JPH01186887A - プテリジン誘導体及びこれを含有する抗不整脈及び利尿作用を有する製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は製薬的に有効な、特に抗不整脈及び利尿作用を
有するプテリジン誘導体に関する０〔従来の技術〕 １９４４年にリツデシツツ（Ｌｉｐｐｇｃｈｉｔｚ　）
及びハシジアン（Ｈａｄｄｉａｎ　）　（Ｗ、Ｌ、リツ
デシツツ、ｚ、ハシジアン、Ｊ−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　Ｅｘｐ＊Ｔｈｅｒ、第８１巻、８４〜９４１（１９４
４年）；Ｅ、ムッシュレル（Ｍｕｔｓｃｈｌ、ｅｒ　）
　＆　Ｈ，クナウ７（Ｋｎａｕｆ　）出版者、３０ヤー
レ・トリアムテレン（５０Ｊａｈｒｅ　Ｔｒｉａｍｔｅ
ｒｅｎ　）、ヴイツセンシャフトフエルラーク（Ｗｌｓ
ｓｅｎｓｃｈａｆｚｖｅｒｌａｇ）ケルン、１９８４年
、１１〜１８頁〕は窒素含有化合物の化学構造と利尿作
用の関係に関する仮説を表わし、それによれば構造要素
−Ｎ−盲−Ｎ−が利尿作用の前提条件である。実際には
支持されなかつ九がこの仮説から、プリン、ピリミジン
、トリアジン、ウラシル、タテリジン及びその他の複素
環の糧類からの一連の利尿作用を有する構造が誘導され
、その中に卓越しｔ抗カリウム利尿剤であることが実証
された２、４．７−トリアζノー６−フェニルプテリジ
ン〔米国特許（ＵＳ−Ａ　）第３０８１２！１０号明細
書〕（トリアムテレン）がある。化学構造と利尿作用と
の関係はヴアインシエトツク（Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ　）
　＆ヴイーペルハウス（Ｗｉｅｂｅｌｈａｕａ　）によ
シ約５００種類のプテリジン誘導体について調べられＺ
（Ｘ、フェリングル（Ｆｅｌｌｉｎｇｅｒ　）　、テ２
“ピー・ミツト・トリアムテレン（Ｔｈｅｒａｐｉｅｗ
ｉｔ　Ｔｒｉａｍｔａｒｅｎ　）　ｌ’オルグ・シー７
・フエルラーク（Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｊｅｍｅ　Ｖｅｒｌ
ａｇ　）　１９６７　瓢２〜２１貞＃照〕が、この相関
関係は反駁されていないＣＢ、ヴオル７　（Ｗｏｌｆ　
）、Ｅ、ムツシエレル＆　Ｈ，フナラフ中、３０ヤーレ
・トリアムテレン、上記引用文中１１〜１８頁参照〕。

従ってＧ、Ｈ，ムツジエ（Ｍｕｄｇｅ　）は、グツドマ
ンーヤルマン（Ｇｏｏｄｍａｎ　−Ｇｉｌｍａｎ　）の
１デ・７アーマコロジカル・ペイシス・オデ・テラボイ
テツクス（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｊｃａｌ　
Ｂａ５ｉｓ　ｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ　）　’第
５版、ラック２ラン・パブリッシング（Ｍｅ、　Ｍｉ’
１ｌａｎ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　）　Ｃｏ、、ｒｎｃ
、　８３８頁中でトリアムテレンに関して、次のことを
確認した：「これは化学的に葉酸と同類のプテリジン化
合物である。トリアムテレンの緊密な同族体の利尿作用
を調べ九が特別な構造上の必要条件は確立されなかつ九
」。

ア ヴ／インシュドツク＆ヴイーベルハウスにより述べられ
次概念に反して、６−フェニル環のパラ位が親水性基で
エーテル化されているトリアムテレンの誘導体は、利尿
及び抗カリウム利尿作用を有しうる〔英国特許（０Ｂ−
Ｃ）８１４１５９７８８１号明細誓；西ドイツ特許（Ｄ
Ｂ−Ａ　）第３４０７６９５号明細書〕。米国特許（Ｕ
Ｓ−Ａ）第４６２１０８５号〔又は西ドイツ特許（ＤＥ
−Ａ）第３４１２７６５号〕明細書から、パラ位の６−
フェニル基が親油性置換されているトリアムテレン誘導
体上作用物質として含有する心臓作用を有する、特に抗
不整脈作用を有する製薬的薬剤が公知である。この種の
親油性置換分としては、弗素、塩素、炭素原子３〜６個
を有する分枝状又は塊状アルキル、ベンジル、トリフル
オルメチル又はニトロ置換分が挙げられる。

〔発明が解決しようとする課題〕

以前の！ｉｆｆ文献で使用されたトリアムテレン酵導体
によって、構造−作用関係に関する昔の概念は非常に疑
わしくなった。正に複雑な関係が存在するのは明らかで
あるので、西ドイツ特許（ＤＩＥ−Ａ　）第３４０７６
９７号明細費の当該の確認は正当性を保つ：「作用物質
のプロフィールにはやはり多数のパラメーター、例えば
効力、急性及び慢性毒性、その他の作用物質との相溶性
、薬物化学及び薬物速度論、代謝、物理学的及び化学的
パラメーター、例えば安定性、溶解度、入手性等が関係
する。」公知技術はどの方向で特性改讐に向って存在す
る構造ｔ−更に開発していつ九らよいのかの基準が全く
ない。

特に経口適用可能な化合物が要求されている〃ζその際
、残りの薬理学的特性で公知技術による工９も多大な要
求に添うべきであった。

〔課題を解決する九めの手段〕

さて、意想外にもパラ−ベンジルトリアムテレンの酵導
体がこれらの要求に極めて近いか、むしろそれらを越え
るものであることが判明し九。

本発明による作用物質は、式ｌ： 〔式中、Ｒ１は水素、ハロゲノ、トリフルオルメチル基
、−（Ａ）ｎ−ＯＲ＋ｓ−基又は−（Ａ）ｎ−ＮＲａＲ
ａ−基會表わし、その際Ｒ３は水素又は炭素原子１〜６
個、有利には１〜３個、特に１〜２個を表わし、Ｒ４及
び穐は相互に無関係に水素又は炭素原子１〜６個、有利
には１〜２個を有するアルキル基會表わすか又はＲ４及
びＲ８は窒素と一緒になって場合によりその他の窒素原
子又は酸素原子と関係し、場合により炭素原子１〜２個
を有する５員又は６員のアルキル基で置換され九環會形
成するか又はＲ１はニトロ基を表わし、Ａは間隔保持基
、有利には１〜６個の鎖員を有するアルキレン鎖を表わ
しｎは０又は１を表わし、Ｒ１はＲ１とＲ，が同時には
水素を表わさないという条件で水素又はＲ１と同じもの
ｔ表わす〕及びこれから鱈導される生理的に認容性の酸
付加塩によって表わされる。

しかしながら、有利には本発明による化合物でＲ１又は
Ｒ，の２つの基のうちの１つは゛水素を表わす。例えば
式中Ｒ１又はＲ露が原子量１９〜ｓｏｔｗするハロｒン
ｔ−表わす化合物が挙げられる。式中８１が０Ｈｔ−表
わす化合物が有利である。Ｒｓが水素ではない場合には
との籠換分は有利にはベンジルのＣ原子に対してパラ位
である。従ってパラ−ベンジルトリアムテレンのパラ位
のｉｉｃ供分は有利には弗素−１塩素−１臭素−、トリ
フルオロメチル−１とドロ會シー、場合に１９置換され
危アさノー又はニトロ基會表わす。更にベンジルのＣ原
子のヒドロキシ−１場合により置換されたアミノ−又は
ニトロ置換分で非置換のフェニル基を有するような本発
明による化合物が特に有利である。−ＮＲ，Ｒ６が窒素
原子と一緒になって、場合によりその他の窒素−又は酸
素原子と関係し、場合によりＣ１〜Ｃ１１アルキル基で
置換された５員又は６員の環上形成する場合には、有利
にはモルホリニル−、ピペリ、ジニルー、ピロリゾニル
−又は場合によジアルキル−１特にＣ！ｌ　％　ｃ、ア
ルキル置換され７１２：ぎペラジニル基がこれに該当す
る。式１の化合物はキラル中心（Ｃｈｉｒａｌｅａ　Ｚ
ｅｎｔｒｕｍ　）　ｔ−有する。本発明にはキラ°ルに
関して全ての種々の形が包含される。化合物は一般に惜
黄色の結晶状の高溶融性物体である。式１の化合物はＵ
Ｖ光で、例えは検出に際しても利用することができるプ
テリジン化合物に特有の強い螢光を示す。

