JPH0115518B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なアンドロスタン及びエストラ
ン類の17−アミノ−16−ヒドロキシステロイドと
その誘導体、に係る。 英国特許第1108563号には、2β−位に水酸基又
はアシルオキシ基と3α−位に３級アミノ基を有
するアンドロスタン、エストラン及びプレグナン
類のアミノステロイドが開示されている。これら
の化合物のうち幾つかの化合物が抗不整脈作用を
有することは公知である。しかしながら、治療投
与量レベルで、これらの化合物は痙攣作用や局部
麻酔作用の如き好ましくない作用をも示す。この
ため、これらの化合物が臨床的に適用できないの
である。 英国特許第1439605号には、2β−位に水酸基又
はアシルオキシ基と3α−位に１級アミノ基を有
するアンドロスタン、エストラン及びプレグナン
類のアミノステロイドが開示されている。これら
の化合物は抗不整脈作用を示し、かつ痙攣作用及
び局部麻酔作用が実質的にない。 17−位に１級、２級又は３級アミノ基を有し、
16位に遊離水酸基、エステル化水酸基又はエーテ
ル化水酸基を有するアンドロスタン及びエストラ
ン類の新規なステロイドが強力な抗不整脈剤であ
るという知見は、驚くべきものである。 本発明は、式 〔式中、 R₁及びR₂は同一又は異なつていて、水素原子
又は炭素数１〜４の低級アルキル基であり； R₂は水素原子又は炭素数１〜６のハイドロカ
ルビル基、好ましくはメチル基の如き低級アルキ
ル基であり； R₃は遊離水酸基、エステル化水酸基又はエー
テル化水酸基であり； 環Ａは炭素原子６〜９個を含み、下記の構造を
有する：

【式】又は

【式】又は

【式】 （式中、 R₄は遊離水酸基、エステル化水酸基又はエー
テル化水酸基であり； R₅は酸素原子又はＨ（R₇）｛式中、R₇は、遊離
水酸基、エステル化水酸基又はエーテル化水酸基
である｝であり； R₆は水素原子又はメチル基であつて、環Ａが
上記３者の第２番目のものであるときにはメチル
基であり； 点線は４，５−位又は５，６−位の任意の二重
結合を示す）〕 を有するアンドロスタン及びエストランの新規な
ステロイド及びその薬学的に許容可能な無毒性酸
付加塩に係り、更にこれらの化合物の光学的対掌
体とそのラセミ混合物に係る。 特別グループの化合物は、式 〔式中、 R₈は水素原子又はメチル基、好ましくはメチ
ル基であり； R₉は水素原子又はメチル基、好ましくは水素
原子であり； R₁₀は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルカ
ノイル基、好ましくは水素原子であり；OR₁₀は
好ましくはα−位にあり； 環Ａは下記の構造を有する：

【式】又は

【式】 （式中、 R₁₁は水酸基、アルカノイルオキシ（１〜6C）
基又はＯアルキル（１−4C）基、好ましくは水
酸基であり； R₁₂は水素原子又はメチル基であり； R₁₃は酸素原子、Ｈ（βOH）基又はＨ（β−アル
カノイルオキシ（１−4C））基、好ましくは酸素
原子である）〕 を有する化合物及びその薬剤的に許容可能な無毒
性酸付加塩、光学的対掌体とラセミ化合物であ
る。 新規な化合物は抗不整脈作用を有し、一過性の
血液動態作用は皆無であり、必要な投与量で
CNS刺激は生起しない。また、これらの化合物
は梗塞を予防しかつ梗塞領域を縮小する作用を有
する。 本発明の化合物は、当業者が公知又は自明なス
テツプを使用する方法により製造され得る。 一般に、製造方法は、出発材料または中間体と
して16，17−エポキシドを使用し、一般にα−エ
ポキシドを17β−アミノ化合物に誘導しかつβ−
エポキシドを17α−アミノ化合物に誘導する。こ
れらの方法で通常トランス−アミノアルコール、
即ち17α−アミノ−16β−ヒドロキシ及び17β−ア
ミノ−16α−ヒドロキシ化合物が生じる。17β−
アミノ−16α−ヒドロキシ化合物は、酸化−還元
シーケンスによりβ−シス−アミノ−アルコー
ル、即ち17β−アミノ−16β−ヒドロキシ化合物
へ変換され得る。この場合、16α−ヒドロキシは
最初16−オキソに酸化され、次にこの16−オキソ
が水素化硼素ナトリウムの如き複合金属水素化物
により16β−ヒドロキシに還元される。しかしな
がら、本発明の化合物の別の製造ルートを、詳細
に以下に示す。 出発材料として使用される16α，17α−エポキ
シドは、例えば、対応する17−ケトンをエノール
アシル化し、こうして得られた△¹⁶−17−アシル
オキシステロイドを、16α，17α−エポキシ−17β
−アシレートを得るべく過酢酸、過フタル酸又は
過安息香酸の如く過酸で処理して製造され得る。
エノールアシル化は、例えば、酸触媒の存在下で
酢酸イソプロペニルの如きイソプロペニルアシレ
ートと17−ケトンとを反応させて行なわれる。分
子内の他の場所に存在し得るエステル化可能な水
酸基、例えば３−ヒドロキシ基は、エノールアシ
ル化で同時にエステル化される。 出発材料として使用される16β，17β−エポキ
シドは、例えば、対応する△¹⁶−化合物をジメチ
ルスルフオキシドの如き適当な溶媒中でＮ−ブロ
ムアセトアミド又はＮ−クロロスクシンイミドの
如き有機Ｎ−ハロ化合物と反応させ、こうして得
られた17β−ハロ−16β−ヒドロキシ化合物を水
酸化カリウムの如きアルカリで16β，17β−エポ
キシドに変換させて製造され得る。 16α，17α−エポキシ−17β−アシレートは、例
えば酢酸中の過塩素酸で対応する16α−アシルオ
キシ−17−ケトンに転位される。 16α−アシルオキシ−17−ケトンを適当な溶
媒、例えばエタノール中でアンモニア又はアルキ
ルアミノと反応させると、対応する16α−アシル
オキシ−17−イミノ又は16α−アシルオキシ−17
−アルキルイミノ化合物が生じ、この化合物を次
に複合金属水素化物、（complex metal
hydride）好ましくは水素化硼素ナトリウムで還
元すると、17β−アミノ−16α−ヒドロキシ又は
17β−アルキルアミノ−16α−ヒドロキシ化合物
が生じる。16α−アシルオキシ−17−ケトンをエ
タノールの如き適当な溶媒中でヒドロキシル−ア
ミンと、好ましくは酢酸ナトリウムの存在下で反
応させると、16α−アシルオキシ−17−オキシム
が得られ、これを好ましくはアセチル化した誘導
体、17−アセトオキシムの形状で水素添加する
と、対応する17β−アミノ−16α−ヒドロキシ化
合物に変換される。17−アセトオキシムを好まし
くは加圧下で水素添加すると、17β−アセトアミ
ドとなり、これを加水分解すると17β−アミノ化
合物となる。17−アセトオキシムの還元は、テト
ラヒドロフラン中でジボランと反応させ、次に中
間物の17β−アセトアミドを17β−アミノ化合物
にアルカリ加水分解しても行なわれる。 17β−（アルキル）アミノ−16β−ヒドロキシ化
合物を得るべく、17β−（アルキル）アミノ−16α
−ヒドロキシ化合物を、好ましくは酢酸中でキリ
アニ試薬で酸化して対応する16−ケトンとし、次
に水素化硼素ナトリウムで還元すると17β−（ア
ルキル）アミノ−16β−ヒドロキシ化合物が生じ
る。キリアニ酸化は好ましくは、アシル化された
形状で（アルキル）アミノ化合物で実施される。
17β−（アルキル）アミノ−16α−ヒドロキシ化合
物をアシル化すると17β−アシル（アルキル）ア
ミノ−16α−アセテートが生じ、アルカリで選択
加水分解すると17β−アシル（アルキル）アミノ
−16α−ヒドロキシ化合物が生じる。酸化及び還
元ステツプ後、17β−アシル（アルキル）アミノ
−16β−ヒドロキシ化合物をアルカリ加水分解す
ると、17β−（アルキル）アミノ−16β−ヒドロキ
シ化合物が得られる。 前記の如く、エタノール中で16α−アシルオキ
シ−17−ケトンをアンモニアと反応させると、17
−イミノ化合物が生じる。水素化硼素ナトリウム
で還元すると、17β−アミノ−16α−ヒドロキシ
及び17α−アミノ−16α−ヒドロキシ化合物の混
合物が得られる。この混合物は、塩酸でその酸付
加塩の混合物に変換して分離され得る。前記酸付
加塩の混合物から、水不溶性の17α−アミノ−
16α−ヒドロキシ塩酸塩が容易に単離され得る。
飽和炭酸水素カリウム溶液の如きアルカリで処理
すると、遊離の塩基となる。 17α−アミノ−16α−ヒドロキシ化合物も、△¹⁶
−ステロイドをトリエチルアミンの存在下でＮ−
ｐ−ニトロベンゼン−スルフオノキシ−ウレタン
と反応させて16α，17α−アジリジンに変換し、
こうして得られた16α，17α−カルボエトキシ−
アジリジンを加水分解してＮ−アセチル又はＮ−
ベンゾイル誘導体の如きそのアシレートに変換
し、そのＮ−アシルアジリジンをヨウ化ナトリウ
ム／アセトンで対応する16α，17α−オキサゾリ
ンに転位させ、次いで酸付加塩の形状で17α−ア
ミノ−16α−ヒドロキシ化合物を得るべく希硫酸
の如き酸で加水分解して製造され得る。塩基で中
和すると、遊離の17α−アミノ−16α−ヒドロキ
シ化合物が得られる。 16β，17β−エポキシドを出発材料とした場合、
この化合物をアルカリ金属アジドと反応させる
と、対応する17α−アジド−16β−ヒドロキシ化
合物が生じ、これを例えば金属触媒の存在下で水
素で、好ましくは水素化アルミニウムリチウムで
還元して17α−アミノ−16β−ヒドロキシステロ
イドに変換する。 17−メチルアミノ化合物は、対応する17−アミ
ノ化合物を、例えばナトリウムエトキシドの存在
下でギ酸エチルのエタノール溶液と反応させる如
きＮ−ホルミル化した後、こうして得られた17−
ホルムアミドステロイドを例えば複合金属水素化
物、好ましくは水素化アルミニウムリチウムのテ
トラヒドロフラン溶液で還元して容易に製造され
得る。 17−ジメチルアミノ化合物は、17−メチルアミ
ノ化合物について前記Ｎ−ホルミル化と還元を繰
返して得られうる。ギ酸／ホルマリンでのメチル
化により、17−メチルアミノ化合物を直接17−ジ
メチルアミノ化合物に変換することも可能であ
る。 17−イソプロピルアミノ化合物は、前記の如
く、16α−アシルオキシ−17−ケトンをイソプロ
ピルアミンで縮合し、中間体の17−イミノ化合物
を複合金属水素化物で還元して製造され得る。 17−イソプロピルアミノ化合物も、16α−ヒド
ロキシ−17β−アミノ化合物を還流温度で例えば
３日間アセトンと一緒に加熱すると中間体の17−
イソプロピリデン−イミノ化合物が生じ、この化
合物を所望の17β−イソプロピルアミノ−16α−
ヒドロキシ化合物へ複合金属水素化物で還元して
製造され得る。この17β−イソプロピルアミノ化
合物は、ジメチルホルムアミドの如き適当な溶媒
中で、重炭酸カリウムの存在下で、通常室温で数
日間、例えば４日間、16α−ヒドロキシ−17β−
アミンをヨードプロパンでアルキル化しても製造
されうる。 ３位の置換基及び環Ａ又は環Ｂの二重結合は、
出発物質中に存在していても良いし、又は環Ｄに
隣位のアミノ−ヒドロキシ置換基を導入後に導入
されても良い。 △⁴又は△⁵化合物を製造するために、４，５−
又は５，６−位の二重結合は通常出発物質、例え
ば3β，16α−ジ−アセトオキシ−△⁵−アンドロ
ステン−17−オン又は16α−アセトオキシ−△⁴−
アンドロステン−３，17−ジオン中に既に存在し
ており、前記の如く反応させると17−イミノ化合
物を介して対応する17β−（アルキル）アミノ−
16α−ヒドロキシステロイドが生ずる。3β−ヒド
ロキシ−△⁵基を有する終産物は、例えばオツペ
ナウアー酸化により３−オキソ−△⁴基を有する
終産物に容易に変換され得る。 △⁴及び△⁵化合物の別の製造方法としては、デ
ヒドロ−エピアンドロステロンアセテートを出発
材料として、ジクロライドの形状で５，６−位の
二重結合を保護し（塩素添加により5α，6β−ジ
クロロ化合物が生じる）、次に5α，6β−ジクロロ
化合物に前記の如き反応シーケンスを行ない、例
