トリエチルアミンを加えて２０分後
に１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン５８０ｍｇ
およびジフェニルホスホリルアジド１．２３ｇを加え、
２日間撹拌する。反応液を１０％炭酸カリウム水溶液、
次いで水で洗浄し、１０％塩酸で抽出する。この１０％
塩酸抽出液を炭酸カリウムでアルカリ性にし、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、濃縮上、
残渣をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶して（
±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン−５−酢酸・４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジンアミド　８６０ｉｙ（４５％）
を得る。

Ｍ、ｐ、：１４７−１４９°に の化合物を塩酸で処理して対応する塩酸塩・１／２Ｈ，
Ｏを得る。

Ｍ、ｐ、：２３６−２３９℃（再結晶溶媒ニア０％エタ
ノール−水） Ｍａｓｓ（ｍ／　ｅ）：４７１ １　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−リ：３３００．３２００．
１６７０、！６５０．１６０５ 実施例１５ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｂ］［、■、５
］チアゼピンー４（５１−Ｄ−オン２．３２９を、酢酸
−無水酢酸（１：Ｉ）７０１１２中で還流する。反応終
了後、減圧濃縮し、残渣を少量のエタノールに溶解し、
この溶液にフマル酸を加えて析出する結晶をエタノール
から再結晶すると（±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−ナフト［２，１
−ｂ］［１，５］チアゼピン−／１（５１−１）−オン
・フマル酸塩２．０９が得られる。

Ｍ、ｐ、：２１　Ｇ−２１８，５℃（分解）Ｍａｓｓ（
ｎ／ｚ）：４６４　（Ｍ”　）Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ａ
ｍ−り：３０６０．３０４０．２６００−２３００．１
７４０．１６９０元素分析値（ＣｔＪ（ｔ＋＋Ｎ　ｔｏ
　４Ｓ−Ｃ４ｔｌ　４０４として） ＨＮ 計算値：　６２．０６．５．５Ｂ、　　４．８２実測値
：　６２．０１．５．５９．　４．８７実施例＋６ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒトロキシー５−（２−［４−（ベンジルオキシカル
ボニル）ピペラジノコエチル）−２，３−ジヒドロ−！
、５−ベンゾチアゼピンー４　（５Ｈ）−オン１．０８
９、ピリジン７ｚＱおよび無水酢酸１　、５　ｍ（１の
混合物を一晩放置した後、ベンゼンで希釈し、希水酸化
アンモニウム、次いで水で洗浄する。この溶液を乾燥し
た後、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル−イソプ
ロパノールから再結晶して（±）−ｃｉｓ　−２−（４
−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−［
４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジノコエチル
）−Ｚ、ａ−＞ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５１−１）−オン　９６０ｉ９（８２，８％）を得る
。

Ｍ、ｐ、：１６１−１６２℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　５８９ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ａｍ−１）：　１７６０、！６９
０．１６７５．１Ｇ１０ 実施例Ｉ７ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（モルホリノ）エチル］−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン　１．０９をピリジン５１１２に溶解し、水冷
下にアセチルクロリド０　、５　ｚＱを加え、室温で撹
拌する。反応終了後、ベンゼンで希釈し、氷片を加える
。ベンゼン層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び水で洗浄し、乾燥した後、濃縮する。残渣を塩酸塩に
かえ、エタノールから再結晶して（±）−ｃｉｓ　−２
−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（
２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５１１）−オン・塩酸塩　１．
０７ｇ（９０％）を得る。

Ｍ、ｐ、：２２２°Ｃ Ｍａｓｓ（ｍ／　ｅ）　：　４５６ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ａｍ−リ：３４７０．３４２０．
２４３０、！７３５．１６８０．１６０５実施例ｌ８ ｉ）（±）−ｃｉａ−２（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（ピペラジノ）エチ／Ｉ／］
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン　１．３５９、炭酸水素ナトリウム７００
＊ｙおよび２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシエ
チルプロミド８７０Ｒ９を、実施例３と同様にして反応
させ、後処理し、油状物として（±）−ｃｉｓ　−２−
（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２
−［４−（２−テトラヒドロピラニルオキシエチル）ピ
ペラジノコエチル）−２．３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｉ−１）−オン１．７ｇを得る。

ｉｉ）無水酢酸（，５ｉσおよびピリジン１ＯＩｌｏ２
を用い、実施例１Ｇと同様にしてｉ）で得た化合物をア
セチル化し、曲状物として（±）−ｃｉｓ　−２−（４
−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−４
４−（２−テトラヒドロピラニルオキシエチル）ピペラ
ジノコエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５１４）−オン　１．６ｇを得る。

１ｉｉ）　ｉｉ）テ得た化合物を、０．ＩＮ−塩酸１５
ｘ（１およびメタノール３ｍＱ中で５時間撹拌した後、
酢酸エチルおよび濃アンモニア水を加える。次いで酢酸
エチル層を分離し、水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣を
プレパラティブＴＬＣ［シリカゲル：クロロホルム−メ
タノール（１０：１）］で精製すると油状物として（±
）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジノコエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン　１ｇ（７７，９％
）が得られる。

これを塩酸で処理し、メタノールから再結晶して対応す
る２塩酸塩を得る。

Ｍ、ｐ、：２４９−２５０℃（分解） ＭａｓｓＱ＋＋／ｅ）：　５００ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−’）：３４００．２７５０
−２３００．１７４０．１６７０．１６０５実施例１９ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｉ−１）−オン３．４３９．２−（Ｎ−
メチＪ％、−Ｎ−ベンジルア゛ミノ）エチルクロリド・
塩酸塩２．４２９、炭酸カリウム３．４５９およびアセ
トン４０ｍ（ｌを、実施例２と同様にして反応させ、塩
酸塩にかえた後、エタノール−ジエチルエーテルから再
結晶して（±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−アセトキシ−５−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩４．９
５９（９０％）を得る。

Ｍ、ｐ、：１８２−１８４℃　　　　　Ｍａｓｓ（ｍ／
ｃ）：４９０ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−１）：３３８０．２６００
−２１００、！７３５、■６８５、＋６０５実施例２０ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン　６００ｉｙ、ベンジルクロリド　１　、
５　ｒｘＱおよびアセトン５ｚＱの混合物を加熱還流す
る。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を含水イソプロパノ
ールから再結晶して（±）−ｃｉｓ　−２−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・ベンジルクロリド６
８３ｚｔＣ８５％）を得る。

