JPH0216760B2

JPH0216760B2 -

Info

Publication number: JPH0216760B2
Application number: JP59120910A
Authority: JP
Inventors: Neefu Gyuntaa; Zauaa Geruharuto; Uiihieruto Ruudorufu; Baiaa Jiibire; Erugaa Uarutaa; Hendaason Deuitsudo; Roode Rarufu
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1983-06-15
Filing date: 1984-06-14
Publication date: 1990-04-18
Also published as: JPS6041695A; ZA844563B; DE3321826A1

Description

１〔式中、 R¹は

【式】（R〓及びR〓は水素又は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表わす）及び
酸付加塩、 OR〓（R〓はメチル基、エチル基又はプロピル基
を表わす）を表わし、 R²は水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
し、 R³は−（CH₂）_o−CH₂−Ｏ（Ｓ）Ｈ（ｎ＝０〜
４）、−CH＝CH−（CH₂）_o−OR^V（ｎ＝１〜４、
R^Vは水素原子又はそれぞれ炭素原子１〜４個を
有するアルカノイル基を表わす）、−Ｃ≡Ｃ−Ｘ
（Ｘは水素原子又は炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基を表わす）、−（CH₂）_o−CH₂CN（ｎ＝０
〜３）又は

【式】を表わし、 R⁴はヒドロキシ基又はそれぞれ炭素原子１〜
４個を有するアルカノイルオキシ基を表わし、 R⁵は水素原子又は炭素原子１〜４個を有する
α位又はβ位のアルキル基を表わす〕で示される13α−アルキルゴナン。２ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α
−エチニル−17β−ヒドロキシ−13α−メチル−
４，９−ゴナジエン−３−オン及び 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
エチニル−17α−ヒドロキシ−13α−メチル−４，
９−ゴナジエン−３−オンである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。３ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β
−ヒドロキシ−13α−メチル−17α−プロピニル
−４，９−ゴナジエン−３−オン及び 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
ヒドロキシ−13α−メチル−17β−プロピニル−
４，９−ゴナジエン−３−オンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。４ 11β−（ジメチルアミノフエニル）−17α−ヒ
ドロキシ−13α−メチル−18，19−ジノル−４，
９−プレグナジエン−３，20−ジオン及び 17α−アセトキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−13α−メチル−18，19−ジノル−４，
９−プレグナジエン−３，20−ジオンである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。５ 11β−（４−ジエチルアミノフエニル）−17α
−（３−ヒドロキシプロピル）−17β−ヒドロキシ
−13α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン
及び 11β−（４−ジエチルアミノフエニル）−17β−
（３−ヒドロキシプロピル）−17α−ヒドロキシ−
13α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オンで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。６ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β
−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）
−13α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン
及び 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−
13α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オンで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。７ 17β−エチニル−17α−ヒドロキシ−11β−
（４−メトキシフエニル）−13α−メチル−４，９
−ゴナジエン−３−オンである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。８ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β
−エチニル−13α−エチル−17α−ヒドロキシ−
４，９−ゴナジエン−３−オン及び 17α−アセトキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−13α−エチル−18，19−ジノル−４，
９−プレグナジエン−３，20−ジオンである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。９ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α
−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシ−１（Ｚ）
−プロペニル）−13α−メチル−４，９−ゴナジ
エン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。１０ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17β−エチニル−16β−エチル−17α−ヒドロキシ
−13α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。１１ 17β−シアンメチル−11β−（４−ジメチル
アミノフエニル）−17α−ヒドロキシ−13α−メチ
ル−４，９−ゴナジエン−３−オンである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。１２一般式：〔式中 R¹は

【式】（R〓及びR〓は水素又は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表わす）及び
酸付加塩、 OR〓（R〓はメチル基、エチル基又はプロピル基
を表わす）を表わし R²は水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
し、 R³は−（CH₂）_o−CH₂−Ｏ（Ｓ）Ｈ（ｎ＝０〜
４）、−CH＝CH−（CH₂）_o−OR^V（ｎ＝１〜４、
R^Vは水素原子又はそれぞれ炭素原子１〜４個を
有するアルカノイル基を表わす）、−Ｃ≡Ｃ−Ｘ
（Ｘは水素原子又は炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基を表わす）−（CH₂）_o−CH₂CN（ｎ＝０〜
３）又は

【式】を表わし、 R⁴はヒドロキシ基又はそれぞれ炭素原子１〜
４個を有するアルカノイルオキシ基を表わし、 R⁵は水素原子又は炭素原子１〜４個を有する
α位又はβ位のアルキル基を表わす〕で示される13α−アルキルゴナンを製造するに当
り、一般式：〔式中R¹、R²及びR⁵は前記のものを表わし、Ｚ
はエチレン基又は２，２−ジメチルプロピレン基
を表わす〕で示される化合物に紫外線を照射しか
つ紫外線照射によつて得られる一般式：〔式中R¹、R²、R⁵及びＺは前記のものを表わす〕
で示される13−エビステロイドを、自体公知の方
法により17−ケトンへの求核付加、３−ケタール
保護の分解及び４，５−位からの水脱離によつて
一般式の化合物に変化させることを特徴とする
前記13α−アルキルゴナンの製造方法。１３一般式：〔式中 R¹は

