JPH01156990A

JPH01156990A - 新規白金錯体及びその用途

Info

Publication number: JPH01156990A
Application number: JP63211695A
Authority: JP
Inventors: Tetsuo Suami; 須網　哲夫; Seiichi Nishi; 誠一西; Kazuo Oishi; 和夫大石; Kunisuke Izawa; 井沢　邦輔; Takeshi Shiio; 椎尾　剛
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1987-09-26
Filing date: 1988-08-26
Publication date: 1989-06-20
Also published as: EP0310260A3; US5041579A; EP0310260A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、水溶性の新規シス−ジアミノシクロヘキサノ
ール白金錯体及びシス−ジアミノシクロヘキサン白金錯
体並びに当該化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤
に関する。

従来の技術シスプラチン（シス−ジクロロジアミン白金（■））に
すぐれた抗腫瘍性が見い出されて以来（ネイチ−ｙ　−
（Ｎａｔｕｒｅ　）　、第２２２巻、３８５頁。

１９６９年参照。）、その抗腫瘍剤としての幅広い研究
がなされ、現在では薬効面において優れた制癌剤として
世界的に広く臨床に用いられるに至っている。しかし、
シスプラチンには腎毒性、吐き気、嘔吐、難聴などの強
い副作用がちシ、また容易に薬剤耐性を生じることから
、各国の研究者によシ薬効面でシスプラチンに劣らず、
腎毒性等副作用の少ない又シスプラチンと交叉耐性を示
さない第二世代の白金錯体の合成、開発が進められてい
る。中でもシス−ジクロロ−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン白金（ＩＩ）（ケミカル　パイオロ・ゾカルイン
ターラクションズ（Ｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｌ、　Ｉｎｔｅ
ｒａｃｔｉｏｎ＋りｓ第５巻、４１５頁、１９７２年参
照。）が有効とされているが、水溶性の点で問題点があ
る。この点に着目して、本発明者は、アミン成分として
ジアミノシクロへキサンール類を用いることにょシ、新
規白金錯体を合成することに成功し、さらにこの錯体が
特にマウス白血病Ｌ＋１２１０　、　Ｓ−１８０に対し
て生育障害作用を有していることを確認し＊（特開昭６
１−２８６３９６号公報参照。）。

しかしながら、これらシス−ジアミノシクロヘキサノー
ル白金錯体は、水浴性の点で不十分であるため、実際の
適用面で安全性等に懸念が残されていた。

発明が解決しようとする問題点シスプラチン類縁化合物で水溶性で抗腫瘍活性が強く、
しかし低毒性で、シスプラチンと交叉耐性を示さない、
優れた抗腫瘍剤の開発が望まれている。

問題を解決するための手段本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究を行なった
結果、アミン成分としてジアミノシクロヘキサノール類
またはジアミノシクロヘキサン類を用いた下記−船人％式％（）のいずれかで示てれる。シス−ジアミノシクロヘキサノ
ール白金錯体、及びシスージアミノシクセヘキサン白金
錯体を新規に合成することに成功し。

これら白金錯体が水溶性にすぐれ、マウスにおいてＬ１
２１０　、　Ｓ−１８０、Ｃｏ１ｏｎ　３８等の腫瘍に
対して生育障害作用を有し、さらにシスプラチン耐性細
胞に対しても増殖抑制効果を有すること、従りて従来に
ない優れた抗腫瘍剤として使用できることを見出し、こ
の発明に基いて本発明を完成するに至った。

ただし、上記式中、Ｘ２は下記構造式のいずれかで示さ
れる置換基を弐わし。

Ｒ−Ｒはそれぞれ水素原子又は水酸基を、ただしＲ−Ｈ
の少なくとも１つは水酸基を表わしかつシクロヘキサン
項ヲ構成する炭素原子において１つの炭素原子に水酸基
が２個置換しないように。

表わし　１９は水素原子、水酸基、低級アルキル基（炭
素数１〜５）又はフェニル基を表わし、Ｂ　１　。

は水素原子、水酸基、低級アルキル基（炭素数１〜５）
、アルコキシ基（炭素数１〜５）、フェノキシ基又は置
換基を有していてもよいアミノ基（アミノ基の外例えば
ジメチルアミノ、Ｎ−アセチルアミノ、ピペリジン、ピ
ロリジン等の置換アミノ基）のいずれかを表わす。また
、Ｘ２がジカルボン酸誘導体の残基の場合、２−デオキ
シ−Ｄ−ストレプトアミン配位白金錯体は除かれる。

