JPH0635464B2

JPH0635464B2 - 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤

Info

Publication number: JPH0635464B2
Application number: JP63220198A
Authority: JP
Inventors: 國夫渥美; 勝義岩松; 健司坂上; 吉田　　隆; 治夫山本; 聖至柴原; 重治井上
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1988-09-02
Filing date: 1988-09-02
Publication date: 1994-05-11
Anticipated expiration: 2009-05-11
Also published as: DE68925848T2; JPH0269484A; US5061702A; EP0357089A2; DE68925848D1; EP0357089B1; EP0357089A3

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の背景〕産業上の利用分野本発明は新規β−ラクタム系抗菌剤及びその医薬として
許容される塩に関する。さらに詳細には、本発明は、新
規セフェム化合物並びにその医薬として許容される塩、
及びこれらの製造法、更にはこれらを有効成分とする抗
菌剤、に関するものである。この化合物は、人ならびに
動物の病原菌による疾病に対し優れた治療効果を有し、
医薬用及び動物薬として有効である。

従来の技術及びその問題点本発明化合物の構造上近縁のセフェム化合物としては、
たとえば、特開昭５５−１２４７９０号公報、特開昭５
６−１２２３８８号公報及び特開昭５９−７６０８３号
公報に記載されているような化合物が知られている。ま
た、本発明者らが特開昭６１−１７８９９１号公報、特
開昭６２−１９５９３号公報及び特開昭６２−２０５０
８８号公報において見出した物質も、構造上近縁のセフ
ェム系化合物である（これらの化合物も本発明化合物
（詳細後記）と同様にβ−置換ビニル側鎖を有するが、
本発明化合物は、これら既知の類縁化合物と側鎖の置換
基が相違する新規セフェム化合物である。）セファロスポリン系抗生物質は、グラム陽性菌、グラム
陰性菌に対し広い抗菌活性を示し、すでに種々の半合成
セファロスポリン系化合物が市販されて、各種感染性疾
病の治療薬として臨床的に用いられている。しかしなが
ら、これらの化合物の中で緑膿菌や変形菌に対して抗菌
活性を示す治療剤は数少ない。またこれらの化合物の多
くは耐性菌により産生されるβ−ラクタマーゼに対して
不安定であり、現在臨床上問題とされている耐生菌に対
する抗菌活性が低い等の欠点がある（W.E.Wick：“Ceph
alosporins and penicillins,Chemistry and Biolog
y”、E.H.Flynn編、AcademicPress、New York、N.Y.、1
972、第１１章）。

〔発明の概要〕

本発明者らは、先に特開昭６１−１７８９９１号公報、
特開昭６２−１９５９３号公報及び特開昭６２−２０５
０８８号公報においてセフェム環３位にβ位が複素環で
置換されたビニル基を有する新規セフェム化合物を見出
している（前述）。

今回更に研究を発展させた結果、式（Ｉ）で示される新
規セフェム化合物が、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に
対し幅広く強力な抗菌活性を有しており、特に緑膿菌に
対しても強い抗菌活性を示すこと、さらに種々のβ−ラ
クタマーゼ産生菌に対しても強い抗菌活性を示すこと、
しかも低毒性でよく吸収されること、を見いだして本発
明を完成した。

要旨したがって本発明は、先ず新規化合物に関するものであ
り、この本発明による新規化合物は、下記の一般式
（Ｉ）で表せる新規セフェム化合物及びその薬理上許容
される塩である。本発明はまた、この新規セフェム化合
物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有す
るもの、である。

〔式中、Ｒ^１は水素原子又はカルボキシル基を示し、Ｒ
^２及びＲ^３は同一又は異なっていてもよくてそれぞれ水
素原子又は炭素数１−３の低級アルキル基を示し、Ｒ^４
及びＲ^５は同一又は異なっていてもよくてそれぞれ水素
原子はアシル基を示す。〕更に本発明は、一般式（Ｉ）で表される新規セフェム化
合物の製造法に関するものである。すなわち本発明によ
る一般式（Ｉ）に表わされる新規セフェム化合物の製造
法は、下記の一般式（II）〔式中、Ａは水素原子又は保護されていてもよいカルボ
キシル基を示し、Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なっていて
もよくてそれぞれ水素原子又は炭素数１−３の低級アル
キル基を示し、Ｘは保護されていてもよいアミノ基を示
し、Ｙはカルボキシル基の保護基を示す。〕で示される
化合物に、下記の一般式（III）〔式中、Ｗ^１及びＷ^２は、同一又は異なっていてもよく
てそれぞれフェノール性水酸基の保護基又はアシル基を
示す。〕で示される化合物を反応させ、そして必要なら
ばこの反応生成物から保護基を除去すること、を特徴と
するものである。

