JPH0656669A - 活性酸素消去作用を持つプテリン誘導体製剤 - Google Patents
活性酸素消去作用を持つプテリン誘導体製剤Info
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- JPH0656669A JPH0656669A JP5149821A JP14982193A JPH0656669A JP H0656669 A JPH0656669 A JP H0656669A JP 5149821 A JP5149821 A JP 5149821A JP 14982193 A JP14982193 A JP 14982193A JP H0656669 A JPH0656669 A JP H0656669A
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- scavenging action
- pterin
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明は、一般式
【化１】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ5 、Ｒ6 はＨまたは一緒に
なって二重結合を示し、Ｒ3 、Ｒ4 はそれぞれＨ、アル
キル、ヒドロキシアルキルを示す。）で示されるプテリ
ン誘導体を主成分とする活性酸素消去作用を有する製剤
である。 【効果】 本発明によれば、これまで知られている活性
酸素消去作用を有する物質、例えば、ＳＯＤ等に比べて
Ｏ2 -のみならず、・0H、H2O2等の消去活性も有するた
め、体内でより優れた作用が期待できるものである。一
方、虚血性心疾患後遺症、脳梗塞後遺症、ストレス潰瘍
などの虚血障害、慢性リュウマチ、ＳＬＥ、腎炎、喘息
などの炎症性疾患、さらには癌、糖尿病、白内障、動脈
硬化、薬物および農薬中毒、未熟児網膜症、光線過敏
症、放射線障害などの活性酸素やラジカルが関与すると
考えられる疾病が数多く知られているため、本発明の誘
導体を含む製剤による効果的な治療を期待することがで
きる。
なって二重結合を示し、Ｒ3 、Ｒ4 はそれぞれＨ、アル
キル、ヒドロキシアルキルを示す。）で示されるプテリ
ン誘導体を主成分とする活性酸素消去作用を有する製剤
である。 【効果】 本発明によれば、これまで知られている活性
酸素消去作用を有する物質、例えば、ＳＯＤ等に比べて
Ｏ2 -のみならず、・0H、H2O2等の消去活性も有するた
め、体内でより優れた作用が期待できるものである。一
方、虚血性心疾患後遺症、脳梗塞後遺症、ストレス潰瘍
などの虚血障害、慢性リュウマチ、ＳＬＥ、腎炎、喘息
などの炎症性疾患、さらには癌、糖尿病、白内障、動脈
硬化、薬物および農薬中毒、未熟児網膜症、光線過敏
症、放射線障害などの活性酸素やラジカルが関与すると
考えられる疾病が数多く知られているため、本発明の誘
導体を含む製剤による効果的な治療を期待することがで
きる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、活性酸素消去作用を有
するプテリン誘導体またはネオプテリン誘導体（以下、
総称してプリテン誘導体という。）を主成分とする製剤
に関する。さらに、TypeＩ糖尿病、虚血再灌流障害、肝
障害治療に有効なプテリン誘導体を含有する製剤に関す
る。
するプテリン誘導体またはネオプテリン誘導体（以下、
総称してプリテン誘導体という。）を主成分とする製剤
に関する。さらに、TypeＩ糖尿病、虚血再灌流障害、肝
障害治療に有効なプテリン誘導体を含有する製剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】従来から活性酸素やラジカルが関与する
と考えられる疾病が数多く知られている。例えば、虚血
性心疾患後遺症（Hess M. L., Manson N. H., Okabe
E., (1982), Can. J. Physiol. Pharmacol., 60, 138
2)、脳梗塞後遺症 (Ikeda Y., Anderson J. H., Long
D. M., (1989), Neurosurgery 24, 679) 、ストレス潰
瘍 (Itoh M., Guth P. H., (1985), Gastroenterol, 8
8, 1162) などの虚血障害、慢性リュウマチ (Blake D.
R., Allen R. E., Lunec J., (1987), Br. Med. Bull.,
43, 371)、ＳＬＥ（Shingu M., Oribe M., Todoroki
T., Tatsukawa K., YasudaM., Nobunaga M., (1983),
J. Invest. Dermatol., 81, 212)、腎炎 (Shah S.V.,
(1989) Kidney Int., 35, 1093) 、喘息などの炎症性疾
患 (Heffner J. E.,Repine J. E., (1989), Am. Rev. R
espir. Dis., 140, 531)、さらには癌 (Halliwell B.,
(1989), J. Royal Soc. Med., 82, 742)、糖尿病 (Asay
ama K., (1987), Free Radicals in Clinical Medicin
e, １, 59)、白内障 (Komura S.. (1987), Free Radica
ls in Clinical Medicine, 2, 179.)、動脈硬化 (Suema
tsu M., Sekizuka E., Oshio C., Asako H., Houzawa
S., Kurose I., Miura S., (1990), Free Radicals in
Clinical Medicine, 4, 51)、薬物および農薬中毒 (Hir
ai K., Kobayashi T., (1990), Free Radicals in Clin
ical Medicine, 5, 105)、未熟児網膜症 (Yagi K., Mat
suoka S., Ohkawa H., Ohishi N., Takeuchi YK., Saka
i H., (1977), Clin. Chim. Acta, 80, 355-360)、光線
過敏症 (HayaishiO., Imamura S., Miyachi Y., (198
7), The Biological Role of Reactive Oxygen Species
in Skin, 282) 、放射線障害 (山本修編著：放射線障
害の機構、学会出版センター、1982) などがある。
と考えられる疾病が数多く知られている。例えば、虚血
性心疾患後遺症（Hess M. L., Manson N. H., Okabe
E., (1982), Can. J. Physiol. Pharmacol., 60, 138
2)、脳梗塞後遺症 (Ikeda Y., Anderson J. H., Long
D. M., (1989), Neurosurgery 24, 679) 、ストレス潰
瘍 (Itoh M., Guth P. H., (1985), Gastroenterol, 8
8, 1162) などの虚血障害、慢性リュウマチ (Blake D.
