JPH01175937A - 不整脈治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮星上皇五里公立 本発明は、−数式（１） （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはアリール
基を、ＸとＹは互に独立に水素原子、ハロゲン原子、ニ
トロ基、低級アルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、
低級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基を、ｎは
２または３の整数を示す。）で表される化合物またはそ
の酸付加物を有効成分とする不整脈治療剤に関し、クラ
ス■型抗不整脈治療剤を提供するものである。　゛従来
包技玉 不整脈の発生機序は、複雑で、刺激生成の異常と伝導系
の障害、あるいはこれらの組合せからなるとされている
。

興奮伝導の障害では、リエントリー説が代表的である０
発生条件として心臓各部での不応期の不均一性があり、
一方向性ブロック、不応期の短縮、伝導遅延、旋回経路
の存在などが絡みあって起こる。

複雑な発生機序をもち、抗不整脈薬の長期投与が必要な
不整脈療法にとって、理想的な抗不整脈薬の探索が続け
られているが、未だそのような薬効を奏する化合物は知
られていない。

抗不整脈薬は、その作用機序により４群に分類される。

すなわち、Ｅ、Ｍ、Ｖａｕｇｈａｎ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ
は抗不整脈薬を心筋の活動電位、またはそれを発生させ
るイオン電流に対する作用により次の４群に分類した。

クラスＩ；ナトリウムチャンネル抑制剤ナトリウム電流
を抑制する抗不整脈薬で、通常活動電位持続時間にほと
んど、または全く効果をもたず、ナトリウム電流の最大
立ち上がり速度（Ｖｍａｘ　）を減少させる。このクラ
スに属する抗不整脈薬は強力な抗不整脈作用を有する反
面、心機能抑制も強く、心不全、低血圧患者に投与する
場合注意が必要である。

クラス■；β遮断薬 プロパノロールに代表されるβ遮断薬は交感神経が関与
する不整脈に有用である。副作用としてβ遮断作用によ
る心機能抑制、気管支喘息発作誘発、低血糖発作の誘発
があるので使用上注意が必要である。

クラス■；活動電位持続時間を延長させる薬物心筋の活
動電位持続時間を著しく延長し、有効不応時間を延長す
るものである。従って、リエントリー不整脈は抑制され
ると考えられている０代表的な薬物としてアミオダロン
、プレチリウムが知られているが、いずれも重篤な副作
用を有し、使用上注意が必要である。

クラス■；カルシウム拮抗薬 カルシウムチャンネルを抑制し、洞房結節の自動能九進
による不整脈や房室結節をリエントリー回路に含む心室
性頻拍などを抑える。

このように分類される抗不整脈薬の中で、生命を脅かす
心室性不整脈に有用とされている副作用の少ないクラス
■型抗不整脈剤は未だない。

本発明の一般式（１）の化合物のあるものについては、
既にその製造方法が知られ、極めて強いβ−抗アドレナ
リン作用があり、さらに、β−抗アドレナリン作用に基
づく抗不整脈作用および血圧降下作用のあること知られ
ている（例えば、特開昭５３−１４１２８５、特開昭５
９−２２５１７０等）。

しかしながら、長期投与が可能な不整脈に理想的な治療
薬は知られていない。

Ｂ　＜”　しよ゛と　る。　占 本発明の課題は、このような技術的背景の中で薬効の優
れた抗不整脈薬、特に前記のクラス■型抗不整脈薬を提
供することである。

。　占　”　　るための 本発明者らは、このような発明の課題を達成すべく鋭意
検討した。これらの検討の中で、種々の化合物の薬理学
的研究において、驚くべきことに一般式（１）の化合物
は心筋活動電位持続時間を著明に延長することを見出し
た。また、−数式（１）の化合物は成人における心室性
不整脈にたいする試験において、静脈内投与、十二指腸
内投与いずれにおいても、有意な不応期延長作用を示し
た。これらの知見に基づき本発明を完成するに到った。

本発明の不整脈治療剤に用いる化合物は、−数式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはアリール
基を、ＸとＹは互に独立に水素原子、ハロゲン原子、ニ
トロ基、低級アルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、
低級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基を、ｎは
２または３の整数を示す。）で表される化合物またはそ
の酸付加物である。