本発明の新規白金錯体のうち、硫酸塩はシス−ジクロロ
−ジアミノ−シクロヘキサノール白金（■）又はシス−
ジクロロ−１，３−ジアミノ−シクロヘキサン白金（Ｉ
）と硫酸銀とを混合し、析出した塩化銀沈澱を濾過によ
シ取シ除き、濾液を濃縮後、エタノールを加え、硫酸塩
を析出させることにより得られる。

また、例えば有機酸塩はシス−ジクロロ−ジアミノ−シ
クロヘキサノール白金（■）又はシス−ジクロロ−１，
３−ジアミノ−シクロヘキサン白金（Ｉｔ）と硝酸銀と
を混合し、析出する塩化銀沈澱を濾過によシ取シ除き、
濾液に適当な有機酸例えばシュウ酸、グリコール酸、シ
クロブタン−１，１−ジカルぎン酸を加え、ＮａＯＨに
て中和し放置することによシ析出する沈澱を集め、それ
自体公知の精製手段（再結晶、活性炭処理等）を行なう
ことによシ、純粋な結晶として取得することができる。

また、原料として用いるシス−ジクロロ−ジアミノ−シ
クロヘキサノール白金（ｎ）は、塩化白金酸カリウム（
Ｉｆ）水浴液に、ジアミノシクロヘキサノール塩酸塩ま
たは臭素酸塩水溶液を加え、これに炭酸水素ナトリウム
を加え冷蔵庫に放置し析出した結晶を集め、洗浄するこ
とによシ容易に製造することができる。また、先のジア
ミノシクロヘキサノール類は発明者の一部が先に報告し
た方法〔プルティンケミカルソサイアテイージャノ９ン
（Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、　Ｊｐｎ−）第３
７巻、７３３頁、　１９６４年；同第３８巻、７５８頁
、１９６５年；同第３８巻、２０２６頁、１９６５年１
同第３９巻、１７０頁。

１９６６年；同第４０巻、１２９５頁、１９６７年参照
。〕ｔｆｃは文献記載の方法〔ジャーナルアメリカンケ
ミカルソサイアテ４−　（Ｊ　、　Ａｍｅｒ−Ｃｈｅｍ
−Ｓｏｅ＊　）第８０巻、７５２頁、１９５８年参照。

〕によシ合成することもできる。

同様に原料として用いるシス−ジクロロ−１，３−ジア
ミノシクロヘキサン白金（Ｕ）は、１．３−ジアミノシ
クロヘキサンに塩化白金酸カリウムを加えることにより
容易に得られる。

本発明の抗腫瘍剤は、有効成分として使用する白金錯体
’ｉ　０．０１〜２，０００ｍ９、好ましくは０．０２
〜５００ｍ９Ｏ範囲で使用すればよい。

この有効成分は、例えば懸濁液剤の形で使用すればよい
。

本発明の有効成分として使用する白金錯体は治療や予防
を必要とする患者に対して患者当り０．０１〜１，００
０ｒｎ９の用量範囲で１日当り０．０１〜２，０００ダ
の全日用量で投与することができる。用量は病気の重さ
、患者の体重および当業者が認める他の因子によって変
化させることができる。

本発明に使用する化合物または生理学的に認められる塩
の化合物または混和物的０．０２〜５００■は、生理学
的に認められるベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、防腐
剤、安定剤、香味剤などとともに一般に認められた製薬
実施に要求嘔れる単位用量形態で混和される。これらの
組、酸物または製剤における活性物質の量は指示された
範囲の適当な用量が得られるようにするものである。

注射の友めの無菌組成物は注射用水のようなベヒクル、
ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などのような天然産
出植物油またはエチルオレエートなどのような合成脂肪
ベヒクルを溶解または懸濁させる通常の製剤実施に従っ
て処方することができる。緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤
などが必要に応じて混合することができる。

