JPH01172345A - 移植片対宿主病を防ぐための薬剤キット - Google Patents
移植片対宿主病を防ぐための薬剤キットInfo
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- JPH01172345A JPH01172345A JP63305898A JP30589888A JPH01172345A JP H01172345 A JPH01172345 A JP H01172345A JP 63305898 A JP63305898 A JP 63305898A JP 30589888 A JP30589888 A JP 30589888A JP H01172345 A JPH01172345 A JP H01172345A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、移植片対宿主病（以下ＧＶＨＤという）の予
防方法に用いるキント、更に詳細には、抗ＣＤ８モノク
ロナール抗体（ＭＡｂ）およびシクロスポリン（Ｃｙｃ
ｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）ＡからなるＧＶＨＤを予防するた
めに用いるキットに関する。
防方法に用いるキント、更に詳細には、抗ＣＤ８モノク
ロナール抗体（ＭＡｂ）およびシクロスポリン（Ｃｙｃ
ｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）ＡからなるＧＶＨＤを予防するた
めに用いるキットに関する。
（従来の技術）
ＧＶＨＤは、非自己の骨髄を移植された患者において、
しばしば発生する衰弱の原因となる、ときには致命的と
なる合併症である。骨髄移植は、例えば白血病、再生不
良性貧血もしくはある種の遺伝疾患のように患者自身の
骨髄がひどく損なわれていたり、更に全身放射線照射や
化学的治療により造血系か破壊されているようなある種
の病気の治療において必要となる。造血系の再形成がで
きないと、患者は重い免疫抑制状態となり非常に感染し
やすくなる。ゆえに、ＧＶＨＤは骨髄移植を行った場合
において頻繁に発生し、上記の疾患において主要な治療
障害となっている。
しばしば発生する衰弱の原因となる、ときには致命的と
なる合併症である。骨髄移植は、例えば白血病、再生不
良性貧血もしくはある種の遺伝疾患のように患者自身の
骨髄がひどく損なわれていたり、更に全身放射線照射や
化学的治療により造血系か破壊されているようなある種
の病気の治療において必要となる。造血系の再形成がで
きないと、患者は重い免疫抑制状態となり非常に感染し
やすくなる。ゆえに、ＧＶＨＤは骨髄移植を行った場合
において頻繁に発生し、上記の疾患において主要な治療
障害となっている。
コーンゴールド（Ｋｏｒｎｇｏｌｄ）とスブレント（Ｓ
ｐｒｅｌ）はマウスのＨ２組織適合系を用いた研究でＧ
ＶＨＤの推定される病因および病理について報告してい
る（１ｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ、、月：Ｓ（
１９ｇ３））。
ｐｒｅｌ）はマウスのＨ２組織適合系を用いた研究でＧ
ＶＨＤの推定される病因および病理について報告してい
る（１ｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ、、月：Ｓ（
１９ｇ３））。
要約すれば、急性のＧＶＨＤの場合、ＧＶＨＤは主に１
９２３球によって、それのみではないかも知れないか、
媒介される異常な病的状態であり、且つときには致命的
となる疾患である。それは、典型的には、ドナーとレシ
ピエンドのヒト白血球抗［（ＨＬＡ）の免疫適合性か不
完全であることが原因となる。ＨＬＡには主に４種類の
抗原が存在し：クラス■のＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂおよ
びＨＬＡ−Ｃ抗原；並びにクラス■のＨＬＡ−Ｄ領域抗
原である。これらの抗原は主要組織適合複合体（ＭＨＣ
）を形成し、骨髄中の有核細胞を含むほとんど全ての細
胞において発現される。ＭＨＣ抗原は脂質膜上に発現さ
れる細胞表面糖タンパク質である。これらのＨＬＡ抗原
は、外来抗原に対する免疫系（主にＴ細胞）の応答を引
