JPH0118052B2

JPH0118052B2 -

Info

Publication number: JPH0118052B2
Application number: JP5224480A
Authority: JP
Inventors: Kunio Kihara; Hideo Toda; Taketoshi Tokita; Motokuni Mori; Koji Sato
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp; Mitsubishi Petrochemical Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1980-04-22
Filing date: 1980-04-22
Publication date: 1989-04-03
Also published as: JPS56150017A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はコレステロール低下剤に関するもので
あり、さらに詳しくはイミダゾリウム塩を官能基
とする陰イオン交換樹脂を主成分とするコレステ
ロール低下剤に関するものである。陰イオン交換樹脂を、血中コレステロールを低
下させるためのいわゆるコレステロール低下剤と
して応用することは既に知られている（米国特許
第3499960号、同第3780171号、英国特許第929391
号、特開昭53−10386）。陰イオン交換樹脂の服用
により血中コレステロールが低下する機序は次の
様に考えることができる。すなわち、塩基性陰イ
オン交換樹脂は腸管内に存在する胆汁酸を吸着固
定して胆汁酸が再吸収されることを妨げ、肝臓に
おいて胆汁酸と平衡関係にあるコレステロールの
胆汁酸への変換が促進され、その結果、血中コレ
ステロールが低下する。従来、コレステロール低下剤として用いられて
いる塩基性陰イオン交換樹脂の代表的なものは脂
肪族第四級アンモニウム塩を官能基として有する
イオン交換樹脂である（米国特許第3499960号、
同第3780171号）。この脂肪族第四級アンモニウム
塩を官能基とするイオン交換樹脂は、架橋重合体
上に導入されたハロアルキル基に脂肪族第三級ア
ミンを反応させることににより製造されるが、得
られた陰イオン交換樹脂には、脂肪族アミン特有
の悪臭がつきまとい、そのまゝでは実用に供する
ことはできない。そこで、実際には、陰イオン交
換樹脂表面にコーテイングを施すことによりその
悪臭を低減せしめているが、表面コーテイングに
よるイオン交換容量の低下のため服用量の増大を
余儀なくされている。また、かかる従来の陰イオ
ン交換樹脂は、無機イオン存在下での胆汁酸の選
択的吸着能が低く、ビタミン等の有用物質をも吸
着除去してしまうという欠点を有していた。本発明の目的は悪臭がなく、胆汁酸に対して高
い選択的吸着能を有する塩基性陰イオン交換樹脂
を主成分とするコレステロール低下剤を提供する
ことである。本発明のコレステロール低下剤の主成分として
用いられる塩基性イオン交換樹脂は、次式(a)：（式中、Ra₁，Ra₂及びRa₃は同じであつても
異なつていてもよく、それぞれ水素原子、メチル
基又はエチル基を表わす。）で示される構造単位５モル％を越え30モル％以
下；次式(b)：（式中、Rb₁，Rb₂，Rb₃及びRb₄は同じであつ
ても異なつていてもよく、それぞれ、水素原子、
メチル基又はエチル基を表わす。）で示される構造単位０〜50モル％；及び次式(c)：（式中、R¹は炭素数１〜12のアルキル基、炭
素数６〜８のアリール基、炭素数７〜８のアラル
キル基又は基―CH₂CH（OH）CH₂Clを表わし；
R²は水素原子、炭素数１〜17のアルキル基、炭
素数６〜８のアリール基又は炭素数７〜８のアラ
ルキル基を表わし；R³は炭素数１〜３のアルキ
レン基、炭素数２〜３のアルキレンカルボニル基
又はカルボニル基を表わし；R⁴は水素原子、メ
チル基又はエチル基を表わし；Ｘはハロゲンイ
オン、水酸イオン又は1/2（硫酸イオン）を表わ
す。）で示される構造単位30〜98モル％から構成される
水不溶性の陰イオン交換樹脂である。上記の陰イオン交換樹脂において、式(a)で示さ
れる構造単位を与える単量体はジビニルベンゼン