えば16，17−位にエノールアシル化し、エノール
アシレートを過酢酸のクロロホルム溶液と反応さ
せて16α，17α−エポキシ−17−アセテートを生
成し、エポキシ−アセテートをBF₃−エーテレー
トのトルエン溶液で転位させて対応する16α−ア
セトオキシ−17−ケトンを生成し、次いで前記の
如く反応させて17−イミノ化合物を介して対応す
る5α，6β−ジクロロ−17β−（アルキル）アミノ
−16α−ヒドロキシステロイドを得る方法があ
る。ジクロロ化合物を亜鉛末のエタノール溶液で
処理すると、△⁵化合物が更生される。5α，6β−
ジクロロ−３−ヒドロキシ化合物を塩化リチウム
のジメチルホルムアミド溶液中で、110℃で３時
間加熱すると、対応する△⁴−３−ケトンが生じ
る。 △⁴−３−ケトンは、通常の脱水素法、例えば
二酸化セレン或いはジクロロジシアノベンゾキノ
ンの如き適当なキノンとの反応により、△^1,4−３
−ケトンに容易に変換されうる。非常に便利な方
法は、アシル化、好ましくはトリフルオロ無水酢
酸のピリジン溶液で１級又は２級の17−アミノ基
を一時的に保護しながら、クロロベンゼンの如き
溶媒中で無水ジフエニルセレン酸により脱水素化
する方法である。 新規な化合物を製造する方法では、３位及び／
又は16位の水酸基（存在するならば）、３位のオ
キソ基（存在するならば）、及び17位の（アルキ
ル）アミノ基を、所要により、可逆性エステル−
又はエーテル生成（水酸基）、可逆性アセタール
生成（オキソ基）又は可逆性アミル−、カルバメ
ート−、又は塩生成（アミノ基）により一時的に
保護されている。 17−（アルキル）アミノ基をそのカルバメート
の形状で保護することは、17−（アルキル）アミ
ンをベンジルクロロホルメートの如きアルキル−
又はアシルハロホルメートで処理して、対応する
アルキル−又はアシルカルバメートを生成して実
施され得る。脱カルボキシル化は、炭素上に担持
されたパラジウムの如き貴金属上で、酢酸又はメ
タノールの如き適当な溶媒中での水素添加分解に
より実施され得、これにより17−（アルキル）ア
ミノが生成される。 水酸基を、当業者が公知の方法、ピリジンの如
き水結合剤又は塩基の存在下で、無水物又は酸塩
化物の如き有機カルボン酸又はその官能基誘導体
と反応させてアシル化しても良い。 アシル基が３−及び又は16−位、又はアミノ基
に存在する場合、そのアシル基を、例えばアルカ
リで加水分解して遊離の水酸基又はアミノ基とし
ても良い。 水酸基が△⁴、△⁵又は5αH化合物の３位に存在
する場合、その水酸基を、公知の方法、例えばス
ルホン酸の存在下でクロム酸により、又はオツペ
ナウアー方法により対応するオキソ基に酸化して
も良い。 ３−オキソ基が存在する場合、その３−オキソ
基を例えばNaBH₄又はLiALH₄で3β−水酸基に
還元しても良い。 ３−及び／又は16−位にアシル基が存在する場
合、そのアシル基を、酢酸、プロピオン酸、吉草
酸、トリメチル−酢酸、ヘプタン酸、デカン酸、
ドデカン酸、安息香酸、β−フエニルプロピオン
酸、シクロオクチル酢酸、スクシン酸等の如き炭
素数１−18の脂肪族、環脂肪族、芳香族、又はア
ラリフアチツク（araliphatic）カルボン酸から
誘導しても良い。 ３−及び／又は16−位に水酸基が存在する場
合、水酸基を公知の方法に従つて、メチル基、エ
チル基、ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、テトラヒドロ−ピラニルエーテル基等
の如き脂肪族、芳香族、アラリフアチツク又は複
素環式炭化水素から誘導されるエーテル基に変換
しても良い。 保護用に使用きれるエーテル基、例えば16位の
テトラヒドロピラニル−エーテル基は酸条件下で
分割され得る。また、３位のエチレンジオキシ基
又はジ−メチルオキシ基の如きオキソ基の保護用
に使用されるアセタール基は、室温での鉱酸又は
スルホン酸による処理、又は希酢酸との温和な加
熱により容易に分割され得る。 本発明の17−アミノ化合物の酸付加塩は、塩化
水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸の如き無機
酸、クエン酸、ピルビン酸、スクシン酸、マレイ
ン酸、スルホン酸の如き有機酸とアミノ化合物を
処理して製造され得る。 式の化合物の光学的対掌体は、光学的対掌体
の出発物質、即ちent−エピアンドロステロン、
ent−エストロン等から、通常の異性体に対して
記載されていると同一の方法に従つて製造され得
る。 式の化合物のラセミ化合物は、dl−エストロ
ンの如きラセミ体出発物質から得られうる。出発
物質として使用されるｌ−及びdl−ステロイドは
公知であり、全合成により製造される。 中間体又は終産物のラセミ混合物をクロマトグ
ラフイー又は晶出の如き通常の方法で分割する
と、光学的対掌体が生じる。 本発明の新規化合物を、薬剤組成物の形状で使
用しても良い。この目的のためには、これら化合
物は、経口投与、又は注入の如き非経口投与に適
する通常の賦形剤及び／又は薬剤的に許容可能な
無毒性担体の１種又はそれ以上と混合される。 有効経口投与量は0.5−25mg／Kgであり、有効
静注投与量は0.1−10mg／Kgである。 以下、実施例を示す。 実施例 １ (a) 17α−アジド−16β−ヒドロキシ−5α−アン
ドロスタン−３−オン アジ化ナトリウム（20.5ｇ）の水溶液（47.5
ml）を、16β−17β−エポキシ−5α−アンドロ
スタン−３−オン（25ｇ）のジメチルアセトア
ミド（266ml）撹拌懸濁液へ添加した。撹拌さ
れた混合物を24時間還流加熱し、その間に溶液
が得られた。溶液を冷却後、生成物をガムとし
て沈殿させるべく水を添加し、ガムから水を傾
瀉させた。生成物を二塩化メチレンに溶解させ
た。溶液を水洗し、MgSO₄で乾燥し蒸発させ
ると、黄色ガム（24.5ｇ）が得られた。エーテ
ルで結晶化すると、17α−アジド−16β−ヒド
ロキシ−5α−アンドロスタン−３−オン（7.4
ｇ）が得られた。更にエーテルで結晶化した試
料を分析すると、融点167−170℃、〔α〕_D＋45゜
（C1.2）であつた。 母液（17ｇ）の二塩化メチレン溶液をシリカ
ゲルカラム（11×１ 1/2″）で過した。溶出
液を蒸発させ、残留物をエーテルで結晶化する
と、17α−アジド−16β−ヒドロキシ−5α−ア
ンドロスタン−３−オン（1.3ｇ）が得られた。
母液をヘプタン−アセトン（４：１）で結晶化
し、エーテルで再結晶すると、16α−アジド−
17β−ヒドロキシ−5α−アンドロスタン−３−
オンがプリズム状で得られた（4.0ｇ）。融点
165−167℃、〔α〕_D−33゜（C1.1）であつた。 (b) 17α−アジド−16β−ヒドロキシ−5α−アン
ドロスタン−３−オンエチレンアセタ−ル Ｐ−トルエンスルホン酸（0.54ｇ）を、17α
−アジド−16β−ヒドロキシ−5α−アンドロス
タン−３−オン（8.4ｇ）のエチレングリコー
ル（8.4ml）及びオルトギ酸トリエチル（16.8
ml）撹拌懸濁液へ添加した。混合物を加温する
と、液液となり、これを35分間室温で放置す
る。炭酸ナトリウム水溶液（５％）及び水を添
加するとガムが生じ、熱水で洗浄し傾瀉すると
固体（9.0ｇ）が得られた。エーテル−ヘキサ
ンで結晶化すると、17α−アジド−16β−ヒド
ロキシ−5α−アンドロスタン−３−オンエチ
レンアセタールがプリズム状で得られた（6.5
ｇ）。融点112−116℃、〔α〕_D＋28゜（C1.1）であ
つた。 (c) 17α−アミノ−16β−ヒドロキシ−5α−アン
ドロスタン−３−オンエチレンアセソタール 17α−アジド−16β−ヒドロキシ−5α−アン
ドロスタン−３−オンエチレンアセタール
（6.5ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（60ml）溶
液を、水素化アルミニウムリチウム（1.63ｇ）
のテトラヒドロフラン（18ml）撹拌懸濁液へ０
℃で滴下しながら添加した。20分後、冷却浴を
取りはずし、撹拌された混合物を１ 1/2時間、
還流加熱した。混合物を冷却し、水を滴下しな
がら添加し、固体をダイカライト（dicalite）
で過し除去した。フイルタを熱クロロホルム
で洗浄した。液を合わせ、洗浄し、蒸発させ
ると固体残留物（6.0ｇ）が得られた。クロロ
ホルム−エタノールで結晶化すると、17α−ア
ミノ−16β−ヒドロキシ−5α−アンドロスタン
−３−オンエチレンアセタールが融点254−258
℃、〔α〕_D−12゜（C1.1）のプリズム状で得られ
た。 (d) 17α−アミノ−16β−ヒドロキシ−5α−アン
ドロスタン−３−オン塩酸塩 17α−アミノ−16β−ヒドロキシ−5α−アン
ドロスタン−３−オンエチレンアセタールを酸
加水分解すると、遊離の３−ケトンが得られ
る。前記ケトンはその塩酸塩に変換された。 実施例 ２ (a) 17α−ホルムアミド−16β−ヒドロキシ−5α
−アンドロスタン−３−オンエチレンアセター
ル ナトリウム（0.37ｇ）を、17α−アミノ−16β
−ヒドロキシ−5α−アンドロスタン−３−オ
ンエチレンアセタール（5.5ｇ）のギ酸エチル
（55ml）及びエタノール（27.5ml）撹拌懸濁液
へ添加した。撹拌された混合物を１ 1/2時間還
流加熱した。溶媒を除去後、残留物をクロロホ
ルムに溶解させ、溶液を水洗し、MgSO₄で乾
燥させた。溶液を除去後、生成物をクロロホル
ム−酢酸エチルで結晶化すると、17α−ホルム
アミド−16β−ヒドロキシ−5α−アンドロスタ
ン−３−オンエチレンアセタール（4.5ｇ）が
生じた。２回目の再結晶をしたサンプルを分析
すると、融点277−280℃、〔α〕^DMSO _D＋58゜（C1.0）
であつた。 (b) 16β−ヒドロキシ−17α−メチルアミノ−5α
−アンドロスタン−３−オン及びマレイン酸塩 17α−ホルムアミド−16β−ヒドロキシ−5α
−アンドロスタン−３−オンエチレンアセター
ル（5.2ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（182
ml）溶液を、水素化アルミニウムリチウム
（2.6ｇ）のテトラヒドロフラン（78ml）撹拌懸
濁液へ滴下しながら０℃で添加した。冷却浴を
取りはずし、撹拌された懸濁液を窒素雰囲気下
で５時間加熱還流した。混合物を劣却し、水を
滴下した。固体をダイカライトで過して除去
した。フイルタを熱テトラヒドロフランで洗浄
した。液を合わせて、洗浄し、蒸発させる
と、16β−ヒドロキシ−17α−メチルアミノ−
5α−アンドロスタン−３−オンエチレンアセ
タールが無色残留物として得られた（5.0ｇ）。 残留物（5.0ｇ）の酢酸水溶液（10％、100
ml）を水浴上で45分間加熱した。次に水及びチ
ヤーコールを添加した。混合物を簡単に撹拌
し、次に過した。水酸化ナトリウム（4N）
を氷冷した溶液へ添加し、混合物を二塩化メチ
レンで抽出した。抽出物を水洗し、MgSO₄で
乾燥し、蒸発させると、固体残留物（3.1ｇ）
が得られた。前記残留物を二塩化メチレン（30
ml）に溶解させた。マレイン酸（1.1ｇ）のア
セトン（20ml）溶液を添加し、溶媒を蒸発させ
るとガム（2.9ｇ）が得られた。ガムを二塩化
メチレン−アセトンで結晶化すると、16β−ヒ
ドロキシ−17α−メチルアミノ−5α−アンドロ
スタン−３−オンマレイン酸塩（2.2ｇ）を得
た。二塩化メチレン−アセトンで再結晶化する
と、融点194−203℃、〔α〕^DMSO _D＋12゜（C2.1）の
サンプルが得られた。 マレイン酸塩のサンプルを水に溶解させ、水
酸化ナトリウム（2N）を添加し、溶液を二塩
化メチレンで抽出した。抽出物を水洗し、
MgSO₄で乾燥し、蒸発させた。残留物を二塩
化メチレン−エーテルで結晶化すると、16β−
ヒドロキシ−17α−メチルアミノ−5α−アンド
ロスタン−３−オンが融点167−174℃、〔α〕_D