本発明によるもう一つの一般式（Ｉ）で表わされる新規
セフェム化合物の製造法は、下記の一般式（IV）〔式中、Ｙは水素原子又はカルボキシル基の保護基を示
し、Ｗ^１及びＷ^２は同一又は異なっていてもよくてそれ
ぞれフェノール性水酸基の保護基又はアシル基を示
す。〕で示される化合物もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体又はそれらの塩に、下記の一般式（Ｖ）〔式中、Ａは水素原子又は保護されていてもよいカルボ
キシル基を示し、Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なっていて
もよくてそれぞれ水素原子又は炭素数１−３の低級アル
キル基を示し、Ｘは保護されていてもよいアミノ基を示
す。〕で示される化合物もしくはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体又はそれらの塩を反応させ、そして
必要ならばこの反応生成物から保護基を除去すること、
を特徴とするものである。

効果本発明の新規セフェム化合物は、幅広く強力な抗菌活性
を有しており、しかも低毒性で吸収性がよく、その結果
優れた抗菌剤を提供することが可能となる。

〔発明の具体的な説明〕

化合物本発明による化合物は、前記の一般式（Ｉ）で示される
ものである。

一般式（Ｉ）の化合物には、セフェム環３位側鎖である
置換ビニル基の置換基の位置に依存するシス及びトラン
スの異性体があるが、本発明はシス異性体、トランス異
性体又はそれらの混合物を包含するものである。また、
７位側鎖にあるオキシムの立体化学はシン体である。

一般式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ^１は、水素原子又はカ
ルボキシル基を示すが、好ましいのはＲ^１がカルボキシ
ル基を示す化合物である。

一般式（Ｉ）の置換基Ｒ^２及びＲ^３は、同一又は異なっ
ていてもよく、水素原子またはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル等の低級（Ｃ_1-3）アルキル基を示す
が、好ましいのＲ^２及び／又はＲ^３が水素原子、メチル
基又はエチル基を示す化合物である。

一般式（Ｉ）の化合物のＲ^４及びＲ^５の一態様であるア
シル基の例としては、ホルミル基、アセチル基、ｎ−プ
ロパノイル基、ｉ−プロパノイル基、ｎ−ブタノイル基
又はピバロイル基等の低級（Ｃ_1-4）アルカノイル基、
ベンゾイル基、トルオイル基等のアロイル基等が挙げら
れる。なお、Ｒ^４及びＲ^５はこれらに限定されるもので
はない。Ｒ^４及びＲ^５について好ましいのは、Ｒ^４及び
／またはＲ^５が水素原子、アセチル基、プロパノイル基
又はホルミル基を示す化合物である。

次に本発明の式（Ｉ）の化合物の具体例（シス異性体、
トランス異性体又はシス異性体とトランス異性体の混合
物を包含する。）を下記に示す。なお、本発明は、これ
らに限定されるものではない。

すなわち、（イ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔２−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）ビニル〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、（ロ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔２−（３，４−ジアセトキシフェ
ニル）ビニル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、
（ハ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カ
ルボキシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−
（３，４−ジアセトキシフェニル）ビニル〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸、（ニ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔２−（３，４−ジアセトキシフェニル）ビニル〕セフ
−３−エム−４−カルボン酸、（ホ）（６Ｒ，７Ｒ）−
７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔２−（３，４−ジアセトキ
シフェニル）ビニル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
である。

本発明の式（Ｉ）で示される化合物の薬理学上許容され
る塩としては、医学上許容される塩類、とくに慣用の非
毒性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土
類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩類、例えば
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩等の有機アミン塩及びリジン、アルギニンのような塩
基性アミノ酸塩が挙げられる。

化合物の製造（その一）本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、置換基の導入お
よび（または）結合の形成を含めて合目的的な任意の方
法によって合成することができる。好適な合成法の一つ
の具体例を示せば、下記の通りである。

一つの方法は、次式（II）式中、ＡはＲ^１と同意義もしくは保護されたカルボキシ
ル基を表し、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同意義であり、Ｘは
アミノ基又は保護されたアミノ基であり、Ｙはカルボキ
シル基の保護基である。〕で示される化合物に、次式（III）〔式中、Ｗ^１及びＷ^２は、同一又は異なっていてもよ
く、それぞれフェノール性水酸基の保護基又はアシル基
を表す。〕で示される化合物を反応させ、必要であれば
常法に従い保護基を除去することからなるものである。

ホスホラン（II）のアミノ基の保護基とは、第三級ブト
キシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、又
はホルミル、クロロアセチルのようなアシル基もしくは
トリチル基など、酸加水分解等により容易に脱離できる
通常のアミノ保護基である。