又はその誘導体であり、式(b)で示される構造単位
を与える単量体はスチレン又はその誘導体であ
る。式(c)で示される構造単位は、上記した陰イオ
ン交換樹脂に官能基を与え、本願発明の目的を達
する為に最も重要な役割を果す部分である。式(c)
で示される構造単位中の置換基R¹，R²，R³及び
Ｘは上記に定義したとおりであるがさらに具体
的に説明すると、 R¹は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル基、ドデシル基等の炭素数１
〜12のアルキル基；フエニル、トリル、キシリル
等の炭素数６〜８のアリール基；ベンジル、フエ
ネチル等の炭素数７〜８のアラルキル基；又は基
―CH₂CH（OH）CH₂Clである。 R²は、水素原子；例えば、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ヘキシルデシル、ドデシル、
ペンタデシル、ヘプタデシル基等の炭素数１〜17
のアルキル基；例えば、フエニル、トリル、キシ
リル等の炭素数６〜８のアリール基；例えば、ベ
ンジル、フエネチル等の炭素数７〜８のアラルキ
ル基である。 R³は、メチレン、エチレン、プロピレン等の
炭素数１〜３のアルキレン基；メチレンカルボニ
ル、エチレンカルボニル等の炭素数２〜３のアル
キレンカルボニル基；又はカルボニル基である。Ｘは、臭素イオン、塩素イオン等のハロゲン
イオン；水酸イオン；又は1/2（硫酸イオン）で
ある。これらの置換基で特定される陰イオン交換樹脂
を構成する高分子物質は、該高分子物質が水不溶
性を示すように架橋される。本発明の好ましい陰イオン交換樹脂の具体例は
次のとおりである。

【表】又、本発明の陰イオン交換樹脂の多孔度は、好
ましくは、細孔直径が10²〜10⁵Åで、細孔容積
が、0.2〜2.0c.c.／ｇの範囲内のものが好ましい。本発明のイミダゾリウム塩を官能基として有す
る陰イオン交換樹脂は、本発明者等により既に出
願された特開昭52−151682号公報及び特願昭54−
50404号明細書（陰イオン交換樹脂及びその製法）
（特公昭62−28696号公報参照）に記載の方法によ
つて製造することが可能である。すなわち、イミ
ダゾリウム塩を官能基とする陰イオン交換樹脂
は、架橋重合体にイミダゾール類を導入して製造
される。重合体はイミダゾール類と反応する基を持つべ
く予じめ調製された架橋樹脂である。イミダゾール類と反応する基としては、ハロア
ルキル基、酸ハロゲン基、等がある。このような官能基を持つ架橋重合体（官能性架
橋重合体ということがある）の製造法の一つは、
所望官能基を持つスチレン系単量体（官能性単量
体ということがある）を架橋性単量体と共に、必
要に応じて他のエチレン性不飽和単量体と共に、
ラジカル重合その他の連鎖重合をさせる方法であ
る。重合手段自身は当業者に公知の任意のもので
よく、具体的には、たとえばラジカル重合開始剤
として過酸化物またはアゾ化合物を用いて乳化重
合、懸濁重合その他によつて実施すればよい。官
能基を有する単量体としては、ハロアルキルスチ
レン（ハロゲンは塩素、臭素またはヨウ素が適当
であり、アルキル基はC₁〜C₃が適当である）、た
とえばクロルメチルスチレン、ブロムメチルスチ
レン等、がある。架橋性単量体としてはエチレン性不飽和結合を
少なくとも２個有するものが好適であつて、具体
的には、たとえばジビニルベンゼン、トリビニル
ベンゼン、ジビニルトルエン、トリビニルトルエ
ン、ジビニルキシレン、等がある。このような官能性単量体、架橋性単量体と共重
合させることができる非架橋性エチレン性不飽和
単量体としては、芳香族ビニル化合物たとえばス
チレン、核ないし側鎖メチルスチレン（たとえば
α―メチルスチレン、ビニルトルエン、ビニルキ
シレン）、核ないし側鎖エチルスチレンの一種ま
たは二種以上がある。官能性単量体と非官能性かつ非架橋性単量体と
架橋性単量体との量比は、98〜30：０〜50：５を
越え〜30（モル比）が用いられるが、好ましくは
95〜60：０〜30：５を越え〜20（モル比）である。官能基を持つ架橋重合体の製造法の他の一つ
は、上記の方法において官能性単量体の代りに当
該官能基に転換しうる基を持つ単量体を使用する