一般式（１）の化合物において、低級アルキル基とはＣ
＋〜Ｃ３の直鎖または分枝のアルキル基、更に詳しくは
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロ
ピル基、イソブチル基、第３級ブチル、第２級ブチル等
を意味する。ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素の各原子を意味する。アリール基とはフェニル基、
ナフチル基等の芳香族炭化水素基を意味する。アシルア
ミノ基とはホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、
ベンゾイル基とアミノ基の結合したものを意味する。低
級アルコキシ基とはＣ１〜Ｃ３の直鎖または分枝のアル
キル基から成る。更に詳しくメチルオキシ基、エチルオ
キシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブ
チルオキシ基等を意味する。

一般式（１）の化合物には、少なくとも１個の不斉炭素
が存在し、光学異性体が存在する。

β−アドレナリン受容体阻害作用は２体が優位であるが
、本発明のクラス■型抗不整脈作用は２体、ｄ休および
ラセミ体についてほぼ同等の活性を示す。クラス■型抗
不整脈剤としては心機能抑制的に働くβ−アドレナリン
受容体阻害作用のないほうが好ましい。このような光学
異性体の分離は一般的化学手法により達成される０例え
ば、酒石酸、カンファスルホン酸等の光学活性な酸と一
般式（＋）の化合物とジアステレオマー塩を生成させ分
別再結晶して一方の光学活性体を得る方法、−数式（１
）の製造プロセスにおいて光学活性な中間体を用いる方
法、さらに光学異性体分離用カラムクロマトグラフィー
の利用する方法があり、これらの方法を用いれば所望の
光学活性体を製造することができる。

−ａ式（１）の化合物は、その製造方法は既に公知であ
り　（例えば、特開昭５３−１４１２８５、特開昭５９
−２２５１７０に記載の方法）、また、−限的に公知な
方法を一般式（１）の化合物の中間体に応用して製造す
ることができる０例えば、次の反応式に示す方法で製造
することができる。

上記の式中、Ｘ、Ｙは前記と同義である。Ｚは塩素原子
、臭素原子または る。

本発明の不整脈治療剤に使用する一般式（１）の化合物
の製造例を以下に示す。

化合物Ｉ Ｎ−（３−（４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピル）−Ｎ’−（１，３−ジメチル−２，４−ジオ
キソ１，２゜３．４−テトラヒドロピリミジン−６−イ
ル）−エチレンジアミン・塩酸塩の製造法 ｐ−二トロフェノール２ｇを苛性ソーダ９ｇ−水３００
ｍ　ｌの溶液に加え、これにエピクロルヒドリン１６．
６　ｇを加えてｐ−ニトロフェニルグリシジルエーテル
１１．０　ｇを得た。別に６−クロル−１，３−ジメチ
ルウラシルとエチレンジアミンより合成した６−（２−
アミノエチルアミノ）−１，３−ジメチルウラシル６．
９３ｇと先のｐ−ニトロフェニルグリシジルエーテル６
．８２ｇをエタノール１００１Ｉｌ中で５時間加熱反応
させ、溶媒留去後、残分をシリカゲルカラムクロマト精
製して目的のＮ−（３−（４−ニトロフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−（１，３−ジメチル−
２，４−ジオキソ１．２，３．４−ピリミジン−６−イ
ル）−エチレンジアミン７．１５ｇを得た。これを塩化
水素ガス−メタノール溶液を用いて、塩酸塩として表題
の化合物を得た。曽ｐ１８３〜１８７℃ 元素分析Ｃ＋ＪｚＪｓＯｉ　　・ＨＣＩとしてＣ）Ｉ　
　　　　Ｎ　　　　　ＣＩ 計算値（χ）　４７．５０　　５．３６　　１６．２９
　　８．２５分析値（χ）　４７．５０　　５．８４　
　１６．３８　　９．００化合物２ Ｎ−（３−（４−アミノフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピル）−Ｎ”−（１，３−ジメチル−２，４−ジオ
キソｌ。

