JPH01157988A - 経口用セフアロスポリン優導体 - Google Patents
経口用セフアロスポリン優導体Info
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- JPH01157988A JPH01157988A JP62313169A JP31316987A JPH01157988A JP H01157988 A JPH01157988 A JP H01157988A JP 62313169 A JP62313169 A JP 62313169A JP 31316987 A JP31316987 A JP 31316987A JP H01157988 A JPH01157988 A JP H01157988A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/32—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an araliphatic carboxylic acid, which is substituted on the aliphatic radical by hetero atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は新規な経口用セファロスポリン誘導体に関する
。
。
（従来の技術および発明が解決すべき問題点）セファロ
スポリン類抗生物質には多くの有用な化合物があるが、
消化管から吸収される化合物としてはセファレキシン、
セファクロール、セファドロキシルなどが知られており
、またきわめて最近ＢＭＹ−２８１００（ジャーナル・
オブ・アンチビオチフス、４０巻、９９１ 、（Ｉ９８
７））が報告された。これらは、構造的にみれば、セフ
ェム骨格の７位のアミノ基がＤ−フェニルグリシンある
いはＤ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシンによりア
シル化されているものである。しかし、これらの化合物
も抗菌活性においてなお満足すべきものではなく、より
活性の強い化合物の出現が期待されている。
スポリン類抗生物質には多くの有用な化合物があるが、
消化管から吸収される化合物としてはセファレキシン、
セファクロール、セファドロキシルなどが知られており
、またきわめて最近ＢＭＹ−２８１００（ジャーナル・
オブ・アンチビオチフス、４０巻、９９１ 、（Ｉ９８
７））が報告された。これらは、構造的にみれば、セフ
ェム骨格の７位のアミノ基がＤ−フェニルグリシンある
いはＤ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシンによりア
シル化されているものである。しかし、これらの化合物
も抗菌活性においてなお満足すべきものではなく、より
活性の強い化合物の出現が期待されている。
（問題点を解決するための手段及び発明の作用効果）
本発明者等はさきに、天然より得られるホルフエニシン
の還元体で、免疫調節作用を有するホルフェニシノール
〔ジャーナル・オブ・アンチビオチフス、３５巻、１０
４２、（Ｉ９８２） ）をセフェム骨格の７位のアミノ
基に結合させた種りの誘導体を合成したが満足すべき抗
菌活性を得られなかった。
の還元体で、免疫調節作用を有するホルフェニシノール
〔ジャーナル・オブ・アンチビオチフス、３５巻、１０
４２、（Ｉ９８２） ）をセフェム骨格の７位のアミノ
基に結合させた種りの誘導体を合成したが満足すべき抗
菌活性を得られなかった。
そこで、ホルフエニシノールの光学異性体であるＤ−ボ
ルフエニシノール〔すなわち（Ｒ）−２−アミノ−２−
（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）酢
酸：文献：ジャーナル・オブ・アンチビオチフス、３５
巻、１５００、（Ｉ９８２） ）を用いて経口用セファ
ロスポリン誘導体を取得すべく種々の合成研究を行なっ
た結果、下記の一般式（Ｉ）で示される化合物を合成す
ることに成功し、これらの化合物が優れた抗菌活゛性と
優れた尿中回収率を示す事実を見出して本発明を完成し
た。
ルフエニシノール〔すなわち（Ｒ）−２−アミノ−２−
（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）酢
酸：文献：ジャーナル・オブ・アンチビオチフス、３５
巻、１５００、（Ｉ９８２） ）を用いて経口用セファ
ロスポリン誘導体を取得すべく種々の合成研究を行なっ
た結果、下記の一般式（Ｉ）で示される化合物を合成す
ることに成功し、これらの化合物が優れた抗菌活゛性と
優れた尿中回収率を示す事実を見出して本発明を完成し
た。
したがって本発明は、一般式（［）
（式中、Ｒ１は低級アルキル基、低級アルコキシメチル
基または低級アルケニル基を表わし、Ｒ２およびＲ３は
それぞれ水素原子または低級アルキル基を表わす）で示
されるセファロスポリン誘導体およびその薬学的に許容
できる塩を提供するものである。
基または低級アルケニル基を表わし、Ｒ２およびＲ３は
それぞれ水素原子または低級アルキル基を表わす）で示
されるセファロスポリン誘導体およびその薬学的に許容
できる塩を提供するものである。
本発明の新規化合物である一般式（Ｉ）のセファロスポ
リン誘導体の例を挙げるとっぎのとおりである。
リン誘導体の例を挙げるとっぎのとおりである。
（Ｉ）一般式（Ｉ）において、Ｒ１が０１（３基で、Ｒ
２およびＲ３がＨである７−（（Ｒ）−２−アミノ−２
−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）
アセトアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（後記実施例１の化合物）またはその薬学的に許
容できる塩； （２）一般式（Ｉ）において、Ｒ１がＣＩｌ□ＯＣＨ，
基で、Ｒ２およびＲ３がＨである７−〔（且）−２−ア
ミノ−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルフ
ェニル）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（後記実施例２の化合物）また
はその薬学的に許容できる塩：（３）一般式（Ｉ）にお
いて、Ｒ１がＣＨ＝ＣＨ２基で、Ｒ２およびＲ３がＨで
ある７−〔（且）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ
−４−ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミドゴー３
−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（後記実施例
３の化合物）またはその薬学的に許容できる塩； （４）一般式（Ｉ）において、Ｒ１がＣＩ −ＣＩＩＣ
）Ｉ ｚ基（シス型）で、Ｒ２およびＲ３がＨである７
−（（Ｒ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−４−
ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミド〕−３＝［（
Ｚ）−１−プロペニル〕−３−セフェムー４−カルボン
酸（後記実施例４の化合物）またはその薬学的に許容で
きる塩； （５）一般式＜１）において、Ｒ１がＣＩ ＝ ＣＨＣ
Ｈ１基（シス型）で、Ｒ２がＣＨ３基でＲ３がＨである
７−〔（且）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシメチ
ル−３−メトキシフェニル）アセトアミド］−３−〔（
又）−１−プロペニル］−３−セフェムー４−カルボン
酸（後記実施例５の化合物）またはその薬学的に許容で
きる塩；及び （６）一般式（Ｉ）において、１１７１がＣＨ＝ＣＩＩ
ＣＩＩ＋基（シス型）で、Ｒ２およびＲｆｆがＣＨ３基
である７−〔（且）−２−アミノ−２−（３−メトキー
シー４−メトキシメチルフェニル）アセトアミド〕−３
−〔（又）−１−プロペニル〕−３〜セフェムー４−カ
ルボン酸（後記実施例６の化合物）またはその薬学的に
許容できる塩。
２およびＲ３がＨである７−（（Ｒ）−２−アミノ−２
−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）
アセトアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（後記実施例１の化合物）またはその薬学的に許
容できる塩； （２）一般式（Ｉ）において、Ｒ１がＣＩｌ□ＯＣＨ，
基で、Ｒ２およびＲ３がＨである７−〔（且）−２−ア
ミノ−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルフ
ェニル）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（後記実施例２の化合物）また
はその薬学的に許容できる塩：（３）一般式（Ｉ）にお
いて、Ｒ１がＣＨ＝ＣＨ２基で、Ｒ２およびＲ３がＨで
ある７−〔（且）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ
−４−ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミドゴー３
−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（後記実施例
３の化合物）またはその薬学的に許容できる塩； （４）一般式（Ｉ）において、Ｒ１がＣＩ −ＣＩＩＣ
）Ｉ ｚ基（シス型）で、Ｒ２およびＲ３がＨである７
−（（Ｒ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−４−
ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミド〕−３＝［（
Ｚ）−１−プロペニル〕−３−セフェムー４−カルボン
酸（後記実施例４の化合物）またはその薬学的に許容で
きる塩； （５）一般式＜１）において、Ｒ１がＣＩ ＝ ＣＨＣ
Ｈ１基（シス型）で、Ｒ２がＣＨ３基でＲ３がＨである
７−〔（且）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシメチ
ル−３−メトキシフェニル）アセトアミド］−３−〔（
又）−１−プロペニル］−３−セフェムー４−カルボン
酸（後記実施例５の化合物）またはその薬学的に許容で
きる塩；及び （６）一般式（Ｉ）において、１１７１がＣＨ＝ＣＩＩ
ＣＩＩ＋基（シス型）で、Ｒ２およびＲｆｆがＣＨ３基
である７−〔（且）−２−アミノ−２−（３−メトキー
シー４−メトキシメチルフェニル）アセトアミド〕−３
−〔（又）−１−プロペニル〕−３〜セフェムー４−カ
ルボン酸（後記実施例６の化合物）またはその薬学的に
許容できる塩。
本発明に従う一般式（Ｉ）の新規セファロスポリン誘導
体は、いずれも無色粉末または結晶性粉末であり、水、
メタノールおよびエタノールに可溶である。
体は、いずれも無色粉末または結晶性粉末であり、水、
メタノールおよびエタノールに可溶である。
つぎに、本発明に従う新規セファロスポリン誘導体の種
々の被検菌に対する抗菌活性〔最小発育阻止濃度（ｍｃ
ｇ／ｄ） 、ミューラー・ヒントン寒天培地（デイフコ
類）、３７°Ｃ，１８時間〕をセファレキシン（ＣＥＸ
）のそれと比較して第１表に示す。
々の被検菌に対する抗菌活性〔最小発育阻止濃度（ｍｃ
ｇ／ｄ） 、ミューラー・ヒントン寒天培地（デイフコ
類）、３７°Ｃ，１８時間〕をセファレキシン（ＣＥＸ
）のそれと比較して第１表に示す。
また、本発明の新規化合物をマウスに経口投与（３００
ｍｃｇ／マウス）し、投与後０〜５時間の尿中回収率（
％）を第２表に示す。
ｍｃｇ／マウス）し、投与後０〜５時間の尿中回収率（
％）を第２表に示す。
本発明に従う一般式（Ｉ）のセファロスポリン誘導体の
製造は、次式（八） ＣＯ橿じ （式中、Ｒ１は前記の意義を存し、Ｒ’は一価のカルボ
キシル保ＨＩＭ、たとえばジフェニルメチル基、４−メ
トキシベンジル基などのアラルキル基を表わ１−１で示
される７−アミノ−３−セフェム誘導体に次式（Ｉｌ） （式中、Ｒ２およびＲ″はそれぞれ前記の意義を有し、
Ｒ５は一価のアミン保ｊＩＷ、たとえば第三級ブ１−キ
シカルボニルＬ ｐ−メ１−キシベシジルオキシヵルボ
ニル基等を表わす）で示されるＤ−ボルフェニシノール
ｉＦＨ４体を、公知の一最のペプチド合成法により縮合
させ、続いて得られる縮合生成物から脱保護する、すな
わちアミノ保ＡＩ！（Ｉ？’）たとえば第三級ブトキシ
カルボニル基を脱離し、さらにカルボキシル保護ｍ（ｒ
ｎたとえばジフェニルメチル基、４−メトキシベンジル
基等を信用の方法で脱離することによって達成される。
製造は、次式（八） ＣＯ橿じ （式中、Ｒ１は前記の意義を存し、Ｒ’は一価のカルボ
キシル保ＨＩＭ、たとえばジフェニルメチル基、４−メ
トキシベンジル基などのアラルキル基を表わ１−１で示
される７−アミノ−３−セフェム誘導体に次式（Ｉｌ） （式中、Ｒ２およびＲ″はそれぞれ前記の意義を有し、
Ｒ５は一価のアミン保ｊＩＷ、たとえば第三級ブ１−キ
シカルボニルＬ ｐ−メ１−キシベシジルオキシヵルボ
ニル基等を表わす）で示されるＤ−ボルフェニシノール
ｉＦＨ４体を、公知の一最のペプチド合成法により縮合
させ、続いて得られる縮合生成物から脱保護する、すな
わちアミノ保ＡＩ！（Ｉ？’）たとえば第三級ブトキシ
カルボニル基を脱離し、さらにカルボキシル保護ｍ（ｒ
ｎたとえばジフェニルメチル基、４−メトキシベンジル
基等を信用の方法で脱離することによって達成される。
また、一般式（Ｉ）においてＲ２または／およびＲ３が
低級アルキル基である場合の化合物は、化合物（八）（
式中、Ｒ１およびＲ４は前記の意義を有する）と化合物
（Ｂ）（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素原子であ
り、Ｒ５は前記の意義を有する）とをカップリングさせ
、カップリング生成物をジアゾアルカンを用いて、必要
ならばルイス酸の存在下にアルキル化してフェニル基上
の３位ヒドロキシル基および４位ヒドロキシメチル基を
Ｏ−アルキル化し、ついでアミン保護基（Ｒ５）の脱保
護及びカルボキシル基の脱保護を行なうことによっても
達成される。
低級アルキル基である場合の化合物は、化合物（八）（
式中、Ｒ１およびＲ４は前記の意義を有する）と化合物
（Ｂ）（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素原子であ
り、Ｒ５は前記の意義を有する）とをカップリングさせ
、カップリング生成物をジアゾアルカンを用いて、必要
ならばルイス酸の存在下にアルキル化してフェニル基上
の３位ヒドロキシル基および４位ヒドロキシメチル基を
Ｏ−アルキル化し、ついでアミン保護基（Ｒ５）の脱保
護及びカルボキシル基の脱保護を行なうことによっても
達成される。
なお一般式（【）においてＲ’がメチル基の場合にはま
ず出発物質として前記式（八）に対応する、たＶ ＬＲ
’がメチル基で、Ｒ４がＨであるの化合物を用い、その
４−位カルボキシル基を適当にエステル化すると式（Ａ
）においてＲ１がメチル基で、Ｒ４がアラルキル基等の
保護基である場合の化合物を得るから、これを前述のご
とく弐（Ｂ）の化合物と縮合させる。
ず出発物質として前記式（八）に対応する、たＶ ＬＲ
’がメチル基で、Ｒ４がＨであるの化合物を用い、その
４−位カルボキシル基を適当にエステル化すると式（Ａ
）においてＲ１がメチル基で、Ｒ４がアラルキル基等の
保護基である場合の化合物を得るから、これを前述のご
とく弐（Ｂ）の化合物と縮合させる。
さらに、一般式（Ｉ）においてＲ１がアルコキシメチル
基あるいはアルケニル基である場合の化合物は、次式（
Ｃ） で示される公知の３−クロロメチル−７−フェニルアセ
トアミド−３−セフェム−４−カルボン酸４−メトキシ
ベンジルエステルを出発原料として用いて製造される。
基あるいはアルケニル基である場合の化合物は、次式（
Ｃ） で示される公知の３−クロロメチル−７−フェニルアセ
トアミド−３−セフェム−４−カルボン酸４−メトキシ
ベンジルエステルを出発原料として用いて製造される。
この場合には、たとえば化合物（Ｃ）をアセトンなどの
有機溶媒中でヨウ化ナトリウムと反応させ、続いて触媒
の存在下に低級アルコールを作用させてアルコキシ化を
行ない、これにより３−アルコキシメチル−３−セフェ
ム誘導体を得る。この化合物から公知の方法で７位のＮ
−フェニルアセチル基を除去すると前記式（＾）の化合
物（式中、Ｒ１はアルコキシメチル基で、Ｒ４はｐ−メ
トキシベンジル基である場合）を得ることができる。