Ｍ、ｐ、：２０５−２１０’Ｃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４４８ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｏ＋−リ：３３７０，３１５０
゜１６６５．１６００ 実施例２１ ｉ）（±）−ｃｉｓ　−２−（２−チエニル）−３−ヒ
ドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン２，５ｙ（９，０３ｇモル）、２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルクロリド
・塩酸塩２．１８１Ｆ（９，９３ｇモル）、炭酸カリウ
ム　３．１２ｇ（２２，６ｇモル）およびアセトン５０
村の混合物を、−晩加熱還流する。反応終了後、無機物
を濾去し、減圧濃縮すると油状物として（±）　−ｃｉ
ｓ　−２−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ−５−［
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルコー２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン４．０８ｇが得られる。

これを塩酸で処理して対応する塩酸塩を得る。

Ｍ、ｐ、：１９Ｂ−２００℃（分解） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４２４．３３３ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃ＋ｓ−’）：　Ｉ　Ｇ　５０ｉ
ｉ）このＮ−ベンジル体３．７５９、ベンジルオキシカ
ルボニルクロリド６．００９（３５，２ｗモル）および
ベンゼン５０ｘＱの混合物を４時間還流した後、威圧濃
縮し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄する。得られた（±）
−ｃｉｓ　−２−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ−
５−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−，１（５Ｈ）−オン５．１４ｇに、無水
酢酸ｌＯ肩ｅおよびピリジン１村を加え、１００℃で２
時間加熱する。ついで反応液を減圧濃縮すると油状物と
して（±）−ｃｉｓ−２−（２−チエニル）−３−アセ
トキシ−５−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ）エチルコー２．３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５１−Ｉ）−オン６．２３
９が得られる。

１ｉｉ）ｉｉ）で得た化合物を酢酸６１１２に溶解し、
室温で２５％Ｉ−Ｉ　Ｂ　ｒ−酢酸ＧｔｘＱを加え、同
温度で３．５時間撹拌する。ついで反応液をジエチルエ
ーテルで希釈し、生成する沈澱を濾取し、ジエチルエー
テルで洗浄する。このＨＢ　ｒ塩を水に溶解し、ベンゼ
ンを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にする。ベ
ンゼン層を分離し、水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣２
゜８３ｇをシュウ酸塩にかえ、ＤＭｒ−一・イソブ（Ｊ
パノールから再結晶して（±）−ｃｉｓ−２−（２−チ
エニル）−３−アセトキシ−５−［２−（メチルアミノ
）エチル］−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩　１．８５９を得
る。

Ｍ、ｐ、：１９５−１９７℃（分解） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　３７７ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−リ：１７４０、！６８０元
素分析値（Ｃ２゜Ｈｔ　ｔ　Ｎ　ｔ　Ｏａ　Ｓ　＊とし
て）ＣＩ−Ｉ　　　Ｎ　　　Ｓ 計算値：　５１．４９．４．７５．　６．００．１３．
３４実測値：　５１．３１．４．８３．　６．１：（、
１３，０５実施例２２ （±）　−ｃｉｓ　−２−（２−チエニル）−３−アセ
トキシ−５−［２−（メチルアミノ）エチル］−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン・シュウ酸塩１．０ｇを、炭酸カリウム２゜０９の
水１０ｍＱ−メタノール１０ｘＱ溶液に加え、室温で２
時間撹拌する。ついでこの溶液に酢酸エチルを加えて抽
出し、抽出液を水洗、乾燥した後、濃縮する。この残渣
を塩酸塩にかえ、エタノールから再結晶すると（±）−
ｃｉｓ　−２−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ−５
−［２−（メチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５ｒ−１）−オン・
塩酸塩６５０ｘｇが得られる。

Ｍ、ｐ、：２２５−２３０℃（分解） Ｍａｓｓ（ｎ／ｅ）：　３３５ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃａ＋−リ：３４７０．２６８０
、元素分析値（Ｃ＋ｓｌ（＋５ＮｔＯｔＳｘＣ１２とし
て）ＣＨＮ　　　Ｓ　　　ＣＱ 計算値：　５１．８１．５．１６．　７．５５．１７．
２９．９．５６実測値二５２．０５．５．２５．　７．
４２．１７．２４．９．５３去１し１２３ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン３０９のジオキサン３６０Ｍ
Ｉ２溶液を、水素化アルミニウムリチウム１１．４ｙの
ジオキサン４００３！１２溶液に、９５−１００℃で滴
下し、ついでこの溶液を３０分間還流する。反応終了後
、含水Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆを加えて錯体を分解し、無機物を
濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルから再
結晶すると（±）−ｃｉｓ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−２゜３．４．５−テトラヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン２５．８９が得られる。

Ｍ、ｐ、：１６６−１６８℃ これを塩酸で処理し、メタノール−ジイソプロピルエー
テルから再結晶して対応する塩酸塩を得る。

Ｍ、ｐ、：２２３−２２４℃（分解） Ｍａｓｓ（ｍ／　ｅ）：　２８７ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ａｍ−リ：３１６０．２５８０．
２５２０．２４５０．１６０５ 上記と同様にして（±）−ｔｒａｎｓ　−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピンを得る。

Ｍ、ｐ、：Ｉ　１７−１１８．５℃（再結晶溶媒：イソ
プロパツール） また、この化合物をメタンスルホン酸で処理して対応す
るメタンスルホン酸塩を得る。

Ｍ、ｐ、：１９９．５−２０１．５℃（分解）（再結晶
溶媒：メタノール） Ｍａｓｓ（ｍ／　ｅ）：　２　Ｂ　？ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−リ：３２８０．２７２０．
２５２０．２４５０．１６１０ 実施例２４ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（３−クロロプロピオニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ＝Ｌ、Ｓ−ベンゾチアゼピン
２．２ｇ、ｌ−フェニルピペラジン１．０４９、トリエ
チルアミン５ｍ１２およびエタノール５０１１２の混合
液を一晩還流した後、析出する結晶を濾取し、酢酸エチ
ルから再結晶すると（±）−ｃｉｓ　−２−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［３−（４−フ
ェニルピペラジノ）プロピオニル］−２゜３．４．５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン２．４５９が
得られる。

Ｍ、ｐ、：ｌ　５４−１５５．５℃ これを塩酸で処理し、エタノール−ジイソプロピルエー
テルから再結晶すると対応する２塩酸塩・１／２１−１
１０　２．８９が得られる。

Ｍ、ｐ、：ｌ　Ｇ　Ｇ　−１６８，５℃（分解）Ｍａｓ
ｓ（ｍ／ａ）：　５０３ Ｉ　ＩＮ（Ｎｕｊｏｌ、ａｍ−り：３４００．２７００
−２０００．１６７０．１６０５ 実施例２５ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−クロロアセチル−２，３，４゜５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン３゜５ｇ、ピ
ペリジン４゜１９およびエタノール５０ｘＱの混合物を
１時間還流した後、威圧濃縮する。残渣に５％炭酸水素
ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出し、酢
酸エチル層を分離、水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣を
ベンゼン−ジイソプロピルエーテルから再結晶すると（
±）−ａｉｓ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（ピペリジノ）アセチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン３．６７
ｇ（９３％）が得られる。