【式】（R〓及びR〓は水素又は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表わす）及び
酸付加塩、 OR〓（R〓はメチル基、エチル基又はプロピル基を
表わす）を表わし、 R²は水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
し、 R³は−（CH₂）_o−CH₂−Ｏ（Ｓ）Ｈ（ｎ＝０〜
４）、−CH＝CH−（CH₂）_o−OR^V（ｎ＝１〜４、
R^Vは水素原子又はそれぞれ炭素原子１〜４個を
有するアルカノイル基を表わし）、−Ｃ≡Ｃ−Ｘ
（Ｘは水素原子又は炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基を表わす）−（CH₂）_o−CH₂CN（ｎ＝０〜
３）又は

【式】を表わし、 R⁴はヒドロキシ基又はそれぞれ炭素原子１〜
４個を有するアルカノイルオキシ基を表わし、 R⁵は水素原子又は炭素原子１〜４個を有する
α位又はβ位のアルキル基を表わす〕で示される13α−アルキルゴナンを含有する、抗
ゲスターゲン作用を有する製剤製品。

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、一般式：〔式中 R¹は

【式】を表わし、 R⁴はヒドロキシル基又はそれぞれ炭素原子１
〜４個を有するアルカノイルオキシ基を表わし、 R⁵は水素原子又は炭素原子１〜４個を有する
α位又はβ位のアルキル基を表わす〕で示される13α−アルキルゴナンに関する。また本発明は前記13α−アルキルゴナンの製造
方法に関する。該化合物は一般式：〔式中R¹、R²及びR⁵は前記のものを表わし、Ｚ
はエチレン基又は２，２−ジメチルプロピレン基
を表わす〕で示される化合物に紫外線を照射しか
つ紫外線照射によつて得られた一般式：〔式中R¹、R²、R⁵及びＺは前記のものを表わす〕
で示される13−エピステロイドを、自体公知の方
法により17−ケトンへの求核付加、３−ケタール
保護の分解及び４，５−位からの水脱離によつて
一般式の化合物に変化させることによつて製造
することができる。また本発明は、前記13α−アルキルゴナンを含
有する製剤製品に関する。一般式の化合物は、それ自体では黄体ホルモ
ン活性を有することなく、ゲスターゲン
（Gestagen：黄体ホルモン作用物質）受容器への
強い親和性を有する。該化合物は、ブロゲステロ
ンの競合的拮抗体（抗ゲスターゲン）であり、流
産の発生のために適当である。それというのも該
化合物が妊娠を維持するのに必要なプロゲステロ
ンを受容器から追出すからである。従つて該化合
物を性交後（p.c）の受胎能力の調節のために使
用する点で該化合物は重要であり、有利である。エストラン系列の相当する化合物はすでに、抗
ゲスターゲン性化合物としてフアーテイリイテ
イ・アンド・ステリイテイ（Fertility and
Sterility）40（1982）、253頁に記載されている。プロゲステロン拮抗体に関する従来公知の構造
−作用の関係は、抗ゲスターゲン活性の展開のた
めには11β−アリール基及び13β−アルキル基の
１，３−二軸配置が不可避的に必要であることを
示唆している。従つて、エストラン系列と比べて
全く異なる分子局在（molekulare
Topoqraphie）を有する式の13a−アルキルゴ
ナンの強力な選択的拮抗作用はいよいよ意外であ
る。本発明による化合物の抗ゲスターゲン作用の特
徴を示すために、流産効果を卵着床後の初期（実
験）及び卵着床後の進行期（実験）で検べ
た。実験は体重約200ｇの雌ラツテについて行つた。
交尾後膣脂膏中の精子の検出によつて妊娠開始が
確証された。精子検出の日は妊娠第１日（＝p.c1
日）と見做す。 p.c5日〜p.c7日（実験）及びp.c13日〜p.c15
日（実験）の胚盤胞の着床後にその都度試験す
べき物質及び溶剤を用いて該動物を処置した。p.
c.9日及びp.c.17日で該動物を殺し、子宮の着床胚
及び吸収部位を検べた。すべての子宮から写真を
製作した。着床胚の欠落は流産と評価した。抗ゲスターゲンとしては以下のものを試験し
た：Ａ：11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β
−ヒドロキシ−17α−プロピニル−４，９−エ
トラジエン−３−オン（標準物質）。Ｂ：11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β
−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−13α−メチル−４，９−ゴナジエン−３
−オン（本発明記載）。Ｃ：11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α
−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−13α−メチル−４，９−ゴナジエン−３
−オン（本発明記載）。被検物質を安息香酸ベンジル／ヒマシ油混合物
（割合１：４）中に溶かした。単位用量当りの賦
形剤容量は0.2mlであつた。処置は皮下（s.c）的
に行つた。表１（実験）ラツテの妊娠初期における流産効果 p.c.5日〜p.c.7日の処置、剖検p.c.9日。