有機溶媒中でヨウ化ナトリウムと反応させ、続いて触媒
の存在下に低級アルコールを作用させてアルコキシ化を
行ない、これにより３−アルコキシメチル−３−セフェ
ム誘導体を得る。この化合物から公知の方法で７位のＮ
−フェニルアセチル基を除去すると前記式（＾）の化合
物（式中、Ｒ１はアルコキシメチル基で、Ｒ４はｐ−メ
トキシベンジル基である場合）を得ることができる。
一方、化合物（Ｃ）を有機溶媒中でヨウ化ナトリウムお
よびトリフェニルホスフィンと反応させてトリフェニル
ホスホニウムヨーシトを得、これを塩基の存在下にアル
デヒドとウィティッヒ反応に付して３−アルケニル−３
−セフェム誘導体に導き、これから公知の方法で７位の
Ｎ−フェニルアセチル基を除去すると前記式（Ａ＞の化
合物（式中、Ｒ１はアルケニル基で、Ｒ４はｐ−メトキ
シベンジル基である場合）を得ることができる。
よびトリフェニルホスフィンと反応させてトリフェニル
ホスホニウムヨーシトを得、これを塩基の存在下にアル
デヒドとウィティッヒ反応に付して３−アルケニル−３
−セフェム誘導体に導き、これから公知の方法で７位の
Ｎ−フェニルアセチル基を除去すると前記式（Ａ＞の化
合物（式中、Ｒ１はアルケニル基で、Ｒ４はｐ−メトキ
シベンジル基である場合）を得ることができる。
このようにして調製された式（八）の化合物は、ついで
前記の方法に従って式（Ｂ）の化合物と縮合せしめられ
る。
前記の方法に従って式（Ｂ）の化合物と縮合せしめられ
る。
〔実施例］
以下、本発明を実施例によって説明するが、これらは何
等本発明を限定するものではない。
等本発明を限定するものではない。
シー４−ヒドロキシメチルフェニル アセ アミド −
３−メチル−３−セフェム−４−カルボン（イ）Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ホルフェニシノール（
以下Ｂｏｃ −Ｄ −Ｆｏｒと略す）６０ｍｇ、７−ア
ミノ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ４
−ジフェニルメチルエステル７６■およびＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴと略す）３０■をＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） １．５ｄに溶解
して５°Ｃに冷却した。この溶液にＮ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＤＣと略す＞ ４５．５■
を加え、２５°Ｃで２時間環合反応させた。減圧下で、
溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル２０ｍを加え、不溶物
を濾別し、濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、さらに
ヘキサンを加えて固体を得る。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒系：クロロホルム−メタノー
ル９７：３）により精製して７−〔（且）−２−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミドツー３−
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−ジフェニ
ルメチルエステル８１■を得た。
３−メチル−３−セフェム−４−カルボン（イ）Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ホルフェニシノール（
以下Ｂｏｃ −Ｄ −Ｆｏｒと略す）６０ｍｇ、７−ア
ミノ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ４
−ジフェニルメチルエステル７６■およびＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴと略す）３０■をＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） １．５ｄに溶解
して５°Ｃに冷却した。この溶液にＮ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＤＣと略す＞ ４５．５■
を加え、２５°Ｃで２時間環合反応させた。減圧下で、
溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル２０ｍを加え、不溶物
を濾別し、濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、さらに
ヘキサンを加えて固体を得る。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒系：クロロホルム−メタノー
ル９７：３）により精製して７−〔（且）−２−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミドツー３−
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−ジフェニ
ルメチルエステル８１■を得た。
融点：〜１２５°Ｃ（分解） ；ＳＩＭＳ：６６０
（ＭＨ’）。
（ＭＨ’）。
（Ｄ）７−（（且）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル
フェニル）アセトアミドツー３−メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸 ４−ジフェニルメチルエステル７０
ｍｇにアニソール０．ｂｄの存在下、５°Ｃにおいてト
ルフルオル酢酸１ｍｌを滴下して１時間反応させた（ブ
トキシカルボニル基、すなわちアミノ保護基の脱離）。
ミノ）−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル
フェニル）アセトアミドツー３−メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸 ４−ジフェニルメチルエステル７０
ｍｇにアニソール０．ｂｄの存在下、５°Ｃにおいてト
ルフルオル酢酸１ｍｌを滴下して１時間反応させた（ブ
トキシカルボニル基、すなわちアミノ保護基の脱離）。
イソプロピルエーテルを加えた後減圧濃縮し、これをさ
らにイソプロピルエーテルを加え、生成する沈澱を濾取
し、イソプロピルエーテルおよびジエチルエーテルで洗
う。得られた粉末を水に溶解しく１０ｍｇ／ｍｌ）、不
溶物を濾別する。濾液をアンバーライトＩＲ−４５（Ｏ
Ｈ型）イオン交換樹脂でｐＨ５〜５．６に調整する。樹
脂を濾別し濾液を凍結乾燥して目的とする７−（（Ｒ）
−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ
メチルフェニル）アセトアミドツー３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸２９．５■を得た。
らにイソプロピルエーテルを加え、生成する沈澱を濾取
し、イソプロピルエーテルおよびジエチルエーテルで洗
う。得られた粉末を水に溶解しく１０ｍｇ／ｍｌ）、不
溶物を濾別する。濾液をアンバーライトＩＲ−４５（Ｏ
Ｈ型）イオン交換樹脂でｐＨ５〜５．６に調整する。樹
脂を濾別し濾液を凍結乾燥して目的とする７−（（Ｒ）
−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ
メチルフェニル）アセトアミドツー３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸２９．５■を得た。
融点：＞１８０°Ｃ（分解） ； ＳＩＭＳ ： ３
９４ （ＭＨ”）。
９４ （ＭＨ”）。
（イ）７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシベンジル
エステル４８６■をアセトン１０ｍ１に溶解し、ヨウ化
ナトリウム３７５ｍｇを加えて室温で２時間撹拌反応さ
せる。溶媒を減圧留去し残渣を酢酸エチルに溶解させ、
水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して
ヨード体を得た。
