JPH01180878A - 縮合ピラゾール化合物 - Google Patents
縮合ピラゾール化合物Info
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- JPH01180878A JPH01180878A JP399288A JP399288A JPH01180878A JP H01180878 A JPH01180878 A JP H01180878A JP 399288 A JP399288 A JP 399288A JP 399288 A JP399288 A JP 399288A JP H01180878 A JPH01180878 A JP H01180878A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規かつ医薬として有用な縮合ピラゾール化
合物に関する。
合物に関する。
特開昭５８−１４８８５８号公報には抗炎症、解熱鎮痛
作用などを有する３、５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロ
キシフェニル置換ピラゾールが開示されている。
作用などを有する３、５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロ
キシフェニル置換ピラゾールが開示されている。
本発明者らは、すぐれた医薬、なかでも抗炎症剤、鎮痛
解熱剤、抗アレルギー剤、抗関節炎剤、抗リウマチ剤、
血小板凝集阻害剤として有用な化合物を開発すべく鋭意
研究を重ねてきた。
解熱剤、抗アレルギー剤、抗関節炎剤、抗リウマチ剤、
血小板凝集阻害剤として有用な化合物を開発すべく鋭意
研究を重ねてきた。
本発明者らは、新規な縮合ピラゾール化合物がこれらの
すくれた作用を有することを見出し、本発明を完成させ
るに至った。
すくれた作用を有することを見出し、本発明を完成させ
るに至った。
すなわち、本発明は一般式
Ｒ３
Ｒ’ （Ｉ）
で表わされる縮合ピラゾール化合物に関する。
上記式中、Ｘは−ＣＨ−または窒素原子を、Ｒ１は水素
、アルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルを、
Ｒ２は水素、アルキル、ノーロゲン、アルコキシを、Ｒ
３はイソプロピル、第３級ブチルを示す。但しＸが窒素
原子の場合Ｒ３はイソプロピルを示す。
、アルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルを、
Ｒ２は水素、アルキル、ノーロゲン、アルコキシを、Ｒ
３はイソプロピル、第３級ブチルを示す。但しＸが窒素
原子の場合Ｒ３はイソプロピルを示す。
上記定義および本明細書中、アルキルとは炭素数１〜４
個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、第２級ブチル、第３級ブチルがあげられ、 置換フェニルとはハロゲン（塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素）、アミノ、ニトロ、水酸基、アルキル、アルコキシ
（炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシで
あって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３
級ブトキシがあげられる。）、トリフルオロメチルから
選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたフェニル
を示し、 ヒドロキシアルキルとはアルキル部分が炭素数１〜４個
の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、たとえば、
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシ
エチル、１−ヒドロキシ−２−プロピル、２−ヒドロキ
シプロピル、２．３−ジヒドロキシプロピル、１．３−
ジヒドロキシ−２−プロピルがあげられ、 アルコキシアルキルとはアルコキシ部、アルキル部とも
に炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状であって、たと
えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブ
トキシメチル、第３級ブトキシメチル、２−メトキシエ
チル、２−エトキシエチル、２−プロポキシエチル、２
−ブトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキ
シプロピル、３−プロポキシプロピル、３−ブトキシプ
ロピル、４−メトキシブチル、４−エトキシブチル、４
−プロポキシブチル、４−ブトキシブチルがあげられ、 アシルオキシアルキルとはアシル部が炭素数２〜５個の
アルカノイルで、アルキル部が炭素数１〜４個の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキルであって、アセトキシメチル、
２−アセトキシエチル、３−アセトキシプロピル、４−
アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、２−プ
ロピオニルオキシエチル、３−プロピオニルオキシプロ