【表】

【表】実験ラツテの妊娠進行期における流産効果を試験す
るために、p.c.13日〜p.c.15日のラツテを抗ゲス
ターゲン（AG）3.0mg／日で皮下的に処置した。
p.c.17日で剖検。剖検結果を第１図に示す。本発明による化合物Ｂ及びＣは、妊娠初期のラ
ツテの場合には用量≧1.0mg／日で十分に流産効
果（流産率：４／４）を有する。それに対して基
準物質Ａは≧3.0mg／日の用量で初めて最大流産
発生（抗ゲスターゲン）作用を示す（表１）。妊娠進行期（p.c.15〜13日）では3.0mg／日の３
日の皮下（s.c.）投与の場合完全流産のパーセン
トは、Ｂの場合35.4％、Ｃの場合52.3％、対照物
質Ａの場合3.5％である（第１図）。一般式で示される13α−アルキルゴナンは製
剤製品の形で使用することができる。該製剤の製
造は、自体公知のガーレン式法により、腸管的、
経皮的及び非経口的適用にとつて適当な、有機又
は無機不活性賦形剤と混合することによつて行わ
れる。本発明による作用物質の用量は人間の場合には
約10〜1000mg／日である。一般式のR〓及びR〓のアルキル基は炭素原子
１〜４個を有することが要求され、メチル基及び
エチル基が有利である。 R_V中に含まれるアルカノイル基はそれぞれ炭
素原子１〜４個を有し、アセチル基及びプロピオ
ニル基が有利である。本発明による新規13α−アルキルゴナンの製造
の際、一般式の13β−アルキルステロイドは紫
外線照射によつて好収率で一般式の13−エピス
テロイド（13α−アルキルステロイド）に変化す
る。この変化生成物の好収率は意外である。成程、
標準系列の17−オキソステロイドが紫外線照射に
よつて13−エピステロイドに変化しうることは従
来公知である〔A.ブテナント（Butenandt）等、
Ber.Deutsch.Chem.Ges.74、1308頁（1941）〕。し
かし常に出発物質とエピメル化合物との混合物が
得られ、照射時間は数時間であり、収率は極めて
小さい。従つてまた、13−エピ系列への別の化学
的手段の探索も、バルトン（Barton）等の最近
の研究：J.C.S.Perkin 、2163頁（1977）が示
すように、依然として活発である。しかし前記の
別法は式の化合物の製造には適当ではない。ところが、式の化合物の紫外線照射は特定の
条件下で、11−未置換17−オキソステロイド系列
の場合よりも著しく有利な経過をとることが判明
した。すなわち平均照射時間はわずかに10〜30分
であり、13−エピステロイドの収率は60〜80％で
ある。照射生成物は場合によりクロマトグラフイ
ーによる精製なしに引続き反応されうる。良好な
結果を得るための本質的前提は、溶剤の適切な選
択、被照射基質の濃度及び照射時間の正確な保持
である。これらのパラメーターは各新規基質につ
いて決定することができる。照射は石英ガラス装置の中でHg高圧ランプの
十分な光を用いて行われる。反応溶液の温度は約
25℃に調整され、溶液の濃度は0.1〜1.0重量％で
ある。溶剤としては好ましくはテトラヒドロフラ
ン及びジオキサンが使用されるが、また非極性中
性溶剤、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベン
ゾール、トルオール及びこれらの混合物が使用さ
れる。照射時間は約10〜50分である。このようにして得られた13−エピステロイド
は常法により17−ケトンへの求核付加及び継続反
応によつて一般式の最終化合物に変えられる。
の求核付加は一般には２つの可能な異性体形の
形成下にＣ−17において進行する。ともかく両異
性体は、作用強度には相異の生じうることもある
が、薬理学的に活性である。アセチレン（エチン）又はプロピレンの求核付
加は、−Ｃ≡CH又は−Ｃ≡Ｃ−CH₃基を与える薬
剤を用いて行われる。このような薬剤は例えばア
ルカリ金属アセチリド、例えばカリウム及びリチ
ウムアセチリド又はアルカリ金属メチルアセチリ
ドである。また有機金属化合物もその場で形成され、式
の17−ケトンと反応されうる。すなわち例えば17
−ケトンには、適当な溶剤中でアセチレン及びア
ルカリ金属、特にカリウム、ナトリウム又はリチ
ウムが、アルコール又はアンモニアの存在で作用
されうる。アルカリ金属はまた例えばメチル又は
ブチルリチウムの形でも作用することができる。
溶剤としては特にジアルキルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ベンゾール及びトルオ
ールが適当である。 17−エチニル−17−ヒドロキシ化合物は、アル
コール溶液中で水銀塩触媒下に水和されて17−ア
セチル−17−ヒドロキシ化合物を生じる（Chem.
Ber.111（1978）、3086〜3093頁）。３−ヒドロキシプロパン又は３−ヒドロキシプ
ロペンの17位への導入は、17−ケトンを、プロパ
ギルアルコールの金属化誘導体、例えば１−リチ
ウム−３−テトラヒドロピラン−2′−イルオキシ
−プロピン１と反応させて17−（３−ヒドロキシ
−１−プロピニル）−17−ヒドロキシ化合物を形
成し、このものを次に水素化して17−（３−ヒド
ロキシプロピル−又は３−ヒドロキシプロペニ
ル）−17−ヒドロキシ化合物にすることによつて
行われる。水素化は、次にＣ−Ｃの三重結合にお
ける作用を、四置換９(10)−二重結合を飽和するこ
となく保証する条件の下で実施されなければなら
