JPS63295561A

JPS63295561A - ２−キノロン誘導体

Info

Publication number: JPS63295561A
Application number: JP62128669A
Authority: JP
Inventors: Yukihiko Kinoshita; 木下　幸彦; Yukiyoshi Ajisawa; 味澤　幸義; Seiichi Ikeguchi; 池口　聖一; Shinsei Ujiie; 氏家　新生; Naoyuki Tsutsumi; 堤　直行
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-05-26
Filing date: 1987-05-26
Publication date: 1988-12-01
Anticipated expiration: 2009-11-30
Also published as: JPH0696556B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は医薬品として有用な新規な２−キノロン誘導体
に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明の目的は、骨吸収抑制作
用と骨形成促進作用を有し、骨粗髭症治療剤として有用
な一般式（Ｉ）（式中のＲ１は炭素数２〜１０の直鎮状または枝分かれ
状のアルキル基であるかまたは少な（とも１個の水酸基
、カルボキシ基、カルバモイル基またはアルコキシカル
ボニル基を置換基として有する炭素数１〜６の直鎮状ま
たは枝分かれ状のアルキル基であり、Ｒ２は水素原子ま
たは炭素数１〜４の直鎖状または枝分かれ状のアルキル
基である）で表される新規な２−キノロン誘導体を提供
することである。

〔従来の技術〕

骨粗琶症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常を髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。

老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗髭症によるものであるといわれている。

この骨粗鬆症の原因としては内分泌および栄養障害等多
種多様であるが、これまで骨粗髭症の治療剤として使用
されているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシト
ニン製剤、リン製剤等は、対象が限定されたり、その効
果が確実でないために、より効果が確実な製剤の開発が
強く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の３
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体
が骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症の治療剤として有用
であることが報告されている（特公昭５４−１３３９１
号、特開昭６０−４８９２４号、同６０−５４３７９号
、同６０−１３２９１７号、同６０−１３２９７６号）
。

これまで本発明のような２−キノロン誘導体として、式または、式で表される化合物などが知られている〔プレチンオン　
ザ　ケミカル　ソサイアティー　オン　ジャパン（Ｂｕ
ｌｌ、Ｃｈｅｎ＋、　　Ｓａｃ、　　Ｊｐｎ、）　　５
３巻、　　１０５７〜１０６０ページ、　１９８０年；
ジャーナル　オン　ヘテロサイクリック　ケミストリー
（Ｊ、ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ、）　　２１
巻、　　７３７〜７’３９ページ、　　１９８４年〕。

しかしながら、これらはいずれも　ベンゾフロ（３，２
−ｃ　）キノリン誘導体またはベンゾフロ〔２゜３−ｂ
〕キノリン誘導体の製造中間体として合成されたもので
あり、それ自体の薬理作用については何も記載されてい
ない。さらに、本発明のような２−キノロン誘導体が骨
吸収抑制作用を示し、骨粗髭症治療剤として有用である
ことについては今まで全く報告されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記特許出願に開示されている３−フェニル−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン誘導体の骨吸収抑制作用は弱
く、骨粗鬆症の治療剤としては決して満足できるもので
ない。それ故、本発明者らはより強い骨吸収抑制作用を
有する化合物を見出すべく鋭意検討したところ、ある種
の２−キノロン誘導体またはそれらの薬理学的に許容で
きる塩が強い骨吸収抑制作用を有し、毒性も低く、従来
の治療剤より優れた骨粗髭症治療剤になり得ることを見
出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−キノロン誘導
体またはそれらの薬理学的に許容できる塩は強い骨吸収
抑制作用を示し、毒性も低く、安全性の高い優れた骨粗
眩症治療剤として有用な化合物である。

本発明の前記一般式（１）で表される２−キノロン誘導
体は新規化合物であるが、いずれも文献記載の方法、例
えば、プレチン　オン　ザ　ケミカル　ソサイアティー
　オン　ジャパン（Ｂｕｌｌ。

Ｃｈｅｍ、　　Ｓａｃ、　　Ｊｐｎ、）　５３巻、　　
１０５７〜１０６０ページ。

１９８０年；　ジャーナル　オン　ヘテロサイクリック
　　　ケ　ミ　ス　ト　リ　−　（Ｊ、　　Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ　　　Ｃｈｅｍ、　）２１巻、７３７〜
７３９ページ、　１９８４年等の方法またはそれらの類
似方法により容易に製造することができる。