ビル、４−プロピオニルオキシブチル、イソブチリルオ
キシメチル、２−イソブチリルオキシエチル、４−イソ
ブチリルオキシブチル、ブチリルオキシメチル、２−ブ
チリルオキシエチル、４−ブチリルオキシブチル、バレ
リルオキシメチル、２−バレリルオキシエチル、４−バ
レリルオキシブチル、ピバロイルオキシメチル、２−ピ
バロイルオキシエチル、４−ピバロイルオキシブチルな
どがあげられ、 ハロゲンとは前述の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を示し
、 アルコキシとは前述の炭素数１〜４個の直鎖または分枝
鎖状のアルコキシを示す。
個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、第２級ブチル、第３級ブチルがあげられ、 置換フェニルとはハロゲン（塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素）、アミノ、ニトロ、水酸基、アルキル、アルコキシ
（炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシで
あって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３
級ブトキシがあげられる。）、トリフルオロメチルから
選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたフェニル
を示し、 ヒドロキシアルキルとはアルキル部分が炭素数１〜４個
の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、たとえば、
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシ
エチル、１−ヒドロキシ−２−プロピル、２−ヒドロキ
シプロピル、２．３−ジヒドロキシプロピル、１．３−
ジヒドロキシ−２−プロピルがあげられ、 アルコキシアルキルとはアルコキシ部、アルキル部とも
に炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状であって、たと
えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブ
トキシメチル、第３級ブトキシメチル、２−メトキシエ
チル、２−エトキシエチル、２−プロポキシエチル、２
−ブトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキ
シプロピル、３−プロポキシプロピル、３−ブトキシプ
ロピル、４−メトキシブチル、４−エトキシブチル、４
−プロポキシブチル、４−ブトキシブチルがあげられ、 アシルオキシアルキルとはアシル部が炭素数２〜５個の
アルカノイルで、アルキル部が炭素数１〜４個の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキルであって、アセトキシメチル、
２−アセトキシエチル、３−アセトキシプロピル、４−
アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、２−プ
ロピオニルオキシエチル、３−プロピオニルオキシプロ
ビル、４−プロピオニルオキシブチル、イソブチリルオ
キシメチル、２−イソブチリルオキシエチル、４−イソ
ブチリルオキシブチル、ブチリルオキシメチル、２−ブ
チリルオキシエチル、４−ブチリルオキシブチル、バレ
リルオキシメチル、２−バレリルオキシエチル、４−バ
レリルオキシブチル、ピバロイルオキシメチル、２−ピ
バロイルオキシエチル、４−ピバロイルオキシブチルな
どがあげられ、 ハロゲンとは前述の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を示し
、 アルコキシとは前述の炭素数１〜４個の直鎖または分枝
鎖状のアルコキシを示す。
−殺伐（Ｉ）の化合物において、不斉炭素を有する場合
はそれぞれの光学異性体およびラセミ体のいずれも本発
明に包含されるものである。
はそれぞれの光学異性体およびラセミ体のいずれも本発
明に包含されるものである。
本発明化合物（１）は、たとえば−殺伐％式％
（ＩＩ）
（式中、Ｘｌはハロゲンを示し、他の記号番ま前言己と
同義である。） で表わされる化合物と一般式 ％式％（［１） （式中、Ｒ１は前記と同義である。） で表わされる化合物またはその水和物とを反応させるこ
とによって製造することができる。
同義である。） で表わされる化合物と一般式 ％式％（［１） （式中、Ｒ１は前記と同義である。） で表わされる化合物またはその水和物とを反応させるこ
とによって製造することができる。
反応は、通常不活性な溶媒（メタノール、エタノール、
ヘンゼン、トルエン、アセトン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、ピリジン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなど、また
はそれらの混合溶媒）中、塩基（水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナト１ノウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミドなど）
の存在下または非存在下に、室温から使用した溶媒の沸
