JPS5826885A - ６−｛５−〔ω−（１−イミダゾリル）−アルキル〕−チエン−２−イル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラビドロ−ピリタジン化合物 - Google Patents
６−｛５−〔ω−（１−イミダゾリル）−アルキル〕−チエン−２−イル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラビドロ−ピリタジン化合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な６−＋５−［ω−（１−イミダゾリル）
−アルキルコーチエン−２−イル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ピリダジンおよびその酸付
加塩、これら化合物の製法、および特に炎症性および血
栓塞栓性の疾病を治療するための薬剤中における活性化
合物としてのそれらの使用に関する。本発明による６−
（５−（ω−（１−イミダゾリル）−アルキルコーチエ
ン−２−イル）−６−オキノー２．３，４．５−テトラ
ヒドロ−ピリダジンは一般式Ｉ五 （式中ｍは１〜１２特に１〜５の整数である）に相当す
る。式Ｉの酸付加塩も包含される。酸付加塩は特に、無
機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫＊または燐酸、または
適当なカルボ／酸のような有轡酸例えば酢酸、プロピオ
ン酸、修酸、マロン酸、クリコール酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマル酸、シんご醸、酒石酸、クエ／酸、安息
香酸また龜桂皮酸との薬学的に有用な無毒性酸付加塩で
ある。
−アルキルコーチエン−２−イル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ピリダジンおよびその酸付
加塩、これら化合物の製法、および特に炎症性および血
栓塞栓性の疾病を治療するための薬剤中における活性化
合物としてのそれらの使用に関する。本発明による６−
（５−（ω−（１−イミダゾリル）−アルキルコーチエ
ン−２−イル）−６−オキノー２．３，４．５−テトラ
ヒドロ−ピリダジンは一般式Ｉ五 （式中ｍは１〜１２特に１〜５の整数である）に相当す
る。式Ｉの酸付加塩も包含される。酸付加塩は特に、無
機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫＊または燐酸、または
適当なカルボ／酸のような有轡酸例えば酢酸、プロピオ
ン酸、修酸、マロン酸、クリコール酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマル酸、シんご醸、酒石酸、クエ／酸、安息
香酸また龜桂皮酸との薬学的に有用な無毒性酸付加塩で
ある。
本発明の化合物は価値ある薬理学的性Ｘを有する。一方
ではこｒらはアラキト／酸の代謝に及ばずそれらの強力
な影響が’ａｓであり、そしてもう一方ではＰＡＦ （
血小板活性化因子）により制御されるいくつかの生理学
的過程に関して拮抗作用を示す。それゆえまたはさらに
本発明の化合物は強力な抗血栓性、抗アテローム性動脈
硬化性および抗リウマチ性活性を有する。さらに、一般
式Ｉの化合物は喘息の訴えならびに血圧調節性質に好ま
しい影響を及ばず。これらは特に、ヒトにおける炎症性
、アテローム性動脈硬化注および血栓泰栓性迭病の治療
に便用されうる。
ではこｒらはアラキト／酸の代謝に及ばずそれらの強力
な影響が’ａｓであり、そしてもう一方ではＰＡＦ （
血小板活性化因子）により制御されるいくつかの生理学
的過程に関して拮抗作用を示す。それゆえまたはさらに
本発明の化合物は強力な抗血栓性、抗アテローム性動脈
硬化性および抗リウマチ性活性を有する。さらに、一般
式Ｉの化合物は喘息の訴えならびに血圧調節性質に好ま
しい影響を及ばず。これらは特に、ヒトにおける炎症性
、アテローム性動脈硬化注および血栓泰栓性迭病の治療
に便用されうる。
本発明による物置は弐Ｉの４−（５−（ω−（１−イミ
ダゾリル）−アルキルコーチエン−２−イル）−４−オ
キノー酪酸またはそのエステルを水性、水性−アルコー
ル性またはアルコール性媒体中でかまたは例えばトルエ
ンのような不活性有機溶媒または七扛と水またはアルコ
ールとの混合物中で０℃〜１５０℃において１好ましく
はエタノールまたは水中でヒドラジンまたはその水化物
またＦｉ塩（例えば塩酸塩、ヒドロ硝酸塩等）と反応さ
せることにより調製される。適切ならば、反応鉱それら
のヒドラジニウム塩の形態で使用されうる塙によってか
または例えばアルカリ土類金属酸化物のような塩基によ
って触媒されうる。
ダゾリル）−アルキルコーチエン−２−イル）−４−オ
キノー酪酸またはそのエステルを水性、水性−アルコー
ル性またはアルコール性媒体中でかまたは例えばトルエ
ンのような不活性有機溶媒または七扛と水またはアルコ
ールとの混合物中で０℃〜１５０℃において１好ましく
はエタノールまたは水中でヒドラジンまたはその水化物
またＦｉ塩（例えば塩酸塩、ヒドロ硝酸塩等）と反応さ
せることにより調製される。適切ならば、反応鉱それら
のヒドラジニウム塩の形態で使用されうる塙によってか
または例えばアルカリ土類金属酸化物のような塩基によ
って触媒されうる。
反応は下肥式により示される。
式■の可能な出発化合物としては特に以下のものがあげ
られる。４−（５−（１−イずダゾリルメチル）−チェ
／−２−イルツー４−オキソ酪酸およびそのＣ１〜Ｃ６
アルキルエステル、４−（５−（２−（１−イばダゾリ
ル）−エチルコーチエン−２−イル）−４−オキソ酪酸
およびそノＣ１５−０６アルキルエステル、４−（５−
（３−（１−イミダゾリル）−プロピルコーチエン−２
−イル）−４−オキソ酪酸ンよびそＣ１−０６アルキル