ない。これは、例えば室温及び標準圧で、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロ
フラン（THF）又は酢酸エステルのような溶剤
中で白金又はパラジウムのような貴金属触媒の添
加下に水素化する場合に奏効する。脱活性化貴金属触媒を用いるアセチレンの三重
結合の水素化によつてヒドロキシプロペニル基に
Ｚ−配置二重結合を有する化合物が生成される
〔J.フリード（Fried）、J.A..エドワーズ
（Edwards）：オーガニツク・リアクシヨン・イ
ン・ステロイド・ケミストリー（Organic
Reactions in Seroid Chemistry）、フアン・ノ
ストランド・ラインホールド・カンパニー（Van
Nostrand Reinhold Company）1972、134頁及
びH.O.ハウゼ（House）：モダーン・シンセテイ
ツク・リアクシヨン（Modern Sqnhetic
Reactions）、1972、19頁〕。脱活性化貴金属触媒
としては、アミンの存在における硫酸バリウム上
の10％パラジウム又は酢酸鉛（）の添加下にお
ける炭酸カルシウム上の５％パラジウムが該当す
る。水素化は１当量の水素の吸収後に中止され
る。ヒドロキシプロペニル基にＥ−配置二重結合を
有する化合物は、自体公知の方法でアセチレンの
三重結合の還元によつて生成する。文献にはアル
キレンをトランス−オレフインに変えるための多
数の方法が記載されている。例えば液状アンモニ
ア中でのナトリウムによる還元（J.Am.Chem.
Soc.63（1941）、216）、液状アンモニア中でのナト
リウムアミドによる還元（J.Chem.Soc.1955、
3558）、低分子アミン中でのリチウムによる還元
（J.Am.Chem.Soc.77（1955）、3378）、ボランによ
る還元（J.Am.Soc.93（1971）、3395及び94
（1971）、6560）、ジイソブチルアルミニウム水素
化物及びメチル−リチウムによる還元（J.Am.
Chem.Soc.89（1967）、5085）、特にリチウムアル
ミニウム水素化物／アルコラートによる還元（J.
Am.Chem.Soc.89（1967）、4245）が知られてい
る。また、弱酸性環境中の水又はジメチルホルム
アミドの存在における硫酸クロム（）による三
重結合の還元（J.Am.Chem.Soc.86（1964）、
4358）及び一般には酸化段階の交代下における遷
移金属化合物の作用による還元も可能である。 17−シアンメチル側鎖は、一般式の17−ケト
ンから自体公知の方法で、例えば17−スピロエポ
キシドを介しかつスピロエポキシドのHCNによ
る分解（Z.Chem.18（1978）、259〜260）により
形成される。また17−ヒドロキシアセチル側鎖の導入も、自
体公知の方法、例えばJ.Org.Chem.47（1982）、
2993〜2995に記載された方法により行われる。 17位の遊離ヒドロキシ基は自体公知の方法でエ
ステル化又はエーテル化されうる。 17−ケトンの求核添加反応後に式の化合物
は、酸又は酸性イオン交換体で処理されて４(5)−
二動結合の形成下に水が脱離され、同時にケター
ルが分解されかつ場合によつては存在する、酸で
脱離可能の他の保護基が除去される。酸による処理は自体公知の方法で行われる：３
−ケタール基及び5α−ヒドロキシ基及び場合に
よりＯの保護された17−（３−ヒドロキシプロピ
ル）基を有する式の化合物を、水と混和可能の
溶剤、すなわち水性メタノール、エタノール又は
アセトンに溶かしかつこの溶液に、触媒量の鉱酸
又はスルホン酸、すなわち塩酸、硫酸、燐酸、過
塩素酸又はｐ−トルオールスルホン酸、あるいは
酢酸のような有機酸を、水が脱離されかつ保護基
が除去されるまで作用させる。また、０〜100℃
の温度で進行する反応は、酸性イオン交換体を用
いて行なうこともできる。反応の経過は、分析的
方法を用いて、例えば取出された試料の薄層クロ
マトグラフイーによつて追跡することができる。実施例例１ (a) 無水テトラヒドロフラン（THF）300ml中の
11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，３
−（２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジ
オキシ）−5α−ヒドロキシ−９(10)−エステレン
−17−オン（融点143〜145℃）2.0ｇの溶液を、
25℃で16分間Hg高圧ランプ〔フイリイプス
（Philips）HPK125、浸漬ランプ
（Tauchlampe）、石英ガラス反応器〕を用いて
照射する。次に溶剤を真空で留去し、残留物に
酸化アルミニウム〔メルク（Merk）社製、中
性、等級〕によりヘキサン／酢酸エステルを
用いてクロマトグラフイーを施す。11β−（４
−ジメチルアミノフエニル）−３，３−（２，２
−ジメチル−プロパン−１，３−ジオキシ）−
5α−ヒドロキシ−13α−メチル−９(10)−ゴネン
−17−オン1.46ｇが無色油状物として得られ
る。 (b) 無水THF（248ml）を５℃でアセチレンを30
分間導入して飽和させる。次にヘキサン中のｎ
−ブチルリチウムの15％溶液51mlを徐々に滴加
し、更に15分間氷水冷却下に撹拌する。次に、
無水THF40ml中の11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−３，３−（２，２−ジメチル−プロ
パン−１，３−ジオキシ）−5α−ヒドロキシ）
