JPH01186823A - 薬物透過性物質の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ドラッグデリバリ−システム（ＤＯＳ）に用
いられる、薬物を経時的に徐々に放出する薬物投与剤を
形成するために好適な薬物透過性物質の製造方法に関す
る。

〔従来の技術〕

現在において、薬物を経時的に徐々に放出する薬物投与
剤の代表的なものとしては、薬物透過性物質よりなる基
剤中に薬物を混合してなるいわゆるマトリクス型のもの
と、薬物を収納した薬物リザーバー（薬物貯蔵層）の薬
物透過層を薬物透過性物質によって形成してなるいわゆ
るリザーバー型のものとが知られている。

近年において、斯、かる薬物投与剤を形成するための薬
物透過性物質としては、一般に薬物との親和性が高くて
優れた薬物透過性を示し、しかも人体に対して殆ど悪影
響を与えないことから、シリコーンゴムが注目されてき
ている。

しかしながら、シリコーンゴムよりなる薬物透過性物質
は、親油性の薬物に対してはきわめて良好な薬物透過性
または放出性を示すけれども、親水性の薬物に対しては
、通常、良好な薬物透過性または放出性を示すものでは
ない。

斯かる事情から、親水性薬物の透過または放出を促進さ
せるために、シリコーンゴムよりなる薬物透過性物質に
種々の水溶性添加剤を添加することが試みられており、
例えば特開昭５９−４４３１０号、特開昭５９−１０４
３１４および特開昭６０−１２３４１６号公報などにお
いて提案がなされている。

しかしながら、これらの技術においては、水溶性添加剤
が添加されることにより、シリコーンゴムの良好な特質
が減殺され、あるいは低下するという問題点があり、必
ずしも十分な薬物透過性を有する薬物透過性物質を得る
ことはできない。

また、水溶性添加剤が添加されたシリコーンゴムよりな
る薬物透過性物質は、水溶性添加剤が水を吸収するため
に体積が大きく増加するようになり、この結果、当該薬
物透過性物質による薬物投与剤が適用された部位にふい
て膨張するため、当該薬物投与剤をインブラント（埋め
込み）した場合には、そのインブラントした患部の組織
あるいは臓器が圧迫されるという問題点がある。

〔発明の目的〕

本発明は、以上のような問題点を有さす、例えばマトリ
クス型薬物投与剤の基剤あるいはりザーバー型薬物投与
剤の薬物透過層を形成するものとして優れた特性を具え
た薬物透過性物質を容易に製造することのできる方法を
提供することを目的とする。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明においては、硬化性シリコーンゴムと、ポリビニ
ルアルコール（以下「ＰｖＡ」と記す）の含水物（以下
「含水ＰＶＡＪと記す）とよりなる混合物に対し、前記
シリコ、−ンゴムを硬化させる硬化処理および前記含水
ＰＶＡをゲル化させる低温処理を施すことを特徴とする
方法によって薬物透過性物質を製造する。

〔効果〕

以上のような方法によって製造される薬物透過性物質は
、低温処理によって結晶化されゲル化されたＰＶＡの含
水ゲルと、硬化されたシリコーンゴムとよりなるもので
あり、しかもＰＶＡの含水ゲルが多量の水を含有するた
め、対象とされる薬物が親水性薬物である場合において
も、優れた透過性または放出性が発揮される。しかも、
そのように多量の水を含んでいるにもかかわらず、ＰＶ
Ａが低温処理によって結晶化されたものであるため、シ
リコーンゴムがＰＶＡの水による悪影響を受けることが
なく、シリコーンゴムの良好な特性が著しく失われるこ
とがない。また適用部位において体積が増加するような
こともない。

更に、ＰＶＡの含水ゲルの割合を調節することにより、
親水性薬物の放出の程度あるいは速度をコントロールす
ることも可能である。

以上のような優れた効果が奏される理由Ｉ！、シリコー
ンゴム中において分散されているＰＶＡの含水ゲルが、
親水性薬物に対し、より高い移送性を有するチャンネル
を形成し、従って良好な薬物透過性が発揮されると共に
、ＰＶＡの含水ゲルは低温処理によって結晶化されてい
るため、これに含有される水がシリコーンゴムに悪影響
を与えることがないからであると考えられる。