実施例以下、本発明を実施例によシ具体的に説明する。

実施例１　シス−オキザラ−）　−（１／２．．３）　
−２，３−ジアミノ−１−シクロヘキサノール白金（■）（化合物ム１）シス−ジクロロ−（１／２．３）−２，３−ジアミノ−
１−シクロヘキサノール白金（Ｉｔ）７９２７１１９、
硝酸銀６８０ダ、水１２ｍの混合物を暗所に於いて。

６０〜６５℃で３時間加熱攪拌した。反応ｉｔ−濾過し
、フィルター上の沈澱物を水洗した。濾液、洗液を合わ
せて、蓚酸・ニナトリウム塩の０．２Ｍ水溶液（ＰＨ６
）　１２ｔａｔ＠加えて室温で一夜間攪拌した。反応液
を約１０５ｇまで濃縮して冷蔵庫に一夜間放置した。析
出した白色法ｉを濾取、ＥｔＯ■洗浄、乾燥して標記の
化合物６８４ダ（収率７９％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４ｇ７．３３２３．３１９７．
３１２５．１６９６．１６７９゜１５７９、１４１４．
１２７４．１０７２．８１３．６５７．５６０（ｃｍ″
′）１）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：　１．１〜１．９　（ｍ、　７ｇ）　、　２．３（
ｍ　、　ＩＨ）　、　２．８　（ｍ、　１ｆｔ）　。

３．７（ｍｓ　ＩＨ）　、　５．０〜５．５　（ｍ、　
２Ｈ，−Ｎａ３）＊５．９〜６−１（ｍ　、２　Ｈ−−
ＮＨ２）融点：２４７〜２４８℃（分解）元素分析Ｃ３Ｈ１４Ｎ２０５Ｐｔ・ｌＨ２Ｏ＊　　分子
量４３１．３０計算値（％）　　Ｃ：２２．２８．ｆ（
：３．９４．Ｎ：６．５０測定値（％）　　　Ｃ：２２
．２４．Ｈ：３．９９．　　Ｎ：６．６３溶解度　　３
．１ｗｉ／ｄ（生理食塩水）実施例２　シス−サルファ
ー）−（１／２．３　）　−２，３−ジアミノ−１−シ
クロヘキサノール白金（■）（化合物ム２）シス−ジクロロ−（１／２，３）　−２，３−ジアミノ
−１−シクロヘキサノール白金（［）７９２ダ、硫酸銀
６２４ダ、水３０−の混合物を暗所に於いて、室温で３
１ｉＦＰ間攪拌した。反応液を濾過し、フィルター上の
沈澱物を水洗した。濾液、洗液を合わせて濃縮した。残
渣を水２ｔｌｔＶｃ溶解し、ＥｔＯＨ１０ｍｊ金加えて
３時間氷冷した。析出して来た淡黄色沈澱全濾取、Ｅｔ
ＯＨ洗浄、乾燥して標記の化合物５５４η（収率６６％
）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３２１６．　１５９４．　１４５
５．　１１２２゜１０３０．９４２，６６６．６１７（
ｍ−’）１トＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：　１．１〜１．９（ｍ、７Ｈ）、３．１５（ｍ、Ｉ
Ｈ）、３．７（ｍ、ＩＨ）。

５−５−３（１ａ）、　ｓ、ｓ〜６．０（ｍ、　２Ｈ，
−ＮＨ，）　。

６．１〜６．６　（ｍ　、　２Ｈ、−ＮＨｌ）融点：１
７８〜１７９℃（分解）溶解度：　＞　２０．０　ｍ９／ｍｌ　（生験叡）実施
例３　シス−グリコラ−）　−（１／２．３）　−２，
ａ−ジアミノ−１−シクロヘキサノール白金（■）（化合物ＪｆＬ３）シス−ジクロロ−（１／２．３　）　−２，３−ジアミ
ノ−１−シクｏヘキｆ／−／Ｉ／白金（ＩＩ　）　７９
２ｒＲ９，硝酸銀６８０ｒＲ９，水１２−の混合物を暗
所に於いて６０〜６５℃で３時間隔攪拌した。反応１ｆ
１．を濾過し、フィルター上の沈澱物を水洗した。濾液
、洗液を合わせてグリコール酸１５７■を水２ｄに溶か
し３０％Ｎａ０ｆ（でｐＨ７に中和した溶液を加え、室
温で一夜間攪拌した。反応液を濃縮後残渣を水２−に溶
解し、ＥｔＯＨ１０＋ｔ″ｆ：加えて３時間氷冷した。