エステル、４−（５−（４−（１−イばダゾリル）−ブ
チル〕−テエンー２−イル）−４−オキソ酪酸およびそ
のＣｊ −０６アルキルエステル、４−（５−（５−（
１−イミダゾリル）−ペンチルコーチエン−２−イル）
−４−オキソ酪酸およびその０１〜Ｃ６アルキルエステ
ル、４−（５−（６−（ｔ−イミダゾリル）−へキシル
ノーチェノ−２−イル）−４−オキソ酪酸およびその０
１−０６アルキルエステル、４−（５−（ニア−（１−
イミダゾリル）−へブチル〕−テエンー２−イル）−４
−オキソ１１ｉ［およびその０１〜Ｃ６アルキルエステ
ル、４− （５−（８−（１−イばダゾリル）−オクチ
ル）−チェノ−２−イル）−４−オキソ酪酸およびその
０１〜ｃ６アルキルエステル、４−（５−（９−（１−
イばダソリル）−ノニルコーチエン−２−１ル）−４−
オキソ酪酸およびそのＣ１〜ｃ６アルキルエステル、４
−（５−（１０−（１−イばダゾリル）−デ°シル〕−
チェンー２−イル）−４−オキソ酪酸およびそのＣｌ−
０６アルキルエステル、４−（５−Ｃ１１，−（１−イ
ミダゾリル）−ウ／テシルノーチェンー２−イル）−４
−オキソ酪酸およびそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルお
よび４−（５−１：１２−（１−イミダゾリル）−ドデ
シルコーチエン−２−イル）−４−オキソ酪酸およびそ
の０１−０６アルキルエステル。
られる。４−（５−（１−イずダゾリルメチル）−チェ
／−２−イルツー４−オキソ酪酸およびそのＣ１〜Ｃ６
アルキルエステル、４−（５−（２−（１−イばダゾリ
ル）−エチルコーチエン−２−イル）−４−オキソ酪酸
およびそノＣ１５−０６アルキルエステル、４−（５−
（３−（１−イミダゾリル）−プロピルコーチエン−２
−イル）−４−オキソ酪酸ンよびそＣ１−０６アルキル
エステル、４−（５−（４−（１−イばダゾリル）−ブ
チル〕−テエンー２−イル）−４−オキソ酪酸およびそ
のＣｊ −０６アルキルエステル、４−（５−（５−（
１−イミダゾリル）−ペンチルコーチエン−２−イル）
−４−オキソ酪酸およびその０１〜Ｃ６アルキルエステ
ル、４−（５−（６−（ｔ−イミダゾリル）−へキシル
ノーチェノ−２−イル）−４−オキソ酪酸およびその０
１−０６アルキルエステル、４−（５−（ニア−（１−
イミダゾリル）−へブチル〕−テエンー２−イル）−４
−オキソ１１ｉ［およびその０１〜Ｃ６アルキルエステ
ル、４− （５−（８−（１−イばダゾリル）−オクチ
ル）−チェノ−２−イル）−４−オキソ酪酸およびその
０１〜ｃ６アルキルエステル、４−（５−（９−（１−
イばダソリル）−ノニルコーチエン−２−１ル）−４−
オキソ酪酸およびそのＣ１〜ｃ６アルキルエステル、４
−（５−（１０−（１−イばダゾリル）−デ°シル〕−
チェンー２−イル）−４−オキソ酪酸およびそのＣｌ−
０６アルキルエステル、４−（５−Ｃ１１，−（１−イ
ミダゾリル）−ウ／テシルノーチェンー２−イル）−４
−オキソ酪酸およびそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルお
よび４−（５−１：１２−（１−イミダゾリル）−ドデ
シルコーチエン−２−イル）−４−オキソ酪酸およびそ
の０１−０６アルキルエステル。
弐ｌの出発化付物はそれ自体既知方法にょシ調製さｎる
。１−（ω−チェニル−アルキル）−イばダゾールは、
適当ならば例えばジメチルホルムアばドのような有機溶
媒を添加してｔそして例えば水素化す） ＩＪウム（ド
イツ特許出願公開ｍ２９５５６４９号明細書参照）のよ
うな補助塩基を場合によシ使用してイミダゾールを相当
するω−ハロゲノアルキルチオフェンを用いてアルキル
化することによす調製される。１−（ω−チェニルアル
キル）−イミダゾールは例えば１．２−ジクロロエタン
、ニトロベアセンまたは二磁化炭素のような有機溶媒を
添加して、例えば塩化アルミニウムのようなフリーデル
−クラフッ触媒を使用し、邑業者には既知の方法（Ｈｏ
ｕｂｅｎ −Ｗｅ ７１氏１ｉ 「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄｅｒ ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＯｈｅｍｉｅ ｊ第７
／２ａ巻第２５７員以下〕にょシコハク酸アルキルエス
テルクロライドと反応すせて４−（５−（ω−（１−イ
ミダゾリル）−アルキルコーチエン−２−（ル）−４−
オキソ酪酸アルキルエステルとなす。
。１−（ω−チェニル−アルキル）−イばダゾールは、
適当ならば例えばジメチルホルムアばドのような有機溶
媒を添加してｔそして例えば水素化す） ＩＪウム（ド
イツ特許出願公開ｍ２９５５６４９号明細書参照）のよ
うな補助塩基を場合によシ使用してイミダゾールを相当
するω−ハロゲノアルキルチオフェンを用いてアルキル
化することによす調製される。１−（ω−チェニルアル
キル）−イミダゾールは例えば１．２−ジクロロエタン
、ニトロベアセンまたは二磁化炭素のような有機溶媒を
添加して、例えば塩化アルミニウムのようなフリーデル
−クラフッ触媒を使用し、邑業者には既知の方法（Ｈｏ
ｕｂｅｎ −Ｗｅ ７１氏１ｉ 「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄｅｒ ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＯｈｅｍｉｅ ｊ第７
／２ａ巻第２５７員以下〕にょシコハク酸アルキルエス
テルクロライドと反応すせて４−（５−（ω−（１−イ
ミダゾリル）−アルキルコーチエン−２−（ル）−４−
オキソ酪酸アルキルエステルとなす。
式Ｉの化合物と無機または有機酸との酸付加頃は、水性
、水性−有機性（ｆＩｌえはアルコール／水）または南
機性媒体（例えばアルコール、アルコール／エーテル混
合物またはエーテル／石油エーテル混合物）中でそれら