以下、本発明について具体的に説明する。

本発明方法の典型的な一例においては、例えばオートク
レーブを用い、ＰＶＡの粉末を高温で水に溶解させてＰ
ＶＡの水溶液を調製する。そしてこのＰＶＡの水溶液を
硬化性シリコーンゴムに添加して混合し、更にシリコー
ンゴムの硬化剤並びに必要に応じて用いられる添加成分
を添加し混合して組成物を調製する。ここに、添加成分
とじては例えば、界面活性剤、水溶性添加剤などが挙げ
られる。

次に、この組成物に対して、当該シリコーンゴムの硬化
処理を施して当該シリコーンゴム成分を架橋させると共
に、全体を低温処理することにより含水ＰＶＡをゲル化
させて結晶化された含水ゲルを形成させ、これによって
薬物透過性物質を得る。

本発明の薬物透過性物質は、薬物投与剤を形成するため
に好ましく用いられるが、例えば本発明の薬物透過性物
質を基剤として用いてマトリクス型薬物投与剤を製造す
る場合には、硬化処理力よび低温処理する前のＰＶＡと
シリコーンゴムとの混合物に、目的とする薬物を混入す
ればよい。この場合において、薬物は基剤中に分散若し
くは溶解された状態で含有されることとなる。

以上において、シリコーンゴムとしては種々の硬化性シ
リコーンゴムを用いることができるが、薬物の耐熱性の
点から、特に室温硬化型シリコーンゴムを用いるのが好
ましい。具体的なシリコーンゴムとしては、付加重合型
ミラブルタイプシリコーンゴム、付加重合型液状シリコ
ーンゴム、脱アルコール縮合反応型液状シリコーンゴム
、脱酢酸縮合反応型１液性シリコーンゴムなどを挙げる
ことができるが、これらに限定されるものではない。

またＰＶＡとしては、重合度１ｏｏｏ以上、けん偏度９
５モル以上のものを好ましく用いることができる。そし
てＰＶＡの含水ゲルとしては、含水率が７０％〜９５％
、好ましくは８０％〜９０％のものを用い□るのが好ま
しい。含水率が７０％未満の場合には、。

親水性薬物に対して良好な薬物透過性が得られない場合
がある。

薬物としては任意のものを用いることができ、特に制限
されるものではない。本発明の薬物透過性物質は、特に
親水性薬物に対して優れた薬物透過性を示すが、同時に
親油性薬物に対しても良好な薬物透過性を有するので、
親油性薬物のための薬物透過性物質として用いることも
できる。

好ましく用いられる親水性薬物の具体例とじては、次の
ものを挙げることができる。

鎮核薬ニ リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸エフェ
ドリン、臭化水、素酸デキストロメトルファン、その他
。

鎮痛薬： 塩酸モルヒネ、塩酸オキシコドン、塩酸ヒドロモルフア
ン、塩酸ナロキソン、塩酸ペチジン、その他。

解熱鎮痛薬： アスピリン、ツェナセチン、サリチル酸ナトリウム、ア
セトアミノフェン、アンチピリン、アミノピリン、その
他。

鎮痛消炎剤： インドメタシン、オキシフェンブタシン、サリチル酸、
イブプロフェン、メフェナム酸、ケトプロフェン、フル
フェナム酸、アセトアミノフェン、フェニルブタシン、
その他。

抗ヒスタミン剤： 塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸フェニラミン、マ
レイン酸クロルフェニラミン、その他。

精神安定剤ニ ブロムジエチルアセチル尿素、塩酸クロルプロマジン、
塩酸チオリダジン、マレイン酸アセチルプロマシン、メ
プロバメート、塩酸イミプラミン、ジアゼパム、その他
。