き起こすことができる。ＨＬＡ系の更に詳細な記載とし
ては、ピー・ウエイスツ、カーリントン（Ｐ、 Ｗｅｉ
ｓｚ −ＣａｒｒｉＢＬｏｎ）のｒＰｒｉｎｃｉｐｌｅ
ｓ ｏｆ Ｃ１ｉｎｉｃｘｌＣ１１ｎｉｃｘｌＩ！ｊｏ
ｌｏｇｙ （臨床免疫血液学の基礎）」ｐ、２１８ （
イアーズブックメヂ力ルバブリシャーインク（Ｙｅａｒ
Ｂｏｏｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉ
ｎｃ、）（１９８６））を参照されたい。
９２３球によって、それのみではないかも知れないか、
媒介される異常な病的状態であり、且つときには致命的
となる疾患である。それは、典型的には、ドナーとレシ
ピエンドのヒト白血球抗［（ＨＬＡ）の免疫適合性か不
完全であることが原因となる。ＨＬＡには主に４種類の
抗原が存在し：クラス■のＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂおよ
びＨＬＡ−Ｃ抗原；並びにクラス■のＨＬＡ−Ｄ領域抗
原である。これらの抗原は主要組織適合複合体（ＭＨＣ
）を形成し、骨髄中の有核細胞を含むほとんど全ての細
胞において発現される。ＭＨＣ抗原は脂質膜上に発現さ
れる細胞表面糖タンパク質である。これらのＨＬＡ抗原
は、外来抗原に対する免疫系（主にＴ細胞）の応答を引
き起こすことができる。ＨＬＡ系の更に詳細な記載とし
ては、ピー・ウエイスツ、カーリントン（Ｐ、 Ｗｅｉ
ｓｚ −ＣａｒｒｉＢＬｏｎ）のｒＰｒｉｎｃｉｐｌｅ
ｓ ｏｆ Ｃ１ｉｎｉｃｘｌＣ１１ｎｉｃｘｌＩ！ｊｏ
ｌｏｇｙ （臨床免疫血液学の基礎）」ｐ、２１８ （
イアーズブックメヂ力ルバブリシャーインク（Ｙｅａｒ
Ｂｏｏｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉ
ｎｃ、）（１９８６））を参照されたい。
はぼ完全なＨＬ Ａ適合が行われている場合でさえ、Ｇ
ＶＨＤは頻繁に起こる。そのような場合には、Ｇ Ｖ
ＩＩ Ｄは組織適合抗原の僅かな差異に起因する非自己
攻撃性により起こっていることが示されており、それゆ
え多くの著者はＧＶＨＤを防ぐための手段としてドナー
のＴ細胞を除去すること挙げている。
ＶＨＤは頻繁に起こる。そのような場合には、Ｇ Ｖ
ＩＩ Ｄは組織適合抗原の僅かな差異に起因する非自己
攻撃性により起こっていることが示されており、それゆ
え多くの著者はＧＶＨＤを防ぐための手段としてドナー
のＴ細胞を除去すること挙げている。
コーンゴールドとスプレントは全てのＴ細胞が必ずしも
ＧＶＨＤの誘発に必要ではないことを最初に示した。Ｔ
細胞（ＣＤ３つは二つの主要なサブセット集団を有して
いる二Ｔヘルパー／インデューサー細胞（ＣＤ４つむよ
びＴ細胞障害性／サプレッサー細胞（ＣＤ８つである。
ＧＶＨＤの誘発に必要ではないことを最初に示した。Ｔ
細胞（ＣＤ３つは二つの主要なサブセット集団を有して
いる二Ｔヘルパー／インデューサー細胞（ＣＤ４つむよ
びＴ細胞障害性／サプレッサー細胞（ＣＤ８つである。
それらの著者は、マウス系の単一のＭ ＨＣ適合対を用
いた実験に基づいて、１９８３年にＣＤ８＋サブセツト
がＧＶＨＤに関与しているらしいことをを示した。しか
しながら、後にビー・ハミルトン（Ｂ。
いた実験に基づいて、１９８３年にＣＤ８＋サブセツト
がＧＶＨＤに関与しているらしいことをを示した。しか
しながら、後にビー・ハミルトン（Ｂ。
Ｈａｍｉｌｔｏｎ）（Ｊ、 １ｍｍｕｎｏ１．、 Ｈ９
：Ｈｌｌ（１９ｇ７））およびコーンゴールドおよびス
プレント（１９８７）は複数系統のマウスにおける実験
を報告した。ある系統では単にＴ細胞障害性／サプレッ
サー細胞（マウスのＬｙｔｚつを除去するだけでは全て
のマウス系統においてＧ Ｖ ＨＤを排除できず、ある
系統の組み合わせにおいてはＬ３Ｔ４＋細胞の除去も必
要であった。
：Ｈｌｌ（１９ｇ７））およびコーンゴールドおよびス
プレント（１９８７）は複数系統のマウスにおける実験
を報告した。ある系統では単にＴ細胞障害性／サプレッ
サー細胞（マウスのＬｙｔｚつを除去するだけでは全て
のマウス系統においてＧ Ｖ ＨＤを排除できず、ある
系統の組み合わせにおいてはＬ３Ｔ４＋細胞の除去も必
要であった。
（発明の構成）
本発明はＧＶＨＤを予防するための薬剤キットからなっ