Ｍ、ｐ、：１２２．５−１２４．５℃ これを塩酸で処理し、イソプロパノ−ルージイソプロピ
ルエーテルから再結晶して対応する塩酸塩３．７１９を
得る。

Ｍ、ｐ、：Ｉ　９１．５−１９４℃（分解）Ｍａｓｓ（
ＩＩｌ／ｅ）：４１２ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−リ：３２６０．２７４０−
２５００、！６４０．１６１Ｏ１１５８０実施例２６ （±）−ｔｒａｎｓ　−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−クロロアセチル−２，３，４゜
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン　ｌ。

１ｇおよび２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
アミン１．６４９をＤＭＦＧｙｘＱ中で撹拌する。反応
終了後、混合物を氷水中に沈船し、析出する結晶を濾取
し、エタノールから再結晶すると（±）−ｔｒａｎｓ　
−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５
−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ
］アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン　１．３６ｇ（８９％）が得られる。

Ｍ、ｐ、：１５９−１６０℃ これをマレイン酸で処理し、イソプロパノ−ルーメタノ
ールから再結晶して対応するマレイン酸塩１．５２ｇを
得る。

Ｍ、ｐ、：１８７−１８９℃（分解） Ｍａｓｓ（ｍ／　ｅ）　：　５０８ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ａｍ−’）：３３２０．３１４０
．１６８０．１６１０ 実施例２７ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルピペラジノ）アセチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン９ｇのベンゼン７０３１１２溶液に、ベンジル
オキシカルボニルクロリド９．１５９を還流下に滴下す
る。混合物をさらに２０分間還流した後、減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：
クロロホルムーメタノール（４０：Ｉ）］で精製し、ベ
ンゼン−ジイソプロピルエーテルから再結晶すると（±
）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ペラジノコアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン　９．１１ｇ（９３％）が得
られる。

Ｍ、ｐ、：１４３−１４４℃ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ”）：３２５０．　　ｆ　７
００゜１６８０、ｌ６０５ 実施例２８ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［４−（ベンジルオキシカルボニル
）ピペラジノコアセチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン　８３０ｍｇ、２５％Ｈ
Ｂｒ−酢酸３ｚＱおよび酢酸２ｍＱの混合物を、実施例
６と同様にして反応、処理し、得られた２ＨＢｒ塩を含
水エタノールから再結晶すると（±）−ｃｉｓ　−２−
（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（ピ
ペラジノ）アセチル−２，３，４゜５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン・２臭化水素酸塩７５０＋１
Ｆ（８６％）が得られる。

Ｍ、ｐ、：２３９−２４１　’Ｃ（分解）Ｍａｓｓ（ｍ
／ｃ）：４１３ Ｉ　ｒｌ（Ｎｕｊｏｌ、ａｍ−’）：３１１０．２６９
０．２５６０．２４９０．１６７０．１６０５実施例２
９ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）上チル］
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５１−１）−オン２ｇ、水素化ホウ素ナトリウム２．０
５９およびジオキサン４０肩Ｑの溶液に、酢酸３．２４
ｇのジオキサン１０１１Ｑ溶液を室温で滴下し、ついで
混合物を２時間加熱還流した後、濃縮する。残渣を酢酸
に溶解し、水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣をジオキサ
ン５０ｘ（ｊおよび酢酸５＊１２中、１００℃で加熱し
、−Ｎ　　ＢＨｓを分解する。

この溶液を減圧濃縮して放置すると（±）−ｃｉｓ−２
−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［
２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３，４゜５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン　１゜７３９（
８９％）が得られる。

Ｍ、ｐ、：Ｉ　８９．５−１９２℃ これを塩酸で処理し、アセトン−酢酸エチルから再結晶
して対応する塩酸塩１．８６９を得る。

Ｍ、ｐ、：ｌ　５４．５−１５６℃（分解）Ｍａｓｓ（
ｍ／ｅ）　二３　５　　Ｂ １　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−’）：３４００．３２００
．３１４０．２７３０．１６０５ 実施例３０ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（ジメチルアミノ）アセチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
・塩酸塩２．０９、無水酢酸４ｔｔｔＱおよび酢酸４１
１Ｑの混合物を１時間還流した後、減圧濃縮し、残渣を
エタノールから再結晶すると（±）−ｃｉｓ−２−（４
−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（ジメチ
ルアミノ）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン・塩酸塩　１．８６ｙ（８４
％）が得られる。

Ｍ、ｐ、二２（３１−２６２，５℃（分解）Ｍａｓｓ（
ｍ／ｅ）：４１４ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−’）：２６３０．１７３０
．１６７５．１６１Ｏ 実施例３Ｉ （±）　−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−５−（ピペリジノ）アセチル−２゜３
．４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン８
２４ＪＩ９、ピリジン５ｘ（２およびアセチルクロリド
０．５Ｒσを、実施例Ｉ７と同様にして反応、処理し、
得られた塩酸塩をメタノール−アセトンから再結晶する
と（±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−
３−アセトキシ−５−（ピペリジノ）アセチル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン・
塩酸塩８３５ｏ（８５％）が得られる。

Ｍ、ｐ、：２４２−２４３．５℃（分解）Ｍａｓｓ（ｍ
／ｅ）：４５４ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−リ：２７００−２２００．
１７３０．１６８０．１６０５ 実施例３２ （＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチルコ
ー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン・塩酸塩５．４ｇをクロロホルムに溶解し
、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて遊離塩基にする。

クロロホルム層を水洗、乾燥した後、クロロホルムを留
去し、得られた遊離塩基を１．２−ジメトキシエタン１
３０３１１２に溶解し、ロウエプソン（Ｌ　ａｗｅｓｓ
ｏｎ）試薬７．２７９を加えて１７時間還流する。つい
で反応液を減圧濃縮し、残渣にメタノール少量を加え、
１０％炭酸カリウ・　　ム５０＊Ｑを加えて３０分間撹
拌する。メタノールを減圧留去し、残液に酢酸エチルを
加え、１０％塩酸で酸性にし、水層を炭酸カリウムでア
ルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥した後、濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［溶離液：５％メタノール−クロ
ロホルム−濃アンモニア水（５００３！１２−５滴）］
で分離精製する。