方法である。この場合に、官能基に転換しうる基
としては、カルボン酸エステル基がある。重合
後、加水分解および酸ハロゲン化によつて、官能
基の一つである酸ハロゲン基に転換することがで
きる。官能性架橋重合体の他の一つの製法は、官能基
を持たない架橋重合体をつくつてから官能基を事
後的に導入する方法である。たとえば、スチレン
とジビニルベンゼンとの共重合体をクロルスルホ
ン酸と反応させてクロルスルホン基を導入し、あ
るいは公知の方法でクロルメチル基を導入するこ
とができる。上記のような官能基を有する架橋重合体と反応
さす１の手法に用いられるイミダゾール類は、下
記一般式で表わされる。（ここで、R¹は炭素数１〜12のアルキル基、
アリールアルキル基、炭素数６〜８のアリール
基、又は炭素数７〜８のアラルキル基を表わし；
R²は水素原子、C₁〜C₁₇アルキル基、または炭素
数６〜８のアリール基を表わす。）またアリール基はフエニル、トリルまたはキシ
リル基がふつうである。このようなイミダゾール
類の具体例を挙げれば、下記の通りである。即
ち、１―メチルイミダゾール、１―エチルイミダ
ゾール、１―プロピルイミダゾール、１，２―ジ
メチルイミダゾール、１―ベンジル―２―メチル
イミダゾール等である。架橋重合体のイミダゾール類によるアミノ化反応ハロアルキル基を有する架橋重合体と１―置換
イミダゾール類との反応は両者を溶媒中で加熱す
ることにより行なわれる。両者の使用量は、イミ
ダゾール類の量がこれと反応する架橋重合体中の
ハロアルキル基に対して0.5モル以上となるよう
に適当に選ばれる。反応温度には制限はないが、
一般に高温の方が反応速度が大きいので、50℃程
度以上（上限は200℃程度）が好しい。反応媒体となる溶媒は、所与のイミダゾール類
が溶解する任意のものが使用可能である。具体的
にはメタノール、エタノール、ブタノール、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等がある。これらは
イミダゾール類に対する良溶媒の一例であるが、
これらのイミダゾール類の貧溶媒ないし非溶媒と
を併用してその溶解能を調節することもできる。
反応終了後、別し、適当に洗浄して目的の樹脂
を得る。架橋重合体へのイミダゾール類の導入は上記の
方法の他、次の方法を採用することもできる。即ち、イミダゾール化合物の前記一般式におい
て、R¹がＨのイミダゾールを用いて、これを架
橋性重合体に結合させた後、イミダゾール環をエ
ピハロヒドリンで変性してイミダゾリウム塩とす
る方法が用いられる。または上記方法の他、次の方法を採用すること
もできる。すなわち、イミダゾール化合物の前記
一般式において、R¹がＨのイミダゾールを用い
て、これを架橋重合体に結合させた後、炭素数１
〜３のアルキルハライドまたは、炭素数７〜８の
アラルキルハライドを附加することにより、イミ
ダゾリウム塩とする方法が用いられる。具体的な例示としては、ハロアルキルスチレン
30〜98％、スチレン０〜50％、ジビニルベンゼン
５モル％を越え30モル％以下とを全単量体重量の
３〜30重量％のポリスチレン（分子量5.0×10⁴〜
1.0×10⁶）存在下で重合させることにより、多孔
性架橋重合体を生成し、上記の反応により陰イオ
ン樹脂を得る。得られた陰イオン交換樹脂は、次
の特性を有する。イオン交換容量：1.0〜4.0meq／ｇ細孔容積：0.2〜2.0c.c.／ｇ平均細孔直径：10²〜10⁵Å 粒径：50〜325メツシユこれら各種特性は、下記する製造例１に記載し
た方法に基づいて測定された。本発明のイミダゾリウム塩を官能基として有す
る陰イオン交換樹脂の本質的な特徴は、下記試験
例に於て具体的に示されるが、第１に胆汁酸吸着
活性が高い（無機イオン共存下でも高い）、第２
に無臭である、第３に有用物質（ビタミンB₁）
の吸着が微小である、更に、コレステロール自身
の吸着も可能な点にある。これらの効果の中で、
第１、第３の効果は樹脂母体を多孔化する事によ
つて、より顕著になる。イミダゾリウム塩の胆汁酸選択吸着（無機イオ
ン存在下）及びビタミンB₁非吸着性の理由は不
明であるが、イミダゾリウム塩の共鳴構造が大き
な寄与をしているものと推定される。次に、本発明の陰イオン交換樹脂の急性毒性に