ている。更に詳細には、本発明のキットは、非自己骨髄
を移植される患者に適用されるＨＬＡ適合ドナーからの
骨髄において、ドナー骨髄からＴ細胞障害性／サプレッ
サー細胞を除去するための抗ＣＤ８モノクロナール抗体
：およびその処理された骨髄が患者に移植された後、そ
の患者においてＣＤ４＋細胞を不活性化するための、例
えばンクロスポリンＡのような不活性化剤からなる。
ている。更に詳細には、本発明のキットは、非自己骨髄
を移植される患者に適用されるＨＬＡ適合ドナーからの
骨髄において、ドナー骨髄からＴ細胞障害性／サプレッ
サー細胞を除去するための抗ＣＤ８モノクロナール抗体
：およびその処理された骨髄が患者に移植された後、そ
の患者においてＣＤ４＋細胞を不活性化するための、例
えばンクロスポリンＡのような不活性化剤からなる。
以下に本発明の薬剤キットを実際に使用した例に即して
詳細に説明する。
詳細に説明する。
骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（Ａ
ＬＬ）または慢性顆粒球性白血病（ＣＧＬ）の患者は、
治療の一部としての骨髄移植の対象であると考えらでい
た。もし、彼らがＨＬＡ−Ａ、ＢおよびＤ適合のドナー
を有しているならば治療対象の患者として選ばれた。他
の種類の病気および異なったＨＬＡベアリングを有する
患者も治療の対象とすることができる。
ＬＬ）または慢性顆粒球性白血病（ＣＧＬ）の患者は、
治療の一部としての骨髄移植の対象であると考えらでい
た。もし、彼らがＨＬＡ−Ａ、ＢおよびＤ適合のドナー
を有しているならば治療対象の患者として選ばれた。他
の種類の病気および異なったＨＬＡベアリングを有する
患者も治療の対象とすることができる。
移植に先立って、各患者は条件材は生活規制受ける。そ
の生活規制は患者の体内の全ての悪性細胞を破壊するた
めに考えられている。この生活規制は標準的な手順に従
い、そして全身放射線照射及び例えば、シクロホスファ
ミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａａ＋１ｄｃ）（ブリス
トル・メイヤーズ・ラボラトリーズ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−
Ｍｅｙｅｒｓ Ｌａｂｏｒｘｔｏｔｉｅｓ）） 、サイ
タラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ） （“ＡＲＡ−Ｃ”
、アンプジョン（Ｕｐｊｏｈｎ）） 、ミドキサント
ロン（ｍｉｔｏｘａｎｌｒｏｎｅ）（レデラル・ラボラ
トリーズ（Ｌｅｄｃｒａｌ Ｌａｂｏｒｘｔｏｒｉｓｓ
））のような抗新生物剤による治療を含んでいる。各々
の病気の種類により僅かに異なった条件材は生活規制と
なり、そして適正な生活規制が実行されるように注意を
払わなければならない；しかしながら、標準的な予備治
療方法が採用されている限りは、特定の条件材は生活規
制か本発明の実施において重大な意味を持つことはない
。骨髄移植に先立つ条件材は生活規制の概要については
、ウニイスツーカーリントンの２６４−２６６頁を参照
されたい。
の生活規制は患者の体内の全ての悪性細胞を破壊するた
めに考えられている。この生活規制は標準的な手順に従
い、そして全身放射線照射及び例えば、シクロホスファ
ミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａａ＋１ｄｃ）（ブリス
トル・メイヤーズ・ラボラトリーズ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−
Ｍｅｙｅｒｓ Ｌａｂｏｒｘｔｏｔｉｅｓ）） 、サイ
タラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ） （“ＡＲＡ−Ｃ”
、アンプジョン（Ｕｐｊｏｈｎ）） 、ミドキサント
ロン（ｍｉｔｏｘａｎｌｒｏｎｅ）（レデラル・ラボラ
トリーズ（Ｌｅｄｃｒａｌ Ｌａｂｏｒｘｔｏｒｉｓｓ
））のような抗新生物剤による治療を含んでいる。各々
の病気の種類により僅かに異なった条件材は生活規制と
なり、そして適正な生活規制が実行されるように注意を
払わなければならない；しかしながら、標準的な予備治