抗うつ薬： 塩酸イミプラミン、塩酸アミトリブチリン、その他。

催眠鎮静薬： フェノバルビクールナトリウム、アモバルビタールナト
リウム、パルビタールナトリウム、その他。

動揺病薬： 臭化水素酸スコポラミン、塩酸プロメタシン、その他。

抗てんかん薬： エトトイン、トリメタジオン、エトサクシミド、その他
。

抗生物質： ペニシリン、硫酸フラジオマイシン、エリスロマイシン
、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、ゲンタマ
イシン、そのイ也。

抗菌剤： 塩化ペンデルコニウム、ナイスクチン、ニトロフラゾン
、アセトスルファミン、その他。

麻酔薬： 塩化リドカイン、塩化ジブカイン、塩酸ブロロカイン、
その他。

抗不整脈薬： 硫酸キニジン、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン、その
他。

抗高血圧薬： 塩酸クロニジン、塩酸プロプラノロール、塩酸オキシブ
レノロール、塩酸アルプレノロール、ピンドロール、塩
酸ブフラノロール、その他。

緑内障薬： 塩酸ピロカルピン、その他。

ビタミン剤ニ リン酸リボフラビン、アスコルビン酸、塩酸チアミン、
塩酸ピリドキシン、その他。

降圧利尿薬： アセタゾラミド、ヒドロクロロチアジド、その他。

本発明の薬物透過性物質を得るための、シリコーンゴム
と含水ＰＶＡとの混合処理は、任意の手段を用いて達成
することができる。

またシリコーンゴムの硬化処理は、例えば１００℃以下
の飽和水蒸気中、または常温の大気中など、使用するシ
リコーンゴムの種類に応じた条件で行われる。シリコー
ンゴムには硬化触媒を含有させることが一般に好ましく
、斯かる硬化触媒としては、例えば、塩化白金酸などの
白金化合物、スタナ°スオクテートなどのカルボン酸金
属塩などを挙げることができる。

また含水ＰＶＡをゲル化させるための低温処理は、通常
、組成物を一５℃以下の温度で５時間以上にわたり凍結
処理し、それに続き、１０℃以下の温度で１０時間以上
放置することによって行われる。

この低温処理によってＰＶＡが結晶化してゲル化する。

含水ＰＶＡとシリコーンゴムとの組成物における含水Ｐ
ＶＡの量は、含水ＰＶＡとシリコーンゴムとの合計を基
準として５１５０重量％、特に１０％〜３０重量％であ
ることが好ましい。ここで、含水ＰＶＡの添加量が５重
量％未満の場合には、得られる薬物透過性物質の親水性
薬物に対する薬物透過性または放出性が低く一目的とす
る効果を十分に得ることができない。また、含水ＰＶＡ
の添加量の上限は、対象とされる薬物の種類、希望する
薬物放出速度などが関係するため、特に定められるもの
ではないが、一般に含水ＰＶＡの割合が５０重量％を越
える場合には、薬物の初期放出が著しく、また相対的水
分量が多いために保存中の薬物投与剤からの水分の放出
が多くなり、成分混合時に粘度が過度に上昇して加工性
が悪くなることがある。

含水ＰＶＡとシリコーンゴムとの組成物に対してなされ
る、シリコーンゴムの硬化処理および含水ＰＶＡの低温
処理との順序は、特に限定されるものではなく、シリコ
ーンゴムの硬化処理を含水ＰＶＡの低温処理の後に行っ
てもよい。しかしながら、この場合にはシリコーンゴム
の硬化処理が円滑に進行されないことがあり、この点で
シリコーンゴムの硬化処理を先に行うのが好ましい。