R., Allen R. E., Lunec J., (1987), Br. Med. Bull.,
43, 371)、ＳＬＥ（Shingu M., Oribe M., Todoroki
T., Tatsukawa K., YasudaM., Nobunaga M., (1983),
J. Invest. Dermatol., 81, 212)、腎炎 (Shah S.V.,
(1989) Kidney Int., 35, 1093) 、喘息などの炎症性疾
患 (Heffner J. E.,Repine J. E., (1989), Am. Rev. R
espir. Dis., 140, 531)、さらには癌 (Halliwell B.,
(1989), J. Royal Soc. Med., 82, 742)、糖尿病 (Asay
ama K., (1987), Free Radicals in Clinical Medicin
e, １, 59)、白内障 (Komura S.. (1987), Free Radica
ls in Clinical Medicine, 2, 179.)、動脈硬化 (Suema
tsu M., Sekizuka E., Oshio C., Asako H., Houzawa
S., Kurose I., Miura S., (1990), Free Radicals in
Clinical Medicine, 4, 51)、薬物および農薬中毒 (Hir
ai K., Kobayashi T., (1990), Free Radicals in Clin
ical Medicine, 5, 105)、未熟児網膜症 (Yagi K., Mat
suoka S., Ohkawa H., Ohishi N., Takeuchi YK., Saka
i H., (1977), Clin. Chim. Acta, 80, 355-360)、光線
過敏症 (HayaishiO., Imamura S., Miyachi Y., (198
7), The Biological Role of Reactive Oxygen Species
in Skin, 282) 、放射線障害 (山本修編著：放射線障
害の機構、学会出版センター、1982) などがある。
【０００３】このため、こうした疾病の治療に活性酸素
消去作用を有する酵素（以下、ＳＯＤという）製剤の投
与が有効とされているが、ＳＯＤの半減期は数分と短い
ため、生体内でも比較的安定なＳＯＤ誘導体を合成し、
臨床に応用する試みもなされている（水島裕、星恵子；
ＳＯＤの臨床効果と問題点、フリーラジカルの臨床、Vo
l. 2（1987))。
消去作用を有する酵素（以下、ＳＯＤという）製剤の投
与が有効とされているが、ＳＯＤの半減期は数分と短い
ため、生体内でも比較的安定なＳＯＤ誘導体を合成し、
臨床に応用する試みもなされている（水島裕、星恵子；
ＳＯＤの臨床効果と問題点、フリーラジカルの臨床、Vo
l. 2（1987))。
【０００４】しかし、この方法では、ＳＯＤがタンパク
質であるため抗原性があり、生体内半減期が短く、多量
の投与を必要とする。また、経口投与で効果がない。さ
らには、ＳＯＤの修飾等複雑なＤＤＳの応用が必要であ
り、アレルギー等の副作用を生じる等の問題がある。ま
た、鉄、銅などの錯体の一部にＳＯＤ様活性があること
が知られており、より活性の高い錯体を合成しようとの
試みも行われている。 (例えば、Saumi A.,Krishna M.,
Riesz P., Finkelstein E., Russo A., (1988), J. Bi
ol. Chem.,263, 17921, Nagano T., Hirano T., Hirobe
M., (1989) J. Biol. Chem., 264,9243)。
質であるため抗原性があり、生体内半減期が短く、多量
の投与を必要とする。また、経口投与で効果がない。さ
らには、ＳＯＤの修飾等複雑なＤＤＳの応用が必要であ
り、アレルギー等の副作用を生じる等の問題がある。ま
た、鉄、銅などの錯体の一部にＳＯＤ様活性があること
が知られており、より活性の高い錯体を合成しようとの
試みも行われている。 (例えば、Saumi A.,Krishna M.,
Riesz P., Finkelstein E., Russo A., (1988), J. Bi
ol. Chem.,263, 17921, Nagano T., Hirano T., Hirobe
M., (1989) J. Biol. Chem., 264,9243)。
【０００５】しかし、これらは、吸収が悪く、排泄が非
常に速やかに行われ、生体内での安定性が低く、また、
重金属錯体であり生体内物質でないため毒性の心配があ
る。さらには、アナフィラキシーショック等の副作用も
懸念されるという問題があった。一方、プテリン誘導体
については、これまで特開昭63−297326に抗健忘症活性
をもつ薬剤組成物の製法に関するプテリジンについて、
特開平１−186887にプテリジン誘導体およびこれを含有
する抗不整脈および利尿作用を有する製剤について等の
開示がある。また、最近、テトラヒドロビオプテリン
（塩酸サプロプテリン）が異型高フェニルアラニン血症
に適用される医薬品として承認されている。しかしなが
ら、プテリン誘導体に活性酸素消去作用があり、活性酸
素関連疾患においての治療効果があることについては、
学術誌、特許公報において見あたらない。
常に速やかに行われ、生体内での安定性が低く、また、
重金属錯体であり生体内物質でないため毒性の心配があ
る。さらには、アナフィラキシーショック等の副作用も
懸念されるという問題があった。一方、プテリン誘導体
については、これまで特開昭63−297326に抗健忘症活性
をもつ薬剤組成物の製法に関するプテリジンについて、
特開平１−186887にプテリジン誘導体およびこれを含有
する抗不整脈および利尿作用を有する製剤について等の
開示がある。また、最近、テトラヒドロビオプテリン
（塩酸サプロプテリン）が異型高フェニルアラニン血症