の基となっているイミダゾリル化合物を相当する酸と０
℃〜１００℃で混合することによシ調製されうる。
、水性−有機性（ｆＩｌえはアルコール／水）または南
機性媒体（例えばアルコール、アルコール／エーテル混
合物またはエーテル／石油エーテル混合物）中でそれら
の基となっているイミダゾリル化合物を相当する酸と０
℃〜１００℃で混合することによシ調製されうる。
本発明はまた式Ｉの化合物またはこれら化合物の薬学的
に使用しうる酸付加塩を貧有する薬学的生成物にも関す
る。本発明による薬学的生成物は経口または直腸用のよ
うな経腸投与のための生成物、または薬学的に活性な化
合物をそれら自体としてかまたは慣用の楽学的に使用し
うる賦形剤と一緒に含有する非経口投与のための生成物
である。
に使用しうる酸付加塩を貧有する薬学的生成物にも関す
る。本発明による薬学的生成物は経口または直腸用のよ
うな経腸投与のための生成物、または薬学的に活性な化
合物をそれら自体としてかまたは慣用の楽学的に使用し
うる賦形剤と一緒に含有する非経口投与のための生成物
である。
好都合には、活性化合物の薬学的製剤は、例えは錠剤、
被覆錠、カプセル、生薬、顆粒、溶液、乳濁液または懸
濁液のような所望の投与に適した個々の薬用焉の形態で
ある。化合物の薬用量は通常１回量当り１〜５００■好
ましくは５〜１５０■であシ、そして１日１〜数回好ま
しくは２〜６回投与されうる。本発明による化合物の製
造は後述の例により一層詳細に説明される。融点はビュ
ヒ（Ｂｕｃｈｉ） ５ ｉ ０型融点測定装置を用いて
測定され、そして摂氏にて示されかつ未楠正である。工
Ｒスペクトルはパーキン−エル−ｖ −（Ｐｅｒｋｉｎ
−Ｅｌｍｅｒ） ２５７型装置を用いて記録されそして
マススペクトルはバリア７ＣＶａｒｉａｎ）ＭＡＴ−３
１１−Ａ （７０ｅＶ）型装置を用いて測定された。
被覆錠、カプセル、生薬、顆粒、溶液、乳濁液または懸
濁液のような所望の投与に適した個々の薬用焉の形態で
ある。化合物の薬用量は通常１回量当り１〜５００■好
ましくは５〜１５０■であシ、そして１日１〜数回好ま
しくは２〜６回投与されうる。本発明による化合物の製
造は後述の例により一層詳細に説明される。融点はビュ
ヒ（Ｂｕｃｈｉ） ５ ｉ ０型融点測定装置を用いて
測定され、そして摂氏にて示されかつ未楠正である。工
Ｒスペクトルはパーキン−エル−ｖ −（Ｐｅｒｋｉｎ
−Ｅｌｍｅｒ） ２５７型装置を用いて記録されそして
マススペクトルはバリア７ＣＶａｒｉａｎ）ＭＡＴ−３
１１−Ａ （７０ｅＶ）型装置を用いて測定された。
例 １
６−（５−（１−イミダゾリルメチル）−チェノ−２−
イル〕−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒＦロー
ピリダジン ａ）４−（５−（１−イミダゾリルメチル）−チェ、／
−２−イルＪ−４−オキソ酪酸メチルエステルから このエステル７．３゛り、酸化バリウム０．２ ｔ 。
イル〕−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒＦロー
ピリダジン ａ）４−（５−（１−イミダゾリルメチル）−チェ、／
−２−イルＪ−４−オキソ酪酸メチルエステルから このエステル７．３゛り、酸化バリウム０．２ ｔ 。
ヒドラジ／水化物１．６ｖおよびエタノール６゜ｄから
なる混合物を０℃で１０分間そして次に室温で２０時間
攪拌し、そして次に還流下に４時間加熱する。この混合
？！ｌを冷却したのち、溶媒を除去しそして残留物を水
にと９そしてクロロホルムで抽出する。クロロポルム相
全水況し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして濃縮する。残留
物をエタノールからく）返し再結晶することにょシ精與
−ｆ、ｂ。収！２．７２Ｆ、融点１８６℃、ＩＲ（ＫＢ
ｒ中 ） ： １６７ Ｑｃｍ−ｉ ％ ＭＢ
Ｃｍ／ｆ３）：２６０ＣＭ十％ ２２％）、１９６（１
００％）、１５１（１５％）、１２２（３９％）。
なる混合物を０℃で１０分間そして次に室温で２０時間
攪拌し、そして次に還流下に４時間加熱する。この混合
？！ｌを冷却したのち、溶媒を除去しそして残留物を水
にと９そしてクロロホルムで抽出する。クロロポルム相
全水況し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして濃縮する。残留
物をエタノールからく）返し再結晶することにょシ精與
−ｆ、ｂ。収！２．７２Ｆ、融点１８６℃、ＩＲ（ＫＢ
ｒ中 ） ： １６７ Ｑｃｍ−ｉ ％ ＭＢ
Ｃｍ／ｆ３）：２６０ＣＭ十％ ２２％）、１９６（１
００％）、１５１（１５％）、１２２（３９％）。
ｂ）４−（５−（１−イミダプリルメチル）−チェノ−
２−イル〕−４−オキノ酪酸から上記の酸１５ｆを水５
〇−中に懸濁させ、ヒドラジン水化物３．４５’を加え
そしてこの混合物を９０℃で２時間撹拌する。混合物を
冷却後、これをクロロホルムで抽出しそしてクロロホル
ム相を水洗し、Ｎａ２８０４で乾燥しそして濃縮乾固す
る。収１ｋ １Ｄ、 ９ ｙ、融点１８７〜１８８℃０
出発化合物の調製 ４−（５−（１−イミダゾリルメチル）−チェノ−２−
イル〕−４−オキソＰｉ６敵メチルエステル１．２−ジ
クロロエタン２４〇−中の塩化アルεニウム５五５ｔの
懸濁液中に水冷下にコハク酸メチルエステルクロライド
１９５１そして次に１．２−ジクロロエタン２０〇−中
の１−（チェノ−２−イルメチル）−イミダソール２０
ｆの溶液を滴下する。次にこの混合物を５０℃で３時間
攪拌する◎これを冷却後、反応混合物をエチレ／ジアミ
／四酢酸１４７．３Ｆおよび氷５００Ｖからなる混合物
中にかきまぜ入れそして希水酸化ナトリウム溶液の添加
により ｐＨ約８となす。
２−イル〕−４−オキノ酪酸から上記の酸１５ｆを水５
〇−中に懸濁させ、ヒドラジン水化物３．４５’を加え
そしてこの混合物を９０℃で２時間撹拌する。混合物を