２、３．４−テトラヒドロピリミジン−６−イル）−エ
チレンジアミンの製造 実施例１の化合物６．３２ｇをジメチルホルムアミド１
５０ｍ　ｊ！に溶解し、メタノールＬｏｏｍ　１．．１
０％Ｐｄ／ｃＯ，７ｇを加え、微加圧水素添加した。触
媒を濾去し、溶媒留去して固体５．３ｇを得た。これを
エタノールより再結晶して表題の化合物４．８６ｇを得
た、　ｎａｐ　１３２〜１３７°Ｃ 元素分析　Ｃ＋ＪｚｓＮｓＯａとして ＣＨＮ 計算値　　５６．１９　　６．９３　　１９．２７分析
値　　５５．８３　　７．１５　　１９．１１これらの
合成例と同様の製造方法で製造した本発明の治療剤に用
いる化合物を表−１に示す。

−ａ式（１）の化合物をその薬理的に許容される塩に変
換する場合、一般式（１）の化合物を水または有機溶媒
またはそれらの混合溶媒中、無機酸もしくは有機酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸
、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸等を反応さ
せて変換することができる。

本発明の不整脈治療剤は、化合物の物性、投与対象の症
状により投与量、剤形は異なるが、成人１日あたり１〜
１０００ｍｇを経口的に、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、
懸濁剤、カプセル剤等として、また非経口的に、例えば
坐剤、注射剤、輸液用等張液として投与できる。

このような不整脈治療剤の一般的製法として、例えば、
注射剤として、一般式（１）の化合物５０〜ｌｏｏｓｇ
ヲ綿実油、トモロコシ油、ラッカセイ油、オリーブ油か
ら選ばれる油１抛ｌに溶解させて非水性注射剤とするか
、さらに得られた非水性治療剤に水２０１を加え、ＨＣ
Ｏ−６０等の界面活性剤の存在下に乳濁液として水性注
射剤とすること等が可能である。

また錠剤として、一般式（１）の化合物５０ｍｇに賦形
剤として結晶セルロース（各１５０〜１２０ｍｇ　）お
よび　質無水ケイ酸（各３〜３０ｍｇ　）を加え、さら
に賦形剤としてトウモロコシデンプン（各９４〜９７ｍ
ｇ　）を加え、最終的にステアリン酸マグネシウム（３
ｓ＋ｇ）を加えて、３００ｎ＋ｇに調剤することが可能
である。

作且旦よ墾肱果 一般式（１）の化合物を用いる治療剤は、それらの薬理
学的特性から、Ｅ、Ｎ、Ｖａｕｇｈａｎ　Ｗｉｌｌｉａ
ｍｓ分類のクラス■型抗不整脈薬に分類されるものであ
って、その薬理学的特性は引用文献に記載の薬理学的性
質から予測できないものである。

尖施舅 以下、実施例により本発明の治療剤の製造例および不整
脈治療剤に関する薬理学的効果を示す。

実施例１ Ｎ−（３−（４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピル）　−Ｎ’−（１，３−ジメチル−２，４−ジ
オキソ１，２゜３．４〜テトラヒドロピリミジン−６−
イル）−エチレンジミン塩酸塩を有効成分とする錠剤の
製造法表題の化合物１ｇ、乳Ｉ！１２３ｇおよびトウモ
ロコシデンプン２０ｇをよく混合し、これをヒドロキシ
プロピルセルロース５ｇを水１０ｈｉに溶解した液で混
合造粒し、５０℃で４時間乾燥する。これにステアリン
酸マグネシウム１ｇを加えてよく混合し、打錠機を用い
１錠あたり１５０ｍｇの重量で打錠し錠剤を得る。

実施例２ Ｎ−（３−（４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピル）−Ｎ”−（１，３−ジメチル−２，４−ジオ
キソ１，２゜３．４−テトラヒドロピリミジン−６−イ
ル）−エチレンジミン塩酸塩を有効成分とするカプセル
剤の製造法 表題の化合物５ｇ、乳！１２０ｇおよびトウモロコシデ
ンプン２５ｇをよく混合する。これをカプセル充填機に
て硬カプセルに１５０＋ｗｇ宛充填し、カプセル剤を得
る。