点までの温度で、１〜２４時間で進行する。
ヘンゼン、トルエン、アセトン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、ピリジン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなど、また
はそれらの混合溶媒）中、塩基（水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナト１ノウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミドなど）
の存在下または非存在下に、室温から使用した溶媒の沸
点までの温度で、１〜２４時間で進行する。
また、反応途中で、−殺伐
（式中、各記号は前記と同義である。）で表わさるヒド
ラゾン化合物を中間体として単離し、ついで前記した塩
基の存在下に閉環反応に付すことによっても製造される
。
ラゾン化合物を中間体として単離し、ついで前記した塩
基の存在下に閉環反応に付すことによっても製造される
。
一般式（１）中、Ｒ１が水素以外の置換基を示す化合物
は、たとえば、−殺伐（１）中、Ｒ１が水素である化合
物、すなわち、−殺伐 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物と一般式 ％式％（） 〔式中、Ｒ１はＲ１中水素以外の基を、Ｘ２は反応活性
な原子または基（ハロゲンまたはメタンスルホニルオキ
シ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシなど）を示す。〕で表わされる化合物とを反応
させることによって製造される。
は、たとえば、−殺伐（１）中、Ｒ１が水素である化合
物、すなわち、−殺伐 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物と一般式 ％式％（） 〔式中、Ｒ１はＲ１中水素以外の基を、Ｘ２は反応活性
な原子または基（ハロゲンまたはメタンスルホニルオキ
シ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシなど）を示す。〕で表わされる化合物とを反応
させることによって製造される。
反応は、通常、不活性な溶媒（メタノール、エタノール
、ヘンゼン、トルエン、アセトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１．３−ジメチル
−２−イミダゾリジノンなど、またはそれらの混合溶媒
）中、好ましくは塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、ナトリウムアミドなど）の存在下、
室温ないし加熱下に１〜２４時間で進行する。
、ヘンゼン、トルエン、アセトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１．３−ジメチル
−２−イミダゾリジノンなど、またはそれらの混合溶媒
）中、好ましくは塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、ナトリウムアミドなど）の存在下、
室温ないし加熱下に１〜２４時間で進行する。
また、−殺伐（Ｉ）中、Ｒ１がアシルオキシアルキルで
ある化合物は、−殺伐（Ｉ）中、Ｒ１がヒドロキシアル
キルである化合物、すなわち−殺伐 （式中、ＲＭはＲ１中、ヒドロキシアルキルを示し、他
の記号は前記と同義である。） で表わされる化合物と酸ハライド（酸塩化物、酸臭化物
など）、酸無水物または混合酸無水物と反応させること
によって製造される。
ある化合物は、−殺伐（Ｉ）中、Ｒ１がヒドロキシアル
キルである化合物、すなわち−殺伐 （式中、ＲＭはＲ１中、ヒドロキシアルキルを示し、他
の記号は前記と同義である。） で表わされる化合物と酸ハライド（酸塩化物、酸臭化物
など）、酸無水物または混合酸無水物と反応させること
によって製造される。
−殺伐（■）の化合物と酸ハライド、酸無水物または混
合酸無水物との反応は、通常不活性な溶媒（クロ０ホル
ム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル
、ジメチルホルムアミド、ヘンゼン、トルエンなど、ま
たはそれらの混合溶媒）中、好ましくは塩基（トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリ
ン、ピリジンなど）の存在下、０〜１５０°Ｃで１〜２
４時間で進行する。
合酸無水物との反応は、通常不活性な溶媒（クロ０ホル
ム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル
、ジメチルホルムアミド、ヘンゼン、トルエンなど、ま
たはそれらの混合溶媒）中、好ましくは塩基（トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリ
ン、ピリジンなど）の存在下、０〜１５０°Ｃで１〜２
４時間で進行する。
このようにして得られる本発明の一般式（１）の化合物
は、反応混合物から抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、
カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーな
どの通常の分離精製手段を用いることによって単離精製
することができる。
は、反応混合物から抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、
カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーな
どの通常の分離精製手段を用いることによって単離精製
することができる。
−殺伐（１）の化合物のうち、不斉炭素を有する化合物
は通常ラセミ体として生成するが、これは光学活性な酸
（光学活性なマンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸
、１ｏ−カンファースルホン酸など）または光学活性な
塩基（シンコニジ、シンコニジン、キニン、キニジン、
α−メチルヘンシルアミン、デヒドロアビエチルアミン
など）と塩を形成させるか、クロマトグラフィー、分別
再結晶などの常法により分離させることによって、各光
学異性体に導くことができる。また、原料に光学異性体
を用いることによっても製造することができる。
は通常ラセミ体として生成するが、これは光学活性な酸
（光学活性なマンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸
、１ｏ−カンファースルホン酸など）または光学活性な
塩基（シンコニジ、シンコニジン、キニン、キニジン、
α−メチルヘンシルアミン、デヒドロアビエチルアミン
など）と塩を形成させるか、クロマトグラフィー、分別
再結晶などの常法により分離させることによって、各光
学異性体に導くことができる。また、原料に光学異性体
を用いることによっても製造することができる。
本発明の原料化合物である一般式（ＩＩＩ）の化合物は
、たとえば−殺伐 （式中、Ｘ３はハロゲンを示し、他の記号は前記と同義
である。） で表わされる化合物と一般式 （式中、Ｒ３は前記と同義である。） で表わされる化合物をフリーゾルタラフッ反応条件下、
すなわち、不活性な溶媒（ジクロロエタン、テトラクロ
ロエタン、二硫化炭素、ニトロベンゼンなど）中、触媒
（塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化第二錫、塩化亜
鉛など）の存在下に反応させることにより製造される。
、たとえば−殺伐 （式中、Ｘ３はハロゲンを示し、他の記号は前記と同義
である。） で表わされる化合物と一般式 （式中、Ｒ３は前記と同義である。） で表わされる化合物をフリーゾルタラフッ反応条件下、
すなわち、不活性な溶媒（ジクロロエタン、テトラクロ
ロエタン、二硫化炭素、ニトロベンゼンなど）中、触媒
（塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化第二錫、塩化亜
鉛など）の存在下に反応させることにより製造される。
本発明の一般式（１）で表わされる縮合ピラゾール化合
物は、シクロオキシゲネース、５−リボキシゲ第一スを
ともに阻害し、がっ、すぐれた抗炎症作用、鎮痛作用、
解熱作用、抗アレルギー作用、抗関節炎作用、抗リウマ
チ作用、血小板凝集阻害作用を有しており、抗炎症剤、
鎮痛剤、解熱剤、抗アレルギー剤、抗関節炎剤、抗リウ
マチ剤、血小板凝集阻害剤などの医薬として有用である
。
物は、シクロオキシゲネース、５−リボキシゲ第一スを
ともに阻害し、がっ、すぐれた抗炎症作用、鎮痛作用、
解熱作用、抗アレルギー作用、抗関節炎作用、抗リウマ
チ作用、血小板凝集阻害作用を有しており、抗炎症剤、
鎮痛剤、解熱剤、抗アレルギー剤、抗関節炎剤、抗リウ
マチ剤、血小板凝集阻害剤などの医薬として有用である
。
本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自体または
製薬上許容され得る担体、賦形剤、希釈剤などと混合し
、粉末、顆粒、錠剤（フィルムコート錠、糖衣錠を含む
）、カプセル剤、注射剤、点滴剤、坐剤、軟膏剤、ハノ
プ剤、点眼液などの医薬組成物の形態で経口的または非
経口的に治療を要する患者に投与することができる。投
与量は対象疾患、その症状、患者の年齢または投与法な
どによって変わり得るが、経口投与の場合、通常成人１
日当たり、１〜１１０００ｒｒ、好ましくは５０〜５０
０■を１回または数回に分けて投与される。
製薬上許容され得る担体、賦形剤、希釈剤などと混合し
、粉末、顆粒、錠剤（フィルムコート錠、糖衣錠を含む
）、カプセル剤、注射剤、点滴剤、坐剤、軟膏剤、ハノ
プ剤、点眼液などの医薬組成物の形態で経口的または非
経口的に治療を要する患者に投与することができる。投
与量は対象疾患、その症状、患者の年齢または投与法な
どによって変わり得るが、経口投与の場合、通常成人１
日当たり、１〜１１０００ｒｒ、好ましくは５０〜５０
０■を１回または数回に分けて投与される。
以下、参考例および実施例により本発明をさらに詳細に
述べるが、本発明はこれらに何ら限定されないことはい
うまでもない。
述べるが、本発明はこれらに何ら限定されないことはい
うまでもない。
参考例
２−クロロニコチン酸クロリド５２．８ ｇおよび２．
６−ジイツプロビルフエノール６４ｇをジクロロエタン
３００ｍ１に溶解し、氷冷し、攪拌しながら、無水塩化
アルミニウム４４ｇを３回に分けて加える。全量加えた
後８０°Ｃて５時間反応させ、反応混合物を氷水にあけ
しばらく攪拌する。有機層を分取後、水洗、乾燥し濃縮