ついて説明する。 ICR―JCL系マウスを用い、１％トラガント溶
液を分散媒とした懸濁液にて経口投与し、１週間
後の死亡率からLD₅₀値を求めたところLD₅₀は５
ｇ／Kg以上であつた。本発明の低コレステロール化薬の投与量は成人
１日量１〜30ｇ、好ましくは５〜10ｇであり、通
常は、毎日、２〜３回に分けて使用する。本発明のコレステロール低下剤を人体に投与す
るにあたつては、経口投与、坐剤等が用いられる
が、経口投与が最も好ましい。経口投与の場合
は、水またはその他の液体中に懸濁した状態で食
前に服用するとよい。以下に本発明の製造例、試験例を掲げて、本発
明をさらに詳細に説明し、その効果を明らかにす
る。製造例１クロルメチルスチレン60ｇ（0.40モル）、ス
チレン20ｇ（0.19モル）、ジビニルベンゼン
（純度55％）36.4ｇ（0.15モル）、トルエン100
ml、ポリスチレン（平均分子量：1.8×10⁵）10
ｇ及びアゾビスイソブチロニトリル0.5ｇから
なる均一混合溶液を塩化ナトリウム３ｇ、ポリ
ビニルピロリドン（平均分子量：3.6×10⁴）2.4
ｇ、ピロリン酸ナトリウム0.3ｇを水300mlに溶
解した水溶液中に導入した。系を充分に撹拌し
てモノマー相を均一に分散し、窒素ガスを導入
しながら80℃で７時間加熱し反応を行なつた。
生成した共重合体粒子を別し、水洗した後、
加熱により過剰の溶媒及び水を除去し乾燥し
た。次に、得られた乾燥共重合体に約５倍量のト
ルエンを加え、混合物を室温で４時間撹拌し、
更に80℃で７時間撹拌することによつてポリス
チレンの抽出を行なつた。得られた共重合体を
別し、トルエンで洗浄した後、加熱乾燥し
た。生成した共重合体は白色不透明の完全な球
状をなし、その収量は111ｇであつた。次に上記の共重合体50ｇを１，２―ジメチル
イミダゾール28.3ｇ、エタノール200mlと共に
撹拌機及び還流冷却器を備えたフラスコに入
れ、80℃で８時間加熱を行なつた。反応後、
過を行ない得られた固体をエタノールで洗浄し
た。次いで、加熱乾燥を行ない、得られた固体
をボールミルで粉砕した。得られた陰イオン交換樹脂（CR―１と略記す
る）は下記の特性を有した。イオン交換容量：2.0meq／ｇ細孔容積：0.345c.c.／ｇ平均細孔直径：７×〜10³Å 粒径：200〜325メツシユ上記の諸特性は、以下に示す方法によつて求め
られたものである。イオン交換容量：中性塩分解能と中弱塩基容量
の和で示される総交換容量の値である。イ中性塩分解能：樹脂を約３ｇとり、1.0N―
NaOH溶液100mlに５時間浸漬した後、中性に
なるまで水洗する。減圧乾燥後、乾燥樹脂２〜
３ｇを精秤し（この重量をAgとする）これに
0.5N―NaCl溶液100mlを加え、４時間撹拌後
１夜放置する。吸引過を行なつた後、液を
0.1N―HCl溶液で滴定する（このときの滴定
に要した0.1N―HCl溶液の量をＢmlとする）。
中性塩分解能は次式によつて求められる。中性塩分解能（meq／ｇ）＝Ｂ×（HCl溶液の力価）／10A ロ中弱塩基容量：ロート上に残存した樹脂を
0.2N―HCl溶液100ml中に入れ一夜放置後、上
澄み液10mlをとり0.1N―NaOH溶液で滴定す
る（このときに要した0.1N―NaOH溶液の量
をＣmlとする）。さらに、上記0.2N―HCl溶液
10mlをとり、これを0.1N―NaOH溶液で滴定
した後（このときに要した0.1N―NaOH溶液
の量をＤmlとする）、次式により中弱塩基容量
を求める。中弱塩基容量（meq／ｇ）＝（Ｄ−Ｃ）×（NaOH溶液の力価）／Ａ細孔容積、平均細孔直径：カルロ・エルバー（CARLO ERBA）社製マ
ーキユリー・プレツシヤー・ポロシメータ
（Mercury Pressure Porosimeter）を用いて樹
脂を乾燥状態で測定し、微細孔に圧入された水銀
量から細孔容積を、また次式より細孔径を求め、
最高細孔容積に帰因する孔径を平均細孔直径とし
た。ｄ＝150000／ｐ（式中、ｐは圧力（Kg／cm²）、ｄは細孔直径
（Å）を表わす。）以下に示す製造例に於て得られた陰イオン交換
樹脂の特性も上記の測定法によつて求められた。製造例２クロルメチルスチレン85ｇ（0.56モル）、ジ
ビニルベンゼン（純度55％）27.3ｇ（0.12モ
ル）、トルエン100ml、ポリスチレン（平均分子