〔実施例〕

以下本発明の実施例について説明するが、本発明がこれ
によって限定されるものではない。

実施例１ オートクレーブを用い、重合度１７５０、ケン化度９９
．５モル％以上のＰＶＡの粉末を温度１２０℃で２０分
間水に溶解させることにより、含水率８５％のＰＶＡの
水溶液を調製した。このＰＶＡの水溶液の２０ｇを、室
温硬化型シリコーンゴムエラストマー「サイラスティッ
ク＠３８２メディカルグレードエラストマー」　（ダウ
コーニング社製）８０ｇに混合し、これに代用薬物とし
て色素「黄色５号」２００■を添加し、更に触媒として
同エラストマー用触媒Ｍを０．５　ｇ添加し、混合して
組成物を得た。

この組成物を、プレス成型法により加工して厚さ１ｍｓ
のシートを作製し、常温で１日間放冒することによって
シリコーンゴムの硬化処理を行い、その後、温度−２０
℃で１０時間凍結し、更に温度２℃で１０時間保持して
ＰＶＡをゲル結晶化させることにより、試料を製造した
。

実施例２ 実施例１に右いて、含水率が８５％のＰＶＡの水溶液２
０ｇの代わりに、含水率が９０％のＰＶＡの水溶液２０
ｇを用いたこと以外は実施例１と同様にして、試料を製
造した。

比較例１ 実施例１において、ＰＶＡの水溶液２０ｇの代わりに、
乳糖２０ｇを用いたこと以外は実施例１と同様にして、
試料を製造した。ただし、低温処理は行わなかった（以
下のすべての比較例において同じ）。

比較例２ 実施例１において、ＰＶＡの水溶液２０ｇの代わりに、
グリセリン２０ｇを用いたこと以外は実施例１と同様に
して、試料を製造した。

比較例３ 実施例１において、ＰＶＡの水溶液２０ｇの代わりに、
実施例１で使用したＰＶＡの粉末２０ｇを、水に溶解さ
せずにそのままシリコーンゴムに混合したこと以外は実
施例１と同様にして、試料を製造した。

比較例４ 実施例１において、ＰＶＡの水溶液を除去し、シリコー
ンゴムの量を１００ｇに変更し、触媒Ｍの量を０．６ｇ
に変更したこと以外は実施例１と同様にして、試料を製
造した。

以上の実施例１〜２並びに比較例１〜４で得られた試料
の各々について、下記のようにして、薬物放出率、引張
強度、伸び率および体積増加率を測定した。

薬物放出率 試料を長さ１４０＋ｕｓｘ幅１３ａｍの大きさに切断し
、容量５０−の三角フラスコ中に丸めて挿入してセット
シ、これに室温で水３５ｇを加えて栓をし、マグネチッ
クスクーラーで撹拌しながら２４時間放置して薬物放出
を行い、その後試料を除去し、濁りが激しいときは濾過
し、得られた水溶液を放出サンプルとして得る。

次にこの放出サンプルを、−光電比色計のフィルターで
予め作成してふいた検量線と照合し、検量線の直線部分
が適用し得る場合にはそのまま、適用し得ない場合には
希釈した上、当該放出サンプルについての光透過度を測
定して吸光度を求め、この吸光度の値より、放出サンプ
ルの溶液濃度および薬物放出量を求める。

！ 透光度（１，）　＝　− １゜ １゜ 吸光度（Ａ）　＝ｌｏｇ　− ！ （式中、Ｉａは入射光の強さ、！は透過光の強さである
。） 引張強変力よび伸び率 ＪＩＳ・Ｋ６３０１（加硫ゴム物理試験方法）の３．に
規定された方法よって行う。ただし試験片はＪＩＳＫ６
３０１の３．２．１．のダンベル状２号型とした。

体積増加率 薬物放出を行った後の試料の体積を測定し、その値と、
薬物放出を行う前の試料の体積の値とにより、体積増加
率を算出する。

結果は第１表に示すとおりである。

第１表 実施例３ 実施例１において、シリコーンゴムの量８０ｇを７０ｇ
ｌ：変更し、ＰＶＡ（Ｄ水溶液の量２０　ｇ　ヲ３０　
ｇ　ｌ、：変更し、触媒Ｍの量０．５ｇを０．４５　ｇ
に変更したこと以外は実施例１と同様にして、試料を製
造した。