に適用される医薬品として承認されている。しかしなが
ら、プテリン誘導体に活性酸素消去作用があり、活性酸
素関連疾患においての治療効果があることについては、
学術誌、特許公報において見あたらない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】活性酸素が関与してい
る症状に対する効果的治療に役立てるため、安全性が高
く、かつ強いＳＯＤ様活性があり、生体内でも安定に作
用する物質を鋭意探索した結果、おどろくべきことにプ
テリン誘導体には強い活性酵素消去作用があることを明
らかにし、その製剤化をはかることを目的とした。
る症状に対する効果的治療に役立てるため、安全性が高
く、かつ強いＳＯＤ様活性があり、生体内でも安定に作
用する物質を鋭意探索した結果、おどろくべきことにプ
テリン誘導体には強い活性酵素消去作用があることを明
らかにし、その製剤化をはかることを目的とした。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、プテリン誘導
体を主成分とする活性酸素消去作用を有する製剤であ
る。また、TypeＩ糖尿病、虚血再灌流障害、肝障害治療
に有効な、プテリン誘導体を主成分とする製剤である。
本発明製剤の主成分であるプテリン誘導体は次式で示さ
れるものである。
体を主成分とする活性酸素消去作用を有する製剤であ
る。また、TypeＩ糖尿病、虚血再灌流障害、肝障害治療
に有効な、プテリン誘導体を主成分とする製剤である。
本発明製剤の主成分であるプテリン誘導体は次式で示さ
れるものである。
【０００８】すなわち、
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5、Ｒ6はＨまた
は一緒になって二重結合を示し、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ
Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルを示す。）で示され
るプテリン誘導体を主成分とする活性酸素消去作用を有
する製剤である。さらにまた、次式で示されるプテリン
誘導体に属するネオプテリン誘導体を主成分とする活性
酸素消去作用を有する製剤である。
は一緒になって二重結合を示し、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ
Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルを示す。）で示され
るプテリン誘導体を主成分とする活性酸素消去作用を有
する製剤である。さらにまた、次式で示されるプテリン
誘導体に属するネオプテリン誘導体を主成分とする活性
酸素消去作用を有する製剤である。
【００１１】
【化４】
【００１２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ4
は上記と同じである。）これらのプテリン誘導体として
は、例えば次のような化合物を挙げることができる。プ
テリン（Ｒ1、Ｒ2およびＲ5、Ｒ6は一緒になって二重結
合、Ｒ3、Ｒ4はＨを示す)、５，６，７，８−テトラヒ
ドロプテリン（Ｒ1〜Ｒ6はＨを示す）、プテリンカルボ
ン酸（Ｒ1、Ｒ2およびＲ5、Ｒ6は一緒になって二重結
合、Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｒ4はＨを示す）、ビオプテリン
（Ｒ1、Ｒ2およびＲ5、Ｒ6は一緒になって二重結合、Ｒ
3はＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3 を示し、Ｒ4はＨを
示す）、７，８−ジヒドロビオプテリン（Ｒ1 Ｒ2 は一
緒になって二重結合を示し、Ｒ3はＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ3 を示し、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はＨを示す) 、
５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン（Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はＨを示し、Ｒ3はＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ3 を示す）、セピアプテリン（Ｒ1、Ｒ2
は一緒になって二重結合、Ｒ3はＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
3 を示し、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はＨを示す）、１´，２´−
ジアセチル−５，６，７, ８−テトラヒドロビオプテリ
ン（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はＨを示し、Ｒ3はＣＨ
（ＯＡｃ）ＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ3 である）、６−メチル
−５，６，７，８−テトラヒドロプテリン（Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はＨを示し、Ｒ3はＣＨ3 を示す）等であ
る。さらに式中、Ｒ3はＤ−エリスロ、Ｌ−スレオ、Ｄ
−スレオ、Ｌ−エリスロ型のいずれでもよい。
は上記と同じである。）これらのプテリン誘導体として
は、例えば次のような化合物を挙げることができる。プ
テリン（Ｒ1、Ｒ2およびＲ5、Ｒ6は一緒になって二重結
合、Ｒ3、Ｒ4はＨを示す)、５，６，７，８−テトラヒ
ドロプテリン（Ｒ1〜Ｒ6はＨを示す）、プテリンカルボ
ン酸（Ｒ1、Ｒ2およびＲ5、Ｒ6は一緒になって二重結
合、Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｒ4はＨを示す）、ビオプテリン