冷却後、これをクロロホルムで抽出しそしてクロロホル
ム相を水洗し、Ｎａ２８０４で乾燥しそして濃縮乾固す
る。収１ｋ １Ｄ、 ９ ｙ、融点１８７〜１８８℃０
出発化合物の調製 ４−（５−（１−イミダゾリルメチル）−チェノ−２−
イル〕−４−オキソＰｉ６敵メチルエステル１．２−ジ
クロロエタン２４〇−中の塩化アルεニウム５五５ｔの
懸濁液中に水冷下にコハク酸メチルエステルクロライド
１９５１そして次に１．２−ジクロロエタン２０〇−中
の１−（チェノ−２−イルメチル）−イミダソール２０
ｆの溶液を滴下する。次にこの混合物を５０℃で３時間
攪拌する◎これを冷却後、反応混合物をエチレ／ジアミ
／四酢酸１４７．３Ｆおよび氷５００Ｖからなる混合物
中にかきまぜ入れそして希水酸化ナトリウム溶液の添加
により ｐＨ約８となす。
相を分離しそして刹機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥しそして
濃縮する。残留物をヘキサンと攪拌することにより抽出
すると無色結晶が得られる。収量２６．５ ？、融点６
９〜７０℃、工Ｒ（ＫＢｒ中戸１Ｚ２０および１６５５
Ｃ１１−’ 、ＭＢＣ，ｍ／ｅ）：２７８（Ｍ＋、３２
％）、２４７（１７％）、２１１（１００％）。
濃縮する。残留物をヘキサンと攪拌することにより抽出
すると無色結晶が得られる。収量２６．５ ？、融点６
９〜７０℃、工Ｒ（ＫＢｒ中戸１Ｚ２０および１６５５
Ｃ１１−’ 、ＭＢＣ，ｍ／ｅ）：２７８（Ｍ＋、３２
％）、２４７（１７％）、２１１（１００％）。
４−（５−（１−’Ｉεダゾリルメチル）−チェノ−２
−イルＪ−４−オキン醋酸 ４−４５−（１−イミダゾリルメチル）−チェノ−２−
イルＪ−４−オキソ酪酸メチルエステル４．１７ｒ、水
酸化ナトリウムＣＪ、８？およびメタノール２０ｍ１か
らなる混合物を室温で８時間撹拌丁な。次に溶媒を除去
しそして残留物を水にとる。浴液をクロロホルムで数回
抽出し、そしてクロロホルム相を捨てる。水溶液に希塩
酸を添加してｐＨ約７となしそして濃縮乾固する。
−イルＪ−４−オキン醋酸 ４−４５−（１−イミダゾリルメチル）−チェノ−２−
イルＪ−４−オキソ酪酸メチルエステル４．１７ｒ、水
酸化ナトリウムＣＪ、８？およびメタノール２０ｍ１か
らなる混合物を室温で８時間撹拌丁な。次に溶媒を除去
しそして残留物を水にとる。浴液をクロロホルムで数回
抽出し、そしてクロロホルム相を捨てる。水溶液に希塩
酸を添加してｐＨ約７となしそして濃縮乾固する。
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ ０
ＨＣ１５／メタノール）により精製する。収量１．４
ｆ ％融点２０５〜２０５℃（分解）、工Ｒ（ＫＢｒ中
）： １７００および１６６０２″″１、Ｍｅ （ｍ／
ｅ Ｊ ： ２６４（Ｍ＋、１．５％）、２２０（６％
）、１９７（１００％）、１９２（２７％）、１５１（
４０％）、１２４（２６％）、９７（４１％）。
ＨＣ１５／メタノール）により精製する。収量１．４
ｆ ％融点２０５〜２０５℃（分解）、工Ｒ（ＫＢｒ中
）： １７００および１６６０２″″１、Ｍｅ （ｍ／
ｅ Ｊ ： ２６４（Ｍ＋、１．５％）、２２０（６％
）、１９７（１００％）、１９２（２７％）、１５１（
４０％）、１２４（２６％）、９７（４１％）。
例 ２
６−（５−［２−（１−イミダゾリル）−エチル〕−テ
エンー２−イル〕−６−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ピリダシ／ ４−（５−（２−（１−イはダゾリル）−エチルコーチ
エン−２−イル〕−４−オキソ酪酸４．２ｔを水１〇−
中に懸濁させ、ヒドラジン水化物α８ｔを加えそしてこ
の混合物を９０℃で２時間攪拌する。混合物を冷却後、
クロロホルムで抽出する。クロロホルム相を水洗し、
Ｎａ２Ｅ＋０４で乾燥しそして濃縮乾固させる。収ｉ′
５．３Ｆ。
エンー２−イル〕−６−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ピリダシ／ ４−（５−（２−（１−イはダゾリル）−エチルコーチ
エン−２−イル〕−４−オキソ酪酸４．２ｔを水１〇−
中に懸濁させ、ヒドラジン水化物α８ｔを加えそしてこ
の混合物を９０℃で２時間攪拌する。混合物を冷却後、
クロロホルムで抽出する。クロロホルム相を水洗し、
Ｎａ２Ｅ＋０４で乾燥しそして濃縮乾固させる。収ｉ′
５．３Ｆ。
融点１２７℃、工Ｒ（ＫＢｒ中） ： １６７０ｃｍ−
’ ％ ＭＳ（１’ｅ）：２７４ （Ｍ＋、５２％）、
２４６（３％）、２０６（９％）、１９３（１００％）
、１５１（２１％）、１３５（９％）、１２２（１８％
）。
’ ％ ＭＳ（１’ｅ）：２７４ （Ｍ＋、５２％）、
２４６（３％）、２０６（９％）、１９３（１００％）
、１５１（２１％）、１３５（９％）、１２２（１８％
）。
ψｌ６
６−（５−（５−（１−イミダゾリル）−ペンチルクー
チェ／−２−イル）−３−オキソ−２＊、５．４１５−
テトラヒドロ−ピリダジン４−（５−（５−（１−イミ
ダゾリル）−ペンチルクーチェ／−２−イル） −４−
、！ｌ−キソ酪ｍ１２４を水１０ｄ中に懸濁させ、ヒド
ラジノ水化物０５２ｔを加えそしてこの混＠−物を９０
℃で２時間情拌する。この混合物を冷却後、生成した沈
殿を吸引濾過し、水洗しそして乾燥する。収Ｊ！２．５
ｆ％ｌｆｉ点１１４℃０例 ４ ６−（５−（８−（１−イミダゾリル）−オクチルコー
チエン−２−イル）−３−オキソ−２，５，４，５−テ
トラヒドロ−ピリダジン４−（５−（８−（１−イばダ
ゾリル）−オクチルコーチエン−２−イル）−４−オキ
ソ酪酸１．８ ｔを水１０ｄ中に懸濁させ、ヒドラジン
水化物ＣＬ２６ｆを加えそしてこの混合物を９０℃で２
時間攪拌する。この混合物を冷却後、生成した沈殿を吸
引濾過し、水洗しそして乾燥する。収量ｏ、ｂｙ％ｗｘ
点１０３〜１０５℃、工Ｒ（ＫＢｒ中）：１ ６９０７