療方法が採用されている限りは、特定の条件材は生活規
制か本発明の実施において重大な意味を持つことはない
。骨髄移植に先立つ条件材は生活規制の概要については
、ウニイスツーカーリントンの２６４−２６６頁を参照
されたい。
患者が条件材は生活規制を受けている間に、ＨＬＡ適合
ドナーの骨髄を腸骨稜から吸引した。典を的にはドナー
の体重１ｋｇ当たり約３〜５ＸｌＯ８有核骨髄細胞を得
た。単核細胞はフイコルーヒパクエ（Ｆｉ’ｃｏｌｌ−
Ｈｙｐａｑｕｅ） （ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃ
ｉａ））密度依存遠心分離により得られた。
ドナーの骨髄を腸骨稜から吸引した。典を的にはドナー
の体重１ｋｇ当たり約３〜５ＸｌＯ８有核骨髄細胞を得
た。単核細胞はフイコルーヒパクエ（Ｆｉ’ｃｏｌｌ−
Ｈｙｐａｑｕｅ） （ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃ
ｉａ））密度依存遠心分離により得られた。
単核細胞は患者血清ｌＯ％を含む１０％マツクコイズ（
ＭｃＣｏｙ’ ｓ）培地（アメリカン・サイエンチフィ
ツク中プロダクト（Ａｍｅｒｉｃｉｏ ５ｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ））中に２ＸＩＯ’細胞／
ｍ Ｑとなるように懸濁した。
ＭｃＣｏｙ’ ｓ）培地（アメリカン・サイエンチフィ
ツク中プロダクト（Ａｍｅｒｉｃｉｏ ５ｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ））中に２ＸＩＯ’細胞／
ｍ Ｑとなるように懸濁した。
細胞懸濁液と患者血清の混合物にドナーの骨髄中のＣＤ
８＋を除去するのに十分な量の抗ＣＤ８＋モノクロナー
ル抗体を添加した。この例においてはＩＯμｇ ／ ｍ
ＱのＭＡｂを用いた。抗体は、抗−Ｌｅｕ−２ｂ（ベ
クトン・ディキンソンーイムノサイトメトリー・システ
ムズ（Ｂｅｃｔｏｎ ＤｉｃｋｉｎｓｏａＩｍｍｕｎｏ
ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）より販売されて
いる）、抗＝Ｌｅｕ−２ｃ （クローンＬ１５５として
ベクトン・ディキンソン・イムノサイトメトリー・シス
テムズ（Ｂｅｃｌｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｉｍｍｕ
ｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙＳｙｓ＋＊＋＊ｓ）のデビント
・ブック（Ｄａｖｉｄ Ｂｕｃｋ）博士の研究室に保管
されている）、ＯＫＴ８（オルソ・ヂアゴノスチックス
・インク（Ｏｒｔｈｏ Ｄｉａｌｏｏｏｓｔｉｃｓ。
８＋を除去するのに十分な量の抗ＣＤ８＋モノクロナー
ル抗体を添加した。この例においてはＩＯμｇ ／ ｍ
ＱのＭＡｂを用いた。抗体は、抗−Ｌｅｕ−２ｂ（ベ
クトン・ディキンソンーイムノサイトメトリー・システ
ムズ（Ｂｅｃｔｏｎ ＤｉｃｋｉｎｓｏａＩｍｍｕｎｏ
ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）より販売されて
いる）、抗＝Ｌｅｕ−２ｃ （クローンＬ１５５として
ベクトン・ディキンソン・イムノサイトメトリー・シス
テムズ（Ｂｅｃｌｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｉｍｍｕ
ｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙＳｙｓ＋＊＋＊ｓ）のデビント
・ブック（Ｄａｖｉｄ Ｂｕｃｋ）博士の研究室に保管
されている）、ＯＫＴ８（オルソ・ヂアゴノスチックス
・インク（Ｏｒｔｈｏ Ｄｉａｌｏｏｏｓｔｉｃｓ。
Ｉｎｃ−）から販売されている）まｔ；は複数のそのよ
うな細胞障害性ＣＤ８＋の抗体からなる群から選択する
ことができる。好ましい細胞障害選択することがＣＤ８
＋モノクロナ一ル抗体は抗−Ｌｅｕ−２ｃである。
うな細胞障害性ＣＤ８＋の抗体からなる群から選択する
ことができる。好ましい細胞障害選択することがＣＤ８
＋モノクロナ一ル抗体は抗−Ｌｅｕ−２ｃである。