（Ｒ1、Ｒ2およびＲ5、Ｒ6は一緒になって二重結合、Ｒ
3はＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3 を示し、Ｒ4はＨを
示す）、７，８−ジヒドロビオプテリン（Ｒ1 Ｒ2 は一
緒になって二重結合を示し、Ｒ3はＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ3 を示し、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はＨを示す) 、
５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン（Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はＨを示し、Ｒ3はＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ3 を示す）、セピアプテリン（Ｒ1、Ｒ2
は一緒になって二重結合、Ｒ3はＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
3 を示し、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はＨを示す）、１´，２´−
ジアセチル−５，６，７, ８−テトラヒドロビオプテリ
ン（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はＨを示し、Ｒ3はＣＨ
（ＯＡｃ）ＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ3 である）、６−メチル
−５，６，７，８−テトラヒドロプテリン（Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はＨを示し、Ｒ3はＣＨ3 を示す）等であ
る。さらに式中、Ｒ3はＤ−エリスロ、Ｌ−スレオ、Ｄ
−スレオ、Ｌ−エリスロ型のいずれでもよい。
【００１３】また、ネオプテリン誘導体としては、例え
ばネオプテリン（Ｒ1、Ｒ2 およびＲ5、Ｒ6は一緒にな
って二重結合を示し、Ｒ4 はＨを示す）、７，８−ジヒ
ドロネオプテリン（Ｒ1、Ｒ2は一緒になって二重結合を
示し、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はＨを示す)、５，６，７，８−テ
トラヒドロネオプテリン（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は
Ｈを示す）等がある。さらに式中、６−ヒドロキシプロ
ピル部はＤ−エリスロ、Ｌ−スレオ、Ｄ−スレオ、Ｌ−
エリスロ型のいずれでもよい。
ばネオプテリン（Ｒ1、Ｒ2 およびＲ5、Ｒ6は一緒にな
って二重結合を示し、Ｒ4 はＨを示す）、７，８−ジヒ
ドロネオプテリン（Ｒ1、Ｒ2は一緒になって二重結合を
示し、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はＨを示す)、５，６，７，８−テ
トラヒドロネオプテリン（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は
Ｈを示す）等がある。さらに式中、６−ヒドロキシプロ
ピル部はＤ−エリスロ、Ｌ−スレオ、Ｄ−スレオ、Ｌ−
エリスロ型のいずれでもよい。
【００１４】これらの化合物は適当な通常の塩化合物
（例えば塩酸塩等）として製造し、製剤の主薬とするこ
とができる。プテリン誘導体は、すでに公知の方法（例
えば Bernhard Schiriks, Jost H.Bieri und Max Visco
ntini, Helvetica Chimica Acta, -Vol. 60, Fasc. 1
(1977) -Nr.24 、同 -Vol. 61, Fasc. 7 (1978)- Nr. 2
57や特開昭63−297326に紹介されている製造法) で得る
ことができる。
（例えば塩酸塩等）として製造し、製剤の主薬とするこ
とができる。プテリン誘導体は、すでに公知の方法（例
えば Bernhard Schiriks, Jost H.Bieri und Max Visco
ntini, Helvetica Chimica Acta, -Vol. 60, Fasc. 1
(1977) -Nr.24 、同 -Vol. 61, Fasc. 7 (1978)- Nr. 2
57や特開昭63−297326に紹介されている製造法) で得る
ことができる。
【００１５】ネオプテリン誘導体も、すでに公知の方法
（例えば M. Viscontini, R. Provenzale, S. Ohlgart
und J. Mallevialle, Helvetica Chimica Acta -Vol. 5
3, Fasc. 5 (1970)- Nr. 139、Bernhard Schiriks, Jos
t H. Bieri und Max Viscontini, Helvetica Chimica A
cta -Vol. 59, Fasc. 1 (1976)- Nr. 27、Rembold, Bus
chman, (1963), Ber., 96, 1406 に紹介されている製造
法) で得ることができる。
（例えば M. Viscontini, R. Provenzale, S. Ohlgart
und J. Mallevialle, Helvetica Chimica Acta -Vol. 5
3, Fasc. 5 (1970)- Nr. 139、Bernhard Schiriks, Jos
t H. Bieri und Max Viscontini, Helvetica Chimica A
cta -Vol. 59, Fasc. 1 (1976)- Nr. 27、Rembold, Bus
chman, (1963), Ber., 96, 1406 に紹介されている製造