例えば式１の次の化合物が挙げられる：２．４．７−４
リアミノ−６−（４−（４’−クロルベンジル）−フェ
ニル〕−！テリジン（ｐ−クロルベンジル−トリアムテ
レン）、２．４．７−）リアミノ−６−（４−（４’−
フルオルベンジルコ−フェニル〕−ｆｆ１）ジン（ｐ−
フルオルベンジル−トリアムテレン）、２．４．７−ト
リアミノ−６−Ｃ，４−（４’−ブロムベンジル）−フ
ェニルコープテリジン（ｐ−テロムベンジルートリアム
テレン）、２．４．７−トリアミノ−６−（４−（４’
１リフルオルメチルベンジル〕−フェニルコープテリジ
ン（ｐ−トリフルオルメチル−ベンジルトリアムテレン
）、 ２．４．７−トリアミノ−６−（４−（４’−ヒドロキ
シベンジル）−フエニ°ル〕−ダテリゾン（ｐ−ヒドロ
中ジベンジルートリアムテレン）、２．４．７−）リア
ミノ−６−（４−（４’−二トロペンジル）−フェニル
〕−ｆｆす？ン（ｐ−品トロベンジルートリアムテレン
）、２．４．７−）リアミノ−６−（４−（４’−アミ
ノベンジル）フェニルコープテリジン（ｐ−アミノペン
シル−トリアムテレン）、 （フェニル−）（４−（２，４，７−トリアミノーブチ
リジェル−６）−フェニル〕−メ１１／−ル（ｐ−（α
−ヒドロキシペンシル）−トリアムテレン〕及びこれか
ら誘導されるｐ−エトロフエ品ルー、ｐ−／ロルフエ品
ルー、ｐ−フルオルフェニル−１ｐ−ブロムフェニル−
ｐ−ヒドロキシ２二ニル−１ｐ−７ｔ／フェニル−１ｐ
−ジメチルアミノフェニル−誘導体及びそれから誘導さ
れるエーテル、特にメチル−及びエチルエーテル、 α−（４−（２，４，７−トリア建ノーデテリゾニル−
１６）−フェニル〕ヘンシルジメチルアミン（ｐ−ベン
ジル−ジメチルアミノ−トリアムテレン）及びベンジル
基で臀にパラ位で弗素−１塩素−１臭素−、アミノ−、
ニトロ−又はヒドロキシ基で置換され比誘導体、（フェ
ニル−）（４−（２，４，７−ドリアミノーデテリシニ
ルー６）−フェニルツーニトロメタン及びフェニル基で
、特にパラ位で弗素−１塩素−１臭素−、アミノ−、ニ
トロ−又４ヒドロキシ基で置換された誘導体。

式Ｉの本発明による化合物の製造は、下記の合成法によ
るか又はこれ七手本にして行うことができる（しかしそ
の他の合成方法を排除するものではない）二゛ 式ｌの最終生成物の製造はＲ，Ｇ、Ｗ、スＣツケット（
８ｐｉｃｋｅｔｔ　）　＆　Ｇ、Ｍ、アミノ（Ｔｉｍｍ
１ｓ　）、ジャーナル・オデ・デ・ケミカル・ソサアイ
アテー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　）２８８７（１９５４年）、の
トリアムテレン合成に基づいて、弐Ｉｌ： 〔式中Ｒ１及びＲｓは前記のものを表わす〕の置換され
ｋベンジルシアニドを式Ｉ： の２，４．６−トリアミノ−５−ニトロンピリミジンと
縮合に好適な条件下で閉環反応させることによって行う
ことができる。この条件には例えは塩基触媒下及び好適
な溶剤、例えばアルコール、特ニエーテルーアルコール
例、ｔａ：１−メトキシ−２−プロパツール中での化合
物■と■の反応が包含される。塩基としては例えばアル
カリ金属、特にナトリウムをアルコールに溶かすことに
よって生成されるアルカリアルコ２−ト２使用すること
ができる。弐ｎの化合物を式璽の化合物に対しである程
度、大抵はごく僅かに過剰に使用することが有利であり
うる。有利には反応を加熱下に例えば約７０〜１２０℃
で、有利にはアルコールの沸点まで、すなわち還流下に
行う。一般に数時間の反応時間で十分である；放置時間
としては２時間が挙げられる。

後処理するために有利にはＮ己まで冷却し、次いで例え
は室！よシ下の温度で放置することによって完了させる
ことができる沈澱を溶剤の癌加により溶かす。

式１の化合物の精製は自体公知の方法で、例えば酢酸水
溶液を用いて酸付加塩に変え、沸騰熱で、場合により活
性炭の添加下に溶かし、冷却して晶出させることによっ
て行うことができる。

酸付加化合物から、好適な、有利には水性塩基、例えば
濃アンそニア溶液を用いて式ｌの化合物を遊離させるこ
とができる。

収率は種々であるが、しかし理崗値の〉９０係でありう
る。

式Ｉの化合物は一般に結晶で得られる。これは例えは薄
層クロマトグラフィーに工り純度を調べることができる
。ＮＭＲデータ及び元素分析にエフ前記構造が確認され
る。

式ｎの化合物の製造は自体公知の方法か又は自体公知の
方法上手本にして行わｎる。キー化合物（Ｓｃｈｌｕｓ
ｓｅｌｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇ　）としては例えば式Ｉｖ
： Ｏ 〔式中ＨａＡはハロゲノ、有利には臭素を表わし、Ｒｓ
は前記のものを表わす〕の化合物が挙ケラれるが、その
際、シアン化アルカリと例えは溶−剤としてのアルコー
ル中で反応させることによってＨａＬ基の代わりにシア
ノ基を導入することができる。例えはカルメニル基の還
元〔（水性）エーテル、例えはジオキサン中で水素化硼
素ナトリウム食用いて〕によって８１が一０Ｈｔ−表わ
す式■の化合物を得ることができる。

ＯＨ基は例えばその他のものを表わすＲ１の基に変える
丸めの出発点として、例えば場合により有利な［脱離基
（Ｌｅａｖｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ　）　Ｊ　、例えばトシ
ル基に変えてアミンＨＮＲ４Ｒ１５との反応に使用する
ことができる。反応性中間生成物は、例えは場合に１９
飄換され次シアノメチルージフェニルメタンｔ−Ｎ−ｆ
ロムスクシンイζドを用いて臭素化することによっても
製造することができる（式中Ｒ１が臭素上表わす式■の
化合物）。

弐ｎの化合物は、部分的に、式■： のニトロシフエールメタンを経ても得られる。

塩化ニトロベンジルから出発してフリーデルクラフッ合
成によってニトロジフェニルメタン化合物を得ることが
できる。そｎによって健康に危険上屋ばすベンゼンとの
接層が避けられる。

式Ｖの化合物は、例えは、４−ニトロベンゾフェノンを
好適な還元剤、例えばトリエチルシランを用いて例えば
ジクロルメタン中で還元することによって製造すること
ができる。

式■の化合物又はその位置異性体から、公知方法で例え
ばクロルメチル化（例えば塩化亜鉛／、トリオキサン會
用いて）により、式ｖ１：の化合物（又はその位置異性
体）ｔ−製造することができ、これはシアン化アルカリ
と反応させてニトリルｆｌ　Ａ　（Ｒ１＝Ｈ％　Ｒ１１
−３トリル）に変えることができる。化合物ＩＡは例え
ば亜鉛及びアルコール性塩酸を用いてニトロ基ｔアきノ
基に還元する九めの出発点であり、その際、化合物Ｉ　
Ｂ（Ｒ１−ＨＳＲｓ　＝　ＮＨｉ　）が生成される。

シアψ化によって化合物１１ＢはＲａが表わすその他の
基ｔ４人することができ、例えばシアψ化及び蕉沸によ
りフェノール性ＯＨ基が導入される（化合物ｎ　Ｃ；　
Ｒ４−Ｈ：　Ｒｇ　＝　ＯＨ）。製造の前駆物質は自体
公知であるか又は自体公知の方法によってか又は自体公
知の方法を手本にして製造することができる。

式１の化合物の使用 式１の化合物はその親油性に関して置換分ＲｓのａＩ類
及び位置及び置換分Ｒ１の種類によって左右される。式
中Ｒ１が水素を表わし、Ｒ２が弗素、塩素、臭素又は−
〇ＦＢ　ｔ−表わす式Ｉの化合物は例えば非常に親油性
であると見なされる。

一般にこの親油性化合物のｐＨ７，４の等張燐酸塩緩衝
剤中での溶解度はく２〜／ｌである。

本発明による化合物は抗不整脈及び利尿、特に抗カリウ
ム利尿作用ｔ−有する。

抗不整脈作用物質としての適合性は、例えばモデル検査
により調べることができる。検査法としては、ｖ、ポル
テヤルド（Ｂｏｒｃｈａｒｄ　）　、Ｒ。

ベスケン（Ｂ６ａｋｅｎ　）及びに、ブレエフ（Ｇｒｅ
ｅｆｆ）著のＡｒｃｈ、　１ｎｔｌｌｒｎ、　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｄｙｎ、　’ｒｈｅｒａｐ。

２５６（２）　　２５３（１９８２年）に記載の方法が
挙けられるが、この方法ではモルモットの率離した左心
房及び右心室乳頭筋で５０Ｈ２父流を用いて不整脈又は
心不全収縮を惹起する。