３０分後、モノクロナール抗体で処理した細胞を洗浄し
、ウサギ新生児の補体（ペルー７リーズ・バイオロジカ
ルズ（Ｐｓｌ−Ｆｒｅｅｚｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ
）中で３７°Ｃで４５分間再懸濁した。その後、細胞を
洗浄し、ＲＰＭＩ １６４０ （ギブコ（ＧＩＢＣＯ）
）中に再懸濁し、移植用に用意された輸液袋（トランス
フ−ジョンバック）に入れた。
、ウサギ新生児の補体（ペルー７リーズ・バイオロジカ
ルズ（Ｐｓｌ−Ｆｒｅｅｚｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ
）中で３７°Ｃで４５分間再懸濁した。その後、細胞を
洗浄し、ＲＰＭＩ １６４０ （ギブコ（ＧＩＢＣＯ）
）中に再懸濁し、移植用に用意された輸液袋（トランス
フ−ジョンバック）に入れた。
抗ＣＤ８＋抗体および補体による治療はＣＤ８”Ｔ細胞
が除去されるまで繰り返し行っても良い。
が除去されるまで繰り返し行っても良い。
Ｔ細胞の除去は除去前後での種々のＴ細胞サブセットの
免疫表現型を見ることによって確認することができる。
免疫表現型を見ることによって確認することができる。
例えば、これはフローサイトメトリーおよび蛍光標識Ｍ
Ａｂｓを用いて行うことができる。
Ａｂｓを用いて行うことができる。
抗ＣＤ８＋ＭＡｂがドナーの骨髄のＣＤ８＋細胞を除去
するためには細胞障害性である必要がないことは当業者
には容易に理解できるであろう。非細胞障害性抗ＣＤ８
”ＭＡｂは、ポリスチレンビーズのような固相の免疫支
持体（吸着体）に結合することができる。骨髄をＣＤ８
＋細胞を除去するために免疫支持体上を通過させる。抗
Ｌｅｕ−２ａ（ベクトン・ディキンソン・イムノサイト
メトリー・システムズより販売されている）はそのよう
な抗体の一つである。同様にして、ＣＤ８”細胞を除去
するだめのドナー骨髄の処理は、有効量の細胞障害性Ｃ
Ｄ８”剤とＣＤ８＋剤の免疫支持体の使用から成っても
よいことが理解されるであろう。全ての場合において、
必須の要素はドナー骨髄のＣＤ８＋細胞を除去すること
である。
するためには細胞障害性である必要がないことは当業者
には容易に理解できるであろう。非細胞障害性抗ＣＤ８
”ＭＡｂは、ポリスチレンビーズのような固相の免疫支
持体（吸着体）に結合することができる。骨髄をＣＤ８
＋細胞を除去するために免疫支持体上を通過させる。抗
Ｌｅｕ−２ａ（ベクトン・ディキンソン・イムノサイト
メトリー・システムズより販売されている）はそのよう
な抗体の一つである。同様にして、ＣＤ８”細胞を除去
するだめのドナー骨髄の処理は、有効量の細胞障害性Ｃ
Ｄ８”剤とＣＤ８＋剤の免疫支持体の使用から成っても
よいことが理解されるであろう。全ての場合において、
必須の要素はドナー骨髄のＣＤ８＋細胞を除去すること
である。
上記のようにして調製された骨髄細胞は条件付けされた
患者に移植される。細胞は典型的には静脈内（１／Ｖ）
に６０〜１２０分間かけて投与された。患者はアセトミ
ノフェン（もしくは類似の熱抑制薬）およびステロイド
（例えば、ヒドロコルチソン）を予め与えておいた。こ
れらの薬剤は過敏性反応を防ぐために患者に与えられた
。
患者に移植される。細胞は典型的には静脈内（１／Ｖ）
に６０〜１２０分間かけて投与された。患者はアセトミ
ノフェン（もしくは類似の熱抑制薬）およびステロイド
（例えば、ヒドロコルチソン）を予め与えておいた。こ
れらの薬剤は過敏性反応を防ぐために患者に与えられた
。
移植に続いて、患者は完全な顆粒球が認め得るレベルま
で回復するまで隔離された。
で回復するまで隔離された。
次に、ＣＤ４”細胞不活性化剤が与えられた。
この例においては、シクロスポリンＡ（サンドズ（Ｓａ
ｎｄｏｘ））をＣＤ４”細胞の機能を停止させるために
移植の前からその後毎日６カ月間つずけて静脈から投与
された。最初の投与量は静脈投与で２〜８ ｍ ｇ ／
ｋ ｇ ／ １日の範囲内であり、最初の２１日間は
３．ｏｍｇ／ｋｇが好ましい投与量であったと考えられ
が、３５才以上の患者に対しては投与量は減少させた。
ｎｄｏｘ））をＣＤ４”細胞の機能を停止させるために
移植の前からその後毎日６カ月間つずけて静脈から投与
された。最初の投与量は静脈投与で２〜８ ｍ ｇ ／