カルボキシル基の保護基Ｙとしては、ｐ−メトキシベン
ジル基、ジフェニルメチル基、ｐ−ニトロベンジル基、
アリール基、低級アルキル基、低級アルコキシメチル
基、低級アルキルチオメチル基、低級アルカノイルオキ
シメチル基等の通常セファロスポリンに用いられる保護
基が挙げられる。保護基Ｙには生体内で加水分解して除
去し得る、代謝上不安定な保護基も含まれ、このような
保護基の例としては低級アルコキシカルボニルオキシア
ルキル基及び置換基を有していてもよい（２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基などが挙げ
られる。

Ａの一態様である保護されたカルボキシル基に用いられ
る保護基の例としては、Ｙと同様な基が挙げられる。

アルデヒド（III）において、フェノール性水酸基の保
護基Ｗ^１及びＷ^２としては、通常セファロスポリンにお
いてカルボキシル基の保護基として用いられるものが使
用できる。例えば、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニ
ルメチル基、ｐ−ニトロベンジル基、低級アルコキシメ
チル基、低級アルキルチオメチル基、低級アルカノイル
オキシメチル基等が挙げられ、更にアセチル基、ピバロ
イル基、ベンゾイル基等のアシル基も保護基としても用
いることができる。

式（II）で表されるホスホランは、次式（IV）〔式中、Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、及びＹは、前記と同意義
であり、Ｑは塩生成アニオンを表す。〕で示される化合
物に無機もしくは有機の塩基を作用させる事により生成
させることができる。

塩生成アニオンＱの例としては、塩素イオン、臭素イオ
ン、ヨウ素イオン、１／２硫酸イオン、硫酸水素イオ
ン、酢酸イオン、リン酸イオン等の無機のアニオン、お
よびｐ−トルエンスホン酸イオン、メタンスルホン酸イ
オン、シュウ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸
イオン、ギ酸イオン等の有機のスルホン酸やカルボン酸
のアニオンが挙げられる。

式（IV）の化合物と反応させるべき無機もしくは有機の
塩基の例としては、水酸化アルカリ金属（例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなど）、水酸化アルカリ土
類金属（例えば水酸化カルシウムなど）、炭酸水素アル
カリ金属（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ムなど）、炭酸アルカリ金属（例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（例えば炭
酸カルシウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（例
えばトリエチルアミン、トリメチルアミンなど）、ピリ
ジン、Ｎ−（低級）アリキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルベンジルアミンなどが挙げられる。

この反応は、通常、水、アセトン、エタノール、プロパ
ノール、メタノール、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、の
ような慣用溶媒又はこの反応に悪影響を与えない他の有
機溶媒中で行なわれる。これらの溶媒は水と混合もしく
は二層系で使用してもよい。反応温度は特に限定されな
いが、反応は通常、冷却下ないし加温下に行なわれる。
ここで得られるホスホラン（II）は分離しあるいは分離
すること無く、アルデヒド（III）との反応に供され
る。

このホスホラン（II）とアルデヒド（III）との反応
は、通常、水、アセトン、エタノール、プロパノール、
メタノール、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、のような慣
用溶媒又はこの反応に悪影響を与えない他の有機溶媒中
で行なわれる。これらの溶媒は水と混合もしくは二層系
で使用してもよい。反応温度は特に限定されないが、反
応は通常、冷却下ないし加温下に行なわれる。

このようにして得られる生成物は、通常本発明の目的化
合物（Ｉ）のアミノ基、カルボキシル基等の保護体であ
り、従って必要に応じて夫々の保護基の除去を行なう。
脱保護は常法によって行なうことができる。カルボキシ
ル保護基及びアミノ保護基の除去の方法は、脱離される
保護基の種類により適宜選択される。アミノ保護基の脱
離反応には加水分解、還元等を、保護基がアシル基であ
る化合物に対してはイミノハロゲン化剤、次いでイミノ
エーテル化剤を作用させた後、必要に応じて加水分解す
る方法等の慣用される任意の方法を適用できる。酸を用
いた加水分解の方法は一般的な方法の一つであり、たと
えばアルコキシカルボニル基、ホルミル基、トリチル基
等の基の脱離に適用される。また使用される酸として
は、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等がアミノ保護基の
種類に応じて適宜選択される。反応は、無溶媒下又は
水、親水性有機溶媒もしくはそれらの混合溶媒の存在下
のいずれでも行なうことができる。加水分解用の酸とし
てトリフルオロ酢酸を用いる場合は、アニソールの存在
下に反応を行なってもよい。カルボキシル保護基の脱離
反応には、加水分解、還元等の慣用される任意の方法が
適用できる。酸を用いた加水分解は一般的な方法の一つ
であり、例えばシリル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジ
フェニルメチル基等の脱離に適用される。フェノール性
水酸基の保護基の除去が必要な場合には、加水分解、還
元等の慣用される任意の方法が適用できる。酸あるいは
塩基を用いた加水分解は、フェノール性水酸基の保護基
を除去するための一般的な方法の一つであり、例えばｐ
−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基等の脱離に
は酸が、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基の脱離
には塩基が適用される。

