JPH01168619A - 新規な酢酸クロルマジノン固形製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、酢酸クロルマジノン固形製剤に関する。さら
に詳しく言えば、本発明は、酢酸クロルマジノンの溶解
性を高め、生物学的利用率を改善した製剤に関する。

［従来の技術］ 酢酸クロルマジノンは、肥大結節のアンドロゲン依存性
という新しい知見に基づいて研究、開発された経口アン
チアンドロゲン薬剤として有用な物質であって、前立腺
に直接作用し、肥大結節を萎縮させ、排尿障害を根治的
に改善する前立腺肥大症の治療剤として有用な物質であ
る。

このものは、また、最近、抗前立腺ＩＩｉ！癌効果を発
現することが見出されたことから、前立腺癌治療剤とし
ても用いられている。

しかしながら、酢酸クロルマジノンは、水に対して難溶
性の物質であるため、通常の製剤技術、例えば、賦形剤
等を加えて、顆粒剤や錠剤とする技術では、調製した製
剤からの溶出性が、極めて悪く、その結果、消化管から
の速やかな吸収は期待できないという欠点を有する。

一般に難溶性の医薬物質の溶出性を高める手段としては
、 （イ）その物質を可溶性の誘導体に変換し、その誘導体
を使用する。

（ロ）製剤化の際に、界面活性剤等の溶解補助剤を添加
する などの手段が採られ汎用されているが、酢酸クロルマジ
ノンの場合には、これら通常採用される手段によっては
未だ満足すべき結果は得られていない。

例えば、酢酸クロルマジノンの場合、未だ可溶性の誘導
体は実用に供されておらず、また、単なる微粉化によっ
ては、その目的を達成し得す、さらに、一般に、溶解補
助剤として用いられているポリソルベート８０、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル４０など
の界面活性剤の使用をもってしても、その溶出効果は小
さく、これらの中には、多量に用いれば、実験的に効果
を達成するものもあるが、実用化するには困龍が見られ
る。また、ポリエチレングリコール４００やプロピレン
グリコール等の溶解剤に溶かした後、そのまま軟カプセ
ル剤とする方法などもあるが、この場合は、剤層が大型
化するという欠点がある。（大形のカプセル剤や錠剤は
唖下困難である。） 従来実用に洪されている製剤としては酢酸クロルマジノ
ンを微粉末とし、これに賦形剤等を加えて造粒し、錠剤
化したものがあるが、この製剤は溶出性において著しい
欠点があった（後述の比較例３：試験例２および第１図
参照）。

また、最近、酢酸クロルマジノンと高分子化合物とを両
物質に可溶な有機溶媒に溶解し、次いで、該溶解液に前
記有機溶媒に不溶な粉粒体を加え、混練したのち、溶媒
を除去することにより、酢酸クロルマジノンの溶解速度
を向上させる方法（特開昭６１−２４９９１４号公報）
が提案されている。

しかし、この方法では、ジクロルメタン、クロロホルム
、塩化メチレン、メタノール等の有害な有機溶媒を使用
していることからみて、好ましい方法とは言えない。

［発明の開示］ 本発明者らは、酢酸クロルマジノンの固形製剤について
、その溶出性の改善に関し、鋭意研究した結果、酢酸ク
ロルマジノンに対し、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシ１０ピルメチルセルロース、プルラン、ポリ
ビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシビニ
ルポリマーおよびポリビニルアルコールからなる群から
選ばれた水溶性高分子化合物を使用し、共粉砕処理する
ことにより微粉末組成物とし、これを製剤化することに
よって溶出性を著しく改善した酢酸クロルマジノン固形
製剤を提供することに成功した。

すなわち、本発明は、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリ
ビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシビニ
ルポリマーおよびポリビニルアルコールからなる群から
選ばれた水溶性高分子化合物の１種又は２種以上を酢酸
クロルマジノンと共に共粉砕処理して得られた微粉末組
成物を製剤化してなることを特徴とする酢酸クロルマジ
ノン固形製剤を提供するものである。

以下に、本発明につき、詳細に説明する。

本発明の固形製剤に使用される水溶性高分子化合物はヒ
ドロキシプロピルセルロースをはじめ、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリド
ン、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポ
リビニルアルコールである。

これらの水溶性高分子化合物は、１種又は２種以上で使
用することができ、酢酸クロルマジノンに対し、重ｉ基
算で０．１倍量以上、好ましくは、０．５倍〜１０倍量
で用いられ両者を共粉砕処理することにより微粉末組成
物が調製される。

この微粉末組成物の調製にあたっては、賦形剤として、
ブドウ糖、果糖、マンニトール、ソルビトール、キシリ
トール、マルトース、乳糖、白糖などの水溶性の糖類あ
るいは糖アルコール類を加えると共粉砕処理の操作が容
易となり、また、それにより、水溶性高分子化合物の使
用量を調製することらできる。

このようにして得られた微粉末組成物は、これに更に、
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法の製剤
方法により、散開、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤
などの内服用固形剤に調製することができる。