する。得られた残香をイソプロピルアルコールから再結
晶すると、４−（２−クロロニコチノイル）−２，６−
ジイツプロビルフエノール５４６ｇが黄褐色結晶として
得られる。融点１５９〜１６３°Ｃ 実施例１ ３．５−ジ第３級フチルー４−ヒドロキシ−２゛−フル
オロヘンシフエノン６．６ｇをピリジン４０ｍ１に溶解
し、ヒドラジン永和物３ｇを加え２４時間還流する。ピ
リジンを留去した後酢酸エチルを加え、水、希塩酸、水
で順次洗浄、乾燥後濃縮する。残香をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルムにて溶出）で精製し
エタノール−水から再結晶すると、３− （３，５−ジ
第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニル） −１Ｈ−イ
ンダゾール２．６ｇが淡黄色結晶として得られる。融点
１４４〜１４５°Ｃ 実施例２ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニル−２
′ −フルオロヘンシフエノン６．６ｇをピリジン４０
ｍ１に？容解し、メチルヒドラジン２．３ｇを加え１５
時間還流する。反応終了後氷水にあけ、析出した結晶を
濾取し水洗する。粗結晶をエタノールから再結晶すると
、白色結晶の３− （３，５一ジ第３級ブチルー４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−メチル−ＩＨ−インダゾール
５．３ｇが白色結晶として得られる。融点１４２〜１４
４°Ｃ実施例３ ４−（２−クロロニコチノイル）−２，６−ジイツプロ
ピルフエノール１５．９ ｇ、２−ヒドラジノエタノー
ル７．６ｇおよびピリジン８０ｍ１を用い実施例２と同
様に反応、処理し、得られた粗結晶をエタノールから再
結晶すると、３− （３，５−ジイソプロピル−４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ）ピリジン１２．５ ｇが
淡黄色結晶として得られる。融点１６５〜１６７°Ｃ 実施例４ ３− （３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）＝１Ｈ−ピラゾ
ロ（３，４−ｂ）ピリジン５ｇをトルエン２０ｍ１に溶
解し、無水酢酸３．３ｇを加え９０°Ｃで４時間攪拌す
る。水冷後、水洗、乾燥、濃縮する。残香をトルエンか
ら再結晶すると、１−（２−アセトキシエチル）−３−
（３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）
−ＬＨ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン４．２ｇが白
色結晶として得られる。融点１３６〜１３８°Ｃ実施例
５ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ−２゛−フル
オロヘンシフエノン３２．８ｇ、２−ヒｔ’ラジツエタ
ノール１５．２ ｇおよびピリジン１６５ｍ１を用い、
実施例２と同様に反応、処理し、得られた粗結晶をメタ
ノールから再結晶すると、３−（３，５−ジ第３級ブチ
ルー４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ
エチル）−１Ｈ−インダゾール３０ｇが白色結晶として
得られる。融点１４４〜１４５°Ｃ 実施例６ ３− （３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダ
ゾール３．７ｇ、ｌ−リエチルアミン１．２ｇ、無水酢
酸２ｇおよびジクロロエタン２０ｍ１を用い実施例４と
同様に反応、処理し、得られた粗生成物をヘキサンから
再結晶すると、１−（２−アセトキシエチル）−３−（
３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−
１Ｈ−インダゾール３．５ｇが白色結晶として得られる
。融点８８〜８９°Ｃ 実施例７ ３− （３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェ
ニル）−１Ｈ−インダゾール６．４ｇおよび４−トルエ
ンスルホン酸 ２−メトキシエチルエステル５．５ｇを
１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４０ｍ１に溶
解し、炭酸カリウム２，８ｇを加え、８０°Ｃで４時間
攪拌する。反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出する。
６−ジイツプロビルフエノール６４ｇをジクロロエタン
３００ｍ１に溶解し、氷冷し、攪拌しながら、無水塩化
アルミニウム４４ｇを３回に分けて加える。全量加えた
後８０°Ｃて５時間反応させ、反応混合物を氷水にあけ
しばらく攪拌する。有機層を分取後、水洗、乾燥し濃縮
する。得られた残香をイソプロピルアルコールから再結
晶すると、４−（２−クロロニコチノイル）−２，６−
ジイツプロビルフエノール５４６ｇが黄褐色結晶として
得られる。融点１５９〜１６３°Ｃ 実施例１ ３．５−ジ第３級フチルー４−ヒドロキシ−２゛−フル
オロヘンシフエノン６．６ｇをピリジン４０ｍ１に溶解
し、ヒドラジン永和物３ｇを加え２４時間還流する。ピ
リジンを留去した後酢酸エチルを加え、水、希塩酸、水