３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシベンジル
エステル４８６■をアセトン１０ｍ１に溶解し、ヨウ化
ナトリウム３７５ｍｇを加えて室温で２時間撹拌反応さ
せる。溶媒を減圧留去し残渣を酢酸エチルに溶解させ、
水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して
ヨード体を得た。
このヨード体をメタノール２ ｍｌに溶解し、硝酸第二
水銀３４３■のアセトニトリル（Ｉ４ｄ）懸濁液を加え
、室温でメタノールと２０分間反応させた（メトキシ化
）。不溶物を濾別し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽
出する。有機溶媒層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒系：クロロホルム−メタノール４９：１）
で精製して７−フェニルアセトアミド−３−メトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシベ
ンジルエステル２４０■ヲ得り。
水銀３４３■のアセトニトリル（Ｉ４ｄ）懸濁液を加え
、室温でメタノールと２０分間反応させた（メトキシ化
）。不溶物を濾別し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽
出する。有機溶媒層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒系：クロロホルム−メタノール４９：１）
で精製して７−フェニルアセトアミド−３−メトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシベ
ンジルエステル２４０■ヲ得り。
（Ｉ１）五塩化リン４８３■をジクロルメタン６ｄに懸
濁させ、５°Ｃでピリジン１８４ｍｇを加え、同温度で
１時間撹拌した。これに７−フェニルアセトアミド−３
−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ４
−メトキシベンジルエステル３７３ｍｇを加えて８〜１
０°Ｃで１．５時間反応させた（フェニルアセチル基の
除去）。反応液を一３５゛Ｃに冷却後メタノール３．１
ｄを加え、−１５°Ｃで１．５時間撹拌した。これを水
冷した飽和食塩水１２ｍ２とジクロルメタン１２ｍ１に
加え、有機溶媒層を分離し、水層をジクロルメタンで抽
出した。有機層を合せ、水冷下に炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧濃縮して、７−アミノ−３−メトキシメチ／
Ｌ；−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシベ
ンジルエステル２５０ｍｇを得た。
濁させ、５°Ｃでピリジン１８４ｍｇを加え、同温度で
１時間撹拌した。これに７−フェニルアセトアミド−３
−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ４
−メトキシベンジルエステル３７３ｍｇを加えて８〜１
０°Ｃで１．５時間反応させた（フェニルアセチル基の
除去）。反応液を一３５゛Ｃに冷却後メタノール３．１
ｄを加え、−１５°Ｃで１．５時間撹拌した。これを水
冷した飽和食塩水１２ｍ２とジクロルメタン１２ｍ１に
加え、有機溶媒層を分離し、水層をジクロルメタンで抽
出した。有機層を合せ、水冷下に炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧濃縮して、７−アミノ−３−メトキシメチ／
Ｌ；−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシベ
ンジルエステル２５０ｍｇを得た。
（ハ） Ｂｏｃ−Ｄ−Ｆｏｒ ２００ｇ、 ７−ア
ミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸４−メトキシベンジルエステル２４５■およびＨＯ
ＢＴ１００■をＤＭＰ４ｍｌに溶解し、５°Ｃに冷却し
た。この溶液にＤＣＣ１５３■を加え、２５°Ｃで２時
間槽合反応させた。減圧下に溶媒を留去し、残渣に酢酸
エチル５０戚を加えて不溶物を濾別する。濾液を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸すｌ−ＩＪウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、ヘキサンを加えて固体
を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶媒系：クロロホルム−メタノール９７：３）により精
製して７−〔（且）−２＝（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル
フェニル）アセトアミドクー３−メトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシベンジルエス
テル３１２■を得た。融点： １１０−１１８°Ｃ（分
解）；ＳＩＭＳ： ６４３ （Ｍｌド）。
ミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸４−メトキシベンジルエステル２４５■およびＨＯ
ＢＴ１００■をＤＭＰ４ｍｌに溶解し、５°Ｃに冷却し
た。この溶液にＤＣＣ１５３■を加え、２５°Ｃで２時
間槽合反応させた。減圧下に溶媒を留去し、残渣に酢酸
エチル５０戚を加えて不溶物を濾別する。濾液を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸すｌ−ＩＪウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、ヘキサンを加えて固体
を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶媒系：クロロホルム−メタノール９７：３）により精
製して７−〔（且）−２＝（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル
フェニル）アセトアミドクー３−メトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシベンジルエス
テル３１２■を得た。融点： １１０−１１８°Ｃ（分
解）；ＳＩＭＳ： ６４３ （Ｍｌド）。
（ニ）７−（（且）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル
フェニル）アセトアミドクー３−メトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸４−メトキシベンジルエステ
ル１００ ｍｇに、アニソール０．１ｄの存在下、５°
Ｃにおいてトリフルオル酢酸１緘を滴下して１時間反応
させた（Ｌ−ブトキシカルボニル基の脱離）。イソプロ
ピルエーテルを加えた後、減圧濃縮し、これにさらにイ
ソプロピルエーテルを加えて生成する沈澱を濾取し、イ
ソプロピルエーテルおよびジエチルエーテルで洗う。得
られた粉末を水に溶解しく１０ｍｇ／ｍ１）、不溶物を
濾別し、濾液をアンバーライ）ＩＲ−４５（ＯＨ型）イ
オン交換樹脂でｐ１１５〜５，６に調整する。
ミノ）−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル
フェニル）アセトアミドクー３−メトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸４−メトキシベンジルエステ
ル１００ ｍｇに、アニソール０．１ｄの存在下、５°
Ｃにおいてトリフルオル酢酸１緘を滴下して１時間反応
させた（Ｌ−ブトキシカルボニル基の脱離）。イソプロ
ピルエーテルを加えた後、減圧濃縮し、これにさらにイ
ソプロピルエーテルを加えて生成する沈澱を濾取し、イ
ソプロピルエーテルおよびジエチルエーテルで洗う。得
られた粉末を水に溶解しく１０ｍｇ／ｍ１）、不溶物を
濾別し、濾液をアンバーライ）ＩＲ−４５（ＯＨ型）イ
オン交換樹脂でｐ１１５〜５，６に調整する。
樹脂を濾別し、濾液を凍結乾燥して目的とする７−〔（
２）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロ
キシメチルフェニル）アセトアミドクー３−メトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸５２ｍｇを得た。
２）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロ
キシメチルフェニル）アセトアミドクー３−メトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸５２ｍｇを得た。
融点： ＞１７２°Ｃ（分解）ｉｓＩＭｓ： ４２４
（Ｍｌｌ″″）。
（Ｍｌｌ″″）。
実施例３
（イ）７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシベンジル
エステル２．４３ｇをｏ１７ｄに溶解し水冷下にヨウ化
ナトリウム９００ ｍｇおよびトリフェニルホスフィン
１．４４ｇを加えて室温で２時間反応させた。反応液を
イソプロピルアルコール２００ｍに加え、沈澱を濾別し
て４−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−７
−フェニルアセトアミド−３−セフェム−３−イルメチ
ルトリフェニルホスホニウムヨーシトを得た。これをジ
クロルメタン７雇および水３．５成の混合溶液に溶解さ
せ、３６％ホルマリン１１．５−を加え、２０％炭酸ナ
トリウム水溶液でｐＨ９に調整し、ホルムアルデヒドと
１時間反応させた（ウィティッヒ反応）。１０％塩酸で
ｐＨを５に調整した後ジクロルメタンで抽出した。
３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシベンジル
エステル２．４３ｇをｏ１７ｄに溶解し水冷下にヨウ化
ナトリウム９００ ｍｇおよびトリフェニルホスフィン
１．４４ｇを加えて室温で２時間反応させた。反応液を
イソプロピルアルコール２００ｍに加え、沈澱を濾別し
て４−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−７
−フェニルアセトアミド−３−セフェム−３−イルメチ
ルトリフェニルホスホニウムヨーシトを得た。これをジ
クロルメタン７雇および水３．５成の混合溶液に溶解さ
せ、３６％ホルマリン１１．５−を加え、２０％炭酸ナ
トリウム水溶液でｐＨ９に調整し、ホルムアルデヒドと
１時間反応させた（ウィティッヒ反応）。１０％塩酸で
ｐＨを５に調整した後ジクロルメタンで抽出した。
有機溶媒層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過後減圧濃縮して得られた残渣をトルエンで洗浄するこ
とにより７−フェニルアセトアミド−３−ビニル−３−
セフェム−４−カルボン酸４−メトキシベンジルエステ
ル１．８ｇを得た。
過後減圧濃縮して得られた残渣をトルエンで洗浄するこ
とにより７−フェニルアセトアミド−３−ビニル−３−
セフェム−４−カルボン酸４−メトキシベンジルエステ
ル１．８ｇを得た。
（［＋）五塩化リン１．２５ｇをジクロルメタン１５Ｉ
ｎＩｌに懸濁させ、５°Ｃでピリジン１．２５ｇを加え
、同温度で１時間撹拌した。これに７−フェニルアセト
アミド−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸４
−メトキシヘンシルエステル９２８■を加え、８〜１０
°Ｃで１．５時間反応させた（フェニルアセチル基の除
去）。反応液を一３５°Ｃに冷却後メタノール８ ｍｌ
を加え、−１５°Ｃで１．５時間撹拌した。これを氷冷
した飽和食塩水４０戒とジクロルメタン４０ｍ１に加え
、有機溶媒層を分離し、水層をジクロルメタンで抽出し
た。有機層を合せ、水冷上炭酸水素ナトＩＪウム水溶液
、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧濃縮して７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸４−メトキシベンジルエステル７５０
ｍｇを得た。
ｎＩｌに懸濁させ、５°Ｃでピリジン１．２５ｇを加え
、同温度で１時間撹拌した。これに７−フェニルアセト
アミド−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸４
−メトキシヘンシルエステル９２８■を加え、８〜１０
°Ｃで１．５時間反応させた（フェニルアセチル基の除
去）。反応液を一３５°Ｃに冷却後メタノール８ ｍｌ
を加え、−１５°Ｃで１．５時間撹拌した。これを氷冷
した飽和食塩水４０戒とジクロルメタン４０ｍ１に加え
、有機溶媒層を分離し、水層をジクロルメタンで抽出し
た。有機層を合せ、水冷上炭酸水素ナトＩＪウム水溶液
、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧濃縮して７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸４−メトキシベンジルエステル７５０
ｍｇを得た。
（）１ン Ｂｏｃ−Ｄ−Ｆｏｒ １１０ ｍｇ、 ？
−アミノー３−ビニルー３−セフェム−４−カルボン酸
４−メトキシベンジルエステル１２８■およびＨＯＢ
７５５．５■をＤＭＦＩ！に溶解して５°Ｃに冷却した
。この溶液ニＤＣＣ８４，５ｍｇを加え、２５°Ｃで２
時間線合反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢
酸エチル２５瀬を加えて不溶物を濾別する。濾液を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後減圧下に溶媒を留去し、ヘキサンを加えて固体を得
る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒
系：クロロホルム−メタノール９７：３）により精製し
て７−〔（且）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルフェ
ニル）アセトアミドクー３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸 ４−メトキシベンジルエステル１５８
ｍｇを得た。融点二〜１１２℃（分解） ； ＳｆＭ
Ｓ ： ６２５ （ＭＨａ。
−アミノー３−ビニルー３−セフェム−４−カルボン酸
４−メトキシベンジルエステル１２８■およびＨＯＢ
７５５．５■をＤＭＦＩ！に溶解して５°Ｃに冷却した
。この溶液ニＤＣＣ８４，５ｍｇを加え、２５°Ｃで２
時間線合反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢
酸エチル２５瀬を加えて不溶物を濾別する。濾液を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後減圧下に溶媒を留去し、ヘキサンを加えて固体を得
る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒
系：クロロホルム−メタノール９７：３）により精製し
て７−〔（且）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルフェ
ニル）アセトアミドクー３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸 ４−メトキシベンジルエステル１５８
ｍｇを得た。融点二〜１１２℃（分解） ； ＳｆＭ
Ｓ ： ６２５ （ＭＨａ。
（ニ） ７− （（Ｒ）−２−（ｔ−）゛トキシヵル
ボニルアミノ）−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキ
シメチルフェニル）アセトアミド］−３−ビニルー３−
セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシベンジルエス
テル１００■に、アニソール０．１ｍｌの存在下、５℃
においてトリフルオル酢酸１ ｍｌを滴下して１時間反
応させた（ブトキシカルボニル基の脱離）。イソプロピ
ルエーテルを加えた後、減圧濃縮し、これにさらにイソ
プロピルエーテルを加え、沈澱を濾取し、イソプロピル
エーテルおよびジエチルエーテルで洗う。得られた粉末
を水に溶解しく１０■／ｍｌ）、不溶物を濾別する。濾
液をアンバーライトｆＲ−４５（０１１型）イオン交換
樹脂でｐｉ（５〜５．６に調整する。樹脂を濾別し、濾