析出した淡黄白色の沈澱を濾取、ＥｔＯＨ洗浄、乾燥し
て標記の化合物２７０ｍ９（収率ａｔ％）′ｔ−得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３５１３．３４６４．３１９８．３１
１１．１６２１゜１５８４、１４０２．　１３０８．１
０８６．１０７７゜９８９、８６１．　（ｃｒＲ−’）１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０） δ：　１．１〜１．９　（ｍ、　７Ｈ）　、　２．３　
（ｍ、　ＩＨ）　、　２．８　（ｍ、　ＩＨ）−３，７
（ｍｅ　ＩＨ）　−４，２（ｍ　−２Ｈ）融点＝２０６
〜２０８℃（分解）元素分析Ｃ３Ｈ１６Ｎ２０４Ｐｔ・２．２５Ｈ２０，分
子量４３９．８４計算値（％）　　　Ｃ：２１．８５．
Ｈ：４．７０．Ｎ：６．３７測定値（％）　　Ｃ二２１
．２７．ｆ（：４．１０．Ｎ：６．５１溶解度：４．４
１ｎ９／ｄ（生理食塩水）実施例４　シス−オキザラー
ト−１，３−ジアミノシクロヘキサン白金（■）（化合
物Ａ４）１．３−ジアミノシクロヘキサン２．２９１に
２ＰｔＣＬ４８．３１１．水１２０−の混合物を室温で
一夜攪拌し、析出した茶かっ色の沈澱物をグラスフィル
ターで濾取し、冷水で洗浄した。得られた粗結晶５．３
７１をＩＮ−塩酸６３０ｄに溶かし、７０〜８０℃で３
時間加熱攪拌した。この反応液を室温まで冷却すると淡
黄色の沈澱が析出し九。

この沈澱物をグラスフィルターで濾取し、冷水。

アセトンで洗浄後真空乾燥するとシス−ジクロロ−１，
３−ジアミノシクロヘキサン白金（Ｉｆ　’）　２．４
１ｇ（収率３２％）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３２３２．１５Ｂ８．１４５０．１
３９１．１２７２゜１２１３、１１７９．９９７　（ｃ
ｒｎ−’）融点＝２３８〜２４０℃（分解）元素分析　Ｃ６■１４Ｎ２Ｃｔ２Ｐｔ　　分子量−３８
０，１８計算値（％’）　　　Ｃ：１８．９６．１（：
３．７１．　　Ｎニア、３７測定値（％）　　　Ｃ：１
８．４８．Ｈ：３．６５．Ｎニア、２４この化合物７６
０ｆｆ１９、硝酸銀６８０ｍｇ、水１２−の混合物を暗
所に於いて、６０〜６５℃で３時間加熱攪拌した。反応
液を濾過し、フィルター上の沈澱物を水洗した。濾液、
洗液を合わせて、蓚酸・二水和物を３０％Ｎａ０Ｂでｐ
ｉ（６に中和して調製した蓚酸・ニナトリウム塩の０．
２Ｍ水溶液１２−を加えて室温で一夜攪拌し九。反応液
を活性炭処理した後濃縮した。残渣を水２ｄに溶解し、
ＥｔＯＨ１０ｄ’ｉ加えて約３時間氷冷した。析出した
白色沈澱を濾取、ＥｔＯＨ洗浄、乾燥して標記の化合物
３３４Ｔｎ９（収率４２％）ｔ−得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３２３３．１６９４．１６７０．
１４５５．１３８０゜１２９６、８１５．７９０．５５
７　（ｃｍ−’　）’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０） δ：　１．６〜２．１　（ｍ、　７Ｈ）　、　２．６〜
３．０　（ｍ、　２Ｈ）　。