量：1.8×10⁵）10ｇ（5.6×10^-6モル）及びアゾ
ビスイソブチロニトリル0.5ｇからなる均一混
合液を塩化ナトリウム３ｇ、ポリビニルピロリ
ドン（平均分子量：3.6×10⁵）2.4ｇ、ピロリン
酸ナトリウム0.3ｇを水300mlに溶解した水溶液
中に導入した。系を充分に撹拌してモノマー相
を均一に分散し、窒素ガスを導入しながら80℃
で７時間加熱し反応を行なつた。生成した共重
合体粒子を別し、水洗した後、加熱により過
剰の溶媒及び水を除去し乾燥した。次に、得られた乾燥共重合体に約５倍量のト
ルエンを加え、室温で４時間撹拌し、更に80℃
で７時間撹拌してポリスチレンの抽出を行つ
た。得られた共重合体を別し、トルエンで洗
浄した後、加熱乾燥した。生成した共重合体は
白色不透明の完全な球状をなし、その収量は98
ｇであつた。次に上記の共重合体50ｇをイミダゾール28.4
ｇ、苛性ソーダ11.2ｇ、トルエン100ｇ、エタ
ノール100ｇと共に、撹拌機及び還流冷却器を
備えたフラスコに入れ、80℃で６時間加熱を行
つた。反応混合物を過した後、得られた固体
を水洗し、減圧乾燥した。（かくして得られた
架橋共重合体を中間重合体Ａとする。）次に、上記中間重合体A50ｇを、エピクロル
ヒドリン12.5ｇ、トルエン100ｇ、エタノール
100ｇと共に、撹拌機及び還流冷却器を備えた
フラスコに入れ、80℃で10時間加熱を行つた。反応混合物を過した後、得られた固体をメ
タノールで洗浄し、更に３％苛性ソーダ溶液及
び３％塩酸溶液で順次洗浄し、最後に充分水洗
した。洗浄後、得られた固体を加熱乾燥し、ボ
ールミルで粉砕した。得られた陰イオン交換樹脂（CR―２と略記す
る）は、下記の特性を有した。イオン交換容量：2.9meq／ｇ細孔容積：0.302c.c.／ｇ平均細孔直径：２×10⁴Å 粒径：200〜325メツシユ製造例３ポリスチレン15ｇを使用した他は製造例１―
）と同様にして得られた共重合体50ｇを、１―
ベンジル―２―メチルイミダゾール50.8ｇ、エタ
ノール200mlと共に撹拌機及び還流冷却器を備え
たフラスコに入れ、80℃で８時間加熱を行つた。反応後、過を行ない、得られた固体をエタノ
ールで洗浄し、加熱乾燥後ボールミルで粉砕し
た。得られた陰イオン交換樹脂（CR―３と略記す
る）は、下記の特性を有した。イオン交換容量：2.2meq／ｇ細孔容積：0.430c.c.／ｇ平均細孔直径：２×10⁴Å 粒径：200〜325メツシユ製造例４クロルメチルスチレン90ｇ（0.59モル）、ジ
ビニルベンゼン（純度55％）18.2ｇ（0.08モ
ル）、トルエン100ml、ポリスチレン（平均分子
量1.8×10⁵）10ｇ、及びアゾビスイソブチロニ
トリル0.5ｇからなる均一混合溶液を塩化ナト
リウム3.0ｇ、ポリビニルピロリドン（平均分
子量3.6×10⁵）2.4ｇ、無水ピロリン酸ナトリウ
ム0.3ｇを水に溶解した水溶液中に導入し、製
造例１及び２と同様に重合反応を行ない更に後
処理を行なつた。生成した共重合体は白色不透
明の球状をなし、その収量は108ｇであつた。次に上記の共重合体50ｇを１，２―ジメチル
イミダゾール42.5ｇ、エタノール200mlと共に、
撹拌機及び還流冷却器を備えたフラスコに入
れ、80℃で８時間加熱を行つた。反応後、過
を行なつて、得られた固体をエタノールで洗浄
し、乾燥後粉砕した。得られた陰イオン交換樹脂（CR―４と略記す
る）は、下記の特性を有した。イオン交換容量：3.1meq／ｇ細孔容積：0.679c.c.／ｇ平均細孔直径：７×10⁴Å 粒径：200〜325メツシユ製造例５クロルメチルスチレン80ｇ（0.53モル）、ジ
ビニルベンゼン（純度55％）27.3ｇ（0.12モ
ル）、トルエン100ml、ポリスチレン（平均分子
量：1.8×10⁵）10ｇ及びアゾビスイソブチロニ
トリル0.5ｇからなる均一混合溶液を塩化ナト
リウム3.0ｇ、ポリビニルピロリドン（平均分
子量：3.6×10⁵）2.4ｇ、無水ピロリン酸ナトリ
ウム0.3ｇを水に溶解した水溶液中に導入し、
製造例１と同様に重合反応を行つた。生成した
共重合体は白色不透明の球状をなし、その収量
は110ｇであつた。次に上記の共重合体50ｇを１―メチルイミダ
ゾール32.2ｇ、エタノール200mlと共に、撹拌