式ｌの作用物質を含有する製薬的製剤扛常法で製造する
ことができ、常用の賦形剤及び助剤上含有することがで
きる。本発明の実施例の１つは経口適用に好適な固体調
剤、例えば錠剤、カプセル、楯衣錠等である。経口適用
の丸めに賦形剤として製薬的に不活性の固体、例えはマ
ンニット、乳糖、有機又は無機カリウム塩等七使用する
ことができる。結合剤としては特にポリビニルｔロリド
ン、ゼラチン又はセルロース誘導体が好適である。その
他の添加物としては錠剤崩壊剤、例えは澱粉又はアルイ
ン酸、滑沢剤、例えはステアリン酸又はその塩及び無機
流動化剤、例えば滑石又はコロイド状珪酸及び矯味剤等
を使用することができる。

作用物ｉｔ助剤と常法で混合し、湿式又は乾燥し次状態
で顆粒にすることがで粘る。使用される添加物の種類に
応じて場合によって燻簡単に混合することによって直ち
に錠剤化可能な粉末を得ることもで自る。顆粒又は粉末
を直接カプセルに詰めることもできるし又は常法で錠剤
心物質に圧縮することもできる。

腸管外投与では治療剤を同様に常法で調製し投与するこ
とができる。

次に実施例につき本発明を詳説する。

実施例 Ａ０次の実施例につき製薬的製剤の製造を詳説する。

錠剤の製造は次のようにして行うことができる二式Ｉの
作用物質１６．６７に９．乳糖５４．３２ゆ、セルロー
ス粉末１５．００時、滑石５．０８ゆ、とうもろこし澱
粉２．９１　ｋｇ、炭酸カルシウム２．５０ｋＩｉ、カ
ルシウムカルボキシメチルセルロース１．８１　ｋｌＦ
、ステアリン酸マグネシウム０．７４時、ポリビニルＣ
ロリドン（２５０００）０．５２ｋｇ、高分散性二酸化
３ｉｉ！Ｘ０．４５に９から成る混合物を圧縮成形して
錠剤芯物質にする。

８１次の実施例につき化合物の製造を詳説する：前駆物
質の確認はガスクロマトグラフィー／質鎗スペクトルを
用いて行い、本発明による式Ｉの化合物の確認はＮＭＲ
及び元素分析により行う。

１、弐■の化合物の製造： １−１．　２　、４　、７−トリアミノ−６（４（４’
−フルオルベンジル）フェニル）−ｒ？ｌＪジンパッチ
： ４−フルオルベンゾルーベンジルシアニド（１６４，５
ミリｑル）　　３７．０１１２．４．６−トリアミノ−
５−ニトロソぜリミジｙ　　（ＴＮＰ　　）　　　　　
　　　　　　　　（１４９，３ミリ−ｖ＆／）　　２５
．０９ナトリウＡ　　　　　　　　Ｃ１５１，０ミリ−
ｖＩ／）　　５．５１１１−メトキシ−２−ゾロパノー
ル　　９００．圓実施： 内８２１の丸底クラス−中でナトリウム３．５Ａｌｔ−
１−メトキシ−２−プロパツール５００都中に溶かす。

これにＴＮＰ　２３−０９．４−フルオルベンゾルーベ
ンジルシアニド３７．０１１１−メトキシ−２−ゾロパ
ノール４００ａｌｌＪｔ−加える。反応混合物ｔ−２時
間還流加熱する。＋４℃で７２時間後に沈澱し九沈＄ｆ
Ｄ４−ガラスフィルター吸引濾過器で吸引濾過し、１−
メトキシ−２−ゾロパノール２５０１ｊ及びアセトン５
００ｆｌで洗浄する。粗生成物ｔ−１８時間６ｆｆＣで
真空乾燥器〔油ボンｆ　（６１ｐｕｍｐｅ　）　）中で
乾燥させ、引続き６０％酔酸６を及び活性炭１０１から
再結晶させる。活性炭會襞付きＳ紙及び膜濾過器（０，
２μ）を用いて分離する。２５℃で沈澱した沈澱ｋＤ４
−ガラスフィルター吸引椋過祷で吸引濾過し、）１１１
０１　Ｌ中に懸濁させる。

懸濁液を濃ＮＨ！Ｓ溶液を用いてｐＨ１０，０に調整し
、２５℃で１８時間撹拌する。沈澱１ｆ−Ｄ４−ガラス
フィルター吸引濾過話で吸引濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄して
中性にし、アセトン８００Ｍで洗浄する。生成物ｔ−６
０℃で１８時間及び１０５℃で５時間真空乾燥器（油ボ
ンデ〕中で乾燥させる。

収ｔ： １９．８　ＩＩ−５６，７％（生成物のバッチの総状′
Ｎ）Ｃ１１０Ｈ１６Ｎ？Ｆｌ　分子ｆｉ４１１．３９Ｃ
ＨＮＦ 計３１’値　６３．２％　４．５％　２７．１％　５．
３％実欄値　６３．１％　４．５％　２７．Ｃ１％　５
．３％等張燐酸塩緩肯剤−７．４中の溶解度く２ダ／緩
備剤Ｌ １．２．　２　、４　、７−　トリアミノ−６［４−（
４’−クロルベンジル）フェニル）−ｒ？ＩＪゾンパッ
チ： ４−クロルペンシル−ベンジルシアニド５．５．９　−
　２２．７５ミリ９νし２．４．６−トリアミノ−５−
ニトロソぎリミジン（ＴＮＰ　）　　　　　　　３．１
４ＩＩ”　２０．５ミリ争ナトリウム　　　　　　　０
．４８１１−２０．９ミＩＪ−ｖｌ／１−メトキシ−２
−デ四パノール　１２７．０継実施 塩化カルシウム管、冷却器及び磁気攪拌機を備え九内谷
２５０都の二頭丸底フラスコ中でナトリウム０−４８　
、？　ｔ−１−メトキシ−２−ｆロバノール１００継中
に浴かし九。ナトリウムが完全に溶解し次後、ＴＮＰ　
３．１４１１及び４−クロルベンジルベンジルシアニド
５．５９’にアルー−ル溶液に加えた。物置残分ｔ１−
メトキシー２−プロパツール２７μで浸し、パッチを２
時間還流煮沸した。反応で生じた黄色沈＃ｔ１バッチが
室温に冷却しに後に、Ｄ−４−７リフトで吸引濾過し、
少量の１−メト中シー２−ゾロパノール及びジエチルエ
ーテルで後洗浄しｔ０粗生成物ｔ−６０℃で１６時間真
空乾燥器（油ポンプ）中で乾燥させた。

収量：６．０．９−理論値の７７．５％（粗生成物）Ｃ
１，Ｈ１６Ｎ、ＯＡ　　分子１に−５７７，８４１，３
，２，４，７−トリア電ノー６−　（４−（４′−ブロ
ムペンジル）フェニルフタテリジン（−ｐ−ブロムペン
ジルトリアムテレン）標題世合物ｔ−１，２と同様にし
てｐ−ブロムベンジルベンジルシアニド３．５９から製
造する。

収量：３．９＃−理論値の８６．３係（粗生成物）Ｃ１
９Ｈ１６Ｎ−ＩＢｒ　　分子ｊｌ＊１４２２．３０１．
３．１．　　ｐ　−／ロルベンジルー又はｐ−ブロムベ
ンジルトリアムテレンの精製 笑施： ｐ−り筒ルベンジルトリアムテレン６．ＯＩＩｔ″６０
％の酢ｍ１．２を中に沸騰熱時に喧かす。透明な黄色溶
液に活性炭２．０．９を加え、活性炭會襞付き濾紙及び
膜濾過器〔０，２μ、ガラス繊維前フィルター（Ｇｌａ
ａｆａａｅｒｖＯｒｆｌｔｅｒ　）　）　’ｅ用いて濾
別する。溶液を室感に冷却すると黄色沈澱物が沈澱する
が、その後懸濁液を完全に結晶化する九めに１６時間冷
蔵庫中に保存する。沈澱し九ｐ−クロルベンジルトリア
ムテレン−アセテ−１ｔ−Ｄ−４−フリットを用いて吸
引濾過し、水１０〇−中に懸濁させる。１Ｍのアンモニ
ア溶液１２５Ｉ４を及び２５憾アンモニア溶液２５μ會
用いて混合物’ｋｐＨ１０にし３時間室温で攪拌する。

−値調整後（ｐＨ１０）沈澱を吸引濾過し、水１００財
で洗浄し、次いで１６時間６０℃で真空乾燥箱（油ボン
デ）中で乾燥させる。沈澱を粉砕後、もう−度５時間１
０５℃で真空乾燥器中で乾燥させる。

収量：　４．８　ｇ−理論値の８０．０％。

ｐ−−／”ロムペンシルトリアムテレン３．９　＃　を
同様にして３０％酢酸７８０Ｍから活性炭１．３ｇｔ使
用して再結晶させ、塩基ｋＩＭのアンモニア溶液８０編
及び２５％アンそニア溶液１６ｎｌｆ用いて（ｐＨ１０
１で）酢酸塩から遊離させる。