で順次洗浄、乾燥後濃縮する。残香をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルムにて溶出）で精製し
エタノール−水から再結晶すると、３− （３，５−ジ
第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニル） −１Ｈ−イ
ンダゾール２．６ｇが淡黄色結晶として得られる。融点
１４４〜１４５°Ｃ 実施例２ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニル−２
′ −フルオロヘンシフエノン６．６ｇをピリジン４０
ｍ１に？容解し、メチルヒドラジン２．３ｇを加え１５
時間還流する。反応終了後氷水にあけ、析出した結晶を
濾取し水洗する。粗結晶をエタノールから再結晶すると
、白色結晶の３− （３，５一ジ第３級ブチルー４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−メチル−ＩＨ−インダゾール
５．３ｇが白色結晶として得られる。融点１４２〜１４
４°Ｃ実施例３ ４−（２−クロロニコチノイル）−２，６−ジイツプロ
ピルフエノール１５．９ ｇ、２−ヒドラジノエタノー
ル７．６ｇおよびピリジン８０ｍ１を用い実施例２と同
様に反応、処理し、得られた粗結晶をエタノールから再
結晶すると、３− （３，５−ジイソプロピル−４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ）ピリジン１２．５ ｇが
淡黄色結晶として得られる。融点１６５〜１６７°Ｃ 実施例４ ３− （３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）＝１Ｈ−ピラゾ
ロ（３，４−ｂ）ピリジン５ｇをトルエン２０ｍ１に溶
解し、無水酢酸３．３ｇを加え９０°Ｃで４時間攪拌す
る。水冷後、水洗、乾燥、濃縮する。残香をトルエンか
ら再結晶すると、１−（２−アセトキシエチル）−３−
（３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）
−ＬＨ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン４．２ｇが白
色結晶として得られる。融点１３６〜１３８°Ｃ実施例
５ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ−２゛−フル
オロヘンシフエノン３２．８ｇ、２−ヒｔ’ラジツエタ
ノール１５．２ ｇおよびピリジン１６５ｍ１を用い、
実施例２と同様に反応、処理し、得られた粗結晶をメタ
ノールから再結晶すると、３−（３，５−ジ第３級ブチ
ルー４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ
エチル）−１Ｈ−インダゾール３０ｇが白色結晶として
得られる。融点１４４〜１４５°Ｃ 実施例６ ３− （３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダ
ゾール３．７ｇ、ｌ−リエチルアミン１．２ｇ、無水酢
酸２ｇおよびジクロロエタン２０ｍ１を用い実施例４と
同様に反応、処理し、得られた粗生成物をヘキサンから
再結晶すると、１−（２−アセトキシエチル）−３−（
３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−
１Ｈ−インダゾール３．５ｇが白色結晶として得られる
。融点８８〜８９°Ｃ 実施例７ ３− （３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェ
ニル）−１Ｈ−インダゾール６．４ｇおよび４−トルエ
ンスルホン酸 ２−メトキシエチルエステル５．５ｇを
１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４０ｍ１に溶
解し、炭酸カリウム２，８ｇを加え、８０°Ｃで４時間
攪拌する。反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出する。
水洗、乾燥後濃縮する。残香をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルムにて溶出）で精製しヘキサ
ンから再結晶すると、３− （３，５−ジ第３級ブチル
ー４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）−１Ｈ−インダゾール３．８ｇが淡黄色結晶として
得られる。融点１０３〜１０７℃実施例８ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ−２゛−フル
オロベンゾフェノン２３ｇおよびフェニルヒドラジン８
．３ｇをピリジン１４０ｍ１に溶解し、２０時間還流す
る。ピリジンを留去した復水を加え、析出した結晶を濾
取する。粗結晶をエタノールから再結晶すると、融点１
６４〜１６６ ｃの黄褐色結晶として原料ケトンのフェ
ニルヒドラゾン化合物２２ｇが得られる。
トグラフィー（クロロホルムにて溶出）で精製しヘキサ
ンから再結晶すると、３− （３，５−ジ第３級ブチル
ー４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）−１Ｈ−インダゾール３．８ｇが淡黄色結晶として