機及び還流冷却器を備えたフラスコに入れ、80
℃で８時間加熱を行つた。反応後、過を行な
い得られた固体をエタノールで洗浄し、乾燥後
粉砕した。得られた陰イオン交換樹脂（CR―５と略記す
る）は、下記の特性を有した。イオン交換容量：2.5meq／ｇ細孔容積：0.378c.c.／ｇ平均細孔直径：1.1×10⁴Å 粒径：200〜325メツシユ製造例６製造例５の）に於て得られた共重合体50ｇを
１―エチルイミダゾール37.3ｇ、エタノール200
mlと共に、撹拌機及び還流冷却器を備えたフラス
コに入れ、80℃で８時間加熱を行つた。反応後、
過を行ない得られた固体をエタノールで洗浄
し、乾燥後粉砕した。得られた陰イオン交換樹脂（CR―６と略記す
る）は、下記の特性を有した。イオン交換容量：2.2meq／ｇ細孔容積：0.378c.c.／ｇ平均細孔直径：1.1×10⁴Å 粒径：200〜325メツシユ製造例７製造例５の）に於て得られた共重合体50ｇを
１―プロピルイミダゾール43.2ｇ、エタノール
200mlと共に、撹拌機及び還流冷却器を備えたフ
ラスコに入れ、80℃で８時間加熱を行つた。反応
後、過を行ない得られた固体をエタノールで洗
浄し、乾燥後粉砕した。得られた陰イオン交換樹脂（CR―７と略記す
る）は、下記の特性を有した。イオン交換容量：2.0meq／ｇ細孔容積：0.378c.c.／ｇ平均細孔直径：1.1×10⁴Å 粒径：200〜325メツシユ製造例８分子量6.0×10⁵のポリスチレンを使用した他
は、製造例１―）と同様にして得られた共重合
体を製造例１―）と同様に反応させ後処理を行
つた。得られた陰イオン交換樹脂（CR―８と略記す
る）は、下記の特性を有した。イオン交換容量：2.0meq／ｇ細孔容積：0.420c.c.／ｇ平均細孔直径：５×10⁴Å 粒径：200〜325メツシユ製造例９製造例１の）に於て得られた共重合体10ｇを
１―ドデシル―２―エチル―４―メチルイミダゾ
ール21.7ｇ及びエタノール40mlと共に撹拌機及び
還流冷却器を備えたフラスコに入れ、80℃で８時
間加熱を行なつた。反応後、過を行ない得られ
た固体をエタノールで洗浄した。次いで加熱乾燥
を行ない、得られた固体をボールミルで粉砕し
た。得られた陰イオン交換樹脂（CR―９と略記す
る）は下記の特性を有した。イオン交換容量：1.3meq／ｇ細孔容積：0.345c.c.／ｇ平均細孔直径：７×10³Å 粒径：200〜325メツシユ製造例 10 製造例１の）に於て得られた共重合体３ｇを
１―エチル―２―ウンデシルイミダゾール5.5ｇ
及びエタノール40mlと共に撹拌機及び還流冷却器
を備えたフラスコに入れ、80℃で12時間加熱を行
なつた。反応後、過を行ない得られた固体をエ
タノールで洗浄した。次いで加熱乾燥を行ない、
得られた固体をボールミルで粉砕した。得られた陰イオン交換樹脂（CR―10と略記す
る）は下記の特性を有した。イオン交換容量：1.4meq／ｇ細孔容積：0.345c.c.／ｇ平均細孔直径：７×10³Å 粒径：200〜325メツシユ製造例 11 製造例１の）に於て得られた共重合体10ｇ
を２―フエニルイミダゾール11.2ｇ、エタノー
ル20ml、トルエン20ml及び苛性ソーダ1.6ｇと
共に撹拌機及び還流冷却機を備えたフラスコに
入れ、80℃で６時間加熱を行なつた。反応後、
過を行ない得られた固体を水洗し、更にエタ
ノールで洗浄した。次いで加熱乾燥した。得ら
れた共重合体を中間重合体Ｃとする。中間共重合体C10ｇをエピクロルヒドリン2.1
ｇ、トルエン20ml及びエタノール20mlと共に撹
拌機及び還流冷却機を備えたフラスコに入れ、
80℃で12時間加熱を行なつた。反応後、過を
行ないメタノールで洗浄し、更に３％苛性ソー
ダ水溶液及び３％塩酸水溶液で順次洗浄し、最
後に水洗した。次いで加熱乾燥を行ない得られ
た固体をボールミルで粉砕した。得られた陰イオン交換樹脂（CR―11と略記す
る）は下記の特性を有した。イオン交換容量：1.6meq／ｇ細孔容積：0.345c.c.／ｇ平均細孔直径：７×10³Å 粒径：200〜325メツシユ製造例 12 製造例１の）に於て得られた共重合体10ｇ
をイミダゾール5.37ｇ、エタノール20ml、トル
エン20ml、苛性ソーダ1.6ｇと共に撹拌機及び