ｉ）最初に溶出する部分をエタノール−イソ・プロパツ
ールから再結晶すると（＋）　−ｃｉｓ　−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５１−１）−チオン　ｌ。

５６ｇ（３３％）が得られる。

Ｍ、ｐ、：Ｉ　１２−１１３℃ ［α］ｐ：＋４４４．５　°　　（Ｃ＝　　１　．０　
６　　、Ｃ）［Ｃｌ２３）これを塩酸で処理し、酢酸エ
チル−メタノールから再結晶して対応する塩酸塩を得る
。

Ｍ、ｐ、：１９７−１９９℃ ［α］背：＋４７４．４°（Ｃ＝　１．０４　、ＣＨＣ
Ｑａ）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　３８８ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−リ：３４００．２４２０、
ｉｉ）ついで溶出する部分から油状物として（＋）−ｃ
ｉｓ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２゜３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｉ−Ｉ）−
オン２．６９（５８％）を回収する。

実施例３３ （＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（２−アミノエチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
６００ＪＩＩＦ、酢酸２０ｄおよび無水酢酸０　、５　
ｚＱの混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、
残渣をイソプロパツールから再結晶して（＋）−ｃｉｓ
　−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−
５−［２−（アセトアミノ）エチル］−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン６０
０１１９（８９％）を得る。

Ｍ、ｐ、：２４３−２４５℃ ［α］ぴ：＋４０．４°（Ｃ＝　０　、２３　、ＭｅＯ
Ｉ−１）Ｍａｌ−１）／ｅ）：、３８６ 実施例３４ ｉ）（±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシ、フェニル
）−３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン２０ｇを塩化メチレン３８０
ｍ９に溶解し、クロロアセチルクロリド１２．６９の塩
化メチレン５０Ｊ１１２溶液および炭酸水素ナトリウム
　Ｉｌ、７ｖの水９０１ｇ溶液を同時に、水冷下、１５
分間で滴下、する。同温度で０．５時間撹拌した後、反
応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ
性にする。（イ機層を分離し、水洗、乾燥した後、濃縮
し、残渣をベンゼンから再結晶すると（±）−ｃｉｓ　
−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５
−クロロアセデル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン２３．０９（９０，８％）が得
られる。

Ｍ、ｐ、：Ｉ　５９−１６０．５℃ ｉｉ）この５−クロロアセチル体３．６３ｙをＴＨＦ４
０ｇ（に溶解し、６０％水素化ナトリウム（油中分散物
）４８０ｉｙのＴＨＦ３０ＪＩ１２懸副液に室温で滴下
する。ついでイソプロパツール２０ｗ（ｌを加え、１時
間加熱還流する。反応終了後、減圧濃縮し、残渣に水お
よびクロロホルムを加えて抽出する。クロロホルム層を
分離し、水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣をエタノール
から再結晶すると３゜７−メタノ−２−（４−メトキシ
フェニル）−２゜３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４，７］
チオオキサゾニンー６（５Ｈ）−オン　２．０９（６１
，１％）が得られる。

Ｍ、ｐ、：２２７．５−２２９．５℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３２７ １１ｉ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−リ：１６７５’、１６０５
実施例３５ （＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（メチルアミノ）エチル］−
８−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｉ−１）−オン７７０Ｒｇを、ＤＭＦ１０
ｘＱｓ炭酸カリウム　１ｇおよびアリルプロミド２４９
３１９と共に室温で撹拌する。反応終了後、水および酢
酸エチルを加えて抽出する。酢酸エチル層を分離し、水
洗、乾燥した後、濃縮し、残渣をフマル酸塩にかえてエ
タノール−ジエチルエーテルから再結晶すると（＋）−
ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロ
キシ−５−［２−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チル］−８−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・フマル酸塩８２２膚
ｇ（７６゜５％）が得られる。

Ｍ、Ｐ、：ｌ　３６．５−１３８．５℃［α］Ｆ：＋　
　９　７　．７　　°　　（Ｃ＝　　１　．０　０　　
、ＭｅＯＨ）Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ａｍ−’）：３４４
０．１６８０゜実施例３６−１４５ 上記実施例と同様にして、対応する原料化合物から下記
第２表の化合物を得る。尚、表中、Ｍｅはメチル、Ｅｔ
はエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチル、ｐｈはフェ
ニルおよびＡｃはアセチルを表す。

実施例１４６ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
ナフト［２，１−ｂ］［１，５］ヂアゼピン−４（５Ｈ
）−オン・フマル酸塩７８８１１ｇにに、ＣＯ３水溶液
を加えてアルカリ性とし、ＣＨＣｌ２３で抽出し、水洗
、乾燥した後、ＣＨＣ（！ｓを留去した。得られた遊離
塩基の油状物をトルエン１０ｔｔｔ（ｌに溶かし、Ｅｔ
３Ｎ　　１９２Ｒ９を加えた。次いで、水冷下にクロロ
ギ酸トリクロロメチル（ＴＣＰ）４０３Ｒｇを加えた後
、室温で一夜撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残留
する油状物をＥ　ｔｗｏ　　ＣＨＣ１２３（１：ｌ）の
混液に溶解し、１０％）ｒｃ１２、次いでＨｔ　Ｏで洗
浄し、未反応の原料を除去した。有機層を乾燥したのち
濃縮し、残留する油状物をＣＨ３ＣＮ１０１１Ｑニ溶か
し、Ｉ−Ｉ、０　１０ｘ（を加え、４０分間還流した。

反応が終了した後、ＣＨ，ＣＮを減圧留去し、残留する
水溶液を水冷下、Ｎ　ａ　［（Ｇ　Ｏ３でアルカリ性と
し、ＣＩ−［ＣＱ、で抽出した。このＣＨＣＱｓ層を水
洗、乾燥したのち濃縮し、残留する油状物をフマル酸塩
に換え、Ｅ　ｔ　ＯＩ（から再結晶すると（±）−ｃｉ
ｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ
−５−［２−（メチルアミノ）エチル］ナフト［２，ｉ
ｂコ［１，５］チアゼピン−４（５１−ｒ　）−オン・
フマル酸塩６３２１１ｇ（８２％）が得られた。