４．３〜４．５　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）融点＝２３５〜２３７℃（分解）元素分析　Ｃ３Ｈ１４Ｎ２０４Ｐｔ　　分子量雪３９７
．２９計算値（％）　　　Ｃ：２４．１９．Ｈ：３．５
５．Ｎニア、０５測定値（％）　　　Ｃ：２４．１８．
Ｈ：３．３６．Ｎ：６．９０溶解度：　８．　Ｏｒｖ／
−（生理食塩水）実施例５　シスーサルフアートー１．
３−ジアミノシクロヘキサン白金（■）（化合物Ａ５）
実施例４と同様に合成したシス−ジクロロ−１，３−ジ
アミノシクロヘキサン白金（Ｉ［）　　３８０■、硫酸
銀３１２ｍ９、水１５ｆ１１ｔの混合物を暗所に於いて
室温で約３時間攪拌した。反応液を濾過し、フィルター
上の沈澱物を水洗した。濾液、洗液を合わせて濃縮した
。この残渣を水１−に溶解し、ＥｔＯｆ（５ｍｊ　を加
えて約３時間氷冷した。析出した沈澱物を濾取、ＥｔＯ
Ｈ洗浄、乾燥して標記の化合物の白色結晶２７０ｒ１１
ｇ（収率６１％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　＝　３２０１．　１５８６．　１４
５１．　１１３８．　９９７゜６４０、６２２　（＋ｙ
ｓ−’）融点：２３９〜２４１℃（分解）元素分析　Ｃ６Ｈ１４Ｎ２０４ＳＰｔ・２Ｈ２０分子量
−４４１，３６計算値（％）　　　Ｃ：１６．３３．Ｈ
：４．１１．Ｎ：６．３５測定値（％）　　　Ｃ：１６
．１７．ｆ（：４．１１．Ｎ：６．２１実施例６　シス
−シクロブタン−１，１−ジカルゼキシラー）−１，３
−ジアミノシクロヘキサン白金（■）（化合物点６）実施例４と同様に合成したシス−ジクロロ−１，３−ジ
アミノシクロヘキサン白金（［）８６３■、硝酸銀７７
１η、水２０−の混合物を暗所に於いて６０〜６５℃で
３時間加熱攪拌した０反応液を濾過し、フィルター上の
沈澱物を水洗した。

濾液、洗液を合わせて、シクロブタン−１，１−シカ／
ｌ／デフ酸３２７Ｔｎ９を水２−に溶かして３０９Ｎａ
ＯＨでｐＨ７１ｃ中和した溶液を加え、６０〜６５℃で
３時間加熱攪拌した。反応液を氷冷して析出して来た沈
澱物を濾取、水洗、乾燥して茶かっ色の粗結晶３２２ｍ
９ｔ”得た。コノ粗結晶ｆｔＭｏｏｎ　　３５−に加熱
溶解して活性炭処理をした後、濃縮によｆｉＭ・ＯＨ１
に除き、冷却、濾過、メタノール洗浄、乾燥して標記の
化合物の白色結晶６１ＴｒＩ９（収率６％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４４８．３１９８．２９３０．
２８５９．１６１５ｊ１４５９．１３６４．１２８０．
９０６，７６１（ｃｒ！Ｌ−’）元素分析　Ｃｌ２Ｈ２
ＯＮ２０４Ｐｔ　　分子量−４５１，３８計算値（％）
　　　Ｃ：３１．９３．Ｈ：４．４６．Ｎ：６．２１測
定値（％）　Ｃ：３１．４８．　Ｈ：４．０５．　Ｎ：
６．１５実ｍ例７　　シスーサルファートー２−デオキ
シストレプタミン白金（■）（化合物ム７）シス−ジク
ロロ−２−デオキシストレプトミン白金（ＩＩ）４２８
ｍ９．硫酸銀３１２ダ、水１０ｔｄの混合物を暗所に於
いて室温で３時間攪拌した。