実施例４ 実施例１において、シリコーンゴムの量８０　ｇ　ヲ５
０ｇ１：変更し、ＰＶＡ（７）水溶液の量２０ｇを５０
　ｇ　ｌ：変更し、触媒Ｍの量０．５ｇを０．３ｇに変
更したこと以外は実施例１と同様にして、試料を製造し
た。

以上の実施例３および４で得られた試料の各々について
、上記と同様にして薬物放出率を求めた。

結果を、実施例１右よび比較例４のものと共に第２表に
示す。

第２表 実施例５〜６および比較例５〜６ 第３表に示した処方に従ったこと以外は実施例ｌと同様
にして、試料を製造した。用いたシリコーンゴムは実施
例１と同じシリコーンゴムエラストマー、ＰＶＡの水溶
液は含水率が８５％のもの、薬物は塩酸ピリドキシンで
ある。

第３表 塩酸ピリドキシンの定量は、塩酸ピリドキシン注射液（
日本薬局方、ビタミンＢ６注射液）の定量法に準じて行
った。すなわち、前記薬物放出率の測定法で得た放出サ
ンプルから、溶存する試料の塩酸ピリドキシン約０．０
２　ｇに対応する容量を量り採り、水を加えて１００−
とする。この液２５＋ｄを量り、水を加えて２００ｄと
して試料溶液とする。

別に塩酸ピリドキシン標準品をデシケータ−で４時間乾
燥させ、その約０．１１ｇを精密に量り、水を加えて溶
かして１００−とする。この液５−を量り、水を加えて
２００−とじ、標準溶液とする。そして試料溶液の１ｗ
１に、バルビタール緩衝液２．０−、インプロパツール
９．０ｍおよび新たに製した２、６−ジブロムキノンク
ロルイミドのエタノール溶液２．０−を加えて十分に振
り混ぜ、更にインプロパツールを加えて２５Ｍ１とし、
９０分間放置した後、試料溶液の代わりに水１ｄにつき
試料溶液と同様に操作して得た液を対照として、波長６
５０ｎｍにおける吸光度Ａ、を測定する。別に標準溶液
１ａｆ！を量り、試料溶液と同様に操作して吸光度Ａ、
を測定し、下記の式によって塩酸ピリドキシンの量Ｍ（
■）を算出する。

以上の実施例５および６並びに比較例５および６で得ら
れた試料の各々について、上記と同様にして薬物放出率
を求めた。結果を第４表に示す。

第４表 実施例７〜９および比較例７ 第５表に示した処方に従ったこと以外は実施例１と同様
にして、試料を製造した。用いたシリコーンゴムは実施
例１と同じシリコーンゴムエラストマー、ＰＶＡの水溶
液は含水率が８５％のもの、薬物は塩酸ピロカルピンで
ある。

第５表 以上の実施例７〜９並びに比較例７で得られた試料の各
々について、上記と同様にして薬物放出率を求めた。結
果を第６表に示す。

第６表 実施例１０および比較例８ 第７表に示した処方に従ったこと以外は実施例１と同様
にして、試料を製造した。用い′たシリコーンゴムは実
施例１と同じシリコーンゴムエラストマー、ＰＶＡの水
溶液は含水率が８５％のもの、薬物は硫酸キニジンであ
る。

第７表 以上の実施例１０および比較例８で得られた試料の各々
について、上記と同様にして薬物放出率を求めた。結果
を第８表に示す。

第８表 また、実施例１、実施例３および比較例４で得られた試
料の各々について測定した、薬物の累積放出量（ｍｇ）
の経時的変化を第９表に示す。

第９表

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）硬化性シリコーンゴムと含水ポリビニルアルコール
   とよりなる混合物に対し、前記シリコーンゴムを硬化さ
   せる硬化処理および前記含水ポリビニルアルコールをゲ
   ル化させる低温処理を施すことを特徴とする薬物透過性
   物質の製造方法。