13α−メチル−９−ゴネン−17−オン2.7ｇの溶
液を、15分以内にリチウムアセチリドの懸濁液
に滴加しかつ室温でさらに２時間撹拌する。氷
水中に注入して後処理し、酢酸エステルを用い
て抽出を行なう。このようにして得られた粗生
成物（2.85ｇ）を他の精製なしに次の段階に入
れる。 (c) (b)で得られた粗生成物2.8ｇを70％水性酢酸
29ml中で懸濁し、50℃で３時間撹拌する。冷却
後に水約100mlを用いて稀釈しかつ濃水性NH₃
溶液を添加して10.5のPH値を調整する。酢酸で
抽出した後油状異性体混合物が得られ、このも
のをヘキサン／酢酸エステルを用いる珪酸ゲル
によるカラムクロマトグラフイーによつて分割
する。溶離の順序で次の化合物が得られる：１ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−13α−メ
チル−４，９−ゴナジエン−３−オン530mg、
融点120〜123゜（酢酸エステル／ジイソプロピ
ルエーテル）。２ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17β−エチニル−17α−ヒドロキシ−13α−メ
チル−４，９−ゴナジエン−３−オン、融点
201〜204℃（酢酸エステル）。アセチレンの代りにメチルアセチレンを用い
ると(b)及び(c)と同様にして次の化合物が得られ
る。１ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17β−ヒドロキシ−13α−メチル−17α−プロ
ピニル−４，９−ゴナジエン−３−オン（油
状物）。２ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17α−ヒドロキシ−13α−メチル−17β−プロ
ピル−４，９−ゴナジエン−３−オン（油状
物）。 (d) 水20ml中の酸化水銀（HgO、赤）、1.02ｇの
懸濁液を、濃硫酸0.87mlを60℃で30分添加した
後撹拌する。この水銀塩溶液９mlを、酢酸32ml
中の11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17β−エチニル−17α−ヒドロキシ−13α−メチ
ル−４，９−ゴナジエン−３−オン3.25ｇの溶
液に加える。次に60℃で２時間撹拌する。後処
理のために冷却反応溶液を氷水中に注入し、濃
水性NH₃溶液を添加してPH値10.5を調整し、酢
酸エチルを用いて抽出を行う。これによつて得
られた油状粗生成物を塩化メチレン／ジイソプ
ロピルエーテルから結晶化する。11β−（４−
ジメチルアミノフエニル）−17α−ヒドロキシ
−13α−メチル−18，19−ジノル−４，９−プ
レグナジエン−３，20−ジオン2.37ｇ（融点
224〜225℃）が得られる。 (e) トルオール58ml中の11β−（４−ジメチルア
ミノフエニル）−17α−ヒドロキシ−13α−メチ
ル−18，19−ジノル−４，９−プレグナジエン
−３，20−ジオン2.3ｇを、無水酢酸11.6ml及
び４−ジメチルアミノピリジン5.8ｇの添加後
に25℃で20時間撹拌する。次にNaHCO₃飽和
溶液に注入し、酢酸エチルで抽出を行う。粗生
成物に、ヘキサン／酢酸エチルを用いて珪酸ゲ
ルによりクロマトグラフイーを施す。主画分の
ヘキサン／酢酸エチルからの結晶化後に、17α
−アセトキシ−11β−（４−ジメチルアミノフ
エニル）−13α−メチル−18，19−ジノル−４，
９−プレグナジエン−３，20−ジオン（融点
194〜195℃）1.71ｇが得られる。例２ (a) THF300ml中の11β−（４−ジエチルアミノフ
エニル）−３，３−（２，２−ジメチル−プロパ
ン−１，３−ジオキシ）−5α−ヒドロキシ−９
−エステレン−17−オン（融点223〜226℃）の
溶液に、例１(a)の条件下で26分照射する。粗生
成物のクロマトグラフイー後に11β−（４−ジ
エチルアミノフエニル）−３，３−（２，２−ジ
メチル−プロパン−１，３−ジオキシ）−5α−
ヒドロキシ−13α−メチル−９−ゴネン−17−
オン1.58ｇが無色油状物として得られる。 (b) 無水THF85ml及びヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの15％溶液23.1ml中の３−テトラヒド
ロピラン−2′−イルオキシ−１−プロピル3.94
ｇから、０℃で有機リチウム化合物を製造す
る。次に無水THF71ml中の２(a)で記載した生
成物3.53ｇの溶液を加え、室温で４時間撹拌す
る。次に反応溶液を氷水中に注入し、酢酸エス
テルを用いて抽出を行う。粗生成物（3.85ｇ）
11β−（４−ジエチルアミノフエニル）−３，３
−（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオ
キシ−13α−メチル−17α−〔３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル〕
−９−ゴネン−5α，17β−ジオール及び11β−
（４−ジエチルアミノフエニル）−３，３−（２，
2′−ジメチル−プロパン−１，３−ジオキシ）
−13α−メチル−17β−〔３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル〕−９
−ゴネン−5α，17α−ジオールを他の精製なし
に水素化のために使用する。 (c) ２(b)で得られた粗生成物3.85ｇを、10％パラ