化合物の製造（その二）本発明の化合物（Ｉ）の好適な更なる合成法の具体例を
示せば、下記の通りである。

すなわち、この方法は、次式（IV）〔式中、Ｗ^１、Ｗ^２及びＺは前記と同意義であり、Ｙは
前記と同意義であるか、あるいは水素原子を表す。〕で
示される化合物もしくはそれらのアミノ基おける反応性
誘導体又はそれらの塩に、次式（Ｖ）〔式中、Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸは前記と同意義である〕
で示される化合物もしくはそのカルボキシル基における
反応性誘導体又はそれらの塩を反応させることからなる
ものである。

化合物（IV）のアミノ基における反応性誘導体の適当な
例としては、（イ）化合物（IV）とアルデヒド、ケトン
などのようなカルボニル化合物との反応によって生成し
たシッフ塩基型のイミノ又はその互変異性であるエナミ
ン型異性体、（ロ）化合物（IV）とビス（トリメチルシ
リル）アセトアミドなどのようなシリル誘導体、（ハ）
化合物（IV）と三塩化リン又はホスゲンとの反応によっ
て生成した誘導体、などが挙げられる。

化合物（IV）および（Ｖ）の適当な塩としては、（イ）
有機酸との塩（たとえば酢酸、マレイン酸塩、酒石酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩な
ど）又は無機酸との塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩など）のような酸付加塩、（ロ）
アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（たとえばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マジネシウム
塩など）のような金属塩、（ハ）アンモニウム塩、およ
び（ニ）有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩など）、などが挙げられる。

化合物（Ｖ）のカルボキシル基における反応性誘導体の
適当な例としては、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無水
物、活性アミド、活性エステルなどがあげられる。具体
的には、（イ）酸塩化物、酸臭化物、（ロ）置換リン酸
（たとえばジアルキルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロ
ゲン化リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チ
オ硫酸、硫酸、炭酸アルキル（たとえば炭酸メチル、炭
酸エチルなど）、脂肪属カルボン酸（たとえばピバリン
酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酢酸、トリクロロ
酢酸など）又は芳香属カルボン酸（たとえば安息香酸な
ど）のような酸との混合酸無水物、（ハ）イミダゾー
ル、ジメチルピラゾール、トリアゾール又はテトラゾー
ルとの活性アミド、および（ニ）狭義の活性エステル
（たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエス
テル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステ
ル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフ
ェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシ
ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、
フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステ
ル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオ
エステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、８−キノリルチオエステルなど）、も
しくはＮ−ヒドロキシ化合物（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）
−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１
Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルなどの広義
の活性エステル、が挙げられる。これらの反応性誘導体
は、使用すべき反応剤化合物（Ｖ）の種類によって適宜
選択される。

この化合物（IV）と（Ｖ）との反応は、通常、水、アセ
トン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
ジメチルホルムアミド、ピリジンのような慣用溶媒又は
この反応に悪影響を与えない他の有機溶媒中で行なわれ
る。これらの溶媒は、水と混合して使用してもよい。

この反応に於いて、化合物（Ｖ）を遊離酸の形又は塩の
形で使用する場合は、縮合剤を使用することが望まし
い。適当な縮合剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′
−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，
Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、Ｎ，Ｎ′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾー
ル）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エ
トキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレ
ン、亜リン酸トリアルキル、ポリリン酸エチル、ポリリ
ン酸イソプロピル、オキシ塩化リン、酸塩化リン、塩化
チオニル、塩化オキザリル、トリフェニルホスフィン、
２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム
塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）−イソキ
サゾリウムヒドロキシド分子内塩、１−（ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール、又はジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、オキシ塩化リンなどとの反応によって得
られるいわゆるヴィルスマイヤー試薬、などが挙げられ
る。

この反応は、また、無機塩基又は有機塩基の存在下に行
なってもよい。このような塩基の例としては、炭酸水素
アルカリ金属（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（たとえば炭酸
カルシウムなど）、トリ（低級）カルキルアミン（たと
えばトリエチルアミン、トリメチルアミンなど）、ピリ
ジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ
（低級）−アルキルベンジルアミン、などが挙げられ
る。