−2゜（C0.9）のプリズム状として得られた。 実施例 ３ 17β−メチルアミノ−5α−アンドロスタン−
3β，16α−ジオール３−アセテート 3β，16α−ジヒドロキシ−5α−アンドロスタン
−17−オンジアセテート（18.8ｇ）を、メチルア
ミンのエタノール（33％、188ml）溶液へ溶解さ
せ、溶液を45分間撹拌した。この間に、無色の固
体が沈殿した。温度を26℃以下に維持しながら、
撹拌された懸濁液へ、水素化硼素ナトリウム（10
ｇ）を少しずつ添加した。 １ 1/2時間後、水を添加し、生成物を別し、
水洗した。粗材料を二塩化メチレンに溶解させ、
溶液を水洗し、MgSO₄で乾燥、蒸発させた。残
留物（16.2ｇ）をエーテルで結晶化すると、17β
−メチルアミノ−5α−アンドロスタン−3β，16α
−ジオール３−アセテート（12.2ｇ）が、融点
197−199℃、〔α〕_D−18゜（C1.0）のプリズム状で
得られた。 実施例 ４ (a) 17β−メチルアミノ−5α−アンドロスタン−
3β，16α−ジオール 17β−メチルアミノ−5α−アンドロスタン−
3β，16α−ジオール３−アセテート（4.9ｇ）を
水酸化ナトリウム水溶液（4N）及びエタノー
ルで加水分解し、生成物をイソプロパノールで
結晶化すると、17β−メチルアミノ−5α−アン
ドロスタン−3β，16α−ジオール（3.0ｇ）が、
融点262−263℃、〔α〕^EtOH _D−9.0゜（C1.0）の針状
として得られた（3.0ｇ）。 (b) 17β−メチルアミノ−5α−アンドロスタン−
3β，16α−ジオールマレイン酸塩 実施例２(b)と同様の方法で、17β−メチルア
ミノ−5α−アンドロスタン−3β，16α−ジオー
ルを17β−メチルアミノ−5α−アンドロスタン
−3β，16α−ジオールマレイン酸塩に変換させ
た。生成物をエーテル−エタノールで結晶化し
たサンプルを分析すると、融点124−126℃、
〔α〕^MeOH _D−4.0（C0.6）であつた。 実施例 ５ 17β−メチルアミノ−16α−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−5α−アンドロスタン−3β−オー
ル 17β−メチルアミノ−5α−アンドロスタン−
3β，16α−ジオール３−アセテート（10ｇ）を塩
酸塩に変換させた。ジヒドロピラン（10ml）及び
ｐ−トルエンスルホン酸（1.0ｇ）を、塩酸塩
（10ｇ）のクロロホルム（100ml）撹拌溶液に添加
すると、無色の懸濁液が生じた。これを室温で35
分間撹拌すると、溶液となつた。更に１時間後、
溶媒を蒸発させると固体残留物（10.5ｇ）が得ら
れ、これをエタノール（105ml）に溶解させた。
溶液を水酸化ナトリウム溶液（10.5ml、4N）と
ともに、２時間還流加熱し、次いで冷却後水を添
加すると、固体が得られた。固体を別し、乾燥
した（8.5ｇ）、生成物をエーテルで３回結晶化す
ると、純粋な17β−メチルアミノ−16α−テトラ
ヒドロ−ピラニルオキシ−5α−アンドロスタン
−3β−オール（6.6ｇ）が融点105−120℃のジア
ステレオマーの混合物として得られた。 実施例 ６ (a) 16α−ヒドロキシ−17β−メチルアミノ−5α
−アンドロスタン−３−オン 17β−メチルアミノ−16α−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−5α−アンドロスタン−3β−オ
ール（8.5ｇ）の二塩化メチレン（175ml）溶液
を、クロロクロム酸ピリジニウム（25.5ｇ）及
び酢酸ナトリウム（5.1ｇ）の二塩化メチレン
（175ml）撹拌懸濁液へ添加し、混合物を室温で
２時間撹拌した。水を添加後、水酸化ナトリウ
ム（4N）水溶液を添加した。二塩化メチレン
層を更に別の水酸化ナトリウム溶液及び水で洗
浄し、MgSO₄で乾燥し、蒸発させるとガム
（6.7ｇ）が得られた。生成物の氷酢酸（100ml）
及び塩酸（2N、10ml）溶液を、水浴上で45分
間加熱後、１時間放置した。水酸化ナトリウム
水溶液（4N）を氷冷しながら添加し、混合物
をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出
物を水洗し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で蒸発
させると、固体残留物（4.2ｇ）が得られた。
この固体をエーテルとともに摩砕すると、16α
−ヒドロキシ−17β−メチルアミノ−5α−アン
ドロスタン−３−オン（3.4ｇ）を得た。二塩
化メチレン−エーテルで結晶化して得たサンプ
ルを分析すると、融点170−174℃、〔α〕_D＋4゜
（C0.7）であつた。 (b) 16α−ヒドロキシ−17β−メチルアミノ−5α
−アンドロスタン−３−オンマレイン酸塩 16α−ヒドロキシ−17β−メチルアミノ−5α
−アンドロスタン−３−オンのサンプルをマレ
イン酸塩に変換させた。これを二塩化メチレン
−アセトンで結晶化すると、純粋な16α−ヒド
ロキシ−17β−メチルアミノ−5α−アンドロス
タン−３−オンマレイン酸塩が、融点204−207
℃、〔α〕^DMSO _D＋8゜（Ｃ：1.0）のプリズム状で得
られた。 実施例 ７ (a) 17β−メチルアセトアミド−5α−アンドロス
タン−３，16−ジオン 17β−メチルアミノ−5α−アンドロスタン−
3β，16α−ジオール３−アセテート（６ｇ）の
ピリジン（12ml）及び無水酢酸（６ml）溶液
を、氷浴上で２時間加熱した。その後、氷水浴
で冷却し、水を添加すると生成物が淡黄色の結
晶性固体として沈殿した。固体を別し、水洗
した。生成物を二塩化メチレンに溶解させ、溶
液を塩酸水溶液（2N）、水で洗浄し、MgSO₄
で乾燥し、蒸発させると、固体（6.8ｇ）が得
られた。その固体をエーテルで結晶化すると、
17β−メチルアセトアミド−5α−アンドロスタ
ン−3β，16α−ジオールジアセテートがロータ
マー（rotamers、6.3ｇ）の混合物として得ら
れる。 トリアセテート（６ｇ）のエタノール（120
ml）及び水酸化ナトリウム水溶液（2N、12ml）
の溶液を、２時間還流加熱した。溶液を冷却
し、水を添加すると、生成物が沈殿した。その
生成物を別し、水洗し、真空下で乾燥させる
と、粗の17β−メチルアセトアミド−5α−アン
ドロスタン−3β，16α−ジオール（4.25ｇ）が
得られた。 キリアニ試薬（11.9ml）を、Ｎ−アセチル化
合物（3.46ｇ）の酢酸（35ml）溶液へ滴下しな
がら添加した。溶液を１ 1/2時間室温で撹拌し
た。水及び塩水を添加し、混合物を二塩化メチ
レンで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素カ
リウム溶液及び水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、
蒸発させるとガム（2.7ｇ）が得られた。生成
物をエーテルで２回結晶化すると、17β−メチ
ルアセトアミド−5α−アンドロスタン−３，
16−ジオンが、融点185−198℃（分解）、〔α〕_D
−207゜（C0.9）のプリズム（2.1ｇ）として得ら
れた。 (b) 16β−ヒドロキシ−17β−メチルアミノ−5α
−アンドロスタン−３−オン 17β−メチルアセトアミド−5α−アンドロス
タン−３，16−ジオン（2.1ｇ）、オルトギ酸ト
リエチル（1.05ml）、メタノール（10.5ml）及
びｐ−トルエンスルホン酸（0.05ｇ）を45分間
室温で撹拌した。ピリジン（0.06ml）及び水を
添加すると、17β−メチルアセトアミド−5α−
アンドロスタン−３，16−ジオン３−ジメチル
アセタールが沈殿した。前記沈殿を別し、真
空下で乾燥した（2.18ｇ）。 生成物（2.0ｇ）をメタノール溶液を、水素
化硼素ナトリウムで還元すると、16β−ヒドロ
キシ−17β−メチルアセトアミド−5α−アンド
ロスタン−３−オンジメチルアセタール（1.84
ｇ）が得られた。生成物（1.5ｇ）を水酸化カ
リウム（10N）のエタノール水性溶液で加水分
解すると、16β−ヒドロキシ−17β−メチルア
ミノ−5α−アンドロスタン−３−オンジメチ
ルアセタール（1.2ｇ）が得られた。次に酢酸
水溶液（10％）で加水分解すると、16β−ヒド
ロキシ−17β−メチルアミノ−5α−アンドロス
タン−３−オン（1.2ｇ）が得られた。エーテ
ルで結晶化して得たサンプルを分析すると、融
点156−160℃、〔α〕_D＋31゜（C0.7）であつた。 (c) 16β−ヒドロキシ−17β−メチルアミノ−5α
−アンドロスタン−３−オンマレイン酸塩 サンプルをマレイン酸へ変換後、アセトンで
結晶化すると、16β−ヒドロキシ−17β−メチ
ルアミノ−5α−アンドロスタン−３−オンマ
レイン酸塩が融点＞300℃（分解）、〔α〕^DMSO _D＋
31゜（C0.9）のプリズムとして得られた。 実施例 ８ 17β−メチルアミノ−5α−アンドロスタン−
3β，16α−ジオール３−アセテート塩酸塩 塩化水素（２ｇ）のメタノール（10ml）冷溶液
（０℃）を、17β−メチルアミノ−5α−アンドロ
スタン−3β，16α−ジオール３−アセテート（16
ｇ）のメタノール（16ml）及びクロロホルム（48
ml）溶液へ撹拌しながら０℃で添加した。エーテ
ル（300ml）を添加すると、17β−メチルアミノ
−5α−アンドロスタン−3β，16α−ジオール３−
アセテート塩酸塩が融点＞270℃（分解）、〔α〕_D
＋113゜（Ｃ、メタノール1.04）のプリズム（16ｇ）
として沈殿した。 実施例 ９ (a) 17β−（Ｎ−アセチル−メチルアミノ）−5α−
アンドロスタン−3β，16β−ジオール 17β−メチルアミノ−5α−アンドロスタン−
3β，16α−ジオール３−アセテート（15ｇ）の
ピリジン（30ml）及び無水酢酸（15ml）溶液
を、水浴上で２時間加熱した。溶液を氷水浴で
冷却し、水を添加すると、生成物が淡黄色の結
晶性固体として沈殿した。前記固体を別し、
水洗した。生成物をジクロロメタンに溶解さ
せ、溶液を塩酸水溶液（2N）、水で洗浄し、蒸
発させると固体（14.02ｇ）が得られた。固体
をエーテルで結晶化すると、17β−（Ｎ−アセ
チル−メチルアミノ）−5α−アンドロスタン−
3β，16α−ジオールアセテートがロータマーの
混合物として得られた（16.7ｇ）。 トリアセテート（16.5ｇ）のエタノール
（330ml）及び水性水酸化ナトリウム（33ml、
2N）溶液を、２時間還流加熱した。溶液を冷
却し、水を添加すると、生成物が沈殿する。そ
の沈殿を別し、水洗し、真空下で乾燥する
と、粗の17β−（Ｎ−アセチル−メチルアミノ）
−5α−アンドロスタン−3β，16α−ジオールが
ロータマーの混合物として得られた（13.6ｇ）。 キリアニ試薬（49.5ml）を、Ｎ−アセチル化
合物（13.5ｇ）の酢酸（135ml）撹拌溶液へ滴
下しながら添加し、溶液を室温で１ 1/2時間撹
拌した。水及び塩水を添加し、混合物をジクロ
ロメタンで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水
素カリウム溶液及び水で洗浄し、MgSO₄で乾
燥し、蒸発させると、ガム（10.28ｇ）が得ら
れた。生成物をエーテルで２回結晶化すると、
17β−（Ｎ−アセチル−メチルアミノ）−5α−ア
ンドロスタン−３，16−ジオンが融点185−198
℃（分解）、〔α〕_D−207゜（Ｃ、CHCl₃0.9）のプ
リズム（8.30ｇ）として得られた。 ジオン（8.2ｇ）のメタノール（123ml）撹拌
懸濁液を氷水浴で冷却し、水素化硼素ナトリウ
ム（5.5ｇ）を30分に亘つて少しずつ添加した。
２時間後水を添加すると、生成物が無色の固体
として沈殿した。その固体を別し、水洗し、
乾燥させた。エタノールで３回結晶化すると、
17β−（Ｎ−アセチル−メチルアミノ）−5α−ア
ンドロスタン−3β，16β−ジオール（4.82ｇ）