たとえば、前記一般式（Ｉ）で表される２−キノロン誘
導体で、Ｒ２が水素原子である、一般式Ｈ（式中のＲ’は前記と同じ意味をもつ）で表される化合
物は、一般式（式中のＲ’は前記と同じ意味をもつ）で表される化合
物と、式で表されるフェニルマロン酸ジエチルとを溶媒中または
無溶媒下で加熱することにより製造することができる。

本発明の前記プ般式（Ｉ）で表される２−キノロン誘導
体でＲ２がアルキル基である化合物は、得られた前記一
般式（■′）で表される化合物を常法によりアルキル化
することにより製造することができる。

本製造方法において、原料として使用する前記一般式（
ｆｆ）右よび式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知
化合物であり、市販品として人手できるかあるいは文献
記載の方法またはその類似方法に従い製造することがで
きる。

本発明の前記一般、弐Ｎ）で表される２−キノロン透導
体は、常法に従い薬理学的に許容できる塩とすることが
できる。例えば、本発明の一般式（Ｉ）で表される２−
キノロン誘導体でＲ２が水素原子である化合物あるいは
Ｒ’がカルボキシル基を置換基としてもつアルキル基で
ある化合物は、これと当量の水酸化ナトリウムを溶解し
たアルコール溶液に加え、加温したのち、減圧下に濃縮
することによりナトリウム塩とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−キノロン誘導
体は常法に従い、種々の医薬品製剤とすることができる
。すなわち、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑
沢剤等の医薬品添加物と混合し、常法に従い調剤するこ
とにより、種々の製剤、例えば錠剤、散剤、カプセル剤
等とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−キノロン誘導
体を骨粗髭症治療剤として用いる場合、大人１日当り約
１０〜１０００ｍｇを適宜な剤型、例えば錠剤、散剤、
カプセル剤などにし、経口投与するか、または大人１日
当り約１〜１００ｍｇを注射剤等にして非経口投与する
。

本発明の前記一般式（１）で表される２−キノロン誘導
体またはそれらの薬理学的に許容できる塩は鶏胚大腿骨
を用いた試験管内実験において、１０−４〜１０−５モ
ル濃度で有意な骨吸収抑制作用を示す。しかも、１００
０〜３０００　ｍｇ　／　ｋｇの経口投与においても死
亡例がなく、中毒症状も認められないので、安全性の高
い骨粗悶症治療剤として有用である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、各実施例中の化合物の融点はすべて
未補正である。

参考例　１３−イソペンチルオキシアニリンｍ−二トロフェノール３．７８ｇを乾燥エチル　メチル
　ケトン約６０ｍ／！に溶解し、これにインアミルプロ
ミド４０ｄ１無水炭酸カリウム５．５ｇを加え、−夜船
熱還流した。冷機不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮
した。残留物を適量の塩化メチレンに溶解し、水酸化ナ
トリウム水溶液および水で順次洗い無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を適量の
エタノールに溶解し、パラジウム炭素の存在下、常圧で
接触還元した。反応終了後触媒をろ去し、減圧下に溶媒
を留去した。残留物を適量の希塩酸に溶解し、塩化メチ
レンで洗浄した後、水酸化ナトリウムでアルカリ性とし
、塩化メチレンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して３−イソペンチ
ルオキシアニリン２．９　ｇ　（８０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　０．９５（ｄ、　６Ｈ）、　１．６５（ｑ、　２
）１）、　１．７４〜１．８７（ｍ、　ＬＨ）、　３．
９４（ｔ、　２Ｈ）、　６．２４〜６．３４（ｍ。

３Ｈ）、　７．０１〜７．０７（ｍ、　ＩＨ）参考例　
２インアミルプロミドの代わりに対応するハロゲン化アル
キルを用い、他は参考例１と同様にして下記のアニリン
誘導体を合成した。

３−イソプロポキシアニリンＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ：　１．３４（ｄ、　６８）、　２．６２（Ｑｕｉｎ
ｔ、　ＩＨ）、　６．９５〜７．０Ｈｍ、　ＩＨ）３−（１−エトキシカルボニルエトキシ）アニリンＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ、） δ：　　１．２５（ｔ、　　３Ｈ）、　　１．３５（ｄ
、　　３）１）、　　４．２Ｈｑ。