反応液を濾過し、フィルター上の沈澱物を水洗し斥。濾
液、洗液を合わせて濃縮し、残渣を水２−に溶解しＥｔ
Ｏ■　１０−を加えて約３時間氷冷した。

析出した淡黄色結晶を濾取、Ｅ　ｔＯＨ洗浄、乾燥して
標記の化合物１１０１ｎ９（収率２２％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３２３０．１６２６．１５３３．
１４０６．１１１０゜１０３５、６１７（ニー１）元素分析　Ｃ６馬、Ｎ２０７ＳＰｔ・２Ｈ２０分子量−
４８９，３６計算値（％）　　　Ｃ：１４．７３．Ｈ：
３．７１．Ｎ：５．７２測定値（％）　　　Ｃ：１５．
１１．ｆ’Ｉ：３．７６、Ｎ：５．６５実施例１〜７に
よシ得られた化合物点１〜７の構造を下に示す。

ｐＨＥＨ実施例８　（＋）−シスーサルファートー（１／２，３
　）−２，３−ジアミノシクロヘキサノール白金（■）
（化合物ム８）、（−）−シスーサルファートー（１／
２．３）　−２，３−ジアミノシクロヘキサノール白金
（Ｉ［）（化合物Ａ９）（±）　−（１／２．３）　−２，３−ジアミノシクロ
ヘキサノール二塩酸塩５！ｉｔ−ジクロロメタン３−に
けん濁させトリエチルアミン７、４８　ｇ、ナプロセン
１９．８．９．ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ　）
　０．３ｙ１に加えほぼ均一になるまで攪拌した。水冷
下水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）　２０１を加え０℃
１０分その後室温で４２時間攪拌した。エバポレーター
で濃縮し酢酸エチルで希釈して１０％クエン酸。

７％炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水で順次洗い脱
水（Ｎａ２Ｓ０４）、濃縮した。これをローパーカラム
（８１６（ＬＣ，Ａｃ＠Ｅｔ−ｈｅｘａｎｅ　　２　：
　１→３：１）で分取し、低極性異性体８．７９１１Ｃ
収率４７％）、高極性異性体８．３９．！ｉ’（収率４
４％）ｔ−微黄色泡状物として得た。

低極性異性体９．１０１ｉにエタノール２０ｍ、水３０
＠ｔに濃塩酸６０ｍｇを加え３６時間還流加熱した。エ
タノールを留去し、エーテルで洗浄後、水溶液を濃縮し
赤かっ色固体２．４２１を得た。これをメタノール３０
−に加熱溶解させ、放冷後攪拌しながらエーテル２０ｄ
ｔ−加え次。生じたグル状物を桐山（キリャマ）ロート
で濾取し、ロート上で少量のメタノール：エーテル（１
：１）で洗い、さらにエーテルで洗って圧搾した。減圧
乾燥して（−）　−（１／２，３）　−２，３−ジアミ
ノシクロヘキサノール二塩酸塩１．７０４１１　（収率
７２％）ｔ−白色固体として得た。

同様の手順で高極性異性体７．９６　＃から（＋）−（
１／２．３　）　−２，３−ジアミノシクロヘキサノー
ル二塩酸塩１．６ＪＦ（収率７６％）ｔ−白色固体とし
て得た。

（−）　−（１／２，３）　−２，３−ジアミノシクロ
ヘキサノール二塩酸塩〔α）−−３９，０（Ｃ−１，０
，ＩＮ）ＩＣＬ）（＋）　−（１／２．３）　−２，３
−ジアミノシクロヘキサノール二塩酸塩〔α〕　−＋４
０．２（Ｃ鱈１．０　、　Ｉ　Ｎｆ（Ｃ２）Ｃ−’）　
−（１／２．３）　−２，３−ジアミノシクロヘキサノ
ール二塩酸塩１．８８　ｇ、Ｋ２ＰｔＣｔ４３．８４　
ｇを水２８．２−に溶解し、炭酸水素ナトリウム１．５
６１９を加え室温で３０分攪拌後冷蔵庫に４日間放置し
た。析出した結晶を濾取し、冷水、エタノール。

アセトン、エーテルの順に洗浄し次後に真空乾燥しく＋
）−シス−ジクロロ−１（１／２．３　）　−２，ａ−
ジアミノシクロヘキサノール白金（Ｉｔ）２．９７．９
（収率８１％）ｔ−得た。この２．５Ｉｉを水７．５−
にけん濁させ、硫酸銀１．９７．９を加えて暗所に於い
て室温で３時間攪拌した。反応液を濾過し塩化銀を除き
、濾液を減圧濃縮した。残渣に水５１ｎｔを加え溶解Ｌ
ｌ［ｆｆｉエタノール４０ｍにゆつくシと加えた。