収量：　３．Ｉ　Ｉｉ−理緬値の７９．５％。

１．４．　２　、４　、７−　）リアぐノー６−（４−
（４’−トリフルオルメチルベンジル）フェニルコープ
テリジン（−ｐ−）リフルオルメテルペンジルトリアム
テレン） パッチ： ナトリウム　　　　　　　　（１１，４ミリ−＆Ｉ／）
　０．２６１１２．４．６−１リアミノ−５−二トロン
ぎリミジ　ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（１１，０ミリ−６ＰＬ／）　　１６９９４−
　（４’−シアノメチルベンジル）ベンψトリフルオリ
ド　　　　　　　　（１２，２ミリダレ）　３．３８．
Ｆ無水１−メトキシ−２−ゾロパノール　６８．０１１
Ｌｅ実施： 内容２５０−の二頭丸底フラスコ中でＮａＯ，２６ｇｔ
−１−メトキシ−２−ｆロバノール５０継中に溶かす。

この溶液にＴＮＰ　１．６９　＆及び４−（４’−シア
ノメチルベンジル）ベンψトリフルオリド！１．３８１
１１−加え、これｔ−溶剤１８ムで完全に浸たす。反応
混合物を加熱沸騰させ、２時間還流煮沸する。パッチ會
室温に冷却すると、黄色沈澱が沈澱する。これｔ−Ｄ−
４ガラスフィルター吸引濾過器で分離し、水冷溶剤１〇
−及びアセトン２５Ｎ及びジエチルエーテル５０μで洗
浄する。濾過残分ｔ−１８時間真空乾燥器中で６Ｏ９０
（油Ｉンデ）で乾燥させる。総組収量（２，ａ　＆　）
會沸騰熱時３０％酢＃Ｒ８４０編中に溶かし、活性炭０
．９９と一緒に攪拌し、短時間沸騰させる。活性炭を分
離するために付き濾紙、次いで膜濾過器（０，２μ、ガ
ラス繊維前フィルター付き）ｔ−用いて濾過する。完全
に透明な濾液を徐々に室温に冷却させるが、その際物質
が沈澱する。晶出し九トリアムテレン誘導体ｔ−Ｄ−４
−ガラスフィルター吸引濾過器を用いて分離し、本釣２
００−で洗浄する。

１．５．　２　、４　、７−　トリアミノ−６−（４’
−（２−ヒドロキシベンジル）フェニル〕デ？　ＩＪジ
ン パッチ： ４−シアノメチル−２−ヒドロキシージフェニルメタン
　　　　　　　　１．７１Ｍ　−７，６ミリ孕ナトリウ
ム　　　　　　　　０．５４１１−１４．７ミ麿ｐ２．
４．６−トリアミノ−５−ニトロソピリミジン（ＴＮＰ
　）　　　　　　　　１．０３９−６．８ミリ争１−メ
トキシ−２−プロパツール　　４２．０１４実施： ナトリウム０．３４　ｌ１ｔ−１−メト中シー２−プロ
パツール５０Ｌｔ中に溶かす。ナトリウムが完全に溶解
した後、４−シアノメチル−２−ヒドロキシ−ジフェニ
ルメタン１．７ｇおよびＴＮＰｌ、０３ｇｔ−１加する
。物質残分ｔ−ｉ−メトキシ−プロパツール１２−で洗
浄する。パヅチｔ２時間加熱還流させる。この際、澄明
で暗褐色の溶液が生じる。その後このパッチを室温まで
冷却し、アセトンｉ、ｔｏｍａｒ加えると、この際フェ
ノラートのナトリウム塩が析出する。混合物を完全に結
晶化する九めに、２０分間冷蔵庫内で保管する。−次い
で沈澱物ｔ−Ｄ−４−７リツトを通して吸引濾過し、ア
セトンで後洗浄する。

このトリアムテレン誘導体を真空乾燥器内で６０℃で２
時間乾燥させる。

収量：　２．７　ｇ−理崗値の１０４％（Ｎａ−塩に対
し） １．６．　２　、４　、７−トリアζノー６−〔ｌヒド
ロキシベンジル）フェニルコープテリジン同様に４−シ
アノメチル−４−ヒドロキシ−ジフェニルメタン０＝８
９−３．６ｍ　４−ルから、相応するトリアムテレン酵
導体のナトリウム塩１．０Ｉ！−理崗値の８６．４％が
製造される・２．４．７−トリアミノ−６−（４−（２
−ヒドロキシベンジル）フェニルコープテリジンの精製 実施： ＴＢｚｌ−０−Ｎａ−塩２．７　＃　ｔ−２０％酢酸２
５０ａ中に沸騰下で溶かす。溶液を活性炭と供に加熱還
流させる。続いて活性炭をひだ付き濾紙で濾別し、濾液
上膜濾過する（ガラス繊維前フィルター０．２μ〕。溶
液ｔ−室温まで冷却するとこの際、生成物が再び析出す
る。完全な結晶化のために、懸濁液を冷蔵庫内で７２時
間保管する。

沈讃物ｔ−Ｄ−４−フリットで吸引濾過し、少量の水と
アセトンで後洗浄し、真空乾燥器内で６０℃で１６時間
にわ九９乾燥させる。その後トリアムテレン誘導体ｔ、
真空乾燥器内で１６０°℃で５時間乾燥させる。

収量：　１．７　Ｉｉ−理論値の５９．６係（毎）酢酸
塩として計算） 同様の方法で、２．４．７−）リアミノ−６−（４−（
４’−ヒドロキシベンジル）フェニルコープテリジン−
Ｎａ−塩１．０Ｉｉｉ＋−再結晶させる。

収電：６０−０１１１−理崗値の５６．８％（七）酢酸
塩として計算） １．７．　２　、４　、７−　トリアζノー６−（４−
（α−ヒドロキシベンジル）−フェニルコクチリジン パッチ： ４−シアノメチルジフェニルカル−ノール４．４Ｊｌ　
−１９，７吟 ２．４．６−）リアミノ−５−二ト四ソぎリミジン　　
　　　　　　　　　２．７＆　−１７，３胴六ナトリウ
ム　　　　　　　４３８　、ＱＩＩＩｇ−１８，７Ｗ１
１−メトキシ−２−ゾロパノール　　１０６．９ｊｌｊ
実施： 実施は１．５の製造におけると同様に行なうカーこの際
生成物をジエチルエーテル９００１によって析出させ九
。

収量：５．４．９−理論値の８６．９％精製は、活性炭
１．７Ｉの使用下、２０％酢酸５４０鮮から得られ次生
成物５．４Ｉの再結晶に１って行なわれる。最終生成物
は１Ｍアンモニア溶液を用いて、酢酸塩から遊離し、吸
引濾過し、少量の水で後洗浄し、真空乾燥機中で６「０
で最初１８時間、その後１０５℃で５時間乾燥させる。

収ｔ：２．８．９−理崗値の５１．９％１．８．　２　
、４　、７−１−リアζノー６〔４（α−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノベンジル）−フェニルフタテリジン パッチ： ４−シアノメチルジフェニルメチルジメチルアミン　　
　　　　　　　　　２．８Ｎ　−１１，２胴Ｗ２．４．
６−トリアミノ−５−ニトロンぎりさジン　　　　　　
　　　　　１．６７１　”　９．８ｓ＋ｖＩ／ナトリウ
ム　　　　　　　　２４８．９■−１０，６胴★１−メ
ト中シー２−ゾロパノール　　５９．９１ｊ実施： 冷却器、乾燥管、油浴および磁気攪拌機を備え九１００
継−三頚フラスコ中で、ナトリウム２４８．９■ｔ−１
−メトキシ−２−プロパツール４０−中に溶かす。ナト
ＩＪウムが完全に溶解した後、４−シアノメチルジフェ
ニルメチルジメチルアミン２．８ＩとＴＮＰ　１．６７
．９　ｋ添加する。

残つ丸物１ｔ−１−メトキシー２−プロパツール１９．
９１１４で洗浄し九。混合物を２時間加熱還流させ次。

混合物を室温に冷却後、反応の除虫じた黄色の沈澱物を
吸引濾過する。沈澱物をア七トンとジエチルエーテルで
後洗浄し、真空乾燥器内で６０℃で、６時間乾燥させた
。

収Ｊｔ：　３．１．９−ｊ１ｍ値の８Ｌ９％１．９．　
２　、４　、７−トリアミノ−６〔４（α−モルホリノ
ベンジル）−フェニルフタテリジン。

１．８．と同様にして表題化合物を製造する。

２、パッチ： ４−シアノメテルジ７エエルメテルそルホリン２．３５
＃　−８，０１− ２，４，６−トリアミノ−５−二トロンぎりζジン　　
　　　　　　　　　１．２４Ｊ９４７°、２８ｖｌｈＩ
＆ｖナトリクＡ　　　　　　　　１７２．１１Ｑニア、
５５胴ｐ１−メトキシ−２−プロパツール　　４５．０
５１４収量：２．３．９−！！＃ｉＩ値の７３．７４１
．１０．　　２．４．７−トリアミノ−６（４（−α−
Ｎ−メチルピペラジノベンジル）−フェニル〕プテリジ
ン。