実施例３ Ｎ〜（３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル）　−Ｎ’−（１，３−ジメチル−２，４−
ジオキソ１゜２．３．４−テトラヒドロピリミジン−６
５−イル）−エチレンジミン塩酸塩を有効成分とする注
射剤の製造法表題の化合物２抛ｇおよび塩化ナトリウム
０．８５ｇをとり、これを適量の注射用蒸留水に溶解し
、全量をＬｏｏｍ　ｅとし、注射剤を得た。

実施例４ １゛１゛　　　　、日に・　る 雑種成人をペンドパルビタール３０ｍｇ／ｋｇ静脈内投
与して麻酔後、心臓を摘出したタイロード液中で右室自
由壁を切り出した。切り出した右室自由壁は３７℃の恒
温槽内に固定し、１ヘルツのフィールド刺激を行った。

活動電位はガラス微小電極（１０〜２０ＭΩ）をプルキ
ンエ繊維に刺入し、増幅器を介してオシロブラウン管上
に描記させ、コンピュータを用いて波形解析を行った。

心筋活動電位持続時間は活動電位発生時から７５％再分
極時までの時間を（ＡＰＤ７５）とした０本発明の化合
物は標本を潅流する栄養液（２０ｍｌ　）中に加え、２
０分間のインキュヘーション後の心筋活動電位持続時間
の変化を薬物投与前の値を１００％として百分率で表示
し薬物の効果とした。

結果を表−２、薬理学的試験結果に示す。

Ｉゝ１　−１１賃に１　る 雑種成人をペンドパルビタール３０＋ｗｇ／ｋｇ静脈内
投与して麻酔後、右側開胸し右心室に極間３ＩＩｌｌの
銀−塩化銀電極を縫い付け、４００ｍ５ｅｃの刺激間隔
、４１ＩＩｓｅｃの持続時間、闇値の２倍の電流で電気
刺激を行う。その後、洞動脈よりアルコールを少量動性
してペースメーカー活性を消滅させ、心室ベーシング下
に心室筋不応期（ＥＲＰ）を測定する、即ち、刺激１０
回を１トレインとし、トレインとトレインの間隔は通常
４００ｍ５ｅｃとしておくが、不応期測定時にはその間
隔を１０ｍ５ｅｃづつ短縮して行き、トレインの最初の
刺激の反応が消滅した時のトレインの間隔を不応期とし
た。これらの電気刺激には心臓刺激装置（ダイヤメジイ
カル社製　ＤＨＭ−２２６−３）を用い、プログラム刺
激により行った。薬物投与前の不応期を１００％として
、薬物による不応期延長作用を百分率で表示した。薬物
は静脈内または十二指腸内に投与した。

結果を表−２、薬理学的試験結果に示す。

表−２薬理学的試験結果 特許出願人　　三井東圧化学株式会社 手続主甫正書（自発） 平成１年ノ月〕Ｉ日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示 昭和６２年特許願第３３０１６６号 ２、発明の名称 不整脈治療剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　東京都千代田区霞が関三丁目２番５号４、補正に
より増加する発明の数　　零５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第１１頁第２行目に「実施例１の化合物」
とあるのを「化合物ｌのフリ一体」と訂正（２）明細書
第１２頁を別紙−１のとおりとする。

（３）明細書第１３頁第１７行目に「オリーブ油」とあ
るのを「オリーブ油等」と訂正する。

（４）明細書第１４頁第４行目に「および」とあるのを
「および軽」と訂正する。

（５）明細書第１８頁を別紙−２のとおりとする。

以上 物による不応期延長作用を百分率で表示した。薬物は静
脈内または十二指腸内に投与した。

結果を表−２、薬理学的試験結果に示す。

表−２薬理学的試験結果 特許出願人　　三井東圧化学株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはアリール
   基を、ＸとＹは互に独立に水素原子、ハロゲン原子、ニ
   トロ基、低級アルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、
   低級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基を、ｎは
   ２または３の整数を示す。）で表される化合物またはそ
   の酸付加物を有効成分とする不整脈治療剤。