上記の如き、共粉砕処理に基づく製造方法により調製さ
れた本発明の製剤によると、酢酸クロルマジノンの溶解
性は高められ、生物学的利用率を著しく改善することが
できる。

また、このように、溶解性向上の目的が達せられる結果
、酢酸クロルマジノン製剤を小型のカプセル剤や錠剤と
して提供することができる。

以下に本発明の実施例を試験例、比較例とともに示し、
本発明をさらに具体的に説明する。

以下、例中の「部」は「重量部」を表わす。

比較例１ 下記の処方成分を用いる。

酢酸クロルマジノン　　　　　　　２５部乳糖　　　　
　　５０部 ヒドロキシプロピルセルロース　　２５部カルボキシメ
チルセルロース　　　８部ステアリン酸マグネシウム　
　　２部 酢酸りロルマジノンを振動ミルで１時間粉砕し、平均粒
子径１０μｍ以下の微粉末とした後、この微粉末に上記
の乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを加え、充
分に混合した後、打錠機にて１錠ｉｉｏ、重量の錠剤と
した。

比較例２ 前記比較例１の処方成分を用い、以下のとおり行う。

酢酸クロルマジノンと乳糖とを充分に混合した後、この
混合物を振動ミルで１時間共粉砕し、平均粒子径１０μ
ｌ以下の微粉末とした後、この微粉末にヒドロキシ１０
ピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステア
リン酸マグネシウムを加え、充分に混合した後、打錠機
にて１錠１１０■重址の錠剤とした。

比較例３ １錠中に酢酸クロルマジノン２５■を含有する市販品を
用いた。

実施例１ 前記比較例１の処方成分を用い、下記のとおり製剤化を
行う。

酢酸クロルマジノン、乳糖およびしドロキシプロピルセ
ルロースを充分に混合した後、この混合物を振動ミルで
１時間共粉砕し、平均粒子径１０μｍ以下の微粉末とし
た後、この微粉末にカルボキシメチルセルロース、ステ
アリン酸マグネシウムを加え、充分に混合した後、打錠
機にて１錠１１０■重量の錠剤とした。

実施例２ 酢酸クロルマジノン　　　　　　　２５部乳糖　　　　
　　５０部 ポリビニルアルコール　　　　　　２５部カルボキシメ
チルセルロース　　　８部ステアリン酸マグネシウム　
　　　２部上記処方成分を用い、下記のとおり製剤化す
る。

酢酸クロルマジノン、乳糖およびポリビニルアルコール
を充分に混合した後、この混合物を振動ミルで１時間共
粉砕し、平均粒子径１０μｍ以下の微粉末とした後、こ
の微粉末にカルボキシメチルセルロース及び、ステアリ
ン酸マグネシウムを加え、充分に混合した後、打錠機に
て１錠１１０■重量の錠剤とした。

比較例４ 下記の処方成分を用いる。

酢酸クロルマジノン　　　　　　　２５部乳　＠ｉ　　
　　　　　　　　　　　　　　６０部しドロキシプロピ
ルセルロース　　３部カルボキシメチルセルロース　　
　１０部ステアリン酸マグネシウム　　　　２部酢酸り
ロルマジノンを振動ミルで１時間粉砕し、平均粒子径１
０μｍ以下の微粉末とした後、−この微粉末に乳糖を加
え、充分に混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース
水溶液で練合造粒し乾燥させ顆粒とした。

この乾燥顆粒にカルボキシメチルセルロース、及びステ
アリン酸マグネシウムを加え、充分に混合した後、打錠
機にて１錠１００　ｔｗ型重量錠剤とじた。

比較例５ 前記比較例４の処方成分を用い、下記のとおり行う。

酢酸クロルマジノンおよび乳糖を充分に混合した後、こ
の混合物を振動ミルで１時間共粉砕し、平均粒子径１０
μｍ以下の微粉末とした後、ヒドロキシ１０ピルセルロ
ース水溶液で練合造粒し乾燥させ顆粒としな。

この乾燥顆粒にカルボキシメチルセルロース、及びステ
アリン酸マグネシウムを加え、充分に混合した後、打錠
機にて１錠１００■重量の錠剤とした。

実施例３ 前記比較例４の処方成分を用い、以下のとおり製剤化し
た。

酢酸クロルマジノン、乳糖およびヒドロキシプロピルセ
ルロースを充分に混合した後、この混合物を振動ミルで
１時間共粉砕し、平均粒子径１０μｍ以下の微粉末とし
た後、水で練合造粒し乾燥させ顆粒とした。

この乾燥顆粒にカルボキシメチルセルロースおよびステ
アリン酸マグネシウムを加え、充分に混合した後、打錠
機にて１錠１００■重量の錠剤とした。

試験例１ 酢酸クロルマジノンの溶解試験のため、次の微粉末組成
物■、■、■を調製する。

■　試験用組成物Ａ 酢酸クロルマジノンを振動ミルで１時間粉砕し、平均粒
子径１０μｍ以下の微粉末とした。

■　試験用組成物Ｂ 酢酸クロルマジノン　　　　　　　２５部乳　糖　　　
　　　　　　　　　　　　７５部上記の２成分を充分に
混合し、この混合物を振動ミルで１時間共粉砕し、平均
粒子径１０μｌ以下の微粉末とした。