ｋ ｇ ／ １日の範囲内であり、最初の２１日間は
３．ｏｍｇ／ｋｇが好ましい投与量であったと考えられ
が、３５才以上の患者に対しては投与量は減少させた。
次の３力月間は同じ量の経口投与に切り替えた。投与量
は１００ｍｇ／１日のレベルが達成されるまで１週間に
約５％の比率で変化させた。抗ＣＤ４ＭＡｂｓ （例え
ば、抗Ｌｅｕ−３ａ、ベクトン・ディキンソン・イムノ
サイトメトリー・システムズ）のような他の細胞障害性
ＣＤ４＋剤もシクロスポリンＡに置き換えることがでさ
る：しかしながら、全ての場合、標準的な方法は患者の
活性や他の治療薬剤の機能を考慮して行わなければなら
ない。
は１００ｍｇ／１日のレベルが達成されるまで１週間に
約５％の比率で変化させた。抗ＣＤ４ＭＡｂｓ （例え
ば、抗Ｌｅｕ−３ａ、ベクトン・ディキンソン・イムノ
サイトメトリー・システムズ）のような他の細胞障害性
ＣＤ４＋剤もシクロスポリンＡに置き換えることがでさ
る：しかしながら、全ての場合、標準的な方法は患者の
活性や他の治療薬剤の機能を考慮して行わなければなら
ない。
モノクロナール抗体で処理された骨髄はＴ細胞除去のた
めに検査された。抗体と結合したフルオレセインイソチ
オシアネート（Ｆ Ｉ ＴＣ）およびフイコエリトリン
（ＰＥ）（例えば、各々抗Ｌｅｕ−４、および抗ＬＥＵ
−２ｂ）がＦＡＣ３ｔ ａｒ ７Ｍフローサイトメータ
ー（ベクトン・ディキンソン・イムノサイトメトリー・
システムズ）による標準２色フローサイトメトリー分析
法を用いたＴ細胞（ＣＤ８“）除去の測定に使用された
。
めに検査された。抗体と結合したフルオレセインイソチ
オシアネート（Ｆ Ｉ ＴＣ）およびフイコエリトリン
（ＰＥ）（例えば、各々抗Ｌｅｕ−４、および抗ＬＥＵ
−２ｂ）がＦＡＣ３ｔ ａｒ ７Ｍフローサイトメータ
ー（ベクトン・ディキンソン・イムノサイトメトリー・
システムズ）による標準２色フローサイトメトリー分析
法を用いたＴ細胞（ＣＤ８“）除去の測定に使用された
。
ＣＤ８＋細胞は１４人の患者において移植細胞数の１％
以下に減少していた。
以下に減少していた。
１４人の患者のうち、２人が第２段階（クテノウス）の
急性ＧＶＨＤになり、１人が第３段階（発疹および下痢
）の急性ＧＶＨＤとなった。３人の患者ともにコルチコ
ステロイドの投与により４８時間以内に回復した。ＧＶ
ＨＤによる死亡はなかった。全ての患者において、定着
した移植が患者の造血系の免疫学的再形成においてＣＤ
４”／ＣＤ８＋細胞のバランスの取れた回復にとって顕
著な効果を示すことが分かった。
急性ＧＶＨＤになり、１人が第３段階（発疹および下痢
）の急性ＧＶＨＤとなった。３人の患者ともにコルチコ
ステロイドの投与により４８時間以内に回復した。ＧＶ
ＨＤによる死亡はなかった。全ての患者において、定着
した移植が患者の造血系の免疫学的再形成においてＣＤ
４”／ＣＤ８＋細胞のバランスの取れた回復にとって顕
著な効果を示すことが分かった。
当業者は上記に述べられたものの種々の変更を思い付く
であろう。従って、上記の記載は限定的に解釈されるべ
きではない。
であろう。従って、上記の記載は限定的に解釈されるべ
きではない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ＧＶＨＤの治療において、同時に、順番にもしくは
別々に使用するために組み合わせられている、少なくと
も一種類の抗ＣＤ８モノクロナール抗体およびＣＤ４＾
＋細胞不活性化剤を含む薬剤キット。 ２、抗ＣＤ８モノクロナール抗体が細胞障害性であって
、抗Ｌｅｕ−２ｂ、抗Ｌｅｕ−２ｃまたはＯＫＴ８から
なる群から選択される、請求項１記載の薬剤キット。 ３、抗ＣＤ８モノクロナール抗体が抗Ｌｅｕ−２ｃであ
る、請求項２記載の薬剤キット。４、抗ＣＤ８モノクロ
ナール抗体が非細胞障害性である、請求項１記載の薬剤
キット。 ５、抗ＣＤ８モノクロナール抗体が抗Ｌｅｕ−２ａであ
る、請求項４記載の薬剤キット。６、抗ＣＤ８モノクロ
ナール抗体が固相の免疫支持体に結合している、請求項
５記載の薬剤キット。 ７、ＣＤ４＾＋細胞不活性化剤がシクロスポリンＡであ
る、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤キット。 ８、ＣＤ４＾＋細胞不活性化剤が抗ＣＤ４モノクロナー