が得られた。 (b) 17β−メチルアミノ−5α−アンドロスタン−
3β，16β−ジオール 水酸化カリウム（4.8ml、10N）を、17β−
（Ｎ−アセチル−メチルアミノ）−5α−アンド
ロスタン−3β，16β−ジオール（4.8ｇ）のエタ
ノール（96ml）撹拌懸濁液へ添加した。撹拌さ
れた混合物を２時間還流加熱した。５分後に澄
明な溶液が得られ、固体生成物が30分後に沈殿
した。混合物を冷却し、水、次に塩水を添加し
た。生成物を別し、水洗した。水性エタノー
ルで結晶化すると、17β−メチルアミノ−5α−
アンドロスタン−3β，16β−ジオールが、融点
241−253℃のプリズム（3.5ｇ）として得られ
た。 実施例 10 17β−メチルアミノ−5α−アンドロスタン−
3β，16β−ジオール（ｚ）−２−ブテンジオエ
ート（１：１）（塩） マレイン酸（1.1ｇ）のエタノール（30ml）溶
液を、17β−メチルアミノ−5α−アンドロスタン
−3β，16β−ジオール（3.05ｇ）のメタノール
（600ml）溶液へ添加した。溶液を濃縮し、チヤー
コールで処理し、過する。液を蒸発させる
と、泡沫（3.9ｇ）が得られた。前記泡沫をアセ
トンで結晶化すると、17β−メチルアミノ−5α−
アンドロスタン−3β，16β−ジオール（ｚ）−２
−ブテンジオエート（１：１）（塩）（3.19ｇ）が
得られた。融点126−129℃及び184−187℃、〔α〕
_D＋21.2゜（Ｃ、MeOH1.05）であつた。 実施例 11 17β−アミノ−5α−アンドロスタン−3β，16α
−ジオール ジボランのテトラヒドロフラン（257ml、1M）
溶液を、3β，16α−ビス（アセチルオキシ）−5α
−アンドロスタン−17−オンオキシムアセテート
（11.7ｇ）のテトラヒドロフラン（257ml）撹拌溶
液へ滴下しながら、０℃、窒素雰囲気下で添加し
た。溶液を室温で一晩放置した。次に、水（35
ml）を冷却（０℃）かつ撹拌された溶液へ慎重に
添加した。テトラヒドロフランを別し、エタノ
ール（400ml）及び水酸化ナトリウム溶液（12ml、
4N）で置換した。溶液を３時間還流加熱した。
溶液を濃縮し、冷却した。水（100ml）及び濃塩
酸（12ml）を添加し、溶液を水浴上で１時間加熱
した。水酸化ナトリウム水溶液（2N）を冷却し
た溶液へ添加すると、生成物が沈殿した。生成物
を別し、水洗し、真空下で乾燥すると、融点
234−237℃（分解）、〔α〕_D−3.8゜（Ｃ、MeOH1.1）
の17β−アミノ−5α−アンドロスタン−3β，16α
−ジオール（6.7ｇ）が得られた。 実施例 12 17β−アミノ−5α−アンドロスタン−3β，16α
−ジオール（ｚ）−２−ブテン−ジオエート
（１：１）（塩） マレイン酸（2.5ｇ）のエタノール（25ml）溶
液を、17β−アミノ−5α−アンドロスタン−3β，
16α−ジオール（6.6ｇ）のエタノール（300ml）
溶液へ添加した。溶媒を蒸発後、残留物をメタノ
ール−酢酸エチルで結晶化すると、17β−アミノ
−5α−アンドロスタン−3β，16α−ジオール
（ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）（塩）が
プリズム（3.1ｇ）として得られた。融点193−
197℃、〔α〕_D−9゜（Ｃ、MeOH0.9）であつた。 実施例 13 17α−アミノ−5α−アンドロスタン−3β，16α
−ジオール３−アセテート 3β，16α−ジヒドロキシ−5α−アンドロスタン
−17−オンジアセテート（11.0ｇ）のエタノー
ル／アンモニア（50％、555ml）溶液を、室温で
25分間撹拌した。水素化硼素ナトリウム（5.5ｇ）
を添加し、溶液を更に25分間撹拌し、次に濃縮し
た。水を添加し、沈殿した生成物を二塩化メチレ
ンで抽出した。抽出物を水洗し、MgSO₄で乾燥
し、蒸発させた。固体残留物を塩酸塩の混合物へ
変換させた。その混合物から、水不溶性の17α−
アミノ−5α−アンドロスタン−3β，16α−ジオー
ル３−アセテート塩酸塩が容易にプリズム（4.0
ｇ）として単離した。融点220℃（発汗）、〔α〕
^DMSO _D−31゜（Ｃ：1.3）であつた。水酸化ナトリウム
（2N）を水性液へ添加すると、ゼラチン状固体
が沈殿した。固体を二塩化メチレンで抽出した。
抽出物を水洗し、MgSO₄で乾燥し、蒸発させる
と、粗な17β−アミノ−5α−アンドロスタン−
3β，16α−ジオール３−アセテートが得られた。 17α−アミノ−3β，16α−ジオール３−アセテ
ート塩酸塩を飽和炭酸水素カリウムで処理する
と、遊離塩基が生じた。二塩化メチレン−エーテ
ルで結晶化すると、純粋な17α−アミノ−5α−ア
ンドロスタン−3β，16α−ジオール３−アセテー
トが融点192−193℃、〔α〕^DMSO _D−18゜（C0.8）のプ
リズムとして得られた。 実施例 14 17α−アミノ−5α−アンドロスタン−3β，16α
−ジオール 17α−アミノ−5α−アンドロスタン−3β，16α
−ジオール３−アセテート（4.8ｇ）を水酸化ナ
トリウム（4N）及びエタノールで還流温度で加
水分解すると、17α−アミノ−5α−アンドロスタ
ン−3β，16α−ジオール（3.4ｇ）が生ずる。エタ
ノールで結晶化すると、融点220−225℃のサンプ
ルが得られる。 実施例 15 (a) 16α，17α−（Ｎ−エトキシカルボニルイミ
ン）−5α−アンドロスタン−3β−オール トリエチルアミン（20ml）の二塩化メタン
（278ml）溶液を、４時間に亘つて、5α−アン
ドロスト−16−エン−3β−オール（15.26ｇ）
及びｐ−ニトロベンゼンスルホノキシウレタン
（40.4ｇ）の二塩化メタン（278ml）撹拌溶液へ
滴下しながら添加した。次に溶液を室温で一晩
放置した。溶液を水（３×300ml）で洗浄し、
MgSO₄で乾燥した。溶媒を真空下で除去する
と、ガム（38.2ｇ）が生じた。エーテルから結
晶化すると、16α，17α−（Ｎ−エトキシカルボ
ニルイミノ）−5α−アンドロスタン−3β−オー
ルがプリズムとして得られた（6.7ｇ）。母液を
シリカゲル（180ｇ）でクロマトグラフ処理す
ると、更に純粋な生成物が得られた（2.94ｇ）。
サンプルをアセトンで再結晶すると、無色針状
で融点195−197℃、〔α〕_D24゜（Ｃ、CHCl₃0.86）
の結晶が得られた。 (b) 16α，17α−イミノ−5α−アンドロスタン−
3β−オール 16α，17α（Ｎ−エトキシカルボニルイミノ）
−5α−アンドロスタン−3β−オール（8.45ｇ）
のエタノール性水酸化カリウム（845ml、1N）
溶液を1/2時間還流加熱し、次に真空下で半量
に濃縮した。水及び塩水を添加し、生成物をエ
ーテルに抽出した。有機層を塩水で洗浄し、
MgSO₄で乾燥し、蒸発すると、ガム（6.64ｇ）
が生じた。エーテルで結晶化すると、16α，
17α−イミノ−5α−アンドロスタン−3β−オー
ル（4.34ｇ）が得られた。融点169−171℃、
〔α〕_D＋15゜（Ｃ、CHCl₃で0.81）であつた。 (c) 16α，17α−（Ｎ−アセチルイミノ）−5α−ア
ンドロスタン−3β−オール酢酸塩 無水酢酸（６ml）を、16α，17α−イミノ−
5α−アンドロスタン−3β−オール（3.0ｇ）の
ピリジン（15ml）溶液へ添加した。溶液を室温
で一晩放置した。水を、冷却かつ撹拌された溶
液に添加すると、無色固体としてアセチル化生
成物が沈殿した。この固体を別し、ジクロロ
メタンに溶解させた。有機溶液を水、飽和重炭
酸カリウム及び水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、
蒸発させると、ガム（3.6ｇ）が生ずる。水性
エタノールで結晶化すると、16α，17α−（Ｎ−
アセチルイミノ）−5α−アンドロスタン−3β−
オールアセテート（3.3ｇ）が得られた。融点
150−152℃、〔α〕_D＋10゜（Ｃ、CHCl₃0.85）であ
つた。 (d) 16β，17β−ジヒドロ−2′−メチル−5α−ア
ンドロスタノ〔17，16−ｄ〕オキサゾール−
3β−オール酢酸塩 16α，17α−（Ｎ−アセチルイミノ）−5α−ア
ンドロスタン−3β−オール酢酸塩（3.2ｇ）及
びヨウ化ナトリウム（12.8ｇ）のアセトン
（256ml）溶液を、10時間還流加熱した。溶液を
低容量へ濃縮し、冷却した。水を添加し、黄色
沈殿を別し、水洗し、乾燥した（重量2.6
ｇ）。生成物のジクロロメタン溶液をチヤーコ
ールで処理し、色素を除去した。次に溶液を
過し、液を蒸発させると、無色の残留物
（2.4ｇ）が得られた。エーテルで結晶化する
と、16β，17β−ジヒドロ−2′−メチル−5α−
アンドロスタノ〔17，16−ｄ〕オキサゾール−
3β−オール酢酸塩（1.8ｇ）が得られた。融点
199−200℃、〔α〕_D−32゜（Ｃ、CHCl₃0.88）であ
つた。 (e) 17α−アミノ−5α−アンドロスタン−3α，
16α−ジオール及びその臭化水素酸塩 16β，17β−ジヒドロ−2′−メチル−5α−ア
ンドロスタノ−〔17，16−ｄ〕オキサゾール−
3β−オール酢酸塩（1.7ｇ）の硫酸（30ml、
5N）溶液を、18時間還流加熱した。冷却後、
水を添加すると、黄色ガムが沈殿した。沈殿を
別した。冷却しながら、液を水酸化ナトリ
ウム溶液（4N）でアルカリ性とした。混合物
をエーテルに抽出した。エーテル抽出物を水洗
し、MgSO₄で乾燥し、蒸発すると、ガム
（0.53ｇ）が得られた。エーテルで結晶化する
と、17α−アミノ−5α−アンドロスタン−3β，
16α−ジオール（0.4ｇ）が得られた。融点220
−225℃であつた。 臭化水素のメタノール／クロロホルム溶液で
反応させ、エーテルで結晶化すると、融点＞
260℃（分解）の臭化水素酸塩が得られた。 実施例 16 (a) 17β−メチルアミノ−アンドロスト−５−エ
ン−3β，16α−ジオール３−アセテート 3β，16α−ビス（アセチルオキシ）−アンド
ロスト−５−エン−17−オン（2.04ｇ）をメチ
ルアミン溶液（20.4ml、エタノール中で33％）
に溶解させ、溶液を室温で20分間撹拌した。こ
の間、17，17−メチルイミンが結晶化した。臭
化水素酸ナトリウム（1.02ｇ）を温度を25℃以
下に保ちながら撹拌された懸濁液へ少しずつ添
加した。１ 1/2時間後、過剰のメチルアミンを
減圧下で除去し、水（200ml）を添加した。混
合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を水
洗し、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発させると、白色
の泡沫（2.07ｇ）が生じた。ジクロロメタン−
エーテルで結晶化すると、純粋な17β−メチル
アミノ−アンドロスト−５−エン−3β，16α−
ジオール３−アセテートが針状結晶（1.74ｇ、
91.6％）で得られた。融点192−194℃、〔α〕_D
−79.4゜（Ｃ、CHCl₃0.75）であつた。 (b) 17β−メチルアミノ−アンドロスト−５−エ
ン−3β，16α−ジオール 水酸化ナトリウム溶液（1.63ml、4N）を、
17β−メチルアミノ−アンドロスト−５−エン
−3β，16α−ジオール３−アセテート（1.63ｇ）
のエタノール（32.6ml）溶液へ添加した。生じ
た溶液を１時間還流した。水（350ml）を添加
し、沈殿した粗生成物を別し、水洗した。生
成物を、ジクロロメタン−メタノール（１：
１）の混合物に溶解し、チヤーコールで処理し
た。ダイカライトで過後、液を蒸発乾固
し、生じた灰白色の固体をメタノール−ジクロ
ロメタン−エーテルで結晶化すると、純粋な
17β−メチルアミノ−アンドロスト−５−エン
−3β，16α−ジオールが針状結晶（1.25ｇ、
86.8％）として得られた。融点241−246℃（分
解）、〔α〕_D−100.2゜（Ｃ、ピリジンで0.93）であ