法) で得ることができる。
【００１６】活性酸素消去作用を有する製剤の原料とし
て用いるものは、これらプテリン誘導体であればどれで
もよいが、後述する活性の強さから考慮すれば、なかで
もネオプテリン誘導体を用いるのがより望ましい。製剤
中におけるプテリン誘導体またはネオプテリン誘導体は
医薬品として、生理的に認められるベヒクル、担体、賦
形剤、可塑剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、安定
剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁化剤、無痛化剤、等
張化剤とともに要求される用量、形態に混和される。
て用いるものは、これらプテリン誘導体であればどれで
もよいが、後述する活性の強さから考慮すれば、なかで
もネオプテリン誘導体を用いるのがより望ましい。製剤
中におけるプテリン誘導体またはネオプテリン誘導体は
医薬品として、生理的に認められるベヒクル、担体、賦
形剤、可塑剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、安定
剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁化剤、無痛化剤、等
張化剤とともに要求される用量、形態に混和される。
【００１７】主薬の含有量は10μg から 100mgの範囲で
利用できる。医薬品剤型としては、経口的には液剤、散
剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤
として使用でき、注射剤としては、水剤あるいはリポソ
ームやマイクロカプセルに封入して製造される。また、
軟膏、クリーム剤、あるいは坐剤、点眼剤として外用す
ることもできる。
利用できる。医薬品剤型としては、経口的には液剤、散
剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤
として使用でき、注射剤としては、水剤あるいはリポソ
ームやマイクロカプセルに封入して製造される。また、
軟膏、クリーム剤、あるいは坐剤、点眼剤として外用す
ることもできる。
【００１８】錠剤、細粒剤、カプセル剤などに混和され
る佐薬は次のようなものである。アラビアゴム、トラガ
ント、ゼラチン、白糖、メチールセルロース類、ポリビ
ニールピロリドン等の結合剤、乳糖、白糖、デンプン、
デキストリン、微結晶セルロース、タルク、酸化チタ
ン、無機塩類のような賦形剤、カルボキシメチルセルロ
ース類、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン化澱粉、コー
ンスターチのような崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ワックスのような滑沢剤、糖類、サッカリン
のような甘味剤、クエン酸、グルタミン酸、ペパーミン
ト、アカモノ油、チェリーのような香味剤、カプセルの
場合、上記材料のほか、植物油脂類のような液体担体を
含有することができる。また要すれば、医薬用として許
された色素類が使用される。
る佐薬は次のようなものである。アラビアゴム、トラガ
ント、ゼラチン、白糖、メチールセルロース類、ポリビ
ニールピロリドン等の結合剤、乳糖、白糖、デンプン、
デキストリン、微結晶セルロース、タルク、酸化チタ
ン、無機塩類のような賦形剤、カルボキシメチルセルロ
ース類、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン化澱粉、コー
ンスターチのような崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ワックスのような滑沢剤、糖類、サッカリン
のような甘味剤、クエン酸、グルタミン酸、ペパーミン
ト、アカモノ油、チェリーのような香味剤、カプセルの
場合、上記材料のほか、植物油脂類のような液体担体を
含有することができる。また要すれば、医薬用として許
された色素類が使用される。
【００１９】また、製剤の物理的形態を変化させるた
め、例えば腸溶性コーティング剤として、酢酸フタール
酸セルロースのような公知のセルロース類や、メタアク
リル酸アクリル酸エチルコポリマーのようなアクリル酸
系素材が使用される。また錠剤はシエラック、砂糖で被
覆することが出来る。シロップ、エリキシルのような液
剤は主薬に加えて、甘味剤としてシヨ糖など、防腐剤と
してメチルあるいは、プロピルパラベン、色素およびチ
ェリー、またはオレンジ香味のような香味剤を含有する
ことが出来る。また要すれば界面活性剤、メチルセルロ
ース類、アラビアゴム、トラガントの様な乳化ないしは
懸濁剤を使用することができる。
め、例えば腸溶性コーティング剤として、酢酸フタール
酸セルロースのような公知のセルロース類や、メタアク
リル酸アクリル酸エチルコポリマーのようなアクリル酸
系素材が使用される。また錠剤はシエラック、砂糖で被
覆することが出来る。シロップ、エリキシルのような液
剤は主薬に加えて、甘味剤としてシヨ糖など、防腐剤と
してメチルあるいは、プロピルパラベン、色素およびチ
ェリー、またはオレンジ香味のような香味剤を含有する
ことが出来る。また要すれば界面活性剤、メチルセルロ
ース類、アラビアゴム、トラガントの様な乳化ないしは
懸濁剤を使用することができる。
【００２０】注射剤のための無菌組成物は、水溶性の主
薬はそのまま注射用水に、水に溶けにくい主薬は前記乳
化剤、あるいは懸濁化剤を使用して、溶解ないしは懸濁
させるか、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油等のよう
な天然植物油、プロピレングリコールやエチルオレエー
トなどに溶解ないしは懸濁させ、要すればリン酸塩、酢
酸塩、ホウ酸塩のような緩衝剤、食塩、ブドウ糖のよう
な等張化剤、ベンジルアルコール、塩酸プロカインのよ
うな無痛化剤や防腐剤、アスコルビン酸のような抗酸化