２Ｈ）、　　４．７０（ｑ、　　ＬＨ）、　　６．２４
〜６．３２（ｍ、　　３Ｈ）。

６、９９〜７．０５　（ｍ、　　ＩＨ）３−（３−ヒド
ロキシプロポキシ）アニリンＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　２．０２（ｑｕｉｎｔ、　２Ｈ）、　３．８５（
ｔ、　２Ｈ）、　４．０８（ｔ、　２Ｈ）、　６．２４
〜６．３４（ｍ、　３Ｈ）、　７．０２〜７、０８　（
ｍ、　ＩＨ）３−（１−メチルへブチルオキシ）アニリンＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ、） δ：　０．８８（ｔ、　３Ｂ）、　１．２６〜１．７２
（ｍ、　１３Ｈ）。

４、２６〜４．３３　（ｉｎ、　０１）　、　６．２３
〜６．３３　（ｍ。

３Ｈ）、　７．００〜７．０７（ｍ、　ＩＨ）実施例　
１３−イソペンチルオキシアニリン５００■トフエニルマ
ロン酸ジエチル５９８ｍｇトヲシフェニルエーテル３ｄ
に溶解し、２７０〜２８０　℃で１．５時間加熱還流し
た。冷後反応混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液に
溶解し、ジエチルエーテルで中性および塩基性物質を除
去したのち、塩酸酸性とし、析出した結晶をろ取、水洗
し、エタノール−水より再結晶して４−ヒドロキシ−７
−イソペンチルオキシ−３−フェニル−２−キノロン５
９０■（７３，１％）を得た。

融　　点　＝　　２８６〜２８８℃ ＩＲ（Ｋｅｒｂ：　　　”Ｃｏ　　１６２０．　１５８
０　　Ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　０．９５（６，６８）、　１．６５（ｑ、　２Ｈ
）、　１．７５〜１．８５（ｍ、　ＩＨ）、　４．０４
（ｔ、　２Ｈ）、　６．７７〜６．８０（ｍ、　２Ｈ）
。

７．２５〜７．３７（ｍ、　５Ｈ）、　７．８４（ｄ、
　ＩＨ）、　１１．２４（ｓ。

元素分析値’　　（Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ３として）０％　
　　８％　　　Ｎ％計算値　　７４．２８　　　６．５４　　　４．３３実
測値　　７４．１０　　　６．５８　　　４．２３実施
例　２３−イソペンチルオキシアニリンの代わりに参考例２で
合成したアニリン誘導体を用い、他は実施例１と同様に
して下記の化合物を合成した。

４−ヒドロキシ−７−インブロポキシー３−フェニル−
２−キノロン融　　点：＞３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　νｃｏ　　１６４５　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ） δ：　　１．４３（屯　６８）、　　４．７１〜４．８
０（ｍ、　　ＩＨ）。

６．８７〜６．９Ｈｍ、　２１（）、　７．３７〜７．
５３（ｍ。

５８）、　７．９６（ｄ、　　ＩＨ）、　　１１．３６
（ｓ、　　１）１）元素分析値’　　（Ｃ＋５Ｈ１ＪＯ
ｓ　として）０％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　？３．２０　　　５．８０　　　４．７４実
測値　　７２，９６　　　５．８６　　　４．６１融　
　点　：　　２７９〜２８０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃａ　　１６３０．　１６０
０　　ｃ＋ｙｒ’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　１．５４（ｄ、　　３Ｈ）、　　４．８６（ｑ、
　　１Ｎ）、　　６．７４〜６．７８（ｍ、　　２Ｈ）
、　　７．２５〜７．４１（ｍ、　　５Ｈ）、　　７．
８５（ｄ。