つた。 実施例 17 17β−メチルアミノ−アンドロスト−５−エン
−3β，16α−ジオール（Ｚ）−２−ブテンジオ
エート 17β−メチルアミノ−アンドロスト−５−エン
−3β，16α−ジオール（1.15ｇ）をメタノール
（23ml）に懸濁させ、マレイン酸（0.42ｇ）のメ
タノール（4.2ml）溶液を添加した。生じた溶液
をチヤーコールで処理し、過し、液を減圧下
で蒸発させた。残留物をアセトンで結晶化する
と、純粋な17β−メチルアミノ−アンドロスト−
５−エン−3β，16α−ジオール（Ｚ）−２−ブテ
ンジオエート（１：１）（塩）が、無定形固体で
得られた（1.42ｇ、90.4％）。融点135℃−（軟化）
−145℃、〔α〕_D−55.4゜（Ｃ、D.M.S.O. 0.83）であ
つた。 実施例 18 (a) 5α，6β−ジクロロ−17β−メチルアミノ−5α
−アンドロスタン−3β，16α−ジオール３−ア
セテート 3β，16α−ビス（アセチルオキシ）−5α−ア
ンドロスタン−17−オン（15ｇ）を、メチルア
ミノのエタノール溶液（150ml、35％ｍ／ｍ）
へ０℃で添加した。３分後、完全に溶解し、９
分後17，17−メチルイミノ中間体が沈殿した。
35分後、水素化硼素ナトリウム（7.5ｇ）を、
冷却（０℃）した懸濁液へ撹拌しながら少しず
つ添加し、撹拌は１ 1/2時間続けた。水を添加
すると、生成物が沈殿した。生成物を別し、
水洗した。生成物をクロロホルムに溶解し、溶
液をMgSO₄で乾燥し、蒸発させ、固体残留物
をジクロロメタン−エーテルで結晶化すると、
5α，6β−ジクロロ−17β−メチルアミノ−5α−
アンドロスタン−3β，16α−ジオール３−アセ
テートがプリズム（13.0ｇ）として得られた。
融点208℃（分解）、〔α〕_D−68゜（Ｃ、CHCl₃1.2）
であつた。 (b) 5α，6β−ジクロロ−17β−メチルアミノ−ア
ンドロスタン−3β，16α−ジオール 5α，6β−ジクロロ−17β−メチルアミノ−5α
−アンドロスタン−3β，16α−ジオール３−ア
セテート（13ｇ）のメタノール（105ml）及び
水性水酸化カリウム（3.9ml、10N）撹拌懸濁
溶液を、１時間還流加熱した。冷却し、水を添
加すると、生成物が白色固体として沈殿した。
前記固体を別し、水（11ｇ）で洗浄した。サ
ンプルをメタノールで結晶化すると、5α，6β
−ジクロロ−17β−メチルアミノ−5α−アンド
ロスタン−3β，16α−ジオールがプリズムとし
て得られた。融点194−195℃（分解）。 (c) 5α，6β−ジクロロ−17β−メチルアミノ−5α
−アンドロスタン−3β，16α−ジオール塩酸塩 塩化水素ガスを、5α，6β−ジクロロ−17β−
メチルアミノ−5α−アンドロスタン−3β，16α
−ジオール（7.2ｇ）のメタノール（15ml）及
びクロロホルム（72ml）溶液へ通し、無色の沈
殿を生じせしめた。溶媒を除去すると、無色の
残留物が生じた。この残留物をアセトンと一緒
に加熱し、過し、真空下で乾燥すると、5α，
6β−ジクロロ−17β−メチルアミノ−5α−アン
ドロスタン−3β，16α−ジオール塩酸塩がプリ
ズム（7.5ｇ）として得られた。融点＞210℃
（分解）、〔α〕_D−57.1゜（Ｃ、EtOH1.1）であつ
た。 (d) 16α−ヒドロキシ−17β−メチルアミノ−ア
ンドロスト−４−エン−３−オン シリコン流体浴及び乾燥窒素雰囲気下で100
℃に加熱したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（74ml）に、塩化リチウム（3.7ｇ）を添加し
た。5α，6β−ジクロロ−17β−メチルアミノ−
5α−アンドロスタン−3β，16α−ジオール塩酸
塩（7.4ｇ）を添加し、溶液を100−115℃、窒
素雰囲気下で３ 1/2時間加熱した。溶液を冷却
し、水酸化ナトリウム溶液（4N）を添加する
と、微細な灰白色固体として生成物が沈殿し
た。生成物を別し、水洗した。生成物をクロ
ロホルム−メタノールに溶解させ、溶液を水で
中性になるまで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、蒸
発させると、クリーム色固体（4.38ｇ）が生じ
た。アセトンで結晶化すると、16α−ヒドロキ
シ−17β−メチルアミノ−アンドロスト−４−
エン−３−オンがプリズム（2.47ｇ）として得
られた。融点198−201℃（分解）、〔α〕_D＋78゜
（Ｃ、CHCl₃1.0）であつた。 実施例 19 16α−ヒドロキシ−17β−メチルアミノ−アン
ドロスト−４−エン−３−オン（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート（１：１）（塩） マレイン酸（0.73ｇ）のエタノール（15ml）溶
液を、16α−ヒドロキシ−17β−メチルアミノ−
アンドロスト−４−エン−３−オン（２ｇ）のジ
クロロメタン（15ml）及びエタノール（15ml）溶
液へ添加した。溶媒を蒸発させると、固体残留物
が生じ、その残留物をジクロロメタン−アセトン
で結晶化すると16α−ヒドロキシ−17β−メチル
アミノ−アンドロスト−４−エン−３−オン
（Ｚ）−２−ブテンジオエートがプリズム（2.65
ｇ）で得られた。融点193℃（分解）、〔α〕_D＋
114゜（Ｃ、EtOH0.88）であつた。 実施例 20 (a) 16α−ヒドロキシ−17β−（Ｎ−トリフルオロ
アセチル−メチルアミノ）−アンドロスト−４
−エン−３−オン 16α−ヒドロキシ−17β−メチルアミノ−ア
ンドロスト−４−エン−３−オン（3.5ｇ）を、
トリフルオロ酢酸無水物（４ml）のピリジン
（21ml）冷溶液へ添加した。溶液を１ 1/2時間、
室温で撹拌し、冷却した。次に水を添加する
と、生成物が黄色固体として沈殿した。エーテ
ル−ｎ−ヘキサンで結晶化すると、16α−ヒド
ロキシ−17β−（Ｎ−トリフルオロ−アセチル
−メチルアミノ）−アンドロスト−４−エン−
３−オンが黄色プリズム（1.9ｇ）として得ら
れた。融点217−220℃、〔α〕_D＋5.7゜（Ｃ、
CHCl₃1.06）であつた。 (b) 16α−アセチルオキシ−17β−（Ｎ−トリフル
オロアセチル−メチルアミノ）−アンドロスト
−４−エン−３−オン 16α−ヒドロキシ−17β−（Ｎ−トリフルオロ
アセチル−メチルアミノ）−アンドロスト−４
−エン−３−オン（1.8ｇ）のピリジン（９ml）
及び無水酢酸（3.6ml）溶液を、室温で３時間
放置した。冷水（０℃）を添加し、淡黄色の固
体の生成物を沈殿させた。生成物を別し、水
洗した。溶液をMgSO₄で乾燥し、蒸発させる
と、黄色ガム（1.98ｇ）が生じた。ジクロロメ
タン−エタノールで結晶化すると、16α−アセ
チルオキシ−17β−（Ｎ−トリフルオロアセチ
ル−メチルアミノ）−アンドロスト−４−エン
−３−オンがプリズム（1.4ｇ）がプリズム状
で得られた。融点173−174℃、〔α〕_D＋10.9゜
（Ｃ、CHCl₃0.9）であつた。 (c) 16α−ヒドロキシ−17β−メチルアミノ−ア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（Ｚ）
−２−ブテンジオエート（１：１）（塩） 16α−アセチルオキシ−17β−（Ｎ−トリフル
オロアセチル−メチルアミノ）−アンドロスト
−４−エン−３−オン（1.88ｇ）及び無水ジフ
エニルセレン酸（1.7ｇ）のクロロベンゼン
（39ml）溶液を１時間還流加熱した。溶液を冷
却し、トルエンを添加し、溶液をシリカゲル
（0.063−0.2mm）のカラム（7.5cm×2.5cm）を介
して過した。トルエンで溶出させると、ジフ
エニルセレニドが除去された。エーテルで溶出
させた留分を蒸発乾固させると、16α−アセチ
ルオキシ−17β−（Ｎ−トリフルオロアセチル
−メチルアミノ）−アンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オンが黄色ガム（1.52ｇ）として生
じた。生成物のエタノール（40ml）及び水性水
酸化ナトリウム（３ml、4N）溶液を、1.5時間
還流加熱した。溶液を濃縮し、冷却した。次
に、水を添加すると灰白色の固体が沈殿する。
沈殿を別し、水洗し、真空下で乾燥させる
と、16α−ヒドロキシ−17β−メチルアミノ−
アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（１
ｇ）が得られた。生成物をエタノール（20ml）
に溶解し、マレイン酸（0.37ｇ）のエタノール
（10ml）溶液を添加した。生じた溶液をチヤー
コールで処理し、過し、蒸発すると、淡黄色
ガム（1.44ｇ）が得られた。アセトンで結晶化
すると、16α−ヒドロキシ−17β−メチルアミ
ノ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）（塩）
が無色のプリズム状で得られた（0.88ｇ）。融
点184−191℃（分解）、〔α〕_D＋14.2゜（Ｃ、
EtOH0.88）であつた。 実施例 21 (a) 17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16α−ジオール及びその塩
酸塩 ３，16α−ジヒドロキシ−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−17−オンジアセテート
（32.4ｇ）を、メチルアミノ溶液（324ml、
EtOH中33％）と一緒に20分間撹拌した。温度
を25℃以下に維持しながら、撹拌された溶液へ
少しずつ水素化硼素ナトリウム（16.2ｇ）を添
加した。１ 1/2時間後、メチルアミンを減圧下
で除去し、残留物を塩酸（5N）で酸性化した。
混合物を飽和重炭酸カリウム溶液で再び塩基性
とすると、粗の生成物が生じた。その生成物を
別し、水洗し、メタノール中に懸濁させた。
懸濁液を５分間煮沸し、冷却し、過すると、
純粋な17β−メチルアミノ−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオールが無
定形固体（23.5ｇ、89％）として得られた。融
点242−246℃（分解）、〔α〕_D＋48゜（Ｃ、Ｄ、M.
S.O. 1.0）であつた。 塩酸塩が通常の方法でプリズムとして得られ
た（メタノール−エーテル）。融点＞300℃（分
解）、〔α〕_D＋45゜（Ｃ、D.M.S.O. 0.9）であつ
た。 このようにして得た塩酸塩を、酢酸中で塩化
アセチルと作用させると、３，16α−ジアセテ
ートが得られた。 (b) dl−17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３，16α−ジオール及びその
塩酸塩 dl−３，16α−ジヒドロキシ−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−17−オンジアセテートを
出発材料とし実施例21(a)の方法を繰返すと、dl
−17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16α−ジオール及びその塩
酸塩が得られた。 (c) ent−17β−メチルアミノ−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオール及び
その塩酸塩 実施例21(a)と同様の方法で、ent−３，16α
−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５(10)−ト
リエン−17−オンを出発材料として表記の化合
物を製造した。ent−17β−メチルアミノ−エス
トラ−１，３，５(10)−トリエン−３，16α−ジ
オールは、融点240−245℃（分解）、〔α〕_D−
48゜（Ｃ、D.M.S.O. 1.0）であつた。塩酸塩は、
融点300℃以上（分解）、〔α〕_D−45゜（Ｃ、D.M.