７１！−’ 、ＭＳ（ｍ７’ｅ）：３５８（Ｍ＋、
１００％）、３２５（６９％）、２８８（９２％）％２
０７（１１％）、１９３（３６％）％１７９（１７％）
、１６５（１６％）％１５１（３４％）％１３７（２５
％）、１２３（３３％）、１０９（４３％）。
チェ／−２−イル）−３−オキソ−２＊、５．４１５−
テトラヒドロ−ピリダジン４−（５−（５−（１−イミ
ダゾリル）−ペンチルクーチェ／−２−イル） −４−
、！ｌ−キソ酪ｍ１２４を水１０ｄ中に懸濁させ、ヒド
ラジノ水化物０５２ｔを加えそしてこの混＠−物を９０
℃で２時間情拌する。この混合物を冷却後、生成した沈
殿を吸引濾過し、水洗しそして乾燥する。収Ｊ！２．５
ｆ％ｌｆｉ点１１４℃０例 ４ ６−（５−（８−（１−イミダゾリル）−オクチルコー
チエン−２−イル）−３−オキソ−２，５，４，５−テ
トラヒドロ−ピリダジン４−（５−（８−（１−イばダ
ゾリル）−オクチルコーチエン−２−イル）−４−オキ
ソ酪酸１．８ ｔを水１０ｄ中に懸濁させ、ヒドラジン
水化物ＣＬ２６ｆを加えそしてこの混合物を９０℃で２
時間攪拌する。この混合物を冷却後、生成した沈殿を吸
引濾過し、水洗しそして乾燥する。収量ｏ、ｂｙ％ｗｘ
点１０３〜１０５℃、工Ｒ（ＫＢｒ中）：１ ６９０７
７１！−’ 、ＭＳ（ｍ７’ｅ）：３５８（Ｍ＋、
１００％）、３２５（６９％）、２８８（９２％）％２
０７（１１％）、１９３（３６％）％１７９（１７％）
、１６５（１６％）％１５１（３４％）％１３７（２５
％）、１２３（３３％）、１０９（４３％）。
以下の化合物が例１〜４と同様にして調製される。
５、 ６−（５−（５−（１−イミダゾリル）−プロピ
ルコーチエン−２−イル）−３−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ピリダジン、６、 ６−（５−（４
−（１−イばダゾリル）−ブチルクーチエン−２−イル
）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリ
ダジン、７、 ６−（５−（６−（１−イミダゾリル）
−へキシルツーチェ／−２−イル）−６−オキソ−２，
６，４，５−’テトラヒドローピリダジン、ａ ６−
（５−（７−（１−イミダゾリル）−へブチルクーチェ
／−２−イル）−３−オキノー２．５，４．５−テトラ
ヒドロービリタ゛シン、９、 ６−（５−（８−（１−
イばダゾリル）−オクチル〕−テエンー２−イル）−６
−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロ−ビリダシ／
％ＩＱ、 ６− （５−（９−（１−イずダゾリル）
−ノニルコーチエン−２−イル）−３−オキノー２．３
．４．５−テトラヒドロ−ビリダシ／、１１、 ６−（
５−（１０−（１−イミダゾリル）−デシルコーチエン
−２−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、１２、 ６−（５−（１１−（１−
イばダゾリル）−ウンデシルコーチエン−２−イル）−
３−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロ−ピリダジ
ン、および １３、 ６−（５−（１２−（１−イミダゾリル）−ド
デシル〕−テエンー２−イル）−５−オキソ−２，５，
４，５−テトラヒドロ−ピリダジン。
ルコーチエン−２−イル）−３−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ピリダジン、６、 ６−（５−（４
−（１−イばダゾリル）−ブチルクーチエン−２−イル
）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリ
ダジン、７、 ６−（５−（６−（１−イミダゾリル）
−へキシルツーチェ／−２−イル）−６−オキソ−２，
６，４，５−’テトラヒドローピリダジン、ａ ６−
（５−（７−（１−イミダゾリル）−へブチルクーチェ
／−２−イル）−３−オキノー２．５，４．５−テトラ
ヒドロービリタ゛シン、９、 ６−（５−（８−（１−
イばダゾリル）−オクチル〕−テエンー２−イル）−６
−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロ−ビリダシ／
％ＩＱ、 ６− （５−（９−（１−イずダゾリル）
−ノニルコーチエン−２−イル）−３−オキノー２．３
．４．５−テトラヒドロ−ビリダシ／、１１、 ６−（
５−（１０−（１−イミダゾリル）−デシルコーチエン
−２−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ピリダジン、１２、 ６−（５−（１１−（１−
イばダゾリル）−ウンデシルコーチエン−２−イル）−
３−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロ−ピリダジ
ン、および １３、 ６−（５−（１２−（１−イミダゾリル）−ド
デシル〕−テエンー２−イル）−５−オキソ−２，５，
４，５−テトラヒドロ−ピリダジン。
例 １４
６−（５−（１−イミダゾリルメチル）−テエンー２−
イル〕−３−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロー
ビリダジンの７マル酸塩 エタノール３ａｄ中の６−（５−（１−イミダゾリルメ
チル）−チェ：／−２−イル）−３−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ピリダジン１．５ｆおよびフマ
ル酸Ｑ、６６ｖの混会物を透明な溶液が形成されるまで
還流下に約６０分間加５ｓＰ−する。溶液を冷却すると
塩が晶出し、これを吸引濾過しそして乾燥する。収ｆ１
．６ｒ％融点１８２℃、工Ｒ（ＫＢｒ中） ： １６７
０！−１゜蓚酸塩、コハク酸塩、マロ／酸堪等および無