ジウム炭素400mgの添加後に室温及び標準圧で
エタノール95ml中で水素化する。水素191mlの
吸収後に触媒を濾別し、濃縮する。 (d) ２(c)で得られた水素化生成物（3.85ｇ）を、
70％酢酸30ml中で60℃で２時間撹拌する。冷却
後に１(c)で記載したように後処理し、得られた
異性体混合物にクロマトグラフイーを施す。溶
離順序で次の化合物が得られる：１ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17α−（３−ヒドロキシプロピル）−17β−ヒ
ドロキシ−13α−メチル−４，９−ゴナジエ
ン−３−オン（黄色油状物）410mg。UV（メ
タノール）：ε₂₆₆＝19080、ε₃₀₉＝19110。２ 11β−（４−ジエチルアミノフエニル）−
17β−（３−ヒドロキシプロピル）−17α−ヒ
ドロキシ−13α−メチル−４，９−ゴナジエ
ン−３−オン（固体フオーム）1.39ｇ。出発物質として11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−３，３−（２，２−ジメチル−プロ
パン−１，３−ジオキシ）−5α−ヒドロキシ−
13α−メチル−９−ゴネン−17−オンを使用す
る場合には(b)〜(d)と同様にして次のものが得ら
れる：１ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−13α−メチル−４，９−ゴナジエ
ン−３−オン（油状物）。２ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−13α−メチル−４，９−ゴナジエ
ン−３−オン（油状物）。例３ (a) ジオキサン290ml中の３，３−（２，２−ジメ
チル−プロパン−１，３−ジオキシ）−5α−ヒ
ドロキシ−11β−（４−メトキシフエニル）−９
−エステレン−17−オン1.75ｇの溶液に、例１
(a)で記載した条件下で19分間照射する。クロマ
トグラフイー後に３，３−（２，２−ジメチル
−プロパン−１，３−ジオキシ）−5α−ヒドロ
キシ−11β−（４−メトキシフエニル）−13α−
メチル−９−ゴネン−17−オン1.45ｇが無色油
状物として得られる。 (b) THF450ml及びヘキサン中のｎ−ブチルリチ
ウムの15％溶液130ml中のアセチレンの飽和溶
液から製造したリチウムアセチリドの懸濁液
に、THF130ml中の３，３−（２，２−ジメチ
ル−プロパン−１，３−ジオキシ）−5α−ヒド
ロキシ−11β−（４−メトキシフエニル）−13α
−メチル−９−ゴネル−17−オン8.2ｇの溶液
を滴加する。次に室温で３時間撹拌し、次に反
応溶液を氷水約３に注入し、酢酸エチルを用
いて抽出を行う。粗生成物に、ヘキサン／酢酸
エチルを用いて酸化アルミニウムによりクロマ
トグラフイーを施す。溶離順序で次の化合物が
得られる：１３，３−（２，２−ジメチル−プロパン−
１，３−ジオキシ）−17α−エチニル−11β−
（４−メトキシフエニル）−13α−メチル−９
−ゴネン−5α，17β−ジオール（無色油状
物）1.8ｇ。２３，３−（２，２−ジメチル−プロパン−
１，３−ジオキシ）−17β−エチニル−11β−
（４−メトキシフエニル）−13α−メチル−９
−ゴネン−5α，17β−ジオール（固体フオー
ム）5.1ｇ。 (c) 70％水性酢酸33ml中の３，３−（２，２−ジ
メチル−プロパン−１，３−ジオキシ）−17β
−エチニル−11β−（４−メトキシフエニル）−
13α−メチル−９−ゴネン−5α，17α−ジオー
ル3.28ｇの溶液を、60℃で30分間撹拌する。冷
却後に氷水中に注入し、塩化メチレンを用いて
抽出を行ない、NaHCO₃飽和溶液でMeCl₂抽
出出物を洗浄し、濃縮する。酢酸エチルからの
粗生成物の結晶化により、17β−エチニル−
17α−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフエニ
ル）−13α−メチル−４，９−ゴナジエン−３
−オン（融点186〜187℃）2.0ｇが得られる。例４ THF280ml中の11β−（４−ジメチルアミノフエ
ニル）−３，３−（２，２−ジメチル−プロパン−
１，３−ジオキシ）−5α−ヒドロキシ−18−メチ
ル−９−エステル−17−オン1.84ｇを例１(a)の条
件下に20分間照射することによつて、フオームと
して11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，
３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジ
オキシ）−13α−エチル−5α−ヒドロキシ−９−
ゴネン−17−オン1.36ｇが得られる。 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，３
−（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキ
シ）−13α−エチル−5α−ヒドロキシ−９−ゴネ
ン−17−オン6.1ｇを、例１(b)の条件下でリチウ
ムアセチリドと反応させ、これによつて得られた
粗生成物を、例１(c)の条件下で酢酸で分解する。
クロマトグラフイー及び酢酸エチル／ジイソプロ
ピルエーテルからの結晶化後、11β−（４−ジメ
チルアミノフエニル）−17β−エチニル−13α−エ
チル−17α−ヒドロキシ−４，９−ゴナジエン−