S.O. 0.9）であつた。 実施例 22 (a) 17β−メチルアセトアミド−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオールジア
セテート 17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16α−ジオール（13.45ｇ）
をピリジン（40ml）中で懸濁させ、無水酢酸
（20ml）を添加した。混合物を水浴上で２ 1/2
時間加熱した。0.5時間後に得られた溶液を室
温に冷却し、水（400ml）を添加した。得られ
たガムをジクロロメタンに抽出し、抽出物を
水、塩酸（2N）、水で洗浄し、乾燥させた。蒸
発後、17β−メチル−アセトアミド−エストラ
−１，３，５(10)−トリエン−3.16α−ジオール
ジアセテートの異性混合物が、黄色ガムとして
得られた（19.1ｇ、100％）。 (b) 17β−メチルアセトアミド−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオール 17β−メチルアセトアミド−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオールジア
セテート（19.7ｇ）をエタノール（394ml）に
溶解させ、水酸化ナトリウム（50.9ml、2N）
を添加した。生じた溶液を１時間還流させ、室
温に冷却し、水（４）を添加した。混合物を
塩酸（2N）で酸性化し、沈殿した生成物を
別し、水洗した。エタノール−エーテルで結晶
化すると、17β−メチルアセトアミド−エスト
ラ−１，３，５(10)−トリエン−3.16α−ジオー
ルの異性混合物が得られた（13.1ｇ、83％）。 (c) 17β−メチルアセトアミド−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオール３−
ベンゾエート 17β−メチルアセトアミド−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオール
（13.1ｇ）を水酸化ナトリウム溶液（260ml）
2N）、アセトン（260ml）及び水（260ml）に溶
解させた。塩化ベンゾイル（6.5ml）を添加し、
混合物を10分間激しく撹拌し、更に塩化ベンゾ
イル6.5mlを添加し、混合物を更に10分間激し
く撹拌した。水（５）を添加し、沈殿した生
成物を過し、水洗し、ジクロロメタンに溶解
させた。ジクロロメタン溶液を水で洗浄し、
Na₂SO₄で乾燥し、蒸発させると、白色泡沫
（6.8ｇ）が生じた。この泡沫をジクロロメタン
−エーテル−軽油で結晶化すると、粗な生成物
（6.0ｇ）が得られた。水性母液を酸性化する
と、未反応の出発材料が生じた（7.8ｇ）。これ
を上記の如く処理すると、更に粗の生成物
（2.3ｇ）が得られた。合わせた生成物をジクロ
ロメタン−エーテルで再結晶すると、17β−メ
チルアセトアミド−エストラ−１，３，５(10)−
トリエン−３，16α−ジオール３−ベンゾエー
トの異性混合物が得られた（4.68ｇ、27％）。 (d) ３−ヒドロキシ−17β−メチルアセトアミド
−エストラ−１，３，５(10)−トリエン−16−オ
ンベンゾエート 17β−メチルアセトアミド−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオール３−
ベンゾエート（4.6ｇ）を、氷酢酸（46ml）を
溶解させ、キリアニ試薬（6.82ml、1.1ｇ原子）
を添加した。混合物を室温で45分間撹拌した。
15分後に生成物が沈殿した後で、水（500ml）
を添加した。生成物を別し、水洗し、ジクロ
ロメタンに溶解させた。ジクロロメタン溶液を
水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発させる
と、黄色ガムが生じた（6.4ｇ）。ジクロロメタ
ンで結晶化すると粗な物質が生じた。（3.69
ｇ）。これをジクロロメタンに再溶解し、アル
ミナカラム（100ｇ）で過した。ジクロロメ
タンで溶出させると、３−ヒドロキシ−17β−
メチルアセトアミド−エストラ−１，３，５(10)
−トリエン−16−オンベンゾエートがプリズム
状で得られた（2.88ｇ、63％）。融点169−171
℃、〔α〕_D−182゜（Ｃ、CHCl₃1.0）であつた。 (e) 17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16β−ジオール及びその塩
酸塩 ３−ヒドロキシ−17β−メチルアセトアミド
−エストラ−１，３，５(10)−トリエン−16−オ
ンベンゾエート（2.5ｇ）をメタノール（25ml）
に懸濁し、10℃以下に冷却した。水素化硼素ナ
トリウム（3.85ｇ）を撹拌された懸濁液へ少し
ずつ添加し、生じた混合物を室温で１時間撹拌
した。水（250ml）を添加し、沈殿した生成物
を別し、水で洗浄した。粗生成物をエタノー
ル（50ml）及び水酸化カリウム水溶液（５ml、
10N）の混合物に溶解し、２時間還流した。水
（500ml）を添加し、混合物を塩酸溶液（2N）
で酸性化した。炭酸ナトリウム水溶液（５％）
を添加すると、粗生成物が生じた。この生成物
を水洗し、メタノールに懸濁した。懸濁液を加
熱し、エーテルを添加すると、純粋な17β−メ
チルアミノ−エストラ−１，３，５(10)−トリエ
ン−３，16β−ジオールが無定形固体として得
られた（1.22ｇ、72％）。融点＞300℃（分解）、
〔α〕_D＋45゜（Ｃ、D.M.S.O.で0.7）であつた。 塩酸塩が通常の方法で、プリズム状で得られ
た。融点＞300℃（分解）であつた。 実施例 23 (a) ３，16β−ビス（アセチルオキシ）−エスト
ラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オン テトラ酢酸鉛（15ｇ）を、エストラ−１，
３，５(10)、16−テトラエン−３，17−ジオール
ジアセテート（10ｇ）の酢酸（200ml）及び無
水酢酸（10ml）溶液へ添加した。混合物を室温
で21時間振とうさせた。溶液を減圧下で蒸発
し、トリエンを添加し、不溶性のテトラ酢酸鉛
を別した。液を飽和炭酸水素カリウム溶
液、水の順で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、蒸発
させると、黄色ガムが生じた（9.6ｇ）。生成物
のトリエン溶液をシリカゲル（250ｇ）でクロ
マトグラフ処理した。トリエン−エーテル
（９：１）で溶出すると留分が生じた。この留
分をエーテルで結晶化すると、３，16β−ビス
−（アセチルオキシ）−エストラ−１，３，５(10)
−トリエン−17−オンがプリズム状で得られた
（4.6ｇ）。融点144−148℃であつた。 (b) 17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５
(10)−エストラ−３，16β−ジオール塩酸塩 メチルアミンのエタノール溶液（510ml、33
％ｍ／ｍ）を氷水浴で５℃に冷却した。冷却浴
を取りはずし、３，16β−ビス（アセチルオキ
シ）−エストラ−１，３，５(10)−トリエン−17
−オン（51ｇ）を撹拌された溶液へ添加した。
溶液を30分間撹拌し、０℃に冷却後、水素化硼
素ナトリウム（25.5ｇ）を少しずつ添加した。
懸濁液を２ 1/2時間、室温で撹拌した。次に、
水を添加し、撹拌された混合物を蒸留してメチ
ルアミンと大量のエタノールを除去した。残留
物を塩酸（5N）で酸性化し、固体の炭酸ナト
リウムを混合物がアルカリ性となるまで添加し
た。沈殿した生成物を過し、水洗し、真空下
で乾燥した（重量25.6ｇ）。 塩化水素ガスのメタノール（250ml）飽和溶
液を、生成物（19ｇ）のメタノール（12）溶
液へ添加した。溶液を１に濃縮し、冷却する
と、17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３，16β−ジオール塩塩酸が
プリズム状で得られた（11.7ｇ）。融点＞300℃
（分解）であつた。 (c) dl−17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３，16β−塩酸塩 実施例23(a)及び(b)を、dl−エストラ−１，
３，５(10)、16−テトラエン−３，17−ジオール
ジアセテートで繰返すと、表記の化合物が得ら
れた。 実施例 24 (a) 17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16α−ジオール（Ｚ）−２
−ブテンジオエート（１：１）（塩） 17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16α−ジオール（130ｇ）
をメタノール（13）に溶解させ、溶液を過
して、異物を除去した。マレイン酸（50ｇ）の
メタノール（800ml）溶液を添加し、生じた溶
液を減圧下で低容量に濃縮した。生じた溶液を
チヤーコール（18ｇ）で還流し、ダイカライト
パツドで過後、更に減量した。エーテルを添
加すると、純粋な17β−メチルアミノ−エスト
ラ−１，３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオ
ール（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）
（塩）が無定形固体として得られた（130ｇ、
72.2％）。融点161−168℃（分解）〔α〕_D＋37.6゜
（Ｃ、EtoHで0.89）であつた。 (b) dl−17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３，16α−ジオール（Ｚ）−
２−ブテンジオエート（１：１）（塩） dl−17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３，16α−ジオールを用い、
実施例24(a)と同一方法を繰り返すと、その
（Ｚ）−２−ブテンジオエートが得られた。 (c) ent−17β−メチルアミノ−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオール
（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）（塩） ent−17β−メチルアミノ−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオールを用
い、実施例23(a)と同じ方法を繰り返し、その
（Ｚ）−２−ブテンジオエートが得られた。融点
159−167゜（分解）、〔α〕_D−37.8゜（Ｃ、EtoHで
0.9）であつた。 実施例 25 17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５(10)
−トリエン−３，16β−ジオール硝酸塩 17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５(10)
−トリエン−３，16β−ジオール塩酸塩（3.3ｇ）
のエタノール（1500ml）及び水酸化ナトリウム
（11.0ml、2N）懸濁液を、ステロイドが完全に溶
解するまで加熱した。溶液をほとんど蒸発乾固さ
せると、無色の沈殿が生じた。この沈殿を別
し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた（重量3.15
ｇ）。生成物（2.15ｇ）をメタノール（40ml）及
び硝酸（13.6ml、1N）に懸濁し、混合物を、澄
明な溶液が得られるまで再び加熱した。溶液を殆
んど蒸発乾固させ、沈殿した生成物を別し、冷
水で洗浄し、メタノールで結晶化すると17β−メ
チルアミノ−エストラ−１，３，５(10)−トリエン
−３，16β−ジオール硝酸塩がプリズム状で得ら
れた（1.6ｇ）。融点＞300℃（分解）、〔α〕_D＋76゜
（Ｃ、D.M.S.O.で1.2）であつた。 実施例 26 (a) 17α−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）−
エストラ−１，３，５(10)−トリエン−３，16α
−ジオール ナトリウム（1.91ｇ）を、17β−メチルアミ
ノ−エストラ−１，３，５(10)−トリエン−３，
16α−ジオール（6.0ｇ）のギ酸エチル（60ml）
及びエタノール（30ml）懸濁液へ少しずつ添加
した。生じた溶液を２時間撹拌した。メタノー
ルを添加すると沈殿したナトリウム塩が溶解し
た。溶液を5N塩酸で酸性化し、水（500ml）を
添加すると粗生成物が沈殿した。その生成物を
別し、水で洗浄した。ジクロロメタン−エタ
ノールで結晶化すると、17β−（Ｎ−ホルミル
−Ｎ−メチルアミノ）−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16α−ジオールのロータマ
ー性混合物が、プリズム状で得られた（5.41
ｇ、82.5％）。融点272−276℃、〔α〕_D±0゜（Ｃ、
ピリジン1.2）であつた。 (b) 17β−ジメチルアミノ−エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３，16α−ジオール 17β−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）−
エストラ−１，３，５(10)−トリエン−３，16α
−ジオール（5.41ｇ）のテトラヒドロフラン
（110ml）懸濁液を10℃で保持しながら、水素化
アルミニウムリチウム（5.41ｇ）を少しずつ添
加した。生じた混合物を５時間還流し、次に過
剰の水素化アルミニウムリチウムを、慎重に水
を加えて分解した。混合物をテトラヒドロフラ
ン−酢酸エチルの１：１混合物（500ml）で希
釈し、３時間還流した。無機塩を別し、テト
ラヒドロフラン−酢酸エチル（500ml、１：１）
で洗浄した。液を蒸発乾固した。生じた粗生
成物をジクロロメタン−メタノールで結晶化す
ると、純粋な17β−ジメチルアミノ−エストラ
−１，３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオー
ルが無定形固体（3.83ｇ、73.9％）として得ら
れた。融点240−242℃、〔α〕_D＋43.4゜（Ｃ、ピリ
ジン1.33）であつた。 (c) ent−17β−ジメチルアミノ−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオール 実施例26(a)及び(b)の方法を、ent−17β−メチ
ルアミノ−エストラ−１，３，５(10)−トリエン
−３，16α−ジオールで繰り返えすと、ent−
17β−ジメチルアミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16α−ジオールが得られ
た。融点238−241℃、〔α〕_D−43.3゜（Ｃ、ピリジ
ン1.3）であつた。 実施例 27 (a) 17β−ジメチルアミノ−エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３，16α−ジオール（Ｚ）−
２−ブテンジオエート（１：１）（塩） 17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16α−ジオール（1.7ｇ）を
ジクロロメタン（17ml）に溶解させ、マレイン
酸（0.63ｇ）のメタノール（6.3ml）溶液を添
加した。生じた溶液を低容量まで蒸発させ、ア
セトンを添加すると、純粋な17β−ジメチルア
ミノ−エストラ−１，３，５(10)−トリエン−
３，16α−ジオール（Ｚ）−２−ブテンジオエ
ート（１：１）（塩）がプリズム状で得られた
（1.76ｇ、75.5％）。融点188−194℃、〔α〕_D＋
36.1゜（Ｃ、MeOHで0.98）であつた。 (b) ent−17β−ジメチルアミノ−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオール
（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）（塩） ent−17β−ジメチルアミノ−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオールで、
実施例27(a)の方法を繰り返すと、その（Ｚ）−
２−ブテンジオエート（１：１）が生じた。融
点187−193℃、〔α〕_D−36゜（Ｃ、MeOHで1.0）
であつた。 実施例 28 (a) 17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16α−ジオール３−メチル
エーテル及びその塩酸塩 ３，16α−ジヒドロキシ−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−17−オン−16−アセテー
ト−３−メチルエーテル（28.2ｇ）をメチルア
ミン（282ml、EtOH中で33％）に添加し、生
じた溶液を室温で20分間撹拌した。水素化硼素
ナトリウム（14.1ｇ）を、温度25℃以下に維持
しながら溶液へ少しずつ添加した。１ 1/2時間
後、メチルアミンを減圧下で除去し、水（２
）を加えた。沈殿した生成物を過し、水洗
し、メタノールに溶解し、異物を過により除
去した。溶液を濃縮し、エーテルを添加する
と、17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３，16α−ジオール３−メチ
ルエーテルが針状で得られた（24.1ｇ、93％）。
融点＞170℃（分解）、〔α〕_D＋45゜（Ｃ、D.M.S.