液を凍結乾燥して目的とする７−（（Ｒ）−２−アミノ
−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルフェニ
ル）アセトアミド］−３−ビニルー３＝セフェム−４−
カルボン酸４７ｍｇを得た。融点：〉１８４°Ｃ（分解
） ｉ ＳＩＭＳ ： ４０６ （ＭＨ“）。
ボニルアミノ）−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキ
シメチルフェニル）アセトアミド］−３−ビニルー３−
セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシベンジルエス
テル１００■に、アニソール０．１ｍｌの存在下、５℃
においてトリフルオル酢酸１ ｍｌを滴下して１時間反
応させた（ブトキシカルボニル基の脱離）。イソプロピ
ルエーテルを加えた後、減圧濃縮し、これにさらにイソ
プロピルエーテルを加え、沈澱を濾取し、イソプロピル
エーテルおよびジエチルエーテルで洗う。得られた粉末
を水に溶解しく１０■／ｍｌ）、不溶物を濾別する。濾
液をアンバーライトｆＲ−４５（０１１型）イオン交換
樹脂でｐｉ（５〜５．６に調整する。樹脂を濾別し、濾
液を凍結乾燥して目的とする７−（（Ｒ）−２−アミノ
−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルフェニ
ル）アセトアミド］−３−ビニルー３＝セフェム−４−
カルボン酸４７ｍｇを得た。融点：〉１８４°Ｃ（分解
） ｉ ＳＩＭＳ ： ４０６ （ＭＨ“）。
１施炎土
７−Ｒ−２−アミノ−２−３−ヒドロ
キシ−４−ヒドロキシメチルフェニル アセドア（イ）
実施例３ （イ）の方法で得られたホスホニウムヨーシ
ト体１．６ｇをジクロルメタン５ ｍｌおよび水６ｄの
混合溶液に溶解させ、９０％アセトアルデヒド３成を加
え、２０％炭酸ナトリウム水溶液でｌｕｌ＋９に調整し
、１時間反応させた（ウィティッヒ反応）。１０％塩酸
でｐＨ５に調整したのちジクロルメタンで抽出した。有
機溶媒層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒系：クロロホルム−メタノー
ル４９：１）で精製して７−フェニルアセトアミド−３
−［（Ｚ）−１−プロペニル］−３−セフェムー４−カ
ルボン酸 ４−メトキシベンジルエステル８２■を得た
。
実施例３ （イ）の方法で得られたホスホニウムヨーシ
ト体１．６ｇをジクロルメタン５ ｍｌおよび水６ｄの
混合溶液に溶解させ、９０％アセトアルデヒド３成を加
え、２０％炭酸ナトリウム水溶液でｌｕｌ＋９に調整し
、１時間反応させた（ウィティッヒ反応）。１０％塩酸
でｐＨ５に調整したのちジクロルメタンで抽出した。有
機溶媒層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒系：クロロホルム−メタノー
ル４９：１）で精製して７−フェニルアセトアミド−３
−［（Ｚ）−１−プロペニル］−３−セフェムー４−カ
ルボン酸 ４−メトキシベンジルエステル８２■を得た
。
（ロ） 五塩化リン４８３■をジクロルメタン６ｄに懸
濁させ、５°Ｃでピリジン１８４ｍｇを加え、同温度で
１時間撹拌した。これに７−フェニルアセトアミド−３
−〔（又）−１−プロペニルゴー３−セフェム−４−カ
ルボン酸 ４−メトキシベンジルエステル３７０■を加
えて８〜１０°Ｃで１．５時間反応させた（フェニルア
セチル基の除去）。反応液を一３５°Ｃに冷却したのち
メタノール３．１蔵を加え、−１５°Ｃで１．５時間撹
拌した。これを氷冷した飽和食塩水１２Ｉｎｌとジクロ
ロメタン１２ｍ１に加え、有機溶媒層を分離し、水層を
ジクロルメタンで抽出した。
濁させ、５°Ｃでピリジン１８４ｍｇを加え、同温度で
１時間撹拌した。これに７−フェニルアセトアミド−３
−〔（又）−１−プロペニルゴー３−セフェム−４−カ
ルボン酸 ４−メトキシベンジルエステル３７０■を加
えて８〜１０°Ｃで１．５時間反応させた（フェニルア
セチル基の除去）。反応液を一３５°Ｃに冷却したのち
メタノール３．１蔵を加え、−１５°Ｃで１．５時間撹
拌した。これを氷冷した飽和食塩水１２Ｉｎｌとジクロ
ロメタン１２ｍ１に加え、有機溶媒層を分離し、水層を
ジクロルメタンで抽出した。
有機層を合せ、水冷下に炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮して７−アミノ−３−Ｃ（Ｚ）−１−プロペニ
ルゴー３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシベ
ンジルエステル２７５ ｍｇを得た。
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮して７−アミノ−３−Ｃ（Ｚ）−１−プロペニ
ルゴー３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシベ
ンジルエステル２７５ ｍｇを得た。
（ハ） Ｂｏｃ−ＯＦｏｒ ２２３ ｍｇ、７−ア
ミノ−３−（（Ｚ）−１−プロペニルゴー３−セフェム
−４−カルボン酸 ４−メトキシベンジルエステル２７
０ｍｇおよびＨＯＢＴ １１２ｍｇをＤＭＦ４ｍｌ溶解
し、５ ’Ｃに冷却した。この溶液にＤＣＣＩ７０■を
加え、２５°Ｃで２時間反応させた。減圧下で溶媒を留
去し、残渣に酢酸エチル５０ｍ１を加え不溶物を濾別す
る。濾液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、ついでヘ
キサンを加えて固体を得る。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒系：クロロホルム−メタノール
９７：３）により精製して７−（（Ｒ）−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−（３−ヒドロキシ−４
−ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミド）−３−（
（Ｚ）−１−プロペニルゴー３−セフェム−４−カルボ
ン酸４−メトキシベンジルエステル３２５ｍｇを得た。
ミノ−３−（（Ｚ）−１−プロペニルゴー３−セフェム
−４−カルボン酸 ４−メトキシベンジルエステル２７
０ｍｇおよびＨＯＢＴ １１２ｍｇをＤＭＦ４ｍｌ溶解
し、５ ’Ｃに冷却した。この溶液にＤＣＣＩ７０■を
加え、２５°Ｃで２時間反応させた。減圧下で溶媒を留
去し、残渣に酢酸エチル５０ｍ１を加え不溶物を濾別す
る。濾液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、ついでヘ
キサンを加えて固体を得る。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒系：クロロホルム−メタノール
９７：３）により精製して７−（（Ｒ）−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−（３−ヒドロキシ−４
−ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミド）−３−（
（Ｚ）−１−プロペニルゴー３−セフェム−４−カルボ
ン酸４−メトキシベンジルエステル３２５ｍｇを得た。
融点；１０４〜１１２°Ｃ（分解） ； ＳＩＭＳ
： ６３９ （Ｍｌｌｌ。
： ６３９ （Ｍｌｌｌ。
（二”） ７−（（Ｒ工）−２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキ
シメチルフェニル）アセトアミド）−３−〔（孟）−１
−プロペニルゴー３−セフェム−４−カルボン酸 ４−
メトキシベンジルエステル１００■に、アニソール０．
１ｍｌの存在下、５°Ｃにおいてトリフルオル酢酸１
ｍｌを滴下して１時間反応させた。
ボニルアミノ）−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキ
シメチルフェニル）アセトアミド）−３−〔（孟）−１
−プロペニルゴー３−セフェム−４−カルボン酸 ４−
メトキシベンジルエステル１００■に、アニソール０．
１ｍｌの存在下、５°Ｃにおいてトリフルオル酢酸１
ｍｌを滴下して１時間反応させた。
イソプロピルエーテルを加えた後減圧濃縮し、これにさ