反応温度は特に限定されないが、反応は通常は冷却下な
いし加温下に行なわれる。

この第二の方法により得られる生成物は、本発明の目的
化合物（Ｉ）であるか、あるいは目的化合物（Ｉ）のア
ミノ基、カルボキシル基等の保護体であり、従って必要
により常法によって、夫々の保護基の除去を行なう。カ
ルボキシル保護基及びアミノ保護基の除去の方法は、脱
離される保護基の種類により適宜選択される。アミノ保
護基の脱離反応には加水分解、還元等を、保護基がアシ
ル基である化合物に対してはイミノハロゲン化剤、次い
でイミノエーテル化剤を作用させた後、必要に応じて加
水分解する方法等の慣用される任意の方法を適用するこ
とができる。酸を用いた加水分解の方法は一般的な方法
の一つであり、たとえばアルコキシカルボニル基、ホル
ミル基、トリチル基等の基の脱離に適用される。また使
用される酸としては、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等
がアミノ保護基の種類に応じて適宜選択される。反応は
無溶媒下又は水、親水性有機溶媒もしくはそれらの混合
溶媒の存在下のいずれでも行なうことができる。加水分
解用の酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合は、アニ
ソールの存在下に反応を行なってもよい。カルボキシル
保護基の脱離反応には、加水分解、還元等の慣用される
任意の方法を適用できる。酸を用いた加水分解は一般的
方法の一つであり、たとえばシリル基、ｐ−メトキシベ
ンジル基、ジフェニルメチル基等の脱離に適用される。
フェノール性水酸基の保護基の除去が必要な場合には、
加水分解、還元等の慣用される任意の方法が適用でき
る。酸あるいは塩基を用いた加水分解は、フェノール性
水酸基の保護基を除去するための一般的方法の一つであ
り、例えばｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル
基等の脱離には酸が、アセチル基、ベンゾイル基等のア
シル基の脱離には塩基が適用される。

以上のようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物は、反
応混合物中より常法により採用される。

例えば「アンバーライトＸＡＤ−２」（ロームアンドハ
ース社製）、「ダイアイオンＨＰ−２０」又は「セパビ
ーズＳＰ２０７」（三菱化成（株）製）の吸着性樹脂に
よる精製、沈殿法、結晶化法等を適宜組合せて実施すれ
ばよい。

化合物の有用性／抗菌剤一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩が抗菌活性を
持つことは前記したところである。

化合物（Ｉ）又はその塩を主成分として含有してなる抗
菌剤は、経口および非経口のいずれかの投与経路でヒト
およびヒト以外の動物に投与することができる。従っ
て、本発明による抗菌剤は、投与経路に応じた適当な剤
形で、具体的には、主として静注、筋注等の注射剤、カ
プセル剤、錠剤、散剤等の経口剤もしくは直腸投与剤、
油脂性座薬、水溶性座薬等の種々の剤形で、使用され
る。これらの各種製剤は通常用いられている賦形剤、増
量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢
剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯
味矯臭剤、無痛化剤等を用いて常法により製造すること
ができる。

投与量は症状や年齢、性別等を考慮して、個々の場合に
応じて適宜決定されるが、通常成人１日あたり２５０−
３０００mgであり、これを１日１−４回に分けて投与す
る。

〔実施例〕

本発明は、さらに以下の実施例で詳しく説明されるが、
これらは本発明を限定するものではない。

(1)化合物の合成実施例１（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔２（３，４−ジアセトキシフェニル）ビニ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸 (a)（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ〕アセトアミド−３−クロルメチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル１．５８
９ｇのジクロルメタン溶液１０ｍに、室温下トリフェ
ニルホスフィン０．５５１ｇ、ヨウ化ナトリウム０．３
１５ｇ、及び水１０ｍを加え、６時間攪拌する。反応
液に２，３−ジアセトキシベンズアルデヒド２．２２２
ｇ及び炭酸水素ナトリウム０．５８８ｇを加え、室温
下、１４時間攪拌する。ジクロルメタン層を分離し、減
圧下に濃縮する。「ワコーゲルＣ３００（和光純薬
（株））１５０ｇを用いるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液、ベンゼン：酢酸エチル＝１０：１）
により分離精製する。（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−〔２−（２，３−ジア
セトキシフェニル）ビニル〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（シス異性体とト
ランス異性体の混合物）０．９０４ｇを得る。

(b)(a)で得られる（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−
トリチルアミノチアーゾル−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−〔２−（２，３−ジアセト
キシフェニル）ビニル〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル（シス異性体とトラン
ス異性体の混合物）０．８７０ｇをアニソール１．８ｇ
に溶かし、氷冷下、トリフルオロ酢酸９．０１ｍを滴
下する。同温度にて１時間攪拌後、氷冷のｉ−プロピル
エーテル８０ｍを加え、生じる沈殿を濾取し、減圧
下、乾燥する。これを水５ｍに懸濁し、氷冷下、７％
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ７．５に調整
し、溶液とする。「ダイヤイオンＨＰ２０」樹脂３０ｍ
のカラムクロマトグラフィーにより（溶離液、水、３
０％アセトン水）精製して、標題の化合物のナトリウム
塩０．２９１ｇ（シス異性体：トランス異性体＝２：１
の混合物を得る。

シス異性体；ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．３６（３Ｈ，
ｓ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１８Hz）、３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Hz）、４．
０９（３Ｈ，ｓ）、５、３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz）、
５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz）、６、５８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２Hz）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２H
z）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、７．１−７．５（３Ｈ，
ｍ）。