剤、色素などを配合することが出来る。天然レシチン、
ジパルミトイルまたはジステアロイルレシンのような合
成レシチン中に薬物を封入し、リポソーム化して注射剤
とすることも出来る。また、エチルセルロース、ポリイ
ソブチレンなどで被膜したマイクロカプセル剤とし、経
口または注射剤として使用することもできる。
薬はそのまま注射用水に、水に溶けにくい主薬は前記乳
化剤、あるいは懸濁化剤を使用して、溶解ないしは懸濁
させるか、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油等のよう
な天然植物油、プロピレングリコールやエチルオレエー
トなどに溶解ないしは懸濁させ、要すればリン酸塩、酢
酸塩、ホウ酸塩のような緩衝剤、食塩、ブドウ糖のよう
な等張化剤、ベンジルアルコール、塩酸プロカインのよ
うな無痛化剤や防腐剤、アスコルビン酸のような抗酸化
剤、色素などを配合することが出来る。天然レシチン、
ジパルミトイルまたはジステアロイルレシンのような合
成レシチン中に薬物を封入し、リポソーム化して注射剤
とすることも出来る。また、エチルセルロース、ポリイ
ソブチレンなどで被膜したマイクロカプセル剤とし、経
口または注射剤として使用することもできる。
【００２１】外用剤としては、基剤として、ワセリン、
パラフィン、油脂類、ラノリン、マクロゴール、ロウな
どを用い、必要に応じ、前記されている抗酸化剤、防腐
剤、懸濁剤、芳香剤のほか、グリセリン、Ｄ−ソルビト
ール、プロピレングリコールのような保湿剤、ポリソル
ベート80、セスキオレイン酸ソルビタンのような界面活
性剤なども配合することができる。
パラフィン、油脂類、ラノリン、マクロゴール、ロウな
どを用い、必要に応じ、前記されている抗酸化剤、防腐
剤、懸濁剤、芳香剤のほか、グリセリン、Ｄ−ソルビト
ール、プロピレングリコールのような保湿剤、ポリソル
ベート80、セスキオレイン酸ソルビタンのような界面活
性剤なども配合することができる。
【００２２】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。 実施例１ プテリン誘導体主成分製剤の製造 １．錠剤 (1) ネオプテリン （２−アミノ−４−オキソ−６−（Ｄ−エリスロ−１´， ２´，３´−トリヒドロキシプロピル）−プテリジン） 10ｇ (2) 乳糖 90ｇ (3) トウモロコシ澱粉 29ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム 1ｇ 1000錠 130ｇ 成分(1), (2)および17ｇの(3) を混和し、７ｇの成分
(3) から作ったペーストとともに顆粒化し、この顆粒に
５ｇの成分(3) と成分(4) を加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤当たり成分(1)10mg を含有する直径７
mmの錠剤1000個を製造した。
る。 実施例１ プテリン誘導体主成分製剤の製造 １．錠剤 (1) ネオプテリン （２−アミノ−４−オキソ−６−（Ｄ−エリスロ−１´， ２´，３´−トリヒドロキシプロピル）−プテリジン） 10ｇ (2) 乳糖 90ｇ (3) トウモロコシ澱粉 29ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム 1ｇ 1000錠 130ｇ 成分(1), (2)および17ｇの(3) を混和し、７ｇの成分
(3) から作ったペーストとともに顆粒化し、この顆粒に
５ｇの成分(3) と成分(4) を加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤当たり成分(1)10mg を含有する直径７
mmの錠剤1000個を製造した。
【００２３】 全成分を混和し、ゼラチンカプセル３号（第12改正日本
薬局方)1000 個に充填し、カプセル１個当り成分(1)10m
g を含有するカプセル剤を製造した。 ３．注射剤 (1) ５，６，７，８−テトラヒドロネオプテリン 10ｇ (2) 塩化ナトリウム 9ｇ 成分(1) および(2) を蒸留水1000mlに溶解し、褐色アン
プル1000個に１mlずつ分注し、窒素ガスで置換して封入
した。全工程は無菌条件下に行った。 ４．外用剤 (1) ５，６，７，８−テトラヒドロネオプテリン 3 ｇ (2) ポリエチレングリコール 40 ｇ (3) ステアレート 3.1ｇ (4) グリセリールステアレート 7.7ｇ (5) ビフェニールアルコール 8.5ｇ (6) スクワレン 12.3ｇ (7) グリセリントリオクタノエート 12.3ｇ (8) プロピルパラベン 0.1ｇ (9) メチルパラベン 0.1ｇ (10)ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.3ｇ (11)ジプロピレングリコール 7.7ｇ (12)クエン酸 0.2ｇ (13)クエン酸ナトリウム 1.4ｇ 成分(1) を水に溶解または懸濁し、他の成分とともに常
法に従って100gの軟膏を製造した。
薬局方)1000 個に充填し、カプセル１個当り成分(1)10m
g を含有するカプセル剤を製造した。 ３．注射剤 (1) ５，６，７，８−テトラヒドロネオプテリン 10ｇ (2) 塩化ナトリウム 9ｇ 成分(1) および(2) を蒸留水1000mlに溶解し、褐色アン
プル1000個に１mlずつ分注し、窒素ガスで置換して封入
した。全工程は無菌条件下に行った。 ４．外用剤 (1) ５，６，７，８−テトラヒドロネオプテリン 3 ｇ (2) ポリエチレングリコール 40 ｇ (3) ステアレート 3.1ｇ (4) グリセリールステアレート 7.7ｇ (5) ビフェニールアルコール 8.5ｇ (6) スクワレン 12.3ｇ (7) グリセリントリオクタノエート 12.3ｇ (8) プロピルパラベン 0.1ｇ (9) メチルパラベン 0.1ｇ (10)ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.3ｇ (11)ジプロピレングリコール 7.7ｇ (12)クエン酸 0.2ｇ (13)クエン酸ナトリウム 1.4ｇ 成分(1) を水に溶解または懸濁し、他の成分とともに常