ル抗体である、請求項１記載の薬剤キット。 ９、抗ＣＤ４モノクロナール抗体が抗Ｌｅｕ−３ａであ
る、請求項８記載の薬剤キット。１０、抗ＣＤ８モノク
ロナール抗体を含むＧＶＨＤ治療用の組成物。 １１、抗ＣＤ８モノクロナール抗体が免疫支持体に結合
している、請求項１０記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12773687A | 1987-12-02 | 1987-12-02 | |
| US127736 | 1987-12-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01172345A true JPH01172345A (ja) | 1989-07-07 |
| JPH0653684B2 JPH0653684B2 (ja) | 1994-07-20 |
Family
ID=22431675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63305898A Expired - Fee Related JPH0653684B2 (ja) | 1987-12-02 | 1988-12-02 | 移植片対宿主病を防ぐための薬剤キット |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0319333B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0653684B2 (ja) |
| AT (1) | ATE108664T1 (ja) |
| DE (1) | DE3850750T2 (ja) |
| ES (1) | ES2059539T3 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014501731A (ja) * | 2010-12-02 | 2014-01-23 | フラウンホーファー−ゲゼルシャフト ツール フエルデルング デア アンゲヴァンテン フォルシュング エー．ファオ． | 特に移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を予防するための抗ＣＤ４抗体 |
| JP5688734B2 (ja) * | 2008-12-12 | 2015-03-25 | 国立大学法人 東京大学 | 移植片対腫瘍効果を保存した免疫学的再構築促進剤または感染症予防剤 |
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| GB2280439B (en) * | 1992-03-11 | 1995-11-22 | Xenova Ltd | CD4 binding agents and inhibitors of collagenase and protein kinase C |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS632934A (ja) * | 1986-04-02 | 1988-01-07 | ザ ウエルカム フアウンデ−シヨン リミテツド | モノクロナ−ル抗体 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4520226A (en) * | 1982-07-19 | 1985-05-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of graft versus host disease using a mixture of T-lymphocyte specific monoclonal antibody: ricin conjugates |
-
1988