O.で1.2）であつた。 塩酸塩を通常の方法（MeOH−Et₂O）で、
プリズム状で得られた。融点＞280℃（分解）、
〔α〕_D＋50゜（Ｃ、D.M.S.O.で1.0）であつた。 (b) dl−17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３，16α−ジオール３−メチ
ルエーテル及びその塩酸塩 dl−３，16α−ジヒドロキシ−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−17−オン−16−アセテー
ト−３−メチルエーテルで実施例27(a)を繰り返
すと、表記の化合物及びその塩酸塩が得られ
た。 (c) ent−17β−メチルアミノ−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオール３−
メチルエーテル及びその塩酸塩 実施例27(b)のdl−３−メチルエーテルをカン
フア−10−スルホン酸を使用してジアステレオ
イソマー混合物を作るべく分解すると、ent−
17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５(10)
−トリエン−３，16α−ジオール３−メチルエ
ーテルが得られた。融点164−166℃、〔α〕_D−
55.8゜（Ｃ、CHCl₃で1.0）であつた。次に前記エ
ーテルを分別結晶し、アルカリ加水分解した。
通常の酸付加塩の製造法に従つて、塩酸塩が得
られた。融点＞285℃（分解）、〔α〕_D−50.5゜
（Ｃ：D.M.S.O.で1.0）であつた。 実施例 29 (a) 17β−メチルアセトアミド−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオール16−
アセテート３−メチルエステル 17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16α−ジオール３−メチル
エーテル（18.9ｇ）をピリジン（56.6ml）に懸
濁し、無水酢酸（28.4ml）を添加した。混合物
を水浴上で２ 1/2時間加熱した。0.5時間後得
られた溶液を室温に冷却し、水（１）を添加
した。生じた油をジクロロメタンに抽出し、抽
出物を塩酸（2N）及び水で洗浄し、Na₂SO₄で
乾燥し、蒸発させると、17β−メチルアセトア
ミド−エストラ−１，３，５(10)−トリエン−
３，16α−ジオール16−アセテート３−メチル
エーテルの粗な異性体混合物が黄色ガムとして
得られた（24.0mg、100％）。 (b) 17β−メチルアセトアミド−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオール３−
メチルエーテル 17β−メチルアセトアミド−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオール16−
アセテート３−メチルエーテル（24.0ｇ）をエ
タノール（480ml）に溶解し、水酸化ナトリウ
ム水溶液（31.0ml、2N）を添加した。生じた
溶液を１時間還流加熱した。水（4.5）を冷
却した溶液へ添加し、沈殿した生成物を過
し、水洗した。メタノール−エーテルで再結晶
すると、17β−メチル−アセトアミド−エスト
ラ−１，３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオ
ール３−メチルエーテルの異性体混合物が得ら
れた（17.8ｇ、83％）。 (c) ３−ヒドロキシ−17β−メチルアセトアミド
−エストラ−１，３，５(10)−トリエン−16−オ
ン３−メチルエーテル 17α−メチルアセトアミド−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオール３−
メチルエーテル（15.3ｇ）を氷酢酸（153mlに
溶解し、キリアニ試薬（56.3ml、8N）を添加
し、溶液を２ 1/2時間室温で撹拌した。水
（1.5）を添加し、混合物をジクロロメタンで
抽出した。有機抽出物を炭酸ナトリウム溶液
（５％）、水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発
させると、黄色ガム（15ｇ）が生じた。このガ
ムをジクロロメタンに溶解させ、アルミナの短
カラムで過した。ジクロロメタンで溶出させ
ると、澄明なガム（8.4ｇ）が生じ、ジクロロ
メタン−エーテルで結晶化すると、純粋な３−
ヒドロキシ−17β−メチルアセトアミド−エス
トラ−１，３，５(10)−トリエン−16−オン３−
メチル−エーテルがプリズム状で得られた
（6.8ｇ、45％）。融点175−180℃、〔α〕_D−228゜
（Ｃ、CHCl₃で0.8）であつた。 (d) 17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16β−ジオール３−メチル
エーテル及びその塩酸塩 水素化硼素ナトリウム（2.25ｇ）を、３−ヒ
ドロキシ−17β−メチルアセトアミド−エスト
ラ−１，３，５(10)−トリエン−16−オン３−メ
チルエーテル（6.75ｇ）のメタノール（67.5
ml）懸濁液へ、温度を10℃以下に保ちながら少
しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹
拌し、水（700ml）を添加した。沈殿した生成
物を別し、水洗した。メタノール−エーテル
で再結晶すると、17β−メチルアセトアミド−
エストラ−１，３，５(10)−トリエン−３−16β
−ジオール３−メチルエーテル（4.43ｇ）の異
性体混合物が生じた。生成物（4.43ｇ）をエタ
ノール（88.6ml）に溶解し、水酸化カリウム水
溶液（4.43ml、10N）を添加した。溶液を１
１／２時間還流した。水（890ml）を添加し、沈殿
した生成物を別し、水洗した。メタノール−
エーテルで再結晶すると、純粋な17β−メチル
アミノ−エストラ−１，３，５(10)−トリエン−
３，16α−ジオール３−メチルエーテルがプリ
ズム状で得られた（3.46ｇ、58％）。融点180−
182℃、〔α〕_D＋90゜（Ｃ、D.M.S.O.で0.8）であ
つた。 通常の方法で（MeOH−Et₂O）で、塩酸塩
がプリズム状で得られた。融点300℃以上（分
解）であつた。 (e) dl−17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３，16β−ジオール３−メチ
ルエステル及びその塩酸塩 dl−17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３，16α−ジオール３−メチ
ルルエーテルを出発材料とし、実施例29(a)−(d)
の方法を繰り返すと、表記の化合物が得られ
た。 実施例 30 (a) 17α−ブロム−エストラ−１，３，５(10)−ト
リエン−３，16β−ジオール３−メチルエーテ
ル エストラ−１，３，５(10)，16−テトラエン−
３−オール３−メチルエーテル（26.1ｇ）を、
D.M.S.O.（652.5ml）及び水（43.9ml）の混合物
に12℃で懸濁させた。Ｎ−ブロムスクシンイミ
ド（20.7ｇ）を少しずつ添加し、混合物を0.5
時間10℃以下で撹拌した。水（６）を添加
し、生じた乳濁液を塩化ナトリウムを添加して
分解した。こうして得られた細かい固体を過
し水洗し、ジクロロメタンに溶解させた。ジク
ロロメタン溶液をメタ重亜硫酸ナトリウム溶
液、水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発させ
ると、暗褐色のガム（37.8ｇ）が生じた。この
ガムを再びジクロロメタンに溶解し、短いシリ
カカラムで過すると、17α−ブロム−エスト
ラ−１，３，５(10)−トリエン−３，16β−ジオ
ール３−メチルエーテルがガムとして得られた
（30.4ｇ、86％）。 (b) 16β，17β−エポキシ−エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３−オール３−メチルエーテ
ル 17α−ブロム−エストラ−１，３，５(10)−ト
リエン−３，16β−ジオール３−メチルエーテ
ル（26.1ｇ）を、メタノール（300ml）及び水
酸化カリウム水溶液（30ml、10N）の混合物中
に懸濁し、1.5時間還流下で撹拌した。水（３
）を添加し、沈殿した生成物を別し、水洗
し、ジクロロメタンに溶解させた。ジクロロメ
タン溶液を水洗し、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発さ
せると褐色ガム（20.7ｇ）が生じた。このガム
をシリカカラムでクロマトグラフ処理した。ト
ルエン及びエーテルで溶出すると、生成物が澄
明なガムとして生じた。更にエーテル−軽油で
結晶化すると、純粋な16β，17β−エポキシ−
エストラ−１，３，５(10)−トリエン−３−オー
ル３−メチルエーテルがプリズム状で得られた
（16.6ｇ、70％）。融点111−113℃、〔α〕_D＋114゜
（Ｃ、CHCl₃1.0）であつた。 (c) 17α−アジド−エストラ−１，３，５(10)−ト
リエン−３，16β−ジオール３−メチルエーテ
ル 16β，17β−エポキシ−エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３−オール３−メチルエーテ
ル（16.45ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチル−アセトア
ミド（175ml）に溶解させ、アジドナトリウム
（20ｇ）の水（46ml）溶液を添加した。生じた
溶液を24時間、還流下で撹拌した。水（1.75
）を添加し、得られたガムをジクロロメタン
に溶解させた。ジクロロメタン溶液を水洗し、
Na₂SO₄で乾燥し、蒸発させると、16α−アジ
ド−17β−オール及び17α−アジド−16β−オー
ルの混合物が黄色ガムとして生じた（20.2ｇ）。
大部分の不純物をシリカゲルのカラムを介して
過して除去し、生じた混合物（17.43ｇ）を
高圧液体クロマトグラフイーで分離した。トリ
エン−酢酸エチル（２：１）で溶出すると、
16α−アジド−エストラ−１，３，５(10)−トリ
エン−３，17β−ジオール３−メチルエーテル
がガムとして生じ（6.7ｇ、35％）、17α−アジ
ド−エストラ−１，３，５(10)−トリエン−３，
16β−ジオール３−メチルエーテルもガムとし
て生じた（8.9ｇ、47％）。 (d) 17α−アミノ−エストラ−１，３，５(10)−ト
リエン−３，16β−ジオール３−メチルエーテ
ル及びその塩酸塩 17α−アジド−エストラ−１，３，５(10)−ト
リエン−３，16β−ジオール３−メチルエーテ
ル（8.7ｇ）のテトラヒドロフラン（80ml）溶
液を、水素化アルミニウムリチウム（2.2ｇ）
のテトラヒドロフラン（24ml）冷却懸濁液へ少
しずつ添加した。生じた混合物を１時間、還流
下で撹拌し、氷浴で冷却し、水を慎重に添加し
て過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し
た。無機塩を、混合物をダイカライトパツドを
介して過して除去し、パツドを熱テトラヒド
ロフラン及びジクロロメタンで洗浄した。液
を蒸発すると、白色固体（7.2ｇ）が生じた。
この固体をジクロロメタン−メタノール−エー
テルで結晶化すると、17α−アミノ−エストラ
−１，３，５(10)−トリエン−３，16β−ジオー
ル３−メチルエーテルがプリズム状で得られた
（5.85ｇ、73％）。融点173−176℃、〔α〕_D＋59゜
（Ｃ、D.M.S.O. 1.3）であつた。 通常の方法で製造し、塩化メチレン−メタノ
ール−エーテルで結晶化すると塩酸塩が得られ
る。融点＞260℃（分解）、〔α〕_D＋58゜（Ｃ、D.
M.S.O. 0.9）であつた。 (e) ent−17α−アミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16β−ジオール３−メチル
エーテル及びその塩酸塩 ent−エストラ−１，３，５(10)、16−テトラ
エン−３−オール３−メチルエーテルで実施例
30(a)−(d)を繰り返すと、ent−17α−アミノ−
エストラ−１，３，５(10)−トリエン−３，16β
−ジオール３−メチルエーテルが得られた。融
点171−175℃、〔α〕_D−58.7゜（Ｃ、D.M.S.O.