トランス異性体；ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．４４（６
Ｈ，ｓ）、３．８８（２Ｈ，broad ｓ）、４．０９
（３Ｈ，ｓ）、５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz）、６．
８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Hz）、６．７４（１Ｈ，
ｓ）、７．１−７．５（４Ｈ，ｍ）。

実施例２（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ビ
ニル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸実施例１で得られる（（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔２−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）ビニル〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸のナトリウム塩０．２３０ｇ（シス異性体：トラン
ス異性体＝２：１の混合物）を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液３ｍに溶かし、室温下、２．５時間攪拌する。
反応液を「ダイヤイオンＨＰ２０」樹脂３０ｍのカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液、水、３０％メタノール
水）により精製して、標題の化合物のナトリウム塩０．
１６５ｇ（シス異性体：トランス異性体＝１：１の混合
物）を得る。

ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：３．３２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
８Hz）、３．４８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Hz）、３．
７７（１Ｈ，broad ｓ）、４．０８（１．５Ｈ，
ｓ）、４．１０（１．５Ｈ，ｓ）、５．３０（０．５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz）、５．３５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
Hz）、５．８４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz）５．９０
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz）、６．３９（０．５Hz，
ｄ，Ｊ＝１２Hz）、６．５９（０．５Hz，ｄ，Ｊ＝１２
Hz）、６．７２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Hz）６．８−
７．１（４Ｈ，ｍ）、７．２０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６Hz）。

実施例３（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−（３，４−ジ
アセトキシフェニル）ビニル〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸 (a)（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−メチル−１−ｔ−ブトキ
シカルボニルエトキシ）イミノアセトアミド〕−３−ク
ロルメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステル０．９２３ｇのジクロルメタン溶液
６ｍに、室温下、トリフェニルホスフィン０．２７５
ｇ、ヨウ化ナトリウム０．１５７ｇ、及び水６ｍを加
え、６時間攪拌する。反応液に、２，３−ジアセトキシ
ベンズアルデヒド０．６６６ｇ及び炭酸水素ナトリウム
０．２９４ｇを加え、室温下、１４時間攪拌する。ジク
ロルメタン層を分離し、減圧下に濃縮する。「ワコーゲ
ルＣ３００（和光純薬（株））７０ｇを用いるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（溶離液、ベンゼン：酢酸
エチル＝１０：１）により分離精製する。（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−メチル−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルエトキシ）イミノアセトアミド〕−３−〔２−
（２，３−ジアセトキシフェニル）ビニル〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
（シス異性体とトランス異性体の混合物）０．４４７ｇ
を得る。

(b)（ａ）で得られる（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１
−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルエトキシ）イミ
ノアセトアミド〕−３−〔２−（２，３−ジアセトキシ
フェニル）ビニル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（シス異性体とトランス異
性体の混合物）０．４３２ｇをアニソール０．９ｇに溶
かし、氷冷下、トリフルオロ酢酸５．０ｍを滴下す
る。同温度にて３．５時間攪拌後、氷冷のｉ−プロピル
エーテル５０ｍを加え、生じる沈殿を濾取し、減圧
下、乾燥する。これを水３ｍに懸濁し、氷冷下、７％
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．５に調整
し、溶液とする。「ダイヤイオンＨＰ２０」樹脂３０ｍ
のカラムクロマトグラフィー（溶離液、水、２０％メ
タノール水）により精製して、標題の化合物のナトリウ
ム塩０．１０５ｇ（シス異性体：トランス異性体＝１：
１の混合物）を得る。

ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．６０（１．５Ｈ，ｓ）、１．
６５（３Ｈ，ｓ）、１．６７（１．５Ｈ，ｓ）２．４０
（１．５Ｈ，ｓ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）２．４９
（１．５Ｈ，ｓ）、３．３１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８
Hz）、３．５４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Hz）、３．８
８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Hz）、３．９５（０．５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Hz）、５．３８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Hz）、５．４１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz）、５．８
８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz）、５．９７（０．５Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Hz）、６．６０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２H
z）、６．７３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Hz）、６．９
２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Hz）、７．１０（０．５
Ｈ，ｓ）、７．１２（０．５Ｈ，ｓ）、７．２−７．６
５（３．５Ｈ，ｍ）。

実施例４（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）ビニル〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸実施例３で得られる（（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−
メチル−１−カルボキシ）エトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔２−（３，４−ジアセトキシフェニル）ビ
ニル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸のナトリウム塩
０．０７０ｇ（シス異性体：トランス異性体＝１：１の
混合物）を５％炭酸水素ナトリウム水溶液３ｍに溶か
し、室温下、２．５時間攪拌する。反応液を「ダイヤイ
オンＨＰ２０」樹脂２０ｍのカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液、水、２０％メタノール水）により精製し
て、標題の化合物のナトリウム塩０．０５０ｇ（シス異
性体：トランス異性体＝１：２の混合物）を得る。