こ詐を冷蔵庫に１時間放置したのちに析出した微黄色結
晶を濾取した。この結晶ｔエタノールで洗浄後真空乾燥
し、標記の化合物４８２．３７１（収率８２％）を得九
。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３２１７．２９３９．１５９６．
１４５５．１１１６゜１０２９、９４１．６６６、６１
２（ａｎ−’）ｍｐ　：　１７８〜１７９℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０−ＴＳＰ） δ：　１．２〜２．２　（ｍ　＊　４　Ｈ）　−２，４
〜２−８　（ｍ　−Ｉ　Ｈ）　−３，２〜３．４　（ｍ
ｓ　ＩＨ）、４．０〜４．２（ｍ、ＩＨ）。

５．０〜６．５　（ｍ　、　４Ｈ） ”Ｃ−Ｎｂ１Ｂ−（Ｄ２０−　ＴＳＰ　）ｐ　ｐｍ：　
２０−３−２７．８−３３．７　（以上ＣＨ２）　。

６２．８．６７．２，６９．７Ｃ以上ＣＨ）〔α）”：
＋１１．６°（Ｃ昭１．０．ＨＯ）同様の手順で（＋）
　−（１／２．３）　−２，３−ジアミノシクロヘキサ
ノール二塩酸塩１．８３！ｊより　＜−）−シス−ジク
ロロ−（１／２，３）　−２，３−ジアミノシクロヘキ
サノール白金（ｎ）０．６２＃（収率８５％）を得、（
−）−シス−ジクロロ−（１／２，３）−２，３−ジア
ミノシクロヘキサノール白金（ｎ）２．５１１よシ標記
の化合物Ａ９　、２．６０１　（収率９ｏｓ）を得次。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　二　３２１５．　２９４１．　１５
９５．　１４５５．　１１２１゜ＩＨ）、３．２〜３．
４（ｍ、ＩＨ）、　　３．８〜４．１（ｍ、ＩＨ）。

５．０〜６．２　（ｍ　、　４　Ｋ　）１ＳＣ−Ｎ皿（
Ｄ２０−ＴＳＰ　）　ｐ　ｐｍ　：　２０．４−２７．
９−３３．８　（以上実施例９　抗腫瘍試験１（１）供与動物Ｉ　ＣＲ／　ＣＲＪ系マウス（雌、５週令）を用い、−
群５匹を使用した。

（２）試験方法上記マウスの腹腔内にｍａｒｅａｏｌｍ−１８０細胞Ｉ
　Ｘ　１０６個全移植した日を第０日とし、各種Ｐｔ　
（ＩＩ　）錯化合物全第１日日に腹腔内投与して延命率
を調べた。

注射の浴剤には生理食塩水を用いた。

その結果は表−１に示す如く、本発明の白金錯体は、優
れた抗腫瘍効果を示すことが判明した。

表−１延命率（％）実施例１０　抗腫瘍試験２（１）供与動物ＢＤＦ、マウス（雌）ｔ−用い、−群５匹（５週令）を
使用した。

（２）試験方法上記マウスの腹腔内にＬ１２１０細胞ｌＸｌ０”個を移
植した日を第０日とし、各種ｐｉ（ｎ）錯化合物を第１
．５．９日月に腹腔内投与して延命率を調べた。注射の
溶剤には生理食塩水を用いた。

その結果は表−２に示す如く、本発明の白金錯体は、優
れた抗腫瘍効果を示すことが判明した。

表−２延命率（％）実施例１１　抗腫瘍試験３（１）供与動物ＢＤＦＬマウス（雌）を用い、−群５匹（５週令）を使
用した。

（２）試験方法上記マウスの腰部皮下にＣｏ１ｏｎ　３８細胞４０■を
移植した日を第０日として第２１日日の腫瘍増殖抑制率
を調べた。各種Ｐｔ（ＩＩ）錯化合物を第１゜８．１５
日日月計３回腹腔内投与した。