Ｍ、ｐ、：１９９−２０２℃（分解） Ｉ　Ｒ（Ｎ　ｕｊｏｌ　、ｃｍ−つ：３０６０．３０４
０．１７４０．１６８０．１６６０ 元素分析値ＣＣｚｓＨｔ＊０＜ＮｔＳ−Ｃ４夏４４０．
として） Ｃ）Ｉ　　　　　　　　Ｎ 計算値：　　６１．４７．　５．３４．　４．９４実測
値：　　６１．５７．　５゜２９．　４．９７製造例！ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１゜５
−ベンゾチアゼピン２０ｇの塩化メチレン３８０ｚＱ溶
液に、クロロアセデルクロリド　１２．６ｙの塩化メチ
レン５０酎溶液および炭酸水素ナトリウム　１１．７ｇ
の水９０ｘＱ溶液を、水冷下、同時に１５分間で滴下す
る。同温度で０．５時間撹拌した後、反応液に５％炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にする。有機
層を分離し、水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣をベンゼ
ンから再結晶すると（±）−ｃｉｓ　−２−（４〜メト
キシフエニル）−３−ヒドロキシ−５−クロロアセチル
−２゜３．４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン２３．０ｇ（９０％）が得られる。

Ｍ　、ｐ、　二　１５９−１６０．５　℃上記と同様に
して以下の化合物を得る。

（±）−ｃｉｓ　−５−（３−クロロプロピオニル）体
Ｍ、ｌ）、：１０　ｓ、ｓ−ｔ　ｔ　ｏ、ｓ℃（再結晶
溶媒：酢酸エチル−ヘキサン） （±）−１ｒａｎｓ−５−クロロアセチル体Ｍ、ｐ、：
Ｉ　９６．５−１９８．５℃（ｉＴ）桔品溶媒：酢酸エ
チル） （±）　−ｔｒａｎｓ　−５−（３−クロロプロピオニ
ル）体 Ｍ、ｐ、：１４１．０−１４２．５℃（再結晶溶媒：酢
酸エヂルーヘキサン） 製造例２ ２−アミノ−５−クロロヂオフェノール１１゜３５１Ｆ
（７，５，３ｍモル）と３−（４−メチルチオフェニル
）グリシド酸メチル１３．５４１＋（６４Ｉ１モル）を
アルゴン気流下、１５０−１６０℃で一夜加熱する。次
いで、反応混合物をエタノールに溶解し、放置すると（
±）−ｃｉｓ　−２−（４−メチルチオフェニル）−３
−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５１−１）−オンが析出する
。これをＤＭＦ＝エタノールから再結晶する［４．５６
９Ｃ２０，３％）］。

Ｍ、ｐ、：２１５−２１７℃ Ｍａｓｓ（ｍ／　ｅ）：　３５１．３３３．３２２Ｉ　
Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−リ：３４２０．３３７０゜１６
８０、１６４０ 元素分析値（Ｃ，０Ｉ−Ｉ　、、Ｎ　Ｏ！Ｓ　ＩＣ（ｌ
として）ＣＩ−Ｉ　　　Ｎ　　　Ｓ　　　　Ｃ＆計算値
：　５４．６２．４．０１．３．９８．１ｇ、２２．１
０．０７実測値：　５４．５ｇ、　３，８８．４．００
．１ｇ、３９．　９．９７上記と同様にして（±）−ｃ
ｉｓ　−２−（３〜ピリジル）−３−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｉ（
）−オンを得る。

Ｍ、ｐ、：２５０−２５２℃（分解）（再結晶溶媒：エ
タノール−クロロホルム） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　２７２ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｎ＋−’）：３２２０．３１５
０゜製造例３ ２−ニトロヂオフェノール（純度二８５％）１．０ｆ（
５，４ｇｇモル）および３−（４−メチルチオフェニル
）グリシド酸メチル１．２３１Ｆ（５，４８１モル）を
、アセトニトリル中、窒素気流下、８０℃で２０時間反
応させる。反応終了後、この溶液を減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラ１、クロマトグラフィー［溶離液：ベン
ゼンー酢酸エチル（１５：Ｉ）］にかけると、黄色固体
として３−（２−ニトロフェニルチオ）−３−（４−メ
チルチオフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチ
ルのスレオ／エリメロ（３／１）混合物９７３ｍｇ（４
６，８％）が得られる。

この黄色固体９３３ｍｇをメタノールから再結晶してス
レオ−３−（２−ニトロフェニルチオ）−３−（４−メ
チルチオフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチ
ル５２５ｇｇ（２Ｇ、、４％）を得る。

Ｍ、ｐ、：１３１−１３２℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７９．２９０．２２５Ｉ　ｎ（
Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−’）：３５００．１７２５．１５９
０．１５１０．１３３０ 元素分析値（Ｃ＋ＪＩ　ｔｖＮ　ＯｓＳ　ｔとして）Ｃ
ＨＮＳ 計算値：　５３．８１．４．５２．３．６９．１６．９
０実測値：　５３．６４．４．４６．３．ｇｔ、　１７
．１０次いでエリスロ体を得る。

Ｍ、ｐ、：Ｉ　Ｉ　Ｉ−１１５℃（再結晶溶媒：メタノ
ール） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　３７９．２９０．２２５Ｉ　Ｒ
（Ｎｕｊｏｌ、ａｍ−リ：３５５０．３３２０．１７４
０．１５９０．１５１０．１３４０元素分Ｆｔ値（Ｃ，
、、■４　ｒ　ｔ　Ｎ　Ｏａ　Ｓ　ｔとして）ＣＩ−Ｉ
　　　Ｎ　　　Ｓ 計算値：　５３．８１．４．５２．３．６９．１６．９
０実測値：　５３．８１．４．４３．３．６７、１６．
８６上記と同様にして以下の化合物を得る。