ＩＨ）、　　１１．３１（ｓ、　　ＬＨ）元素分析値’
　　（Ｃ＋ｅＨ＋５ＮＯｓ　　として）６％　　　８％
　　　Ｎ％計算値　　６６．４６　　　４．６５　　　４．３１実
測値　　６６．２７　　　４．７０　　　４．０６融　
点：２８７〜２９０ｔ：　　（分　解）ＩＲ（ＫＢｒ）
：　　　ｖｃａ　　１６２０．　１５９０　　ｃｍ−’
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ　６−　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）δ：　１．９
０（ｑｕｉｎｔ、　２Ｈ）、　３．５２（ｔ、　２Ｎ）
、　４．０８（ｔ、　２Ｈ）、　６．７６〜６．７９　
（ｍ、　２Ｈ）　、　７．２５〜７．４１（ｍ、　５Ｈ
）、　７．８３〜７．８６（ｍ、　ＩＨ）。

１１．２７（ｓ、　ＩＨ）元素分析値’　　（Ｃ＋ＪＩ＋ＪＬ　　として）６％　
　　８％　　　Ｎ％計算値　　６９．４４　　　５．５０　　　４．５０実
測値　　６９．１４　　　５．６０　　　４．６９融　
　点　＝　　２６２〜２６４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃｏ　　１６３０　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ：　０．８６（ｔ、　３ｆｔ＞、　１．２７〜６．８
（ｍ、　１３ｆｔ）。

４．４５（ｑ、　１）１）、　６．７５〜６．７８（ｍ
、　２Ｈ）。

７．２４〜７．４０（ｍ、　５）１）、　７．８３（ｄ
、　１Ｎ）。

１１．２３（ｓ、　ＩＨ）元素分析値：　　（ＣｚｓＨｚＪＯｓ　として）６％　
　　８％　　　Ｎ％計算値　　？５．５９　　　７．４５　　　３．８３実
測値　　？５．４６　　　７．６０　　　３．９３実施
例　３４−ヒドロキシ−７−イソペンチルオキシ−３−フェニ
ル−２−キノロン３２３ｍｇを乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１０−に溶解し、これに６０％水素化ナト
リウム（油性）５０ｍｇを加えて暫時かきまぜた後ヨウ
化エチル５００ｍｇを加え、室温で一夜かきまぜた。

減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％水酸化ナトリウム
水溶液を加え結晶をろ取した。水およびジエチルエーテ
ルで洗った後、酢酸エチル−ジエチルエーテルで再結晶
して、４−エトキシ−７−イソペンチルオキシ−３−フ
ェニル−２−キノロン６３ｍｇ（１７，９％）を得た。

融　　点　：　　２２４〜２２６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）’　　　Ｌ’ｃｏ　　１６３０．　１６
００　　ｃｍ−’Ｎ　！、Ｉ　Ｒ（ｄ　、　−Ｄ　Ｍ　
Ｓ　Ｏ）δ：　０．９５（ｄ、　６Ｈ）、　　１．０５
（ｔ、　３Ｎ）、　１．６５５（ｑ。

２Ｈ）、　１．７６〜１．８３（ｍ、　　１ｆｔ）、　
３．５８（ｑ。

２Ｈ）、　４．０６（ｔ、　２ｆｔ）、　６．８１〜６
．８５（ｍ、　２Ｈ）。

７．３１〜７．４３（ｍ、　　５Ｈ）、　　７．７０〜
７．７４（ｍ。

１ｌｌ）、　　１１．６１（Ｓ、　　１）１）元素分析
値’　　（ＣｉａＬｓＮＯ，として）６％　　　８％　
　　Ｎ％計算値　　７５．１９　　　７．１７　　　３．９９実
測値　　７４．９４　　　７．１３　　　４．１３〔発
明の効果〕本発明の一般式（Ｉ）で表される２−キノロン誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容できる塩は鶏胚大腿骨を用
いた試験管内実験において、強い骨吸収抑制作用を示す
。また、１０００〜３０００　ｍｇ　／　ｋｇの経口投
与においても死亡例がなく、重篤な中毒症状も見られな
い。

このように、本発明の一般式（Ｉ）で表される２−キノ
ロン誘導体は骨粗髭症治療剤としてきわめて有用な化合
物である。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１は炭素数２〜１０の直鎖状または枝分か
れ状のアルキル基であるかまたは少なくとも１個の水酸
基、カルボキシ基、カルバモイル基またはアルコキシカ
ルボニル基を置換基として有する炭素数１〜６の直鎖状
または枝分かれ状のアルキル基であり、Ｒ＾２は水素原
子または炭素数１〜４の直鎖状または枝分かれ状のアル
キル基である）で表される２−キノロン誘導体