得られる。融点１０３〜１０７℃実施例８ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ−２゛−フル
オロベンゾフェノン２３ｇおよびフェニルヒドラジン８
．３ｇをピリジン１４０ｍ１に溶解し、２０時間還流す
る。ピリジンを留去した復水を加え、析出した結晶を濾
取する。粗結晶をエタノールから再結晶すると、融点１
６４〜１６６ ｃの黄褐色結晶として原料ケトンのフェ
ニルヒドラゾン化合物２２ｇが得られる。
上記フェニルヒドラゾン化合物１０．５ｇをヘキサメチ
ルホスホリンクトリアミド５０ｍ１に？審問し、炭酸カ
リウム５ｇを加えて８０℃で６時間攪拌する。反応液を
氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し水洗、乾燥濃縮する。
ルホスホリンクトリアミド５０ｍ１に？審問し、炭酸カ
リウム５ｇを加えて８０℃で６時間攪拌する。反応液を
氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し水洗、乾燥濃縮する。
残香をエタノール−ヘキサンから再結晶すると、ｌ（３
，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−１
−フェニル−ＩＨ−インダゾール６．１ｇが淡褐色結晶
として得られる。融点１６２〜１６３℃ 実施例９ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ−２゛−ヨー
ド−５° −メチルベンゾフェノン９ｇ１メチルヒドラ
ジン２．８ｇおよびピリジン４５ｍ１を用い、実施例２
と同様に反応、処理し得られた粗生成物をヘキサンから
再結晶すると、３−（３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒ
ドロキシフェニル）−１，５−ジメチル−ＩＨ−インダ
ゾール３．２ｇが淡黄色結晶として得られる。融点１４
５〜１４７℃ 実施例１０ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ−２゛−ヨー
ド−５” −クロロベンゾフェノン８．６ｇ、メチルヒ
ドラジン４．２ｇおよびピリジン４３ｍ１を用い実施例
２と同様に反応、処理し、得られた粗生成物をヘキサン
から再結晶すると、５−クロロ−３−（３，５−ジ第３
級ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｉ
Ｈ−インタソール３ｇが淡黄色結晶として得られる。融
点１３５〜１３６℃
，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−１
−フェニル−ＩＨ−インダゾール６．１ｇが淡褐色結晶
として得られる。融点１６２〜１６３℃ 実施例９ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ−２゛−ヨー
ド−５° −メチルベンゾフェノン９ｇ１メチルヒドラ
ジン２．８ｇおよびピリジン４５ｍ１を用い、実施例２
と同様に反応、処理し得られた粗生成物をヘキサンから
再結晶すると、３−（３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒ
ドロキシフェニル）−１，５−ジメチル−ＩＨ−インダ
ゾール３．２ｇが淡黄色結晶として得られる。融点１４
５〜１４７℃ 実施例１０ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ−２゛−ヨー
ド−５” −クロロベンゾフェノン８．６ｇ、メチルヒ
ドラジン４．２ｇおよびピリジン４３ｍ１を用い実施例
２と同様に反応、処理し、得られた粗生成物をヘキサン
から再結晶すると、５−クロロ−３−（３，５−ジ第３
級ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−Ｉ
Ｈ−インタソール３ｇが淡黄色結晶として得られる。融
点１３５〜１３６℃
Claims (1)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる縮合ピラゾール化合物。 上記式中、Ｘは＝ＣＨ−または窒素原子を、Ｒ＾１は水
素、アルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルを
、Ｒ＾２は水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシを、
Ｒ＾３はイソプロピル、第３級ブチルを示す。但しＸが
窒素原子の場合Ｒ＾３はイソプロピルを示す。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP399288A JPH01180878A (ja) | 1988-01-11 | 1988-01-11 | 縮合ピラゾール化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP399288A JPH01180878A (ja) | 1988-01-11 | 1988-01-11 | 縮合ピラゾール化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01180878A true JPH01180878A (ja) | 1989-07-18 |
Family