１．８と同様にして、表題化合物を製造する。

パッチ： ４−シアノメチル−α−（Ｎ−メチルピペラジノ）−ジ
フェニルメタン５−０　、Ｆ　−１６，３隅七ル２．４
，６−）リアミノ−５−ニトロソぎり叱ジン　　　　　
　　　　　２．３！Ｉ−１４，８醗ナトリウム　　　　
　　　　３５３．−一１５．０胴洒１−メトキシ−２−
プロパツール　９１．５ａＪ収量：　４．４　ｇ−理崗
値の６７．３％２．４．７１リアζノー６〔４（α−Ｎ
、Ｎ−ジメテルアミノベンＳＰルンーフェニル〕ゾテリ
ジン（１，２，４，７−トリアミノ−６〔４（α−モル
ホリノベンジル）−フェニル〕プテリジン（および２，
４．７−トリアさノー６〔４（α（Ｎ−メチルピペラジ
ノ）−ベンジル）−フェニル〕プテリジンの精製 実施： ２．４．７−トリアミノ−６−（４−（α−Ｎ、Ｎ−ジ
メテルアζノベンジル）−フェニル〕プテリジン（１，
８）　３．１　＃ｔ−、エタノール／塩酸（ＩＭ）１２
６継／６２１Ｊの混合物に沸騰下に溶かし次。溶液を活
性炭１．０＃ｔ−用いて浄化し、活性炭をひだ付き濾紙
を通して濾別し、濾液から膜フイルタ−（０，２μ、ガ
ラス繊維前フィルター）により、活性炭残分を除去する
。室温に冷却の際、沈澱が析出した。懸濁液を冷蔵庫内
で１６時間保管し九。次いで屁澱物を吸引濾過し、かつ
水１００−に懸濁させ穴。混合物ｔ−ＩＭアン七エア溶
液を用いて−１０に調節し富鑞で１晩撹拌し、かクー値
の調節後、沈澱物を吸引濾過し九。これｔ水で後洗浄し
、このトリアムテレン誘導体上、真空乾燥器内で、最初
６０℃で１６時間、その後１０５℃で５時間乾燥させた
・ 収量：２．４，９−３１論値の７７．４％。

ＮＭＲ＝所望の構造、芳香族の範囲、および２．６〜３
．２　ｐｐｍでわずかな不純化 溶解度（等張　リン酸緩衝液ｐＨ７，４）　：　０．６
３編／１ 分解温度：２８８℃ 化合物１．１０．　２．３　ｇｔ−、この指示に従い、
１Ｍ塩酸１０４継から再結晶させ、次いで１Ｍアンモニ
ア溶液を用いてｐ）１１０．０に調節し、１６時間の攪
拌時間の後に吸引濾過し、乾燥させｆｅ−。

収量：１．３．９会ｍ論値の４１．６係分析値： １ＨＮＭＲ（Ｈ３２６４）　：所定の構造、実質的に不
純化は見られない 溶解度（等張　リン酸緩衝液ｐＨ７，４）　：　２０．
０ＩＮｉ／　ｔ。

融点：２５０℃、ｔｏｇ　Ｐ　：　１．８１、ｔｏｇ　
Ｐ（ｐ）１６．５）：０．５５ 同様に化合物１．９．−４．ｌｌ會、活性炭１．０Ｉの
使用下に１−メトキシ−２−ｆロバノール９４．４５ａ
Ｊから再結晶させた。室温にまで冷却した際に生じホー
濁液ｔ１冷蔵庫内で１６時間保管した。次いで沈澱物を
吸引濾過し、ジエチルエーテル２００μ中に懸淘させ、
憲昌で２０時間攪拌し比。沈澱物を再度吸引濾過し、ジ
エチルエーテルで後洗浄し、真空乾燥器内で１０５℃で
２０時間乾燥させた。

収量：１．８３．９−理論値の２８．０％分析値； ｉｎ　ＮＭＲ（Ｈ！１２６５　）　：所定の構造に相当
、溶解度（等張　リン酸緩衝液ｐＨ７，４）：１３０Ｉ
Ｑ／を 融点＝２５０℃、 Ｌｏｇ　Ｐ　（ｐ）１７．４　）　：　１．８１、式ｌ
の別の化合物の製造は、前記の指示と同様に行なうこと
ができる。式２の化合物の製造の九めに、次のように実
施することができる。

２．１．４−フルオルベンジル−ベンジルシアニド パツテ： ４−／クルメチルフェニル−４１−フル；ｆ　ｋ　７　
エニルメタン　　　　　　　　４５．５＆　”−１９３
，９胴ｐシアン化ナトリウム（ＮａＣＮ　） １２．３９−２５１．１７ｓｖＩ／ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
２．０Ｊｌｌｊエタノール　　　　　　　　　　　　　
４２．６　ｊ１ｊ実施： ２５０編の丸底フ２ス；円で、ＮａＣＮ　１２．３９と
Ｈ，０１２ｊ！ｌ−緒にし、８０℃に加熱する。

２０分後に、エタノール４２．６ｇ中クロルメチルフェ
ニルーフルオルフェニルメタン４５．５　Ｉｉ溶液ｔ−
２０分°かけて温顔する。反応混合物ｔ−５時間加熱還
流させる。室温で生じた沈澱物ｋＤ−４−ガラスフィル
タープ７ナー党−トを通して吸引濾過し、エタノール８
０ｊ！ｊで洗浄す為。

全濾液を回転蒸発器で濃縮する。残分上ジエチルエーテ
ル２００継中に入れ、かつＨ，Ｏ各々１６０−で４回中
性になる壕で洗浄する。有機相ｆ　Ｎａ１８０４で乾燥
させ、回転蒸発器で濃縮する。粗生成物（４２，ＪＦ）
ｔ″シリカ’ｒル１０００１１）を通し、ジエチルエー
テル（１：４）％−用いて濾過する。

収ｔ：３７．０Ｆ−理論値の８４．７％２．２．４−／
ロルーもシ＜は４−ブロムベンジルベンジルシアニド パツテ： ４−／ロルー４’−／ｌルメテルジフェニルメタン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３．０．
９−　５１．８鵬モルシアン化ナトリウム　　　　５．
５１　＝　６７．３ｍ−？水　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　６．２継９６％エタノール　
　　　　　　　　１１．４継実施： ５０−一二頭７２スコ中で、８０℃でシアン化ナトリウ
ム５．５９１−水３．２ａ中に溶かす。このＮａＣＮ−
溶液に、エタノール１１．４μ中に溶かＬ１２：４−／
クルー４’−／ロルメテルージツエニルメタン１３．０
．９’に３０分かけて温顔する。

混合物ｔ５時間加熱還流させる。この際暗褐色に着色し
、微細結晶性の沈澱が生じる。この添加物を室！Ｉｌま
で冷却の後、食塩をＤ−４−フリットを通して吸引濾過
し、沈澱物をエタノール１５継で後洗浄し、集めた有機
相を回転蒸発器（浴温、４０℃、水流真空）で濃縮する
。残分ｔジエチルエーテル１００ｊｌｊ中に入れ、水各
々５０５１１ｊで３回洗浄する。エーテル相ｔｍ酸ナト
リウム七通して乾燥させ、乾燥剤の濾別後に、回転蒸発
器（浴温、４０℃、水流真空）で濃縮する。残分（１０
１）’ｋｎ−ペンタン５０威およびジエチルエーテル３
０Ｍ中で再結晶させる。

室温で沈澱が晶出する。完全な結晶化のために、パッチ
を冷′Ｉ１．犀で一晩保管する。生じた沈澱物を吸引濾
過し、少量の水冷−一ペンタンで後洗浄し、かつ、真空
乾燥器（油ボンデ〕内で、室温で２時間乾燥させる。

収量：５．５．９−理劇値の４３．９％同様に、４−ブ
ロム−４′−クロルメチルジフエニルメタン１１．１Ｎ
から４−ブロムベンジルベンジルシアニド（粗生成物）
１０．１．９−ｆｆｉ陶値の９８．６％を製造し、ジエ
チルエーテル６〇−とｎ−ペンタン（１：１）から再結
晶させる。