３−（２−ニトロフェニルチオ）−３−（２−フリル）
−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルスレオ体； Ｍ、ｐ、：１４８−１５１℃（再結晶溶媒：エタノール
） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　３２３ １　［１（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−’）：３４５０．１７２
０．１５６０．１３３０ 元素分析値（Ｃ＋４８　、ｓＮ　Ｃ）＋Ｓとして）ＣＩ
−Ｉ　　　Ｎ　　　Ｓ 計算値：　５２．０１．４．０５．４，３３．　９．９
２実測値：　５２．０１．４．０２．４．２６．１０．
３０３−（２−ニトロフェニルチオ）−３−（２−チエ
ニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルスレオ体； Ｍ、ｐ、：１３７−１４１”Ｃ（再結晶溶媒：エタノー
ル） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３３９．２５０ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−’）：３４８０．１７３０
元素分析値（Ｃ，，１−［、、Ｎ０１Ｓ、として）ＣＨ
ＮＳ 計算値：　４９．５５．３．８６．４．１３．１８．８
９実測値：　４９．３８．３．７６、４．１３．１９．
１２工リスロ体； Ｍ、ｐ、：１４０−１４３℃（再結晶溶媒；エタノール
） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３３９．２５０ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ”）：３４８０．１７３０元
素分析値（Ｃ＋ＪＩ＋コＮ　Ｏｓ　Ｓ　ｚとして）Ｃ）
Ｉ　　　Ｎ　　　Ｓ 計算値：　４９．５５．３．８６．４．１３．１８．８
９実測値：　４９．３０．３．７４．４．１４．１９．
１５３−（２−ニトロフェニルチオ”）−３−（２−メ
トギシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル スレオ体； Ｍ、ｐ、：１５３−１５９℃（再結晶溶媒：エタノール
） Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃＩｌｌ−’）：３４５０．１７
３０元素分析値（ＣＩ　？　Ｉ−１＋　ｔ　Ｎ　Ｏｓ　
Ｓとして）ＣＨＮ　　　Ｓ 計算値：　５６．１９．４．７２．３．８５．８．８２
実測値：　５６．１９．４．７５．３．８３．８．８５
工リスロ体； Ｍ、ｐ、：１４６ｉ５０℃（再結晶溶媒：エタノール） Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｓ−リ：３４９０．１７４０元
素分析値（Ｃ１−Ｈｔ？ＮＯ＠Ｓとして）ＣＩ（Ｎ　　
　　Ｓ 計算値：　５６．１９．４．７２．３．８５．８．８２
実測値二５６．２４．４．６６、３．８１．９．００製
造例４ １）上記製造例３で得たスレオ−３−（２−ニトロフェ
ニルチオ）−３−（４−メチルチオフェニル）−２−ヒ
ドロキシプロピオン酸メチル６．０ｙ（１５，８３ｗモ
ル）を、５ｎＣ（ｌｔ・２Ｈｔ０　１２．８４ｆ（５７
ｘモル）、濃塩酸９．４８１１９および酢酸４８＊Ｑの
溶液へ、水冷下に加えた後、室温に戻し、同温度で１．
５時間撹拌する。次いで混合物を３８−４０℃で３時間
撹拌した後、２．０５６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水
およびクロロホルムの混合物中に性用する。クロロホル
ム層を分離し、水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄してエタノールから再結晶す
るとスレオ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（
４−メチルチオフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン
酸メチル４．１１９（７４，４％）が得られる。

Ｍ、ｐ、：１２５−１２７℃ 上記と同様にして以下の化合物を得る。

３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（２−フリル）
−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルスレオ体： Ｍ、ｐ、：８０−８４℃（再結晶溶媒：イソプロパノー
ル） Ｍａｓｓ（ｍ／　ｅ）：　２９３ Ｉ　　Ｒ（Ｃ１−１ｃ１２ｓ、ｃｍ−’）　二３　５　
０　０　、　１７４５、エリスロ体： Ｍ　ａｓｓ（ｍ／　ｅ）　：　２９３ １　ｒｊ（ＣＩ−ＩＣ＋！３．ｃｍ−’）：３５００．
１７４５、３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（２
−チエニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルスレ
オ体； Ｍ、ｐ、ニア　９−８１　℃（再結晶溶媒：イソプロパ
ノール） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３０９ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−リ：３４９０．３４１０゜
３２８０、　＋７１５、　！　６００ 元素分析値（Ｃ＋４Ｈ＋５ＮＯ１Ｓｔとして）ＣＩ−Ｉ
　　　Ｎ 計算値：　５４．３５．　Ｃ８９，４，５３実測値：　
５４．２０．４．７９．４．５４工リスロ体； Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３０９．２９１．２２０．１８４
Ｉ　Ｒ（Ｉｉｑ、、ｃｍ−１）：３４７０．１７４０３
−（２−アミノフェニルチオ）−３−（２−メトキシフ
ェニル）−２−ヒドロキンプロピオン酸メチル スレオ体； Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ａｍ”）：３３９０．３３８０．
３３１Ｏ１１７４０，１７３０ エリスロ体； Ｉ　Ｒ（Ｎ　ｕｊｏｌ　、　ｃ「す：３４６０．３３６
０ｉｉ）上記ｉ）で得たスレオ−３−（２−アミノフェ
ニルチオ）−３−（４−メチルチオフェニル）−２−ヒ
ドロキシブロピオン酸メチルの結晶４．０ｇのＤＭＳＯ
１２肩Ｑ溶液を、６０％水素化ナトリウム（曲中分散物
）９６３３１９とＤＭＳＯ２７ＪＩ（！から調製したＣ
　Ｉ−１ｓ　Ｓ　ＯＣＩ（ｔ　Ｎ　ａの溶液に１５℃で
滴下し、次いで室温で３０分間撹拌する。この反応液を
、酢酸１．５ｇを含む氷水中に沈船し、析出する結晶を
濾取し、これを水、次いでヘキサンで洗浄した後、ＤＭ
Ｆ−エタノールから再結晶して針状晶として（±）−ｃ
ｉｓ　−２−（４−メチルチオフェニル）−３−ヒドロ
キシ−２，３−ジヒドロ−■。

５−ベンゾチアゼピン−４（５１−１）−オン３．１４
ｇ（８６，４％）を得る。

Ｍ、ｐ、：２２６−２２８℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３１７．２９９．２８８Ｉ　Ｒ（
Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−１）：３３７０、ｌ６８５、元素分
析値（Ｃ、ｓＨｌｓＮ　Ｏｔｓ　ｔとして）ＣＨＮ　　
　Ｓ 計算値：　６０．５４．４．７６、４．４１．２０．２
０実測値：　６０．６１．４．７１．４．３４．２０．
４４上記と同様にして以下の化合物を得る。

（±）−２−（２−フリル）−３−ヒドロキシ−２゜３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５１−１
）−オン ｃｉｓ体； Ｍ、ｐ、：２２４−２２６℃（分解）（再結晶溶媒：Ｄ
ＭＦ−エタノール） Ｍａｓｓ（ｍ／　ｅ）：　２６１　、　２３２Ｉ　Ｒ（
Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−リ：３３１０．１６８５、元素分析
値（Ｃｌ３１−１　＋　＋　Ｎ　Ｏ３Ｓとして）ＣＩ−
Ｉ　　　　　　Ｎ　　　　　　　Ｓ計算値：　５９．７
６、４．２４．５．３６．１２．２７実測値：　５９．
４６．４．１９．５．４３．１２．１２（±）−２−（
２−チエニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン ｃｉｓ体； Ｍ、ｐ、：２０３．５−２０６°Ｃ（再結晶溶媒：エタ
ノール） Ｍａｓｓ（＋ｎ／ｃ）：　２７７ Ｉ　ｎ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−’）：　３４００．３２２
０、元素分析値（Ｃ＋ＪＩ＋＋Ｎ０ｔＳ＊として）ＣＩ
−Ｉ　　　Ｎ　　　Ｓ 計算値：　５６．３０．４．００．５．０５．２３．１
２実測値：　５６．４４．３．８９．５．０６．２３．
３２ｔｒａｎｓ体； Ｍ、ｐ、：１５８−１６０℃（再結晶溶媒：エタノール
） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　２７７ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｏ＋−リ：３４８０．３２００
、元素分析値（Ｃ＋　ａ　Ｈｒ　ＩＮ　Ｏｔ　Ｓ　ｔ・
ＥｔＯＨとして）ＣＩ−Ｉ　　　Ｎ 計算値：　５５．７０．５．３０．４．３３実測値：　
５５．９０．５．２２．４．３６（±）−２−（２−メ
トキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン ｃｉｓ体； Ｍ、ｐ、：Ｉ　６８．５−１６９．５°Ｃ（再結晶溶媒
：エタノール） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３０１ １　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ａｍ”）：３４００．３２００．
１６７０．１６４０ ｔｒａｎｓ体； Ｍ、ｐ、：２１７−２２０６Ｃ（再結晶溶媒：エタノー
ル） Ｍａｓｓ（ｍ／ｃ）：３０１ １　ｎ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−’）：３５００．３Ｉ９０
．３１５０．３１００．１６７５ （±）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂｌ［＋。