ID=11572513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP399288A Pending JPH01180878A (ja) | 1988-01-11 | 1988-01-11 | 縮合ピラゾール化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01180878A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993023036A1 (fr) * | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de pyrazole condense optiquement actif, pour le traitement de la thrombocytopenie et de l'erythropenie |
| US5510361A (en) * | 1994-10-20 | 1996-04-23 | The Procter & Gamble Company | Di-tert-butylphenol compounds with heterocyclic moiety, useful as anti-inflammatory agents |
| WO2002083648A1 (fr) * | 2001-04-16 | 2002-10-24 | Eisai Co., Ltd. | Nouveau compose a base de 1h-indazole |
| US7241791B2 (en) | 2002-09-25 | 2007-07-10 | Wyeth | Substituted 4-(indazol-3-yl)phenols |
| EP1704135A4 (en) * | 2003-12-23 | 2007-10-24 | Abraxis Bioscience Inc | PROPOFOLANALOGA, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND METHOD OF USE |
-
1988
- 1988-01-11 JP JP399288A patent/JPH01180878A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993023036A1 (fr) * | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de pyrazole condense optiquement actif, pour le traitement de la thrombocytopenie et de l'erythropenie |
| US5510361A (en) * | 1994-10-20 | 1996-04-23 | The Procter & Gamble Company | Di-tert-butylphenol compounds with heterocyclic moiety, useful as anti-inflammatory agents |
| WO2002083648A1 (fr) * | 2001-04-16 | 2002-10-24 | Eisai Co., Ltd. | Nouveau compose a base de 1h-indazole |
| JPWO2002083648A1 (ja) * | 2001-04-16 | 2004-08-05 | エーザイ株式会社 | 新規１ｈ−インダゾール化合物 |
| US6982274B2 (en) | 2001-04-16 | 2006-01-03 | Eisai Co., Ltd. | 1H-indazole compound |
| US7541376B2 (en) | 2001-04-16 | 2009-06-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1H-indazole compounds |
| US7776890B2 (en) | 2001-04-16 | 2010-08-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1H-indazole compounds |
| US7241791B2 (en) | 2002-09-25 | 2007-07-10 | Wyeth | Substituted 4-(indazol-3-yl)phenols |
| EP1704135A4 (en) * | 2003-12-23 | 2007-10-24 | Abraxis Bioscience Inc | PROPOFOLANALOGA, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND METHOD OF USE |
| US7586008B2 (en) | 2003-12-23 | 2009-09-08 | Abraxis Bioscience, Inc. | Propofol analogs, process for their preparation, and methods of use |
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