還流冷却器を備えたフラスコに入れ、80℃で６
時間加熱を行なつた。過を行ない得られた固
体を水洗、エタノールで洗浄した。次いで加熱
乾燥し、得られた共重合体を中間重合体Ｄとす
る。中間重合体D10ｇをヨウ化エチル12.6ｇトル
エン20ml、エタノール20mlと共に撹拌機及び還
流冷却機を備えたフラスコに入れ、80℃で12時
間加熱を行なつた。反応後過を行ないメタノ
ールで洗浄し、更に３％苛性ソーダ水溶液及び
３％塩酸水溶液で順次洗浄し最後に水洗した。
次いで加熱乾燥を行ない得られた固体をボール
ミルで粉砕した。得られた陰イオン交換樹脂（CR―12と略記す
る）は下記の特性を有した。イオン交換容量：1.4meq／ｇ細孔容積：0.345c.c.／ｇ平均細孔直径：７×10³Å 粒径：200〜325メツシユ試験例１試験管内試験１種々の陰イオン交換樹脂によるコール酸ナト
リウムの試験管内吸着試験三角フラスコ中に人工腸液（第９改正日本薬局
方に記載、PH：7.4）を用いて調製した濃度0.43
mg／mlの胆汁酸ナトリウム溶液50mlを入れ、これ
にCR―１ないしCR―12及びコレスチラミンを
各々50mg加えた。37℃、24時間インキユベートし
た後、遠心分離し上澄み液を採取し、酵素反応法
〔第一化学株式会社製の胆汁酸濃度測定用試薬
（ステログノスト―3αキツトを使用）〕により残
存コール酸ナトリウムを定量した。結果を表―１
に示した。表１結合した胆汁酸塩の割合（％）コレスチラミン 22 CR―１ 48 CR―２ 43 CR―３ 45 CR―４ 42 CR―５ 42 CR―６ 40 CR―７ 39 CR―８ 41 CR―９ 31 CR―10 35 CR―11 30 CR―12 34 表―１に示す結果から、陰イオン交換樹脂CR
―１，CR―２，CR―３，CR―４，CR―５，
CR―６，CR―７及びCR―８は人工腸液中で多
量の胆汁酸ナトリウムを吸着することが明らかで
ある。２緩衝液の濃度、緩衝液の種類を変えた場合の
コール酸ナトリウムの試験管内吸着試験三角フラスコ中に各々の緩衝液を用いて調製し
た濃度0.43mg／mlの胆汁酸ナトリウム溶液30mlを
入れ、更に各々の樹脂30mgを入れ、１）の方法で
吸着試験を実施し残存胆汁酸ナトリウムを定量し
た。結果を表―２に示した。

【表】リン酸緩衝液：リン酸２水素カリウム使用
炭酸緩衝液：炭酸水素ナトリウム使用
表―２に示す結果から、本発明の陰イオン交換
樹脂CR―１，CR―２は、リン酸緩衝液中で吸着
率低下の濃度依存性が小さく、また炭酸緩衝液中
に於いても高い胆汁酸ナトリウム吸着能を有す
る。すなわち、本発明の陰イオン交換樹脂は、種々
の無機イオンの存在下に於いても選択的に胆汁酸
を吸着することができる。このことは、本発明の陰イオン交換樹脂が種々
の無機イオンが存在する腸管内において極めて有
用であることを示唆する。３ PHを変化させた場合のコール酸ナトリウムの
試験管内吸着試験三角フラスコ中に種々のPH値を有するリン酸緩
衝液を用いて調製した濃度0.43mg／mlのコール酸
ナトリウム溶液30mlを入れ更に各々の樹脂30mgを
加え１）の方法で吸着試験を実施し、残存胆汁酸
ナトリウムを定量した。結果を表―３に示した。

【表】リン酸緩衝液：リン酸水素ナトリウムを表―３記載量添加し、
その後、塩酸、又は苛性ソーダでPHを調節した。この結果、本発明の陰イオン交換樹脂は生体内
条件（腸管内）に近いと考えられる条件下、すな
わち緩衝液濃度0.25M，PH６〜８に於て高い胆汁
酸ナトリウムに対する吸着能を有する事が明らか
である。４陰イオン交換樹脂量を変化させた場合の胆汁
酸ナトリウムの試験管内吸着試験。三角フラスコ中にリン酸緩衝液（PH7.5）を用
いて調製した濃度0.43mg／mlの胆汁酸ナトリウム
溶液30mlを入れ、これに、更に種々の重量の陰イ
オン交換樹脂を加えた。１）の方法によつて吸着
試験を実施し、残存胆汁酸ナトリウムを定量し
た。結果を表―４に示した。

【表】表―４の結果から、本発明の陰イオン交換樹脂
は、優れた吸着活性を有することが判る。５胆汁酸濃度を変化させた場合のコール酸ナト
リウムの試験管内吸着試験三角フラスコ中にリン酸緩衝液（PH7.5）を用
いて調製したそれぞれ、濃度0.43，1.29，2.15
mg／mlの胆汁酸ナトリウム溶液30mlを入れ、これ