収量：３．６．９−理崗値の３３．５　％２．３．　４
−　（４’−シアノメチルベンジル）ペンψトリプルオ
リド パッチ： ４−　（４’−クロルメチルベン・ジル）ベンψトリフ
ルオリド　　　　　　　　　９．２．９−３２．３吟シ
アン化ナトリウム　　　　　　　　　４’ｌ　、　Ｑ％
％／ｌ／水 エタノール 実施： ５０Ｍ−二頚７２スコ中で、ＮａＣＮ　２．０９　’４
を水２．０継中に懸濁させ、８０℃に加温し次。別Ｋ、
４−（４’−／ロルメチルベンジル）ペン・ｌトリフル
オリド９．２　＆　ｔ−、エタノール７．１継に溶かし
た。この溶液’ｉ　ＮａＣＮ−懸濁液中に温顔し穴。こ
の際、物質の不溶分が増加し友。反応混合物は褐色に変
色した。このパッチを５時間加熱還流させ九〇反応混合
物が室温に冷却され九後、固体物質を濾別し、かつエタ
ノール３０μで洗浄し次・濾液を回転蒸発器（３０℃、
水流真空）で濃縮した。油状の残分ｔジエチルエーテル
５０１ｕ中に溶かし、水各々３０ｊｌｊで４回、中性に
なるまで洗浄した。有機相１−＊酸ナトリウム七通して
乾燥させ次。乾燥剤１１−濾別し、エーテルｔ−回転島
発器（３０℃、水流真空）で蒸溜させ九。粗生成物（８
，０＆　）をシリカデル６０　（０，０６３〜０．２０
０　）でエーテル／ペンタン（１／４）ｔ−用いてクロ
マトグラフィーにかけ、このようにして得られた４−（
４’−シアノメチルベンジル）ベンゾトリフルオリド（
５，８ｇ）ｔ−１溶剤混合物（石油ベンジン６０〜８０
℃−ジエチルエーテル５　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ　）４４編か
ら再結晶させた。析出し次結晶’ｌ１−Ｄ−４−ガラス
フィルタープ７ナーロートを通して濾別し、氷冷石油ベ
ンジン２５編で洗浄し九。

生成物を真空乾燥器中、室温で（油ボンデ）５時間乾燥
させた。

収量：　５．３９　＃　（−理論値の３８．１％）２．
４．　２−ヒドロキシベンジルベンジル−シアニド パツチ： ２−アミノベンジル−ベンジルシアニド１０．０．９−
４．５鰺 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
９，７　Ｍ２５％値酸　　　　　　　　　　　　　８．
３ＩＩＬ６亜硝酸ナトリウム　　　　　　　　　３００
．０ダ拠施： 冷却器および滴下ロート、並ひに油浴、磁気攪拌機を備
え九１００紅の二頭丸底フラスコに、２−７ξノベンジ
ルペンシルシアニ）’１．０．９゜水１５．８Ｍおよび
２５％懺酸８．３１ｕｆ予め率備し、加熱沸騰させる。

仁の混合物に水３．９μ中亜硝酸ナトリウム３０ＯＮ＃
ｇの溶液ｔ−ｉ時間かけて調加する。次いでこのパッチ
をさらに１０分間加熱還流さ□せ、その後混合物ｔ−室
室温で冷却させる。このバッチ上ジエチルエーテル１０
０編で抽出し、有機相ｔ−濾酸ナトリウムを通して乾燥
させ、乾燥剤の濾別後、エーテル七回転蒸発器で除去す
る。

沈澱が増加すると物質の一部が樹脂化するので、この大
きさのパッチ円で抽出物のさらに６ｇが変換される。

全収重：３．６．９−理購値の９０％ さらに精製する九めに、生成物ｔクロマトグラフィーに
かける（シリカグル０．０６３〜０．２■、ｆｌＮ′ｉ
Ｉ剤二石油エーテルージエテルエーテル−１：２）。

収電：１．７＆−理崗値の４２．３％ この指示に従って、４−アミノベンジルベンジルシアニ
ド１．０９から４−ヒドロキシベンジルベンジルシアニ
ド０．８．９　（理論値の５０％）が装造される。

２．５．　２−アミノ−４−シアノメチルジフェニルメ
タン パツテ： ４−シアノメチル−２−ニトロジフェニルメタン約７５
％　　　　　　　　１１．５Ｖ　−３２，６ｊｌｌそル
亜ｌ＆　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．４１
１−　ｂ２．５島そル６２％塩酸　　　　　　　　　　
　６３．９１６−３４２．１島モルエタノール　　　　
　　　　　　　　１１５．９＃ｌＪ実施： ４−シアノメチル−２−ニトロジフェニルメｐ　ｙ　１
１−５１　ｓ亜ｗ＆７．４．９およびエタノール１１５
．８Ｍｋ、５００Ｍの多祖丸紙フラスコに予め準備し、
塩酸３３．６ｊｌＪｋ４５分かけて温顔する。このパッ
チｔ−室温で１６＃ｆ間攪拌する。

七の侵エタノール１！−圓＠蒸発（至）で除去し、残分
に氷冷かつ攪拌下で４Ｍｆｒ性ソーダｔ−ｐ）１１０に
なるまで加える。不溶分ｔ−％Ｄ−４−フリットを造し
て吸引濾去する。

ろ液ｔジエチルエーテル各々１００Ｎで３回抽出し、集
め几有慎相ＩＩ−健酸ナトＩＪウムを通して乾燥させる
。乾燥剤の濾別後に、エーテルを回＠蒸発器で除去し、
および残分ｔ、シリカｒル（０，０６３〜０．５ｍ）’
を通すクロマトグラフィーにかける（溶−剤、ジエチル
エーテル−石油エーテル−２：１）。

収量　：　ｓ、ｏ　ｇ−ａｍ値Ｏ６９，０％この指示と
同様に、亜鉛６．１９もしくは３．Ｏ１１エタノール９
５．４Ｍもしくは４６．３μおよび３２％塩酸２７．７
綿もしくは１５．５１６に一部いて、４−二トロベンジ
ルベンジルシアニト７．０Ｉもしくは３．４ｇから、４
−７ミノベンジルベンジルシアニド５．８．９　（−理
論値の９５．１％）、もしくは２．４１ｉ（−理論値の
８０．０％）が製造される。この２つの粗生成物を一緒
にし、クロマトグラフィーにかける（シリカグル０．０
６３〜０．２　ｍ％溶離剤ジエテルエーテル二石油エー
テル−２＝１）。

収ｔ：４．０Ｉｉ−、１ｌｌ−値の４３．７係０１！Ｉ
Ｈ１４Ｎ廊　分子ｊ１２２２．２９２．６．　４−シア
ノメチル−２−もしくはｌ−二トロジフェニルメタン パッチ： ４−／ロルメテルー２−ニトロジフェニルメタン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．５１　＝　
　３３−８ｍ屯ルテトツエテルアンセニウムシアニド ５．１＆　−５２，６町レ ジクロルメタン　　　　　　　　１８．４紅実施： １００Ｍの丸底７２スコ中で、４−クロルメチル−２−
二トハシフェニルメタン８．５．９ｔ−３’りはルメタ
ン８．４継中に溶かし、この澄明溶液にテトラエテルア
ンモニウムシアニド５．１１（ジクロルメタン１０継に
溶かし７’ｔ）ｔ−添加する。このパッチを寛１で２０
時間攪拌する。次いでジクロルメタンを回転蒸発器で除
去し、残分ｔ−ｌＴｌ１ｌ＆エチル１００酩中に懸濁さ
せる。不溶分ｔ−Ｄ−４−７リツト２通して吸引薗過し
、酢酸エチルで後洗浄し、かつ＊＊１回転蒸発器で濃縮
する。

収量：　１１．５．９ この指示に従って、４−クロルメチル−４′−エトロジ
７エエルメタン１１．０＃−４２，０島モル、ナト２エ
テルアンモニウムシアニ）’６．６１１およびジクロル
メタン３６．４Ｍから、４−ニトロペンシルベンジルシ
アニド７．０　＃■理論値の６６．０％が製造され、こ
の際残分ｔ−Ｉｎａｌエチルの代わりに、エーテルに懸
濁させに０得られ九生成物の純度は、エタノール水溶液
中でシアン化ナトリウムを用いて製造されたニトリルに
相当する。

Ｃ１ａＨ１ｌＩＮｌＩＯ１１分子１２５２．２５５２．
７．　４−シアンメチルジフェニルメチルジメチルアミ
ン パンチ： ４−シアノメチルジフェニルメチルゾロミド１５．３＆
　＝　５５．５ｍモル ジメチルアミン　　　　　１５．３＆　−１７，３１４
，４０％アセトン　　　　　　　−８５，８ｊＩｊ集施
： ２５０酩−丸底フラスコ中で、４−シアノメチルジフェ
ニルメチルゾロミド１５．３＃にアセトン８５．８継を
加え、この溶液に４０係ジメチルアミン１７．３ｊＬｌ
添加し次。澄明な反応混合物を室温で２４時間攪拌した
。その後、アセトンと過剰のジメチルアミン七回転蒸発
器で除去し九。残分に製塩＃１００ｊｌｊｔ−加え、こ
の混合物ｔジクロルメタン各々５０継で６回抽出し次。