機塩例えば塙酸壇、ヒドロ硫ば＠等は例・えは例１４と
同様にして調製さ扛うる。
イル〕−３−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロー
ビリダジンの７マル酸塩 エタノール３ａｄ中の６−（５−（１−イミダゾリルメ
チル）−チェ：／−２−イル）−３−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ピリダジン１．５ｆおよびフマ
ル酸Ｑ、６６ｖの混会物を透明な溶液が形成されるまで
還流下に約６０分間加５ｓＰ−する。溶液を冷却すると
塩が晶出し、これを吸引濾過しそして乾燥する。収ｆ１
．６ｒ％融点１８２℃、工Ｒ（ＫＢｒ中） ： １６７
０！−１゜蓚酸塩、コハク酸塩、マロ／酸堪等および無
機塩例えば塙酸壇、ヒドロ硫ば＠等は例・えは例１４と
同様にして調製さ扛うる。
特許出願人 デー・ナツタ−マン・ラント・シー・ゲ
ゼルシャフト・ミツト・ベシュレン クテル・ハ７ン／グ 代 理 人 弁理士 山 下 、・阜第１
頁の続き ｏＩｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号／／
（Ｃ０７Ｄ ４０９／１４ ３３１００ ３７１００ ３３３１００ ） ０発 明 者 ゲルト・ヒルポル ドイツ連邦共和国デー−５０００ケ ルン３０デーメル・シュトラ−セ ロ ０発 明 者 フーゴ・フリーエ ドイツ連邦共和国デー−５０４２エ ルフトシユタトーレヒエニツヒ ・アム・ブルクフエルト９４アー ＠ｌ！ 間者 ヨーゼフ・ペーテル・レールドイツ
連邦共和国デー−４０１０ヒ ルデン・ヘンケンハイデ５５
ゼルシャフト・ミツト・ベシュレン クテル・ハ７ン／グ 代 理 人 弁理士 山 下 、・阜第１
頁の続き ｏＩｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号／／
（Ｃ０７Ｄ ４０９／１４ ３３１００ ３７１００ ３３３１００ ） ０発 明 者 ゲルト・ヒルポル ドイツ連邦共和国デー−５０００ケ ルン３０デーメル・シュトラ−セ ロ ０発 明 者 フーゴ・フリーエ ドイツ連邦共和国デー−５０４２エ ルフトシユタトーレヒエニツヒ ・アム・ブルクフエルト９４アー ＠ｌ！ 間者 ヨーゼフ・ペーテル・レールドイツ
連邦共和国デー−４０１０ヒ ルデン・ヘンケンハイデ５５
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式ｌ （式中ｍは１〜１２の整数である）會肩すゐ６−（５−
Ｌω−（１−イミダゾリル）−アルキルコーチエン−２
−イル）−５−オキノー ２，５．４．５−テトラヒド
ロ−ピリダジンおよび無＠まｆｃは有機酸とのその酸付
加塩。 ２）６−（５−（１−イばダゾリルメチル）−チェ／−
２−イルＪ−３−オキソ−２，５，４，５−テトラヒド
ロ−ピリダシ／およびその薬学的に受容しうる塩である
前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３） ６− （５−（２−（１−イミダゾリル）−エ
チル〕−チェ／−２−イルＪ−６−オキソ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ピリダジンおよびその薬学的に受
容しつる塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ４） ６− （５−（５−（１−イばダゾリル）−プ
ロピルコーチエン−２１ル）−３−オキソ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ピリダジンおよびその薬学的に受
容しうる塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ５）６−＜５−Ｃ４−Ｃ１−イミダゾリル）−ブチルコ
ーチエン−２−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ピリダシ／およびその薬学的に受容しう
る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６） ６− （５−（５−（１−イミダゾリル）−Ｒ
ノチル〕−チェノ−２−イル）−３−オキソ−２，６，
４，５−テトラヒドロ−ピリダジンおよびその薬学的に
受容しうる塩である前記特許請求の範囲第１順記載の化
合物。 ７）６−（，５−（６−（１−イミダゾリル）−へキシ
ルツーチェ／−２−イル）−６−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ピリダジンおよびその薬学的に受容
しうる塩である前記特許請求の範１第１項記載の化合物
。 ８） ６− （５−（７−（１−イミダゾリル）−へ
ブチルコーチエン−２−イル）−６−オキノー２．５．
４．５−テトラヒドロ−ピリダジンおよびその薬学的に
受容しうる塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化
合物＠ ９） ６− （５−（８−（１−イミダゾリル）−オ
クチルツーチェ／−２−イル）−３−オキソ−２，５，
４，５−テトラヒドロービリタジ／およびその薬学的に
受容しうる塩でべる前記特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 １０） ６− （５−（９−（１−イミダゾリル）−
ノニルコーチエン−２−イル） −５−ｙｔ＋７−２．
３，４．５−テトラヒドロ−ピリダジンおよびその薬学
的に受容しうる塩である前記特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １１） ６−（５−［１０−（１−イミダゾリル）−
デシルクーチェ／−２−イル）−３−オキソ−２，５，
４，５〜テトラヒドロ−ピリダジンおよびその薬学的に