らに更に各々の樹脂30mgを加えた。１）の方法で
吸着試験を実施し残存胆汁酸ナトリウムを定量し
た。結果を表―５に示す。表中の胆汁酸ナトリウム
の吸着量はmgで表示した。

【表】表―５の結果から本発明の陰イオン交換樹脂
は、種々の濃度の胆汁酸ナトリウム水溶液下にお
いても高い吸着活性を有することが判る。６種々の陰イオン交換樹脂によるコレステロー
ルの試験管内吸着試験試験管中にジメチルホルムアミドに溶かした濃
度２mg／mlのコレステロール溶液２mlと緩衝液
（塩酸―トリスアミノメタン、PH8.0）１mlを入
れ、更に樹脂20mgを加える。室温で30分間振盪
後、遠心分離し上澄み液２mlを採取した。これに
クロロホルム―メタノール（２：１）溶液４mlを
加え、20分間振盪後遠心分離し上澄み液をとり、
紫外線吸収法（UV法）〔コレステロールテス
ト・ワコーキツド使用（和光純薬製）〕により残
存コレステロールを定量した。結果を表―６に示
す。

【表】表―６の結果より、本発明の陰イオン交換樹脂
はコレステロール吸着能を有することが判る。７種々の陰イオン交換樹脂によるビタミンB₁
の試験管内吸着試験三角フラスコ中に濃度0.34mg／mlのビタミンB₁
塩酸塩水溶液30ml（PH7.5）を入れ、更に各種の
陰イオン交換樹脂30mgをそれぞれ加えた。37℃、
６時間インキユベートした後、遠心分離し上澄み
液を採取し、UV法（λ268nm）により残量ビタ
ミンB₁を定量した。結果を表―７に示した。

【表】この結果、本発明の陰イオン交換樹脂によるビ
タミンB₁の吸着が少ないことが判る。試験例２マウスによる生体内試験体重約18ｇの雄性ICR―JOLマウスを１群５匹
として使用した。第１群のマウスでは、日本クレ
ア製マウス用粉末試料に１％のコレステロール、
0.5％の牛胆汁末を混入したものを１日体重10ｇ
当り２ｇを与え、第２、第３、第４群のマウスに
は、更にCR―１，CR―２、コレスチラミン樹脂
を与えた。使用した樹脂は2.5％混飼の量である。
高コレステロール食及び薬物投与から７日後に、
マウスの眼底静脈より採血し、遠心分離した血漿
中の総コレステロール量を定量した。結果を表―
８に示した。

【表】これらのデータから、本発明の陰イオン交換樹
脂は、生体内に於いてコレステロール低下作用を
有することが明らかである。試験例３ウサギによる生体内試験体重2.2Kgの雄性ニユージーランド種ウサギを
１群５〜７羽として使用した。第１群のウサギで
はオリエンタル製飼料に0.67％コレステロールを
１日当り40ｇ／Kg与え、第２、第３群のウサギに
はさらにCR―１、コレスチラミン樹脂を与えた。
使用した樹脂は0.5％混飼の量である。高コレス
テロール食及び薬物投与から７日後、14日後にウ
サギの耳介静脈より採血し、遠心分離した血漿中
の総コレステロール量を和光テストキツトで測定
した。結果を表―９に示した。これらのデータから本発明の陰イオン交換樹脂
は生体内に於いてコレステロール低下作用を有す
ることが明らかである。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１次式(a)：（式中、Ra₁，Ra₂及びRa₃は同じであつても
異なつていてもよく、それぞれ、水素原子、メチ
ル基又はエチル基を表わす。）で示される構造単位５モル％を越え30モル％以
下；次式(b)：（式中、Rb₁，Rb₂，Rb₃及びRb₄は同じであつ
ても異なつていてもよく、それぞれ、水素原子、
メチル基又はエチル基を表わす。）で示される構造単位０〜50モル％；及び次式(c)：（式中、R¹は炭素数１〜12のアルキル基、炭
素数６〜８のアリール基、炭素数７〜８のアラル
キル基又は基―CH₂CH（OH）CH₂Clを表わし；
R²は水素原子、炭素数１〜17のアルキル基、炭
素数６〜８のアリール基又は炭素数７〜８のアラ
ルキル基を表わし；R³は炭素数１〜３のアルキ
レン基、炭素数２〜３のアルキレンカルボニル基
又はカルボニル基を表わし；R⁴は水素原子、メ
チル基又はエチル基を表わし；Ｘはハロゲンイ
オン、水酸イオン又は1/2（硫酸イオン）を表わ
す。）で示される構造単位30〜98モル％から構成される
水不溶性の陰イオン交換樹脂を主成分とするコレ
ステロール低下剤。