３−オン（融点197〜198℃）3.2ｇが得られる。〔α〕²⁵ _D＋450.4゜（CHCl₃、ｃ＝0.505）例１(d)と同様の水銀塩接触水素化及び例１(e)と
同様の引続くアセチル化によつて、11β−（４−
ジメチルアミノフエニル）−17β−エチニル−13α
−エチル−17α−ヒドロキシ−４，９−ゴナジエ
ン−３−オン1.3ｇから、クロマトグラフイーに
よる精製後に、17α−アセトキシ−11β−（４−ジ
メチルアミノフエニル）−13α−エチル−18，19
−ジノル−４，９−プレグナジエン−３，20−ジ
オン（固体フオーム）720mgが得られる。〔α〕²⁵ _D＋290.8゜（CHCl₃、ｃ＝0.515）。例５ (a) 例２(b)に記載の条件下で11β−（４−ジメチ
ルアミノフエニル）−３，３−（２，２−ジメチ
ル−プロパン−１，３−ジオキシ）−5α−ヒド
ロキシ−13α−メチル−９−ゴネン−17−オン
7.3ｇと、３−テトラヒドロピラン−2′−イル
オキシ−１−プロピン10.7ｇを反応させること
によつて、ヘキサン／酢酸エチルを用いる酸化
アルミニウムによる粗生成物のクロマトグラフ
イー後に11β−（４−ジメチルアミノフエニル）
−３，３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，
３−ジオキシ）−13α−メチル−17β−〔３−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−プ
ロピニル〕−９−ゴネン−5α，17α−ジオール
4.83ｇが黄色フオームとして得られる。 (b) エタノール67ml及びトリエチルアミン0.56ml
中の、(a)で得られた付加物2.2ｇの溶液を、硫
酸バリウム上パラジウム（10％）210mgの添加
後に、室温及び標準圧で水素化する。水素83.5
mlの吸収後に触媒を濾別し、濃縮する。こうし
て得られた水素化粗生成物を例１(c)の条件下で
70％酢酸14mlを用いて分解する。酢酸エチル／
ジイソプロピルエーテルからの結晶化後に11β
−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−ヒド
ロキシ−17β−（３−ヒドロキシ−１（Ｚ）−プ
ロペニル）−13α−メチル−４，９−ゴナジエ
ン−３−オン（融点133〜135℃）1.1ｇが得ら
れる。例６ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
エチニル−16β−エチル−17α−ヒドロキシ−
13α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン
の製造。 (a) ３，３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，
３−ジオキシ）−５(10)、９(11)−エストラジエン
−17−オン及びビス−ジメチルアミノ−ｔ−ブ
トキシメタン28.6ｇからの懸濁液を、アルゴン
下に160℃で60分間撹拌する。冷却後に粗生成
物を酢酸エチル約50mlと一緒に磨砕し、濾過し
かつ濾滓を酢酸エチルから結晶化する。このよ
うにして16−ジメチルアミノメチレン−３，３
−（２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジ
オキシ）−５(10)，９(11)−エストラジエン−17−
オン（融点208〜211℃）が得られる。 (b) トルオール220ml中の16−ジメチルアミノエ
チレン−３，３−（２，２−ジメチル−プロパ
ン−１，３−ジオキシ）−５(10)，９(11)−エスト
ラジエン−17−オン14.4ｇの溶液に、氷水冷却
下にジエチルエーテル中のメチルリリチウムの
５％溶液85mlを滴加する。添加後に＋５〜＋10
℃で15分間撹拌し、過剰試薬を水約20mlを注意
深く添加することによつて分解し、次に反応溶
液を氷水約３中に注入し、塩化メチレンを用
いて抽出を行う。粗生成物に、ヘキサン／酢酸
エチルを用いて中性酸化アルミニウムによりク
ロマトグラフイーを施す。酢酸エチルからの主
画分の結晶化後に３，３−（２，２−ジメチル
−プロパン−１，３−ジオキシ）−16(E)−エチ
リデン−５(10)，９(11)−エストラジエン−17−オ
ン（融点121〜123℃）13.0ｇが得られる。 (c) 塩化メチレン43ml、ヘキサクロルアセトン
0.34ml及びピリジン0.01ml中の３，３−（２，
２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオキシ）
−16(E)−エチリデン−５(10)，９(11)−エストラジ
エン−17−オン9.4ｇの溶液に、氷水冷却下に
30％過酸化水素4.3mlを滴加し、次に25℃で16
時間撹拌する。後処理のために反応混合物を塩
化メチレン約100mlで稀釈し、５％Na₂S₂O₃溶
液及び水を用いて順次に洗浄し、塩化メチレン
相をNa₂SO₄を介して脱水し、濃縮する。この
ようにして得られた５，10−エポキシド混合物
に、ヘキサン／酢酸エチルを用いてAl₂O₃（中
性、等級）によりクロマトグラフイーを施
す。３，３−（２，２−ジメチル−プロパン−
１，３−ジオキシ）−5α，10α−エポキシ−16
(E)−エチリデン−９(11)−エステレン−17−オン
4.7ｇが得られる。融点139〜141℃（酢酸エチ
ル／ジイソプロピルエーテル）。 (d) エタノール400ml中の３，３−（２，２−ジメ