法に従って100gの軟膏を製造した。
【００２４】実施例２ 活性酸素、特にスーパーオキシド（Ｏ2 -) 消去活性の測
定 （方法１） キサンチン−キサンチンオキシダーゼ（Ｘ
−Ｘ, Ｏ）系 50μM キサンチンの50mM tris-HCl (pH7.6) 反応液を25
℃で１分間インキュベートし、発光剤である２−メチル
−６−フェニル−３，７−ジヒドロイミダゾ−（１，２
−α) −ピラジン−３−オン（ＣＬＡ）を最終濃度 1.5
μM になる様に加え、さらに２分間インキュベートし
た。これにキサンチンオキシダーゼを加えて反応を開始
させた。反応開始後２分間の遊離したO2 - 量の変化をル
ミネッセンスリーダー（Aloka BLR 102)にてモニターし
た。この反応系で濃度の異なる５，６，７，８−テトラ
ヒドロネオプテリン (ＮＰＨ−４）、ネオプテリン（Ｎ
Ｐ）、ビオプテリン（ＢＰ）、５，６，７，８−テトラ
ヒドロビオプテリン（ＢＰＨ−４）、プテリン（Ｐ
ｔ）、５，６，７，８−テトラヒドロプテリン（ＰｔＨ
−４）によるO2 -遊離抑制率を最大ピーク値より求め、5
0％抑制濃度（ＩＣ50) を外挿により求めた。
定 （方法１） キサンチン−キサンチンオキシダーゼ（Ｘ
−Ｘ, Ｏ）系 50μM キサンチンの50mM tris-HCl (pH7.6) 反応液を25
℃で１分間インキュベートし、発光剤である２−メチル
−６−フェニル−３，７−ジヒドロイミダゾ−（１，２
−α) −ピラジン−３−オン（ＣＬＡ）を最終濃度 1.5
μM になる様に加え、さらに２分間インキュベートし
た。これにキサンチンオキシダーゼを加えて反応を開始
させた。反応開始後２分間の遊離したO2 - 量の変化をル
ミネッセンスリーダー（Aloka BLR 102)にてモニターし
た。この反応系で濃度の異なる５，６，７，８−テトラ
ヒドロネオプテリン (ＮＰＨ−４）、ネオプテリン（Ｎ
Ｐ）、ビオプテリン（ＢＰ）、５，６，７，８−テトラ
ヒドロビオプテリン（ＢＰＨ−４）、プテリン（Ｐ
ｔ）、５，６，７，８−テトラヒドロプテリン（ＰｔＨ
−４）によるO2 -遊離抑制率を最大ピーク値より求め、5
0％抑制濃度（ＩＣ50) を外挿により求めた。
【００２５】（方法２） マクロファージ−ＰＭＡ系 脾細胞（１×106cells)、1.0μM ジエチレントリアミン
−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ''，Ｎ''−５酢酸（ＤＴＰＡ）、およ
びハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）の反応液を37℃
で１分間インキュベート後、発光剤である２−メチル−
６−フェニル−３，７−ジヒドロイミダゾ−（１，２−
α) −ピラジン−３−オン（ＣＬＡ）を最終濃度 1.5μ
M になるように加え、さらに２分間インキュベートし
た。フォルボルミリステートアセテート（ＰＭＡ）を
0.4μg/mlになるように加えて反応を開始した。反応開
始後10分間、遊離したO2 - 量の変化をルミネッセンスリ
ーダーにてモニターした。この反応系で濃度の異なるＮ
ＰＨ−４、ＮＰ、ＢＰ、ＢＰＨ−４、Ｐｔ、ＰｔＨ−４
によるO2 -遊離抑制率を最大ピーク値より求め、50％抑
制濃度（ＩＣ50) を外挿により求めた。
−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ''，Ｎ''−５酢酸（ＤＴＰＡ）、およ
びハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）の反応液を37℃
で１分間インキュベート後、発光剤である２−メチル−
６−フェニル−３，７−ジヒドロイミダゾ−（１，２−
α) −ピラジン−３−オン（ＣＬＡ）を最終濃度 1.5μ
M になるように加え、さらに２分間インキュベートし
た。フォルボルミリステートアセテート（ＰＭＡ）を
0.4μg/mlになるように加えて反応を開始した。反応開
始後10分間、遊離したO2 - 量の変化をルミネッセンスリ
ーダーにてモニターした。この反応系で濃度の異なるＮ
ＰＨ−４、ＮＰ、ＢＰ、ＢＰＨ−４、Ｐｔ、ＰｔＨ−４
によるO2 -遊離抑制率を最大ピーク値より求め、50％抑
制濃度（ＩＣ50) を外挿により求めた。
【００２６】（結果）表１に、Ｘ−Ｘ, Ｏ系（キサンチ
ン−キサンチンオキシダーゼ系）及びマクロファージ−
ＰＭＡ系での６種のプテリン誘導体によるスーパーオキ
シド（Ｏ2 -）の50％遊離抑制濃度（ＩＣ50）を示す。
ン−キサンチンオキシダーゼ系）及びマクロファージ−
ＰＭＡ系での６種のプテリン誘導体によるスーパーオキ
シド（Ｏ2 -）の50％遊離抑制濃度（ＩＣ50）を示す。
【００２７】
【表１】 表１に示すように、方法１においてはＮＰＨ−４、ＢＰ
Ｈ−４、ＰｔＨ−４に非常に強い活性がみられ、方法２
においては、これらに加えて、ＮＰ、ＢＰ、Ｐｔにも非
常に強い活性があることが認められた。以上のことから
測定方法による差異はあるものの、プテリン誘導体には
活性酸素、特にＯ2 -消去活性のあることがわかった。
Ｈ−４、ＰｔＨ−４に非常に強い活性がみられ、方法２
においては、これらに加えて、ＮＰ、ＢＰ、Ｐｔにも非
常に強い活性があることが認められた。以上のことから
測定方法による差異はあるものの、プテリン誘導体には
活性酸素、特にＯ2 -消去活性のあることがわかった。
【００２８】実施例３ プテリン誘導体の抗酸化能の測定 （方法）ＮＰＨ−４、ＮＰ、ＢＰについて、リノレン酸
の自動酸化の系を用いて測定した。すなわち、0.65mmol
のリノレン酸を0.65M NaOHに溶解し、0.2Mボレート緩衝
液 (pH9.0)で100ml に希釈する。この溶液4.0ml に対
し、0.2Mボレート緩衝液 (pH9.0)11ml、0.1mM CuSO4 1.