５］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン ｔｒａｎｓ体； Ｍ、ｐ、：１６０−１６２℃（再結晶溶媒：クロロホル
ムー酢酸エチル） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３０２．２７３ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃ＋＋−リ：３１５０，１６７０
゜製造例５ １）２−メルカプト−３−二ト石ピリジン４５ｇ（０，
２８８モル）および３−（４−メトキシフェニル）グリ
シド酸メチル６５．９９（０，２８８ｘ　Ｉ　。

１モル）をジオキサン７００Ｒ１２に溶解し、触媒ｍの
２−エチルヘキサン酸スズ４ｇを加え、１００℃で２時
間反応させる。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：ベンゼ
ンー酢酸エチル（１０：Ｉ）］で９分して（±）−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロ−２−ピ
リジル）チオ−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルのス
レオーエリスロ混合物５１．４７ｇを得る。

Ｍ、ｐ、：１２４−１４５℃ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−つ：１７５０元素分析値（
Ｃ＋ｅＨｔｓＮｔＯｓＳとして）ＣＩ−Ｉ　　　　Ｎ　
　　　Ｓ 計算値：　５２．７３．４．４３．７．６９．８．８０
実測値：　５２．８？、　４．３０．７．６２．８．９
２１１）上記　１）で得られたエステル３０．９９のク
ロロホルムＩＧＯＲＱ溶液にメチシール１６０ｍ１加え
、次いで水冷下に五酸化リン２６．０９を加え、室温で
１．５時間撹拌する。反応終了後、反応液を炭酸水素ナ
トリウム１ｋｇ含有の氷水中に性用し、クロロホルムで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：ベンゼンー酢
酸エチル（８：１月で精製すると油状物として（±）−
３−（４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロ−２
−ピリジル）チオ−２−メトキシメチルオキシプロピオ
ン酸メチルのスレオーエリスロ混合物２３．４５７（６
８，１％）が得られる。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４０８．２８７ Ｉ　Ｒ（Ｌｉｑ、、ｃｍ−リ：１７４０１−１）上記ｉ
ｉ）で得られたエステル１．５４ｇ（３゜７７１モル）
をエタノール５０村中、１０％パラジウム−炭素４５０
３１９を用い、室温、常圧で接触還元する。反応終了後
、触媒および溶媒を除去し、残留する油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［溶離液：ベンゼンー酢酸
エチル（４：Ｉ）］で分離ずろ。

最初に溶出する部分から油状物として（±）−３−（４
−メト二１−ジフェニル）−３−（３−アミノ−２−ピ
リジル）チオ−２−メトキシメチルオキシプロピオン酸
メチルのスレオ体６０４ｍｇが得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｌ　ｉｑ、、ｃｍ−つ：１７４０次いで溶出す
る部分から油状物として（±）−エリスロ体４１３ｉｙ
が得られる。

Ｉ　ｎ（Ｌ　ｉｑ、、ｃＩｌｌ−り：ｌ７４０製造例６ （±）−３−（４−メトキシフェニル）−３−（３−ア
ミノ−２−ピリジル）チオ−２−メトキシメチルオキシ
プロピオン酸メチルのスレオ体４，２２４ｇ（ｌ　１．
１６ｇモル）のＴＨＦＩ５１１２溶液を、ジイソプロピ
ルアミン１．１３９（１１，１６ｇモル）、ｎ−プチル
リヂウム（１０ｗ／ｖ％ヘキサン溶液）ｌＬｘ（ｌおよ
びＴＩ−ＩＦＩ５ｚＱから調製したリチウムジイソプロ
ピルアミド溶液に、−６０℃で１０分かけて加える。こ
の反応液を同温度で２時間撹拌した後、氷水中に性用し
、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣を酢酸エチル
ーヘキザンから再結晶するとプリズム品として（±）−
ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３−メトキ
シメチルオキシ−２，３−ジヒド（７−ピリド［２，３
−ｂ］［１，５］ヂアゼピン−４（５１−１）−オン２
．３９（５９，６％）が得られる。

Ｍ、ｐ、：１７３−１７４℃ Ｍａｓｓ（ｎ＋／ｅ）：　３４０．３０１１　Ｒ（Ｎｕ
ｊｏｌ、ｃｍ−リ：ｌ７００元素分析値（Ｃ＋ｔｌ−Ｉ
＋５ＮｔＯａＳとして）ＣＨＮ　　　　　　　Ｓ 計算値：　５８．９４．５．２４．８．０９．９．２６
実測値：　５ｇ、５７．５．２ｇ、　７．９０．９．１
１上記と同様にして（±）　−Ｌｒａｎｓ体を５１．７
％の収率で得る。

Ｍ、ｐ、：１８４−１８６℃（再結晶溶媒：酢酸エチル
ーｎ−ヘキサン） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３４６．３０１ １　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−リ：３２００−２５００、
製造例７ １）２−アミノ−５−クロロヂオフェノール５、Ｏｇお
よびＬｒａｎｓ　−３−（４−メチル）」−ニル）グリ
ンド酸メチル８．３１Ｆをキシレン６０ｍ１２中におい
て、１００℃で反応させる。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、残渣をジイソプロピルエーテルに溶解し、放置す
ると３−（２−アミノ−５−クロロフェニルチオ）−３
−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン
酸メチルのスレオ体６．８９ｇ（５８％）が得られる。