シス異性体；ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．６４（６Ｈ，
ｓ）、３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Hz）、３．５３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Hz）、５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Hz）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Hz）、６．６２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Hz）、６．９−７．４（３Ｈ，
ｍ）。

トランス異性体；ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．６４（６
Ｈ，ｓ）、３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Hz）、３．９
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Hz）、５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５Hz）、５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz）、６．８０
（（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Hz）、６．９−７．４（４Ｈ，
ｍ）。

実施例５（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−〔２−（３，４−ジアセトキシフェニル）
ビニル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸 (a)（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−
クロルメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル２．６００４ｇのアセトン溶液２
０ｍに、ヨウ化ナトリウム０．７８７ｇとトリフェニ
ルホスフィン１．３７７ｇを加え、室温下、１時間攪拌
する。反応液を、減圧下濃縮し、残渣に塩化メチレン２
５ｍ及び水２５ｍを加えて２層の溶液とする。これ
に２，３−ジアセトキシベンズアルデヒド５．５５５ｇ
及び炭酸水素ナトリウム１．４７ｇを加え、室温下、１
４時間攪拌する。ジクロルメタン層を分離し、減圧下に
濃縮する。「ワコーゲルＣ３００（和光純薬（株））３
００ｇを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離液、ベンゼン：酢酸エチル＝５：１）により分離
精製する。（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド
−３−〔２−（３，４−ジアセトキシフェニル）ビニ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル（シス異性体）１．５７０ｇを得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．
２８（３Ｈ，ｓ）、３．１６（２Ｈ，broadｓ）、３．
６０（２Ｈ，ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、４．９６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz）、５．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５Hz，８Hz）、６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz）、６．
６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Hz）６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２Hz）、６．８５−６．９（２Ｈ，ｍ）、６．９−
７．５（１０Ｈ，ｍ）。

(b)（ａ）で得られる（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルア
セトアミド−３−〔２−（３，４−ジアセトキシフェニ
ル）ビニル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル（シス異性体）１．５２ｇの塩化
メチレン溶液２０ｍに、−２０℃にて、ピリジン０．
４９ｇ及び五塩化リン０．８６２ｇを順次加える。反応
液を、氷冷下、２時間攪拌後、−４０℃に冷却したメタ
ノール３０ｍに攪拌しながら加える。４℃で１４時間
放置後、氷冷下、水５０ｍと塩化メチレン３０ｍの
混合液に加える。氷冷下、炭酸水素ナトリウムを加えて
ｐＨを３．４に調整する。有機層を分離し、水層を塩化
メチレン３０ｍで抽出し、有機層と合せ、これを５％
炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍ、飽和食塩水３０ｍ
で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下濃縮し、「ワコーゲルＣ３００」（和光純薬
（株））７０ｇを用いるフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶離液、ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）によ
り分離精製する。（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−
〔２−（３，４−ジアセトキシフェニル）ビニル〕セフ
−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル（シス異性体）０．４５６ｇが得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３）δ：１．６（２Ｈ，broad）、
２．２６（６Ｈ，ｓ）、３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８
Hz）、３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Hz）、３．７７
（３Ｈ，ｓ）、４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz）、４．
９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz）、５．１７（２Ｈ，ｓ）、
６．５０（２Ｈ，ｓ）、６．７５−６．９（２Ｈ，
ｍ）、７．０−７．１（２Ｈ，ｍ）、７．１−７．４
（３Ｈ，ｍ）。

(c)（Ｚ）−（２−（トリチルアミノチアーゾル−４−
イル）−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸
０．３７１ｇと、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１
水和物０．１０９ｇとの塩化メチレン１０ｍ懸濁液
に、氷冷下、ジシクロヘキシルカルボジイミド０．１４
７ｇを加え、１時間攪拌する。反応液に、（ｂ）で得ら
れる（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔２−（３，４
−ジアセトキシフェニル）ビニル〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（シス異性
体）０．３３５ｇを加え、更に同温度で１５時間攪拌す
る。不溶物を濾去後、減圧下濃縮し、「ワコーゲルＣ３
００」（和光純薬（株））７０ｇを用いるフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液、ベンゼン：酢酸エチ
ル＝１：１）により分離精製する。（６Ｒ，７Ｒ）−７
−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアーゾル−４
−イル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔２〔３，４−ジアセトキシ
フェニル）ビニル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（シス異性体）０．４４８
ｇが得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ）、２．
２２（３Ｈ，ｓ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、３．１９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Hz）、３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１８Hz）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、４．７１（２Ｈ，br
oadｓ）、５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz）、５．１５
（２Ｈ，ｓ）、５．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Hz，８H
z）、６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Hz）、６．５５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Hz）、６．７５−７．５（２３
Ｈ，ｍ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） (d)（ｃ）で得られる（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアーゾル−４−イル）−２
−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトア
ミド〕−３−〔２−〔３，４−ジアセトキシフェニル）
ビニル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル（シス異性体）０．４４０ｇをアニソ
ール０．９ｇに溶かし、氷冷下、トリフルオロ酢酸５．
０ｍを滴下する。同温度にて３．５時間攪拌後、氷冷
のｉ−プロピルエーテル５０ｍを加え、生じる沈殿を
濾取し、減圧下乾燥する。これを水３ｍに懸濁し、氷
冷下、７％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH７．５
に調整し、溶液とする。「ダイヤイオンＨＰ２０」樹脂
３０ｍのカラムクロマトグラフィー（溶離液、水、２
０％メタノール水）により精製して、標題の化合物のナ
トリウム塩０．１７６ｇ（シス異性体）を得る。

ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ）、２．４８
（３Ｈ，ｓ）、３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Hz）、
３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Hz）、４．６９（２Ｈ，
ｓ）、５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz）、５．８８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２H
z）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Hz）、７．１６
（１Ｈ，ｓ）７．２５−７．５５（３Ｈ，ｍ）。

(2)抗菌剤の製造実施例６注射用製剤１バイアル中実施例５の化合物１０００mg（力価）を含
有するように無菌的に分注した。

実施例７カプセル剤実施例５の化合物２５０部（力価）乳糖６０部（力価）ステアリン酸マグネシウム５部（力価）これらを均一に混合し２５０mg（力価）／カプセルにな
るようにカプセルに充填した。

実施例８直腸投与用ソフトカプセル剤オリーブ油状物１６０部ポリオキシエチレンラウリルエーテル１０部ヘキサメタリン酸ナトリウム５部からなる均一な基剤に実施例５の化合物２５部（力価）
を加えて均一に混合し、２５０mg（力価）／カプセルに
なるように直腸投与用ソフトカプセルに充填した。

(3)抗菌活性本発明の目的化合物（Ｉ）又はその塩類は新規化合物で
あり、グラム陽性及び陰性菌を含む広範囲の病原性微生
物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合物
（Ｉ）の有用性を示すために、この発明の化合物（Ｉ）
の中のいくつかについて寒天希釈法により測定した抗菌
活性を第１表に示す。寒天希釈法は、ケモセラピー、１
９８１年、第２９巻、第７６〜７９頁に記載の方法に準
拠したものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者吉田隆神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者山本治夫神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者柴原聖至神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者井上重治神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品研究所内 (56)参考文献特開昭61−178991（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−30743（ＪＰ，Ａ) 特開昭46−2678（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表せる新規セフェム
化合物及びその薬理上許容される塩。〔式中、Ｒ^１は水素原子又はカルボキシル基を示し、Ｒ
^２及びＲ^３は同一又は異なっていてもよくてそれぞれ水
素原子又は炭素数１−３の低級アルキル基を示し、Ｒ^４
及びＲ^５は同一又は異なっていてもよくてそれぞれ水素
原子又はアシル基を示す。〕
【請求項２】下記の一般式（II）〔式中、Ａは水素原子又は保護されていてもよいカルボ
キシル基を示し、Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なっていて
もよくてそれぞれ水素原子又は炭素数１−３の低級アル
キル基を示し、Ｘは保護されていてもよいアミノ基を示
し、Ｙはカルボキシル基の保護基を示す。〕で示される
化合物に、下記の一般式（III）〔式中、Ｗ^１及びＷ^２は、同一又は異なっていてもよく
てそれぞれフェノール性水酸基の保護基又はアシル基を
示す。〕で示される化合物を反応させ、そして必要なら
ばこの反応生成物から保護基を除去することを特徴とす
る、請求項１記載の新規セフェム化合物の製造法。
【請求項３】下記の一般式（IV）〔式中、Ｙは水素原子又はカルボキシル基の保護基を示
し、Ｗ^１及びＷ^２は同一又は異なっていてもよくてそれ
ぞれフェノール性水酸基の保護基又はアシル基を示
す。〕で示される化合物もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体又はそれらの塩に、下記の一般式（Ｖ）〔式中、Ａは水素原子又は保護されていてもよいカルボ
キシル基を示し、Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なっていて
もよくてそれぞれ水素原子又は炭素数１−３の低級アル
キル基を示し、Ｘは保護されていてもよいアミノ基を示
す。〕で示される化合物もしくはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体又はそれらの塩を反応させ、そして
必要ならばこの反応生成物から保護基を除去することを
特徴とする、請求項１記載の新規セフェム化合物の製造
法。
【請求項４】請求項１記載の新規セフェム化合物又はそ
の薬理上許容される塩を有効成分として含有してなる、
抗菌剤。