水相に−〉１１まで４Ｍ苛性ソーダｔ−ｍ加した。

これをジクロルメタン各々１００継で３回抽出し、−緒
にし九自°機相を億酸ナトリウムを通して乾燥させ友。

次いで乾燥剤ｔ−ｍ別し、かつ、濾液を回＠蒸発器で濃
縮し九。得られた粗生成物６．０　ｇ（理―値の４４．
８％）ｔ−シリカゲル（０，０６５〜０．２翼ｌ）１！
−通してクロマトグラフィーにかける。

溶離剤二石油エーテル／ジエチルエーテル−２／１）。

収ｊｉ１ｔ：３．Ｏ，Ｓ／−ｊｌ論値の２２．４係２．
８　４−シアノメチルジフェニルメチル毎ルホリン ２．７と同様の方法で、４−シアノメチルジフェニルメ
チルゾロミド１５．０　、Ｆ　Ｃ５２，４ｍモル）ｔ１
アセトン８４．０継中のモルホリン１１．７１４（１３
３，５ｍ４ル）反応させて、４−シアノメチルジフェニ
ルメチルそルホリンにすると、収１［クロマドグ２フイ
ー、８１０黛、エーテル／ペンタン）　２．４．９　（
理論イ直の１５．６％）が得られた。さらにこの指示に
従って、４−シアノメチルジフェニルメチルゾロミド２
０．０　＃　（７０，Ｏｍ’Ｅニル）お１びアセトン１
１２．０継中ＯＮ−メチルピペラジン１９．７μ（１７
８，０ｍ４ル）から、４−シアノメチル−α−（Ｎ−メ
チルピペラジノ−）ジフェニルメタン５．５．９　（理
論値の２５．７％）（シリカゲルを通すクロマトグラフ
ィーによる；溶離剤：メタノール）か得られ九２．９．
　４−シアノメチル−α−（Ｎ−メチルピペラジノ−）
ジフェニルメタン ３、式…の化合物の出発化合物の製造 ３．１．４−／ロルメテルフエ品ルー４１　、　フルオ
ルフェニルメタン パッチ： ｐ−フルオルジフェニルメタン ７７．８．９　　（４１５，７簿モル〕１．３．５−ト
リオキサン　３１．４．９　（４１５，７吟）１００％
酢酸　　　　　　　　　　　２７．９動塩化亜鉛（３時
間、１０−工ｓｎｇＨｇ／１００９Ｃ）ＺｎＣ４１１８
，４１１ 実施： ２５０創−丸底７うｘ＝を中に、Ｚｎ０４８−４　ｌ５
１ｓ３，５−トリオキサン３１．４．９およびｐ−フル
オルジフェニルメタン７７．８．９　ｔ−抑板し、酢酸
２７．９ＪＩＩ＃’に一添加する。反応混合物ｔ−６０
°Ｃ１０００１Ｊｔ−加え、ＨＩ１０５００継、飽和Ｎ
ａＨＣＯ，−＠液５００編で１６回、かつＨ■０各々５
００ＪＩｊで２回中性になるまで洗浄し、硫酸ナト１７
ウムを用いて乾燥させる。乾燥剤ｔひだ付き濾紙を通し
て濾別し、濾液ｔ＠転薫蒸発器蒸発乾固させる。

収量：　８２．４　ＩＩ ビグルー分留管を用いる真空蒸留による生成分の分＄１
！（Ｋｐ−１１１℃／　０．１５　ｗ、　Ｈｇ　）。

収量：　４５．８　Ｉｉ−壇鍮値の４７．５％３．２．
４−／ロルー％しくは４−ｆロムフェニル−４’−／■
ルメテルフェニルメタンパツテ： ｐ−クロルジフェニルメタン゛６．０Ｉｉ−３０，０ｍ
４珈１　、！１，５−トリオキサン　　２．７１１−５
０．０罵そル塩化亜鉛　　　　　　　　　　　　６００
．０〜１００％酢酸　　　　　　　　　　　２．０呼冥
施： ガス導入管、冷却器、ＣａＣＡ１１−乾燥管および磁気
攪拌機を備えｚ５０ａｕ−多頭丸底フラスコ中で、ｐ−
クロルジフェニルメタン６．０＆。

１．３．５−トリオキサン１．８．９、塩化亜鉛６００
■に酢酸２．０継を加え、６０℃で３時間乾燥塩化水素
を導入する。その後このパッチを６０℃で１８時間攪拌
する。この時間の後、も９−度混合物に１ｅ３＊５−ト
リオキサン０．９１と塩化亜鉛３００４ｋｌｌｉ加し、
さらに１時間塩化水素を導入する。さらに２５時間の反
応時間後に、このパッチ上室ｇ！まで冷却し、氷水中導
入し、ジエチルエーテル４０μで抽出する。

引続き、有機相を水容々２０１で４回、および飽和炭酸
水素ナトリウム溶液各々２０μで３回洗浄し、かつ炭酸
カリウムを通して乾燥させる。

炭酸カリウムの蓚別後、エーテルを回転蒸発器（浴は４
０℃、水流真空）で除去する。粗生成物（４，９，９）
　ｔ−真空中（油ボンｆ）で蒸留し次。

収輩：０．７ｇ−理論値の９．３％（沸点０．０５　：
１２４°Ｃ） 蒸留時に回収され７ｔ４−クロルジフェニルメタンを再
度塩化メチル化反応に使用する。

同様に、４−ブロム−４′−クロルメチルジフエニルメ
タンが製造される（沸点０．０５　：　１４８℃〜１５
４℃）。

３．３．　４−　（４’−／ロルメテルペンシル）ベン
ψトリフルオリド パッチ： ４−トリフルオルメチルジフェニルメタン１６．０９−
６７．７＋ｓ七ル １．３．５−トリオキサン　６．０１１−６７．７閾ｐ
１００４酢酸 塩化亜鉛　　　　　　　　　　　　　１．５６ｇ塩化水
素 実施： ２５０継−二頭丸底フラスコ中に、塩化亜鉛０．６８　
＃　（Ｘ空中１００℃で３時間乾燥）；１．３．５−ト
リオキサン４．０　＃　：　４−トリフルオルメチルジ
フェニルメタン１６．（Ｈ’および１００％酢酸４．５
酎を一緒に入れ、６０℃に加温し、乾燥塩化水素−ガス
ｔ−導入した。褐色に着色し九二相系が生じた。ＨＣＡ
は合計３時間導入し几。６時間の反応時間後に、反応を
薄層クロマ）（ＤＣりで検査し九（溶喝剤：石油ベンジ
ン６０〜８０℃、結果：反応なし、出発物Ｘ％反応混合
物にもう一度ＺｎＣ２０，６８＆および１゜３＊５−ト
リオキサン２．０　Ｊ？　ｔ−添加し、−晩攪拌した〇
反応混合物ｔ″６０℃で合計３０時間攪拌し九が、この
際ＤＣの結果によると所望の化合物の約２０％が生じた
。このパッチ上室ａまで冷却し、およびジエチルエーテ
ル１５０μで希釈し次。このエーテルの溶液を水合計２
．５ｔで数回中性になるまで洗浄した。有機相を飽和炭
酸水素ナトリウ°ムー溶液８０Ｍと１回振とうし、その
後水各々９０成で２回中性になるまで洗浄し比。有機相
ｔ−硫酸ナトリウム七通して乾燥させ九。乾燥剤ｔｍ別
し、濾液を回転蒸発器（３０℃、水流真空）で濃縮させ
友。

粗生成物を分別ａｍにより精製し次。未反応の４−トリ
フルオルメチルジフェニルメタンの分離の九めに、ピグ
ルー分笛管七通して、＃曽し九〇その後４−　（４’−
クロルメチルベンジル）ベンψトリフルオリドを分曽管
なしで蒸出させ１Ｆ−。

４−トリフルオルメチルジフェニルメタン：沸点範囲：
０．１〜０．２ｉｍＨｇで５８〜６３℃４−（４−り彎
ルメテルペンジル）ペンゾトリフルオリド： 沸点範囲：　０．１　ｍ　Ｈｇで８０〜８３℃収ＩＩｋ
＝ ７、ＯＩＩ（−理論値の２０．０％、蒸留の几めに一緒
にし九パッチの使用出発物質に対して計算）。

５．４．　４−シアノメチルジフェニルメテルデロミ　
　ド パッチ： ４−シアノメチルジフェニルメタン １１．４．９会５４．７隅セ Ｎ−１”ロムスクシンイミド９．９１１　’　５４．７
ｍ−ｖ＋四塩化炭素（無水）　　　　　　　　５５．９
紅過酸化ゾベンゾイル　　　　　　　１１４■拠施： 冷却器、ガス管を有する乾燥管および磁気攪拌機を備え
た２５０−一二頭丸底７ラスコ中で、４−シアノメチル
ジフェニルメタン１１．ｌ’ｔ−四塩化炭素５５．９Ｌ
中に溶かし、Ｎ−ブロムスクシンイミド９．９　Ｉｉ’
に添加した。この懸濁液に過酸化ジベンゾイル１１４ダ
を加え、１時間加熱還流させ九〇沸騰開始後に生じ九暗
赤色混曾物は、反応時間の終結時までに大部分が脱色し
九。Ｓ滴液ｔＭ鑞まで冷却の後に、スクシンイミドを吸
引濾過し、ジエチルエーテルで後洗浄し九〇集めた濾液
上回転蒸発器で濃縮し次。