Ｍ、ｐ、：ｌ　１３−１１４℃ １υスレオ−３−（２−アミノ−５−クロロフェニルチ
オ）−３−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸メチル　１１．４７９、水酸化カリウム　６
．４６９、水１００３１１２、メタノール１００３１１
２および’１−ＩＰ　Ｉ　Ｏ０ｔｘＱ（Ｄ混合物を、室
温で撹拌する。反応終了後、反応液を濃縮し、１０％塩
酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥した後、濃縮し、残渣をエタノールから再結晶する
とスレオ−３−（２−アミノ−５−クロロフェニルチオ
）−３−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシブロ
イオン酸９．９７９が得られる。

Ｍ、ｐ、：Ｉ　８４−１８５．５℃ Ｍ　ａｓｓ（ｍ／　ｅ）　：　３３７．３３９Ｉ　Ｒ（
Ｎｕｊｏｌ、ａｍ−リ：３２８０．２６００．２０８０
．１６２０ ｉｉｉ　）上記１１）で得られたカルボン酸をキシレン
２００ｄ中で還流し、冷浸析出する結品を濾取し、乾燥
すると（±）−ｃｉｓ　−２−（４−メチルフェニル）
−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−！
、５−ベンゾチアゼピンー４（５１−１）−オン８．１
８９（アミノ・エステル体からの収率；８４％）が得ら
れる。

Ｍ、ｐ、：ｌ　９５−１９６．５℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３１９．３２１ １　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｓ＋−リ：３５２０．３４７０
．３１８０．３０８５．１６７０ 製造例８ （±）−ｃｉｓ−２−（４−メトキシフェニル）−３−
メトキシメチルオキシ−２，３−ジヒドロ−ピリド［２
，３−ｂ］［１，５］ヂアゼピン−４（５１−１）−オ
ン　！、７３ｙ（５％モル）、ジメチルアミノエチルク
ロリド・塩酸塩７３０ｍｇ、炭酸カリウム２．０９およ
びアセトン３０ＪＩＩ２の混合物を１７時間還流した後
、無機物を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣をジイソプ
ロピルエーテルから再結晶すると（±）−ｃｉｓ−２−
（４−メトキシフェニル）−３−メトキシメチルオキシ
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジ
ヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］０．５］チアゼピン−４
（５Ｈ）−オン　１．７８ｙ（８５゜１％）が得られる
。

Ｍ、ｐ、：１０２−１０４℃ 製造例９ １）１−アミノナフタレン−２−チオール７゜８６７．
３−（４−メトキシフェニル）グリシド酸メチル　１２
．１６ｆをトルエン８０酎中、１００℃に加熱する。反
応終了後、この溶液を減圧濃縮し、残留油状物にジイソ
プロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、メタ
ノールよりｉｌ結晶すると（±）−３−（１−アミノ−
２−ナフチル）チオ−３−（４−メトキシフェニル）−
２−ヒドロキシプロピオン酸メチルのスレオ体　６．４
９ｇ（３８％）が得られる。

Ｍ、ｐ、：１３１．５−１３５°Ｃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８３　（Ｍ”　）Ｉ　Ｒ（Ｎｕ
ｊｏｌ、ａｍ−’）：３５００．３　ｌＩ　２０．３１
２０．１７３０ 元素分析値（Ｃ！ｌＨｚ　ＩＮ　Ｏａ　Ｓとして）ＣＩ
−Ｉ　　　　Ｎ 計算値：　６５．７８．５．５２．３．６５実測値：　
６５．７４．５．４２．３．５９ｉｉ）上記ｉ）で得ら
れた化合物を用い、製造例４と同様にして以下の化合物
を得る。

（±）−スレオ−３−（ｌ−アミノ−２−ナフチル）チ
オ−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸 Ｍ、ｐ、：１６４−１６５℃（分解）（再結晶溶媒：エ
タノール） Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６９　（Ｍ”　）Ｉ　Ｒ（Ｎｕ
ｊｏｌ、ｃａ＋−リ：３４５０．３４００．３３６０．
３２００、＋８００−１６４０元素分析値（Ｃ！０ＨＩ
ＳＮＯ４Ｓとして）　　　　ＣＨＮ 計算値：　６５．０２．５．１８．３．７９実測値：　
６５．００．５．０９．３．７６（±）−ｃｉｓ　−２
−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３
−ジヒドロ−ナフト［２，ｌ−ｂ］［１，５］チアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オンＭ、ｐ、：２６３−２６７℃（再
結晶溶媒：クロロボルムーエタノール） Ｍａｓｓ（ｍ／’ｚ）：　３５１　（Ｍ”　）Ｉ　Ｒ（
Ｎｕｊｏｌ、ｃ＋ｓ−つ：３５２０．３２００．３■０
０．３０８０．３０６０．１６６０元素分析値（ｃｍ。

ＨＩ？Ｎ０３Ｓとして）ＣＨＮ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、環Ａはハロゲン原子で置換されていることもあ
   るベンゼン環、複素環またはチアゼピン環と縮合してナ
   フト［２，１−ｂ］［１，５］チアゼピンを形成するナ
   フタレン環を表し、Ｒ＾１は低級アルキル基、低級アル
   コキシ基または低級アルキルチオ基で置換されているこ
   ともあるフェニル基または複素環基を表し、Ｒ＾２は水
   素原子または低級アルカノイル基を表し、Ｒ＾３は（ｉ
   ）水素原子、（ｉｉ）置換されていることもある複素環
   基、（ｉｉｉ）水酸基、（ｉｖ）ハロゲン原子、（ｖ）
   低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケニル
   基、低級アルキニル基、フェニル核上に置換されている
   こともあるアラルキル基、置換されていることもあるア
   リール基から選ばれる１〜３個の基で置換されているこ
   ともあるアミノ基、または（ｖｉ）−Ｙ−Ｒ＾３と−Ｒ
   ＾２がいっしょになって−ＣＯＣＨ＿２−を表し、Ｙは
   単結合、または酸素原子もしくは水酸基で置換されてい
   ることもある低級アルキレン基を表し、Ｚは酸素原子、
   硫黄原子または２個の水素原子を表す。ただし、Ｒ＾３
   がモノまたはジ低級アルキルアミノ基であるときは、（
   ｉ）環Ａが複素環もしくはナフタレン環であるか、（ｉ
   ｉ）Ｒ＾１が複素環基もしくは低級アルキルチオフェニ
   ル基であるか、（ｉｉｉ）Ｙが分岐鎖の低級アルキレン
   基、または酸素原子もしくは水酸基で置換されている直
   鎖または分岐鎖の低級アルキレン基であるか、または（
   ｉｖ）Ｚが硫黄原子または２個の水素原子である］ で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体またはその
   薬理的に許容し得る酸付加塩。