チル−プロパン−１，３−ジオキシ）−5α，
10α−エポキシ−16(E)−エチリデン−９(11)−エ
ステレン−17−オン8.2ｇの溶液を、パラジウ
ム炭素（10％）930mgの添加後に、室温及び標
準圧力で水素化する。水素510mlの吸収後に触
媒を濾過し、真空で蒸発濃縮する。無色油状物
として３，３−（２，２−ジメチル−プロパン
−１，３−ジオキシ）−5a，10a−エポキシ−
16β−エチル−９(11)−エステレン−17−オン7.7
ｇが得られる。 (c) マグネシウム1.4ｇ、沃化メチル0.05ml及び
無水THF150中の４−ブロム−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン17.9ｇから有機マグネシウム化合物
を製造する。CuCl344ｇの添加後に０℃で15分
間撹拌し、次に無水THF70ml中の、(d)で得ら
れた生成物7.7ｇの溶液を滴加する。次いで室
温で3.5時間撹拌する。後処理のために反応溶
液を氷水及びNH₃溶液からの混合物中に注入
し、酢酸エチルを用いて抽出を行う。ヘキサ
ン／酢酸エチルを用いる酸化アルミニウムによ
る粗生成物のクロマトグラフイー及び主画分の
ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルからの結
晶化後に、11β−（４−ジメチルアミノフエニ
ル）−３，３−（２，２−ジメチル−プロパン−
１，３−ジオキシ）−16β−エチル−5α−ヒド
ロキシ−９(10)−エステレン−17−オン（融点
180〜181℃）6.5ｇが得られる。 (f) ジオキサン600ml中の、(e)で得られた生成物
の溶液に、例１(a)の条件下で照射する。照射粗
生成物のジイソプロピルエーテルからの結晶化
後に、11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
３，３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，
３−ジオキシ）−16β−エチル−5α−ヒドロキ
シ−13α−メチル−９(10)−ゴネン−17−オン
（融点192〜194℃）1.74ｇが得られる。 (g) 例１(b)の条件下で、(f)で得られた生成物1.4
ｇをリチウムアセチリドと反応させる。酢酸エ
チル／ジイソプロピルエーテルからの粗生成物
の結晶化後に、11β−（４−ジメチルアミノフ
エニル）−３，３−（２，２−ジメチル−プロパ
ン−１，３−ジオキシ）−17β−エチニル−16β
−エチル−13α−メチル−９(10)−ゴネン−5α，
17α−ジオール（融点132〜134℃）960mgが得
られる。 (h) 例１(c)の条件下で、ｇで得られた生成物760
mgを70％酢酸８mlと反応させる。ヘキサン／ジ
エチルエーテルからの粗生成物の結晶化によ
り、11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17β−エチニル−16β−エチル−17α−ヒドロキ
シ−13α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−
オン（融点195〜197℃）460mgが得られる。例７ 17β−シアンメチル−11β−（４−ジメチルアミ
ノフエニル）−17α−ヒドロキシ−13α−メチル
−４，９−ゴナジエン−３−オンの製造ジメチルホルムアミド60ml中の11β−（４−ジ
メチルアミノフエニル）−３，３−（２，２−ジメ
チル−プロパン−１，３−ジオキシ）−5α−ヒド
ロキシ−13α−メチル−９(10)−ゴネン−17−オン
5.0ｇ及びトリメチルスルホニウムヨージド4.74
ｇの懸濁液に、氷水冷却下にカリウム−ｔ−ブチ
レート2.63ｇを滴加する。25℃で４時間撹拌し、
次に氷水に注入し、酢酸エチルを用いて抽出を行
う。溶剤を除去した後、差当つて油状の粗生成物
を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶
化して、11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
３，３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，３
−ジオキシ）−5α−ヒドロキシ−13α−メチル−
９(10)−ゴネン−17α−スピロ−1′，2′−オキシラ
ン（融点234〜236℃）4.2ｇが得られる。 (b) (a)で得られたスピロ−オキシラン2.0ｇエタ
ノール84ml中に溶かし、シアン化カリウム4.6
ｇの添加後に４時間加熱還流する。冷却溶液を
飽和NaHCO₃溶液中に注入し、酢酸エチルを
用いて抽出を行う。蒸発濃縮後に得られた粗生
成物を、別の精製なしに70％酢酸26ml中にと
り、60℃で60分撹拌する。冷却後に氷水中に注
入し、NH₃溶液の添加によつて10.5のPHを調整
し、塩化メチレンを用いて抽出を行う。ヘキサ
ン／アセトンを用いる珪酸ゲルによる粗生成物
のクロマトグラフイー及び主画分のエタノール
からの結晶後に17β−シアンメチル−４，９−
ゴナジエン−３−オン（融点135〜137℃）1.4
ｇが得られる。

【図面の簡単な説明】

第１図はラツテの妊娠進行期における本発明に
よる化合物の流産効果を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】