■　試験用組成Ｔｈｅ 酢酸クロルマジノン　　　　　　　２５部乳　糖　　　
　　　　　　　　　　　　５０部ヒドロキシプロピルセ
ルロース　　２５部上記の３成分を充分に混合し、この
混合物を振動ミルで１時間共粉砕し、平均粒子径１０μ
ｍ以下の微粉末とした。

■の各微粉末組成物について、酢酸クロルマジノン１０
■に対応する呈を精密に採量し、これに、精製水を加え
て、正確に１００ｎＱとし、超音波処理で分散させる。

この分散液を０．４５μｍメンブランフィルタ−でｒ過
し、そのＰ液２　ｒｇｌ、をとり、精製水を加えて、正
確に２０ｎｉとし、試験用液とする。

この液につき、２８５　ｎＩｌ付近（実際には２９０ｎ
ｎ　）における吸収の極大波長で吸光度を測定し、酢酸
クロルマジノンの溶解量（μｃ＋／１丈）を求めた。そ
の結果を第１表に示す。

第　　１　　表 第１表の結果から本発明の固形製剤の製剤化に用いる微
粉末組成物は、酢酸クロルマジノン単独の粉砕物および
、酢酸クロルマジノンと乳糖との共粉砕物に比較し、格
別に高い溶解量を示すことが判る。

試験例２ 前記比較例１、比較例２、比較例３、実施例１、実施例
２で得られた各錠剤について溶出試験を行った。溶出試
験は第１１改正日本薬局方の一般試験法［溶出試験法・
第２法（パドル法）」に準じて行った。

すなわち、容器に精製水９００１Ｚ及び錠剤１錠（酢酸
クロルマジノンとして２５■）を入れ、３７℃に保ちな
がら、撹拌翼を用いて１００ｒｐｌで撹拌し、所定時間
毎にサンプリングし、０．４５μｌメンブランフィルタ
−で沢過した後、この液につき２８Ｓ　ｎｎ付近（実際
には２９０　ｎｉ　）における吸収の極大波長で吸光度
を測定し、酢酸クロルマジノンの溶出率を求めた。その
結果を第１図に示す。

第１図に示されたとおり、本発明の固形製剤は、通常の
試作製剤、酢酸クロルマジノンと乳糖の共粉砕物を用い
て試作した試作製剤および市販品に比較して、格別に高
い溶出率を示すことが判る。

試験例３ 前記比較例４、比較例５および実施例３の各錠剤を体重
３　ｋｇ前後の日本白色種ウサギ３匹に、１匹当たり酢
酸クロルマジノンとして２５■対応量を経口投与し、各
時間毎の血漿中濃度（ｎｇ／ｒｉＬ　）　、鰻高血中濃
度［Ｃ１ａｘ　（ｎｇ／ｎｌ、　）　］　、血漿中濃度
・時間曲線上面積［八ＶＣ（ｎ（１−ｈｒ／ｌｅｌ、　
）　］を測定した。

その結果を第２表および第２図に示す。

第　　２　　表 第２表および第２図に示された結果から本発明の固形製
剤は、通常の試作製剤及び酢酸クロルマジノンと乳糖の
共粉砕物を用いて試作した試作製剤に比較して、高い血
漿中濃度を示すことが知られる。

以上説明したとおり、本発明の固形製剤は、酢酸クロル
マジノンの溶出性が高められたものであり、生物学的利
用率を著しく改善された有用なものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の固形製剤の実施例で得られた錠剤と
比較例の錠剤との薬剤溶出試験の結果を示すグラフであ
り、第２図は、その動物試験における試験結果を示すグ
ラフである。 手続補正書 平成１年３月１６日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示 昭和６２年特許願第３２５５８７号 ２、発明の名称 新規な酢酸クロルマジノン固形製剤 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　特許出願人 住所　東京都台東区鳥越２丁目１３番１０号名称高田製
薬株式会社 ４、代理人 住所　東京都千代田区麹町３丁目２番地相互第一ビル ア、補正の内容 （１）明細書１５頁下がら３行のｒＡＶＣ，の記載をｒ
ＡＵＣ，と訂正する。 （２）同、１６頁第２表の「検体」の項のｒＡＶＣ，の
記載を’ＡＵＧ、と訂正する。 以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
   チルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン、メ
   チルセルロース、カルボキシビニルポリマーおよびポリ
   ビニルアルコールからなる群から選ばれた水溶性高分子
   化合物の１種又は２種以上を酢酸クロルマジノンと共に
   共粉砕処理して得られた微粉末組成物を製剤化してなる
   ことを特徴とする酢酸クロルマジノン固形製剤。