らにイソプロピルエーテルを加え、生成する沈澱を濾取
し、イソプロピルエーテルおよびジエチルエーテルで洗
う。得られた粉末を水に溶解しく１０■／成）、不溶物
を濾別する。濾液をアンバーライトＩＲ−４５（ＯＨ型
）イオン交換樹脂でｐｌ＋５〜５．６に調整する。樹脂
を濾別し、濾液を凍結乾燥して目的とする７−（（Ｒ）
−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ
メチルフェニル）アセトアミド）−３−（（Ｚ）−１−
プロペニルゴー３−セフェム−４−カルボン酸４７■を
得た。融点： ＞１７５°Ｃ（分解）・、 ＳｒＭＳ
： ４２０ （Ｍｌｌ”）。
らにイソプロピルエーテルを加え、生成する沈澱を濾取
し、イソプロピルエーテルおよびジエチルエーテルで洗
う。得られた粉末を水に溶解しく１０■／成）、不溶物
を濾別する。濾液をアンバーライトＩＲ−４５（ＯＨ型
）イオン交換樹脂でｐｌ＋５〜５．６に調整する。樹脂
を濾別し、濾液を凍結乾燥して目的とする７−（（Ｒ）
−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ
メチルフェニル）アセトアミド）−３−（（Ｚ）−１−
プロペニルゴー３−セフェム−４−カルボン酸４７■を
得た。融点： ＞１７５°Ｃ（分解）・、 ＳｒＭＳ
： ４２０ （Ｍｌｌ”）。
（イ） 実施例４ （ハ）で得られた７−（（Ｒ）−２
−（Ｉ−ブトキシカルボニルアミノ） −２−（３−ヒ
ドロキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミ
ド）−３−（（Ｚ）−１−プロペニルゴー３−セフェム
−４−カルボン酸 ４−メートキシベンジルエステル４
０■のクロロホルム１ｍｌ中の溶液に１０％トリメチル
シリルジアゾメタンのへキサン溶液１．５ｄを加え、２
．５時間反応させた（メチル化反応）。減圧上溶媒を留
去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒系：クロロホルム−メタノール９５：５）により精
製してモノー〇−メチル体１５■を得た。融点：８５〜
８８℃。
−（Ｉ−ブトキシカルボニルアミノ） −２−（３−ヒ
ドロキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミ
ド）−３−（（Ｚ）−１−プロペニルゴー３−セフェム
−４−カルボン酸 ４−メートキシベンジルエステル４
０■のクロロホルム１ｍｌ中の溶液に１０％トリメチル
シリルジアゾメタンのへキサン溶液１．５ｄを加え、２
．５時間反応させた（メチル化反応）。減圧上溶媒を留
去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒系：クロロホルム−メタノール９５：５）により精
製してモノー〇−メチル体１５■を得た。融点：８５〜
８８℃。
（Ｅｌ） このモノー〇−メチル体１３ｍｇにアニソ
ール０．０１５ｒｎＩｌの存在下、５°Ｃにおいて１−
リフルオル酢酸０．１５ｍｆを滴下して１時間反応させ
た（ブトキシカルボニル基の脱離）。イソプロピルエー
テルを加えた後減圧濃縮し、これにさらにイソプロピル
エーテルを加え、生ずる沈澱を濾取し、イソプロピルエ
ーテルおよびジエチルエーテルで洗う。得られた粉末を
水に溶解しく １０ ｍｇ／Ｉｎｌ１） 、不溶物を濾
別する。濾液をアンバーライトＴＲ−４５（０１１型）
イオン交換樹脂でｐＨ５〜５．６に調整する。樹脂を濾
別し、濾液を凍結乾燥して目的とする７−［（−Ｂよ）
−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−メチル−３−メ
トキシフェニル）アセトアミド］−３−〔（Ｚ）−１−
プロペニルクー３−セフェム−４−カルボン酸５．８ｍ
ｇを得た。
ール０．０１５ｒｎＩｌの存在下、５°Ｃにおいて１−
リフルオル酢酸０．１５ｍｆを滴下して１時間反応させ
た（ブトキシカルボニル基の脱離）。イソプロピルエー
テルを加えた後減圧濃縮し、これにさらにイソプロピル
エーテルを加え、生ずる沈澱を濾取し、イソプロピルエ
ーテルおよびジエチルエーテルで洗う。得られた粉末を
水に溶解しく １０ ｍｇ／Ｉｎｌ１） 、不溶物を濾
別する。濾液をアンバーライトＴＲ−４５（０１１型）
イオン交換樹脂でｐＨ５〜５．６に調整する。樹脂を濾
別し、濾液を凍結乾燥して目的とする７−［（−Ｂよ）
−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−メチル−３−メ
トキシフェニル）アセトアミド］−３−〔（Ｚ）−１−
プロペニルクー３−セフェム−４−カルボン酸５．８ｍ
ｇを得た。
（イ）実施例５の中間体、７−〔（退）−２−（Ｌ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−１−（Ｉ−メトキシ−４−
ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミド）−３−（（
Ｚ）−１−プロペニルクー３−セフェム−４−カルボン
酸 ４−メトキシベンジルエステル３８ｍｇのジクロル
メタン１滅中の溶液に触媒量の三フッ化ホウ素エーテラ
ートと１０％トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン
溶液１ｍｌを加えて１０時間反応させた。減圧下に溶媒
を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（
展開溶媒系：クロロホルム−メタノール９５：５）によ
り精製してジー０−メチル体１６■を単離した〉（ロ）
このジー０−メチル体１５ ｍｇにアニソール０．０
２ｚＡの存在下、０°Ｃにおいてトリフルオル酢酸０．
１８ｍｆを滴下して１時間反応させた。イソプロピルエ
ーテルを加えた後減圧濃縮し、これにさらにイソプロピ
ルエーテルを加え、生ずる沈澱を濾取し、イソプロピル
エーテルおよびジエチルエーテルで洗う。得られた粉末
を水に溶解しく１０ｍｇ／ｍｌ）、不溶物を濾別し、濾
液をアンバーライ）ＩＲ−４５（ＯＨ型）イオン交換樹
脂でｐＨ５〜５．６に調整する。
トキシカルボニルアミノ）−１−（Ｉ−メトキシ−４−
ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミド）−３−（（
Ｚ）−１−プロペニルクー３−セフェム−４−カルボン
酸 ４−メトキシベンジルエステル３８ｍｇのジクロル
メタン１滅中の溶液に触媒量の三フッ化ホウ素エーテラ
ートと１０％トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン
溶液１ｍｌを加えて１０時間反応させた。減圧下に溶媒
を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（
展開溶媒系：クロロホルム−メタノール９５：５）によ
り精製してジー０−メチル体１６■を単離した〉（ロ）
このジー０−メチル体１５ ｍｇにアニソール０．０
２ｚＡの存在下、０°Ｃにおいてトリフルオル酢酸０．
１８ｍｆを滴下して１時間反応させた。イソプロピルエ
ーテルを加えた後減圧濃縮し、これにさらにイソプロピ
ルエーテルを加え、生ずる沈澱を濾取し、イソプロピル
エーテルおよびジエチルエーテルで洗う。得られた粉末
を水に溶解しく１０ｍｇ／ｍｌ）、不溶物を濾別し、濾
液をアンバーライ）ＩＲ−４５（ＯＨ型）イオン交換樹
脂でｐＨ５〜５．６に調整する。
樹脂を濾別し、濾液を凍結乾燥して目的とする７−〔（
尺）−２−アミノ−２−（３−メトキシ−４−メトキシ
メチルフェニル）アセトアミド〕＝３− （（Ｚ）−１
−フ知ベニル］−３−セフェムー４−カルボン酸８．０
ｍｇを得た。
尺）−２−アミノ−２−（３−メトキシ−４−メトキシ
メチルフェニル）アセトアミド〕＝３− （（Ｚ）−１
−フ知ベニル］−３−セフェムー４−カルボン酸８．０
ｍｇを得た。
手続ン市正書（自発）
平成元年 １月１９日
特訂庁艮官 殿
１、事件の表示
昭和６２年特許願第３１３１６９ 号
２、発明の名称
経口用セファロスポリン誘導体
３、補正をする者
事件どの関係 特許出願人
任 所 東京部品用区上大崎３丁目１４番２３号名称
財団法人微生物化学研究会 物産ビル別館 四（５９１）０２６１ ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の掴 ６、補正の内容 （Ｉ）明細書第８頁第１表中の「被検菌」の欄の第７行