- 1988-12-02 AT AT88311471T patent/ATE108664T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 DE DE3850750T patent/DE3850750T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-02 EP EP88311471A patent/EP0319333B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-02 ES ES88311471T patent/ES2059539T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-02 JP JP63305898A patent/JPH0653684B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS632934A (ja) * | 1986-04-02 | 1988-01-07 | ザ ウエルカム フアウンデ−シヨン リミテツド | モノクロナ−ル抗体 |
| EP0240344B1 (en) * | 1986-04-02 | 1993-11-18 | The Wellcome Foundation Limited | Monoclonal antibodies and their use |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US9156912B2 (en) | 2008-12-12 | 2015-10-13 | The University Of Tokyo | Immunological reconstitution promoter or prophylactic agent for infections each of which maintains graft-versus-tumor effect |
| JP2014501731A (ja) * | 2010-12-02 | 2014-01-23 | フラウンホーファー−ゲゼルシャフト ツール フエルデルング デア アンゲヴァンテン フォルシュング エー．ファオ． | 特に移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を予防するための抗ＣＤ４抗体 |
| JP2017039732A (ja) * | 2010-12-02 | 2017-02-23 | フラウンホーファー−ゲゼルシャフト ツール フエルデルング デア アンゲヴァンテン フォルシュング エー．ファオ． | 特に移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を予防するための抗ＣＤ４抗体 |
| US10227564B2 (en) | 2010-12-02 | 2019-03-12 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Anti CD4 antibodies to prevent in particular graft-versus-host-disease (GvHD) |
| US10577588B2 (en) | 2010-12-02 | 2020-03-03 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Anti CD4 antibodies to prevent in particular graft-versus-host-disease (GVHD) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2059539T3 (es) | 1994-11-16 |
| EP0319333A3 (en) | 1990-03-28 |
| EP0319333B1 (en) | 1994-07-20 |
| DE3850750T2 (de) | 1994-12-22 |
| DE3850750D1 (de) | 1994-08-25 |
| EP0319333A2 (en) | 1989-06-07 |
| JPH0653684B2 (ja) | 1994-07-20 |
| ATE108664T1 (de) | 1994-08-15 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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