収ｊｔ：１５．３Ｎ 生成物は精製せずにさらに次の反応段階に使用した。そ
れというのも、これは蒸留（ｏ、５トルンおよび８１０
．でのクロマトグツフィー（エーテル／ペンタン）の際
に分解し、過当な再結晶剤も見つからないからである。

４、式ｖ１の化合物の製造 ４．１．　４−デ關ムメテルベンデフェノンパツテ： ｐ−メチルベンゾフェノン　９．８．９−４９．９馬争
臭素（ｐａ　）　　　　　　　　２．６都−１０２，２
伜実施： ４−メチルベンゾフェノン９．８９１−１５０’Ｃに加
熱し、この融液に臭素ｔゆっくりとｉ加する・引続き、
パッチｔ−１５０℃で１時間攪拌し九〇室温に冷却の後
、混合物を水中に注ぎ、ジクロルメタン１００−で抽出
した。有機相を憶酸すｔｌクムを通して乾燥させ、乾燥
剤の濾別後に、回転蒸発器で濃縮した。

残分（１２，４１１軸理−値の９０．３％）ｔ−活性炭
１．２１ｉの使用下に、９０ｑｂ工タノール１２０Ｍか
ら再結晶させた。

収ｔニア、２ＩＩＣ理論値の５２．４％）Ｃ０薬理学的
作用 式Ｉの化合物及びそれから誘導される生理的に＆ｌ’Ｊ
性の酸との酸付加塩は、静脈内適用と同機に経口適用の
九めに非常に好適である。

例としての次の弐夏の化合物で、薬農作用會立証するこ
とができる： 化合物１．１：２，４．７−トリアミノ−６−（４−（
４’−フルオルベンジル） フェニルコープテリジン（−ｐ− フルオルベンジルートリアムテレ ン） 化合物Ｌ２　：　２　、４　、７−トリア電ノー６−（
４−（４’−クロルベンジル）フ ェニルコープテリジン（−ｐ−ク ロルベンジルートリアムテレン） 化合物１．３：１４ｓ７−トリアミノ−６−（４−（４
’−ブロムベンジル）フ ェニルコータテリジン 化合物１．４：２．４．７−トリアミノ−６−（４−（
４’−トリフルオルメチル −ベンジル）フェニル〕−ｆｆリ ジン 化合物１．５：２，４．７−）リアミノ−６−（４−（
２’−ヒドロキシベンジル） フェニルコープテリジン−（−一 ヒドロキシベンジルトリアムテレ ン） 化合物１．６：２，４．７−トリアミノ−６−Ｃ４−（
４’−ヒドロキシベンジル） フェニルコープテリジン（−ｐ− ヒドロキシベンジルトリアムテレ ン） 化合物１．７：２．４．７−トリアミノ−６−〔ｌα−
ヒドロキシベンジル）フ ェニル〕プテリジン（−ｐ（α− ヒドロキシベンジル）　−トＩＪ　７ムテレン 比較物質： 化合物ＴＡ：トリアムテレン 化合物Ｂｚ’ｌ’Ａ　：　２　ｅ　４　＠　７−トリア
ζノー６−（４−（４’−ベンシル）−７二 エルコープテリジン（−ベンジル トリアムテレン） 利尿実験を下記方法により行った： 利尿実験／方法： 実験用に、１８時間断食させ九体冨約１３０９の廟のウ
ィスターラッテ（Ｗｉｓｔａｒ−Ｒａｔｔｅ　）を使用
した。ラッテは試験物質の静脈内適用直前に２０継／に
９の皺の０．９％ＮａＣＡ溶液を長域し九。静脈内適用
は０．９％ＮａＣ１溶液４１４／ｋｌＩ中作用物質ｏ、
ｏ　ｏ　ｉ〜３００μｍｏＡでめつ良（ｐＨ３）。適用
は軽い麻酔下に尾静脈中に行った。一般に実１１１つ当
シ夾験動物６匹を使用し几。経口投与は食道ψンデを用
量て胃腸範囲で行った。動物は個別に利尿檻に入れ、尿
ｔ−２，５時間後採集し九。電解質（Ｎａ”／Ｋ”、Ｍ
ｇ”　）の測定は燐光光度計及びツアイス（Ｚｅｉａａ
　、オーバーコツヘン（０ｂｅｒｋｏｃｈｅｎ　）　）
社のエレクトロライト−オートマー、）　（ｇ：１ｓｋ
ｔｒｏ：Ｌｙｔ−Ａｕｔｏｍａｔ）ＦＬ６ｔ−用いて原
子吸収測定によって行った。

用量応答曲線は非直線回帰分析を用いて′″フイツテン
グエクエーションズ・ツク・データ（Ｆｉｔｔｉｎｇ、
Ｅｑｕａｔｉｏｎａ　ｔｏ　Ｄａｔａ　）″〔Ｊ、ライ
レイ（Ｗｊｌｅｙ　）　＆サンド（８ｏｎｄ　）、＝ｓ
−−ヨーク、１９８０）中のＣ，ダ＝　ｘ　ｐｗ　（Ｄ
ａｎｉｅｌ　）及びＦ、８．ウッド（Ｗｏｏｄ　）のノ
ンリンーコンピエータープログラムズ（Ｎ０ＮＬＩＮ　
−Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ｐｒｏｇｒａｍｍｓ　）　’（用
いて行り危。

ａ）尿量 前記のような式Ｉの作用物質１ｏμｍｏｌ／に９の投与
後： １．１　　　　　　　　２０．２５　　　　　　　１８
．３２１．３　　　　　　　　　１６．１６ １．４　　　　　　　　１２．８８　　　　　　１１．
４２１．５　　　　　　　　１９．５６　　　　　　１
２．５５１．６　　　　　　　　　１５．０５　　　　
　　　１４．６！１’ｌ’Ａ　　　　　　　　　　Ｉ６
．１！１　　　　　　２０．８８ＢｚＴＡ　　　　　　
　　　２０．１６　　　　　　２１．１８対照　　　　
　　５．０６＊　　　　　７．５６＃＊０．５％■チロ
ーズ溶液を用いる対照＊＊　２０％ポリエチレングリコ
ールを用いる対照 １．２　　　　　　　　１７．８０　　　　　　１８．
６１’Ｉ’Ａ　　　　　　　　　１８・３　　　　　　
　２３．４ＢｚＴＡ　　　　　　　　１８．８　　　　
　　　１５−７対照　　　　　　８．１　　　　　３．
９５＊　動物５匹を用いる １　、７　　　　　　　　２１．９　　　　　　　　１
７．４ＴＡ　　　　　　　　　　１５，８　　　　　　
　　１０．９ＢＩＩＳＴＡ　　　　　　　　２１．４　
　　　　　　　２２．０対照　　　　　　８．４　　　
　　　５．４５＊　動ｇ！Ｊ５匹を用いる 結果： 式ｌの作用物質は全て、対照に比してかつ部分的に比較
物質に比して高められた原排泄を示す。

ｂ）ナトリウム析出／カリウム析出 静脈内／経口１０μｍｏｌの投与後（前記し九ようにし
て測定）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素、ハロゲン、トリフルオルメチル
   基、ニトロ基、−（Ａ）＿ｎ−ＯＲ＿３−基又は−（Ａ
   ）＿ｎ−ＮＲ＿４Ｒ＿５−基を表わし、その際Ｒ＿３は
   水素又は炭素原子１〜６個を有するアルキル基を表わし
   、Ｒ＿４及びＲ＿５は相互に無関係に水素又は炭素原子
   １〜６個を有するアルキル基を表わすか又はＲ＿４及び
   Ｒ＿５は窒素と一緒になつて、炭素原子１〜４個を有す
   るアルキル基で置換されていてよい５員又は６員の環を
   形成し、Ａは１〜６鎖員を有する間隔保持性アルキレン
   基であり、それらの１つは酸素により置換されていてよ
   く、ｎは０又は１を表わし、Ｒ＿２は水素を表わすか又
   はＲ＿１とは無関係に、Ｒ＿１及びＲ＿２が同時には水
   素を表わさないという条件で、Ｒ＿１と同じものを表わ
   す〕の薬物学的作用を有するプテリジン化合物及びそれ
   から誘導される生理的に認容性の酸付加塩。 ２、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石
   酸塩、コハク酸塩マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、
   安息香酸塩の形の式 I の薬物学的に有効なプテリジン
   化合物。 ３、作用物質として式 I のプテリジン化合物少なくと
   も１種類を含有することを特徴とする、心臓作用及び利
   尿作用を有する製剤。 ４、式 I の作用物質を用量単位当り１〜１００ｍｇの
   量で含有することを特徴とする、請求項１から３までの
   いずれか１項に記載の心臓作用及び利尿作用を有する製
   剤。