その結果は１表−３に示す如く、本発明の白金錯体は優
れた抗腫瘍効果を示した。

実施例１２　シスプラチン耐性細胞に対する増殖抑制試
験ｉｎマ１ｔｒｏで継代培養を行なっているＬ１２１０細
胞及びシスプラチン耐性Ｌ１２１０細胞を１０％牛脂児
血清を含むＲＰＭＩ　１６４０培地を用いて３７℃４６
時間５％ＣＯ２インキュベーターにて培養した後、（’
ｆ（）−ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ　ｆ加え２時間インキュベ
ートを行なった。薬物添加時及び無添加時のＣ５Ｋ）−
ｔｈｙｍｉｄｉｎｓの細胞への取シ込み量から増殖抑制
率ｔ−算出し、薬物濃度とその阻害率ｔ−プロットした
グラフから５０％増殖抑制濃度（ＩＣ５ｏ）ｔ−求めた
。またＩＣ５゜（シスグラチン酎性Ｌ１２１０細胞）／
ＩＣ５ｏ（Ｌ１２１０細胞）より、各薬物の耐性度を求
めた。

その結果は、辰−４に示す如く、本発明の白金錯体物は
、シスプラチンとほとんど交叉耐性を示さなかった。

表　−４実施例１３　抗腫瘍試験４（１）供与動物ＢＤＦ　、マウス（雌）ｔ−用い、−群８匹（５週令）
を使用した。

（２）試験方法上記マウスの腰部皮下にＣｏ１ｏｎ　３８細胞４０ダｔ
−Ｓ植した日を第０日として第２１８目の腫瘍増殖抑制
率を調べた。各種ｐｔ（ＩＩ）錯化合物を第１゜５．９
．１２，１６，２０日白日計６日尾静脈内に投与した。

その結果を表−５ｖｃ示す。

我−５腫瘍増殖抑制率（％）発明の効果以上から明らかな如く、本発明の新規白金錯体は、水溶
性であシ優れた抗腫瘍活性を示し、抗腫瘍剤としての使
用が期待できる。故に、本発明は医薬産業上極めて有用
である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）▲数式、化
学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）▲数式、化学
式、表等があります▼（VI）のいずれかで示されるシス−ジアミノシクロヘキサノー
ル白金錯体又はシス−ジアミノシクロヘキサン白金錯体
。ただし、式中、Ｘ＿２は下記構造式のいずれかで示され
る置換基を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ Ｒ＾１〜Ｒ＾８はそれぞれ水素原子又は水酸基を、ただ
し、Ｒ＾１〜Ｒ＾８の少なくとも１つは水酸基を表わし
かつシクロヘキサン環を構成する炭素原子において１つ
の炭素原子に水酸基が２個置換しないように、表わし、
Ｒ＾９は水素原子、水酸基、低級アルキル基又はフェニ
ル基のいずれかを表わし、Ｒ＾１＾０は水素原子、水酸
基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルキル
基、アルコキシ基、フェニル基又はフェノキシ基のいず
れかを表わす。また、Ｘ＿２がジカルボン酸誘導体の残
基の場合、２−デオキシ−Ｄ−ストレプトアミン配位白
金錯体は除かれる。
（２）光学活性体である請求項１記載の白金錯体。
（３）下記一般式のいずれかで示される白金錯体を有効
成分として含有する抗腫瘍剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）▲数式、化
学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）▲数式、化学
式、表等があります▼（VI）ただし、式中、Ｘ＿２は下記構造式のいずれかで示され
る置換基を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ Ｒ＾１〜Ｒ＾８はそれぞれ水素原子又は水酸基を、ただ
し、Ｒ＾１〜Ｒ＾８の少なくとも１つは水酸基を表わし
かつシクロヘキサン環を構成する炭素原子において１つ
の炭素原子に水酸基が２個置換しないように、表わし、
Ｒ＾９は水素原子、水酸基、低級アルキル又はフェニル
基のいずれかを表わし、Ｒ＾１＾０は水素原子、水酸基
、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルキル基
、アルコキシ基、フェニル基又はフェノキシ基のいずれ
かを表わす。また、Ｘ＿２がジカルボン酸誘導体の残基
の場合、２−デオキシ−Ｄ−ストレプトアミン配位白金
錯体は除かれる。