受答しうる塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 １２） ６− （５−（１１−（１−イミダゾリル）
−ウンデシルクーチエン−２−イル）−６−オキソ−２
，６，４，５−テトラヒドロービリタジンおよびその薬
学的に受容しうる塩である前記特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 １３） ６− （５−（１２−（１−イぐダゾリル）
−ドテシル〕−テエンー２−イル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ピリダジンおよびその薬学
的に受容しうる塩である前記特許請求の範囲第１項記戦
の化合物。 １４）一般式■ （式中ｍは式Ｊにおいて示さｎだ、！味を有しそしてＲ
は水累またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表わす）を有する４
−（５−（ω−（１−イばダゾリル）−アルキルクーチ
エン−２−イル）−４−オキソ酪酸またはそのエステル
を水性、水性−アルコール性またはアルコール性媒体中
であるいは不活性の有＠溶媒またはそれと水またはアル
コールとの混合物中で０″〜１５０℃の温度で、適当な
らはアばノリシスおよび縮合反応に慣用の触媒の１種類
を用いてヒドラジ／、その水化物または塩と反応させる
ことを特徴とする、前記特許請求の範囲第１〜１５項に
記載の化付物の製法。 １５）薬学的に適当な希釈剤または賦形剤と一緒に前記
特許請求の範囲第１〜１５項記載の化合物またはその化
合物の薬学的に受容しうる堵を含有することを％徴とす
る楽芋的製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE31302521 | 1981-07-31 | ||
| DE19813130252 DE3130252A1 (de) | 1981-07-31 | 1981-07-31 | 6-(5-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5826885A true JPS5826885A (ja) | 1983-02-17 |
Family
ID=6138200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57132284A Pending JPS5826885A (ja) | 1981-07-31 | 1982-07-30 | ６−｛５−〔ω−（１−イミダゾリル）−アルキル〕−チエン−２−イル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラビドロ−ピリタジン化合物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4504479A (ja) |
| EP (1) | EP0071059B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5826885A (ja) |
| AT (1) | ATE22445T1 (ja) |
| DE (1) | DE3130252A1 (ja) |
| DK (1) | DK157549C (ja) |
| GR (1) | GR76191B (ja) |
| IE (1) | IE53469B1 (ja) |
| ZA (1) | ZA824882B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041674A (ja) * | 1983-06-10 | 1985-03-05 | ア−・ナツタ−マン・ウント・シ−・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 置換６−（チエン−２−イル）−３（２ｈ）−ピリダジノンおよびそれらの製法 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3212304A1 (de) * | 1982-04-02 | 1983-10-06 | Nattermann A & Cie | Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3241102A1 (de) * | 1982-11-06 | 1984-05-10 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3310197A1 (de) * | 1983-03-21 | 1984-09-27 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Substituierte 3-mercapto-pyridazine und deren 3-alkylthioderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US4599332A (en) * | 1983-12-07 | 1986-07-08 | Warner-Lambert Company | 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds |
| DE3401911A1 (de) * | 1984-01-20 | 1985-08-01 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Substituierte 4,5-dihydro-6-vinyl-3(2h)-pyridazinone und 6-vinyl-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US4783463A (en) * | 1985-10-23 | 1988-11-08 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure |
| US4826835A (en) * | 1985-10-23 | 1989-05-02 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure |
| US4970210A (en) * | 1987-07-17 | 1990-11-13 | Abbott Laboratories | Triazinone lipoxygenase compounds |
| US20180104220A1 (en) * | 2015-04-24 | 2018-04-19 | Medshine Discovery Inc. | Imidazole compound |
| WO2018072702A1 (zh) * | 2016-10-20 | 2018-04-26 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 一种咪唑类化合物的晶型、盐型及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1383906A (en) * | 1971-02-22 | 1974-02-12 | Bdh Pharmaceuticals Ltd | Pyridazinones |
| BE790106A (fr) * | 1971-10-14 | 1973-04-13 | Basf Ag | Dihydropyridazones, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques |
| US4057634A (en) * | 1974-01-24 | 1977-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Antiprotozoal(1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyridazines |
| JPS5951943B2 (ja) * | 1978-08-21 | 1984-12-17 | キツセイ薬品工業株式会社 | 新規なイミダゾ−ル誘導体 |
| DE3005287A1 (de) * | 1980-02-13 | 1981-08-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| US4353905A (en) * | 1981-09-17 | 1982-10-12 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones |
-
1981
- 1981-07-31 DE DE19813130252 patent/DE3130252A1/de active Granted
-
1982
- 1982-07-06 IE IE1633/82A patent/IE53469B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 AT AT82106110T patent/ATE22445T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 ZA ZA824882A patent/ZA824882B/xx unknown
- 1982-07-08 EP EP82106110A patent/EP0071059B1/de not_active Expired
- 1982-07-12 US US06/397,090 patent/US4504479A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-12 GR GR68728A patent/GR76191B/el unknown
- 1982-07-30 JP JP57132284A patent/JPS5826885A/ja active Pending
- 1982-07-30 DK DK343482A patent/DK157549C/da not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041674A (ja) * | 1983-06-10 | 1985-03-05 | ア−・ナツタ−マン・ウント・シ−・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 置換６−（チエン−２−イル）−３（２ｈ）−ピリダジノンおよびそれらの製法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| DE3130252C2 (ja) | 1989-04-27 |
| US4504479A (en) | 1985-03-12 |
| IE53469B1 (en) | 1988-11-23 |
| DK157549C (da) | 1990-06-11 |
| EP0071059A3 (en) | 1984-03-21 |
| DK343482A (da) | 1983-02-01 |
| DK157549B (da) | 1990-01-22 |
| ZA824882B (en) | 1983-04-27 |
| ATE22445T1 (de) | 1986-10-15 |
| EP0071059B1 (de) | 1986-09-24 |
| EP0071059A2 (de) | 1983-02-09 |
| IE821633L (en) | 1983-01-31 |
| GR76191B (ja) | 1984-08-03 |
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