の［エシェリキアコリ ＮＩＨＪ −ＪＳ −２Ｊを［
エシェリキア コリ ＮＩＨＪ −ＪＣ−２Ｊと補正す
る。
財団法人微生物化学研究会 物産ビル別館 四（５９１）０２６１ ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の掴 ６、補正の内容 （Ｉ）明細書第８頁第１表中の「被検菌」の欄の第７行
の［エシェリキアコリ ＮＩＨＪ −ＪＳ −２Ｊを［
エシェリキア コリ ＮＩＨＪ −ＪＣ−２Ｊと補正す
る。
（２） 同書第８頁第１表中の「被検菌」の欄の第１
８行の「エシェリキア」ヲ「エシェリキア」と補正する
。
８行の「エシェリキア」ヲ「エシェリキア」と補正する
。
（３）同書第８頁第１表中の「被検菌」の瘤の第２２行
の「シェードモナス アエルギノザ」を「シュードそナ
ス アエルギノサ」と補正する。
の「シェードモナス アエルギノザ」を「シュードそナ
ス アエルギノサ」と補正する。
（４）同智、第１０負第４行の「わす〕」を「わす）」
と袖正する。
と袖正する。
（５） 同省第１５頁第１３行の「これを」を「これ
に」と補正する。
に」と補正する。
（６） 同曹第２１頁第９行ノ「１．２ｉＩＭＪを「
４８０〜」と補正する。
４８０〜」と補正する。
（力 同省第２２頁第１９行のｌ’−６２５Ｊをｌ’−
６２６Ｊと補正する。
６２６Ｊと補正する。
（８）同書第２４頁第１７行の「８２■」を「４８２η
」と補正する。
」と補正する。
（９）同書第２６頁第１２行の「６３９Ｊを「６４０Ｊ
と補正する。
と補正する。
ａｔｔ 同書第２７頁第ｔ ４行ｏ ｒ（Ｒ）−アミ
、ｚ−Ｊを「（８）−２−アミノ−２−」と補正する。
、ｚ−Ｊを「（８）−２−アミノ−２−」と補正する。
（ＬＬ！ 同書第３０頁第２行の「単離した〉」を「
単離した。」と補正する。
単離した。」と補正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、つぎの一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、低級アルコキシメチ
ル基または低級アルケニル基を表わし、Ｒ＾２およびＲ
＾３はそれぞれ水素原子または低級アルキル基を表わす
）で示されるセファロスポリン誘導体およびその薬学的
に許容できる塩。 ２、一般式（ I ）において、Ｒ＾１がメチル基で、Ｒ
＾２およびＲ＾３が水素原子である特許請求範囲第１項
記載の誘導体またはその薬学的に許容できる塩。 ３、一般式（ I ）において、Ｒ＾１がメトキシメチル
基で、Ｒ＾２およびＲ＾３が水素原子である特許請求範
囲第１項記載の誘導体またはその薬学的に許容できる塩
。 ４、一般式（ I ）において、Ｒ＾１がビニル基で、Ｒ
＾２およびＲ＾３が水素原子である特許請求範囲第１項
記載の誘導体またはその薬学的に許容できる塩。 ５、一般式（ I ）において、Ｒ＾１が１−プロペニル
基で、Ｒ＾２およびＲ＾３が水素原子である特許請求範
囲第１項記載の誘導体またはその薬学的に許容できる塩
。 ６、一般式（ I ）において、Ｒ＾１が１−プロペニル
基、Ｒ＾２がメチル基、そしてＲ＾３が水素原子である
特許請求範囲第１項記載の誘導体またはその薬学的に許
容できる塩。 ７、一般式（ I ）において、Ｒ＾１が１−プロペニル
基で、Ｒ＾２およびＲ＾３がメチル基である特許請求範
囲第１項記載の誘導体またはその薬学的に許容できる塩
。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62313169A JPH01157988A (ja) | 1987-12-12 | 1987-12-12 | 経口用セフアロスポリン優導体 |
| EP88420413A EP0321364A3 (en) | 1987-12-12 | 1988-12-07 | Orally administrable cephalosporin derivatives, and the production and uses thereof |
| DK688688A DK688688A (da) | 1987-12-12 | 1988-12-09 | Cephalosporinderivater samt deres fremstilling og anvendelse |
| KR1019880016390A KR890009941A (ko) | 1987-12-12 | 1988-12-09 | 경구 투여 세팔로스포린 유도체와 이의 제조방법 및 이의 용도 |
| CN88108481A CN1033808A (zh) | 1987-12-12 | 1988-12-12 | 口服头孢菌素衍生物及其制备和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62313169A JPH01157988A (ja) | 1987-12-12 | 1987-12-12 | 経口用セフアロスポリン優導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01157988A true JPH01157988A (ja) | 1989-06-21 |
Family
ID=18037936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62313169A Pending JPH01157988A (ja) | 1987-12-12 | 1987-12-12 | 経口用セフアロスポリン優導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0321364A3 (ja) |
| JP (1) | JPH01157988A (ja) |
| KR (1) | KR890009941A (ja) |
| CN (1) | CN1033808A (ja) |
| DK (1) | DK688688A (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1241656A (en) * | 1967-08-21 | 1971-08-04 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin compounds |
| CA1003405A (en) * | 1972-06-14 | 1977-01-11 | Smith Kline And French Canada Ltd. | P-hydroxymethylphenylacetamidocephalosporins |
| ZM884A1 (en) * | 1983-01-28 | 1984-10-22 | Bristol Myers Co | Substituted vinyl cephalosporins |
-
1987
- 1987-12-12 JP JP62313169A patent/JPH01157988A/ja active Pending
-
1988
- 1988-12-07 EP EP88420413A patent/EP0321364A3/en not_active Withdrawn
- 1988-12-09 KR KR1019880016390A patent/KR890009941A/ko not_active Withdrawn
- 1988-12-09 DK DK688688A patent/DK688688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-12 CN CN88108481A patent/CN1033808A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0321364A2 (en) | 1989-06-21 |
| EP0321364A3 (en) | 1989-12-06 |
| DK688688D0 (da) | 1988-12-09 |
| CN1033808A (zh) | 1989-07-12 |
| DK688688A (da) | 1989-06-13 |
| KR890009941A (ko) | 1989-08-05 |
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