1.3）であつた。その塩酸塩は、融点＞250℃
（分解）、〔α〕_D−58.4゜（Ｃ、D.M.S.O. 1.0）であ
つた。 実施例 31 (a) 17α−ホルムアミド−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16β−ジオール３−メチル
エーテル 17α−アミノ−エストラ−１，３，５(10)−ト
リエン−３，16β−ジオール３−メチルエーテ
ル（3.66ｇ）のギ酸エチル（36.6ml）及びエタ
ノール（18.3ml）混合物懸濁液へ、ナトリウム
（0.28ｇ）を添加した。約５分後、出発材料を
溶解させると、生成物が沈殿し始めた。反応混
合物を室温で0.5時間撹拌し、水（500ml）を添
加し、生成物を過し、水洗した。粗生成物の
メタノール溶液を過し、液を濃縮した。塩
化メチレン−メタノール−エーテルで結晶化す
ると、純粋な17α−ホルムアミド−エストラ−
１，３，５(10)−トリエン−３，16β−ジオール
３−メチルエーテルがプリズム状で得られた
（3.58ｇ、89.5％）。融点231−233℃、〔α〕_D＋
112゜（Ｃ、D.M.S.O. 0.9）であつた。 (b) 17α−メチルアミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16β−ジオール３−メチル
エーテル及びその塩酸塩 17α−ホルムアミド−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16β−ジオール３−メチル
エーテル（3.46ｇ）のテトラヒドロフラン
（100ml）溶液を、水素化アルミニウムリチウム
（1.73ｇ）のテトラヒドロフラン（40ml）冷懸
濁液へ少しずつ添加した。生じた混合物を３時
間還流温度で撹拌し、氷浴で冷却し、水を慎重
に添加して過剰の水素化アルミニウムリチウム
を分解した。無機塩を、混合物をダイカライト
パッドを介して過して除去し、パツドを熱テ
トラヒドロフラン及びジクロロメタンで洗浄し
た。液を蒸発させると、澄明なガムが生じた
（3.9ｇ）。このガムをジクロロメタン−エーテ
ルで結晶化すると、17α−メチルアミノ−エス
トラ−１，３，５(10)−トリエン−３，16β−ジ
オール３−メチルエーテルがプリズム状で得ら
れた（2.62ｇ、79％）。融点133−135℃、〔α〕_D
＋42゜（Ｃ、D.M.S.O. 1.1）であつた。 通常の方法で製造し、塩化メチレン−メタノ
ール−エーテルで結晶化すると、塩酸塩がプリ
ズム状で得られた。融点＞270℃（分解）、〔α〕
_D＋50゜（Ｃ、D.M.S.O. 0.9）であつた。 (c) ent−17α−メチルアミノ−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16β−ジオール３−
メチルエーテル及びその塩酸塩 ent−17α−アミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16β−ジオール３−メチル
エーテルを出発材料とし、実施例31(a)及び(b)を
繰り返すと、表記の化合物が得られる。融点
133−135℃、〔α〕_D−41.6゜（Ｃ、D.M.S.O. 1.1）
であり、塩酸塩は融点＞260℃（分解）、〔α〕_D
−49.7゜（Ｃ、D.M.S.O. 0.9）であつた。 実施例 32 (a) dl−17β−メチルアミノ−5α−エストラン−
3β，16α−ジオール（Ｚ）−２−ブテンジオエ
ート dl−3β，16α−ジヒドロキシ−5α−エストラ
ン−17−オンジアセテートから、実施例３及び
４と同様の方法で表記の化合物を製造した。 (b) dl−16α−ヒドロキシ−17β−メチルアミノ
−5α−エストラン−３−オン（Ｚ）−２−ブテ
ンジオエート dl−17β−メチルアミノ−5α−エストラン−
3β，16α−ジオール３−アセテートから、実施
例６と同様の方法で表記の化合物を製造した。 (c) ent−17β−メチルアミノ−5α−エストラン
−3β，16α−ジオール（Ｚ）−２−ブテンジオ
エート及び対応する３−オキソ化合物 dl−17β−メチルアミノ−5α−エストラン−
3β，16α−ジオール及び対応する３−オキソ化
合物を、ジベンゾイル酒石酸との反応により一
般的方法に従つて分解し、次に分別結晶し、ア
ルカリ加水分解した。得られたent−17β−メチ
ルアミノ−5α−エストラン化合物を、その
（Ｚ）−２−ブテンジオエートに変換した。 実施例 33 (a) １−メチル−17β−メチルアミノ−エストラ
−１，３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオー
ル ３，16α−ジアセトオキシ−１−メチル−エ
ストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オン
で、実施例21(a)（最初の部分）を繰り返すと、
１−メチル−17β−メチルアミノ−エストラ−
１，３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオール
が生じた。融点215−231℃、〔α〕_D＋105.7゜（Ｃ、
ピリジン1.2）であつた。 (b) １−メチル−17β−メチルアミノ−エストラ
−１，３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオー
ル塩酸塩 実施例23(b)と同様の方法で、実施例33(a)の化
合物をその塩酸塩へ変換した。融点280−291℃
（分解）、〔α〕_D＋115.4゜（Ｃ、メタノール1.13）
であつた。 実施例 34 17β−アミノ−エストラ−１，３，５(10)−トリ
エン−３，16α−ジオールクエン酸塩（１：
１）（塩） 実施例13と同様の方法で、３，16α−ジヒドロ
キシ−エストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−
オンジアセテートを３Å型モレキユラーシーブの
存在下でアンモニアのエタノール飽和溶液で反応
させ、中間体の17−イミンを水素化硼素ナトリウ
ムで還元すると、17β−アミノ−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオールに変換
した。後者の化合物をクエン酸と反応させると、
17β−アミノ−エストラ−１，３，５(10)−トリエ
ン−３，16α−ジオールクエン酸（１：１）（塩）
が得られる。融点＞220℃（分解）、〔α〕_D＋24゜
（Ｃ、ジメチルスルフオキシド0.9）であつた。 実施例 35 17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５(10)
−トリエン−３，16α−ジオールメタンスルフ
オネート（１：１）（塩） 実施例24と同様の方法で、17β−メチルアミノ
−エストラ−１，３，５(10)−トリエン−３，16α
−ジオールをメタンスルホン酸と反応させると、
表記の化合物が得られた。融点268−270℃、〔α〕
_D＋43.8゜（Ｃ、EtoH1.05）であつた。 実施例 36 (a) 17β−エチルアミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16α−ジオール（Ｚ）−２
−ブテンジオエート（１：１）（塩） 実施例21と同様の方法で３，16α−ジヒドロ
キシ−エストラ−１，３，５(10)−トリエン−17
−オンジアセテートをエチルアミンで、中間体
17−エチルイミンに変換し、これを水素化硼素
ナトリウムで還元した。重炭酸カリウムで加水
分解し、マレイン酸で処理すると、表記の化合
物が得られた。融点147℃（分解）、〔α〕_D＋
32.9゜（Ｃ、ジメチルスルフオキシド1.07）であ
つた。 (b) 17β−イソプロピルアミノ−エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオールクエ
ン酸塩（１：１）（塩） 実施例21と同様の方法で、３，16α−ジヒド
ロキシ−エストラ−１，３，５(10)−トリエン−
17−オンジアセテートを、イソプロピルアミン
で中間体の17−イソプロピルイミンに変換さ
せ、これを水素化硼素ナトリウムで還元した。
重炭酸カリウムで加水分解し、クエン酸で処理
すると表記の化合物が生じた。融点206−209℃
（分解）、〔α〕_D＋41.6゜（Ｃ、ジメチルスルフオキ
シド1.1）であつた。 実施例 37 17β−ジメチルアミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16α−ジオール３−アセテ
ート 実施例26(b)の化合物を、塩化アセチルのピリジ
ン溶液でアセチル化すると、少量の３，16α−ジ
アセテートとともに対応する３−アセテートが生
じた。結晶化により単離すると、表記の化合物が
得られた。融点173−175℃、〔α〕_D＋31.9゜（Ｃ、エ
タノール0.86）であつた。 実施例 38 (a) 17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16α−ジオール３−エチル
エーテルメタンスルホン酸塩（１：１）（塩） 17β−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）−
エストラ−１，３，５(10)−トリエン−３，16α
−ジオール（実施例26(a)）に対してナトリウム
メトキシド／ヨウ化エチルを作用させると、対
応する３−エチルエーテルが生じた。メタノー
ル性水酸化カリウム溶液で加水分解すると、対
応する17β−メチルアミノ−３，16α−ジオー
ル３−エチルエーテルが生じ、これをメタンス
ルホン酸で処理すると表記の化合物に変換し
た。融点244−261℃、〔α〕_D＋47.1゜であつた。 (b) 17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５
(10)−トリエン−３，16α−ジオール−３−ｎ−
プロピルエーテルメタンスルホン酸塩（１：
１）（塩） 実施例38(a)と同様の方法で、ヨウ化エチルの
代りにヨカ化ｎ−プロピルを使用して表記の化
合物を得た。融点218−228℃、〔α〕_D＋45.7゜で
あつた。 実施例 39 ent−17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３，16α−ジオール ent−17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３，16α−ジオール３−メチル
エーテル（5.0ｇ）を、臭化水素酸溶液（200ml）
中で100℃で、2.5時間加熱した。中和後の通常の
方法で単離すると、表記の化合物が得られた
（3.8ｇ）。融点240−244℃（分解）、〔α〕_D−47.5゜
（Ｃ、ジメチルスルホキシド1.0）であつた。 実施例 40 17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５(10)
−トリエン−３，16α−ジオール３−エステル
マレイン酸塩（１：１）（塩） 17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，５(10)
−トリエン−３，16α−ジオールを、炭酸カリウ
ムを含有する水性アセトン中でクロロギ酸ベンジ
ルで処理すると、17−ベンジルカルバメートが生
じた。 17−ベンジルカルバメートを、無水酢酸のピリ
ジン溶液でアセチル化すると、３−アセテートが
生じた。炭素に担持されたパラジウム上で酢酸中
で水素化すると、カルバメートが徐々に脱カルボ
キシル化され、17β−メチルアミノ−エストラ−
１，３，５(10)−トリエン−３，16α−ジオール３
−アセテートマレイン酸塩が得られた。融点194
−196℃、〔α〕_D＋33.6゜（Ｃ、エタノール1.0）であ
つた。 17−ベンジルカルバメートを水素化ナトリウム
のテトラヒドロフラン溶液次いで塩化ピバロイで
処理すると、３−ピバル酸塩が生じた。メタノー
ル中、炭素に担持されたパラジウム上で水素化す
ると、17β−メチルアミノ−エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３，16α−ジオール３−ピバレ
ートのマレイン酸塩が得られた。融点196−199
℃、〔α〕_D＋35.6゜（Ｃ、EtOH1.0であつた。 塩化ピバロイルの代りに塩化プロピオニルで同
様の操作を実施すると、17β−メチルアミノ−エ
ストラ−１，３，５(10)−トリエン−３，16α−ジ
オール３−プロピオネートマレイン酸塩が得られ
た。融点182−185℃、〔α〕_D＋33.8゜（Ｃ、
EtOH1.0）であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、 R₁及びR₂は同一又は異なつていて、水素原子
   又は炭素数１〜４の低級アルキル基であり； R₃は遊離水酸基、エステル化水酸基又はエー
   テル化水酸基であり； 環Ａは炭素原子６〜９個を含み、下記の構造を
   有する： 【式】又は【式】又は 【式】 （式中、 R₄は遊離水酸基、エステル化水酸基又はエー
   テル化水酸基であり； R₅は酸素原子又はＨ（R₇）｛式中、R₇は遊離水
   酸基、エステル化水酸基又はエーテル化水酸基で
   ある｝であり； R₆は水素原子又はメチル基であつて、環Ａが
   上記３者の第２番目のものであるときにはメチル
   基であり； 点線は４，５−位又は５，６−位の任意の二重
   結合を示す）〕 を有するアンドロスタン及びエストランの新規ス
   テロイド、その薬剤的に許容可能な無毒性酸付加
   塩、及びこれらステロイドの光学的対掌体及びラ
   セミ化合物。 ２ 式 〔式中、 R₈は水素原子又はメチル基、好ましくはメチ
   ル基であり； R₉は水素原子又はメチル基、好ましくは水素
   原子であり； R₁₀は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルカ
   ノイル基、好ましくは水素原子であり；OR₁₀は
   好ましくはα−位にあり； 環Ａは下記の構造を有する： 【式】又は【式】 ｛式中、 R₁₁は水酸基、炭素数１〜６のアルカノイルオ
   キシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、好ましく
   は水酸基であり； R₁₂は水素原子又はメチル基であり； R₁₃は酸素原子、Ｈ（βOH）又はＨ（β−アルカ
   ノイルオキシ（炭素数１〜６））、好ましくは酸素
   原子である｝〕 を有する特許請求の範囲第１項に記載したアンド
   ロスタン及びエストランの新規ステロイド、その
   薬剤的に許容可能な無毒性酸付加塩、及びこれら
   ステロイドの光学的対掌体及びラセミ化合物。