0ml 及び4mM のプテリン誘導体1.0ml を加える。抗酸化
剤のポジティブコントロールとして尿酸を用いた。上記
反応液を遮光下にて37℃で30時間、インキュベートし
た。一定時間後反応液の一部に85％トリクロロ酢酸（Ｔ
ＣＡ）を加え、２−チオバルビツール酸−反応物質（Ｔ
ＢＡＲＳ）レベルを内山、三原（Uchiyama M. and Miha
ra M., Anal. Biochem. (1978)86, 271-278) の方法で
測定した。すなわちサンプル0.5ml に１％ H3PO4 0.3ml
および0.6 ％ＴＢＡ溶液を1.0ml 加えた。沸騰水浴中で
45分間反応させ、反応終了後、氷水中で室温まで戻し
た。これに１−ブタノール4.0ml を加えて振とう抽出
し、水相を遠心分離、除去した。１−ブタノール相の吸
光度(535nm) を測定し、ＴＢＡＲＳレベルとした。
の自動酸化の系を用いて測定した。すなわち、0.65mmol
のリノレン酸を0.65M NaOHに溶解し、0.2Mボレート緩衝
液 (pH9.0)で100ml に希釈する。この溶液4.0ml に対
し、0.2Mボレート緩衝液 (pH9.0)11ml、0.1mM CuSO4 1.
0ml 及び4mM のプテリン誘導体1.0ml を加える。抗酸化
剤のポジティブコントロールとして尿酸を用いた。上記
反応液を遮光下にて37℃で30時間、インキュベートし
た。一定時間後反応液の一部に85％トリクロロ酢酸（Ｔ
ＣＡ）を加え、２−チオバルビツール酸−反応物質（Ｔ
ＢＡＲＳ）レベルを内山、三原（Uchiyama M. and Miha
ra M., Anal. Biochem. (1978)86, 271-278) の方法で
測定した。すなわちサンプル0.5ml に１％ H3PO4 0.3ml
および0.6 ％ＴＢＡ溶液を1.0ml 加えた。沸騰水浴中で
45分間反応させ、反応終了後、氷水中で室温まで戻し
た。これに１−ブタノール4.0ml を加えて振とう抽出
し、水相を遠心分離、除去した。１−ブタノール相の吸
光度(535nm) を測定し、ＴＢＡＲＳレベルとした。
【００２９】（結果）図１に示すように、抗酸化剤の含
まれていない系では反応開始10時間以降、急激にＴＢＡ
ＲＳレベルが上昇するが、尿酸を入れた系では30時間後
までほとんど上昇しなかった。ＮＰＨ−４はこうしたリ
ノレン酸の自動酸化をポジティブコントロールである尿
酸とほぼ同程度抑制しており、非常に強い抗酸化能を持
っていると考えられる。また、ＮＰ，ＢＰの系ではＮＰ
Ｈ−４や尿酸ほどではないものの、コントロールと比べ
て約50％自動酸化を抑制した。こうしたことから、プテ
リン誘導体に抗酸化能があることがわかった。
まれていない系では反応開始10時間以降、急激にＴＢＡ
ＲＳレベルが上昇するが、尿酸を入れた系では30時間後
までほとんど上昇しなかった。ＮＰＨ−４はこうしたリ
ノレン酸の自動酸化をポジティブコントロールである尿
酸とほぼ同程度抑制しており、非常に強い抗酸化能を持
っていると考えられる。また、ＮＰ，ＢＰの系ではＮＰ
Ｈ−４や尿酸ほどではないものの、コントロールと比べ
て約50％自動酸化を抑制した。こうしたことから、プテ
リン誘導体に抗酸化能があることがわかった。
【００３０】実施例４ 虚血再灌流障害に対するプテリン誘導体の効果 （使用動物）雄性ｄｄＹ系マウス（７週齢、体重35ｇ前
後) （薬物投与) ＮＰＨ−４、ＢＰ、ＢＰＨ−４：各１mg/m
l を 0.1ml／匹の割合で尾静脈内投与(ca. 3.0mg/kg b.
w.) スーパーオキシド・ジスムターゼ（ＳＯＤ）：1.76mg/m
l を0.1ml／匹の割合で尾静脈内投与 (ca. 5.0mg/kg
b.w.) いずれも虚血直前に一回投与する。
後) （薬物投与) ＮＰＨ−４、ＢＰ、ＢＰＨ−４：各１mg/m
l を 0.1ml／匹の割合で尾静脈内投与(ca. 3.0mg/kg b.
w.) スーパーオキシド・ジスムターゼ（ＳＯＤ）：1.76mg/m
l を0.1ml／匹の割合で尾静脈内投与 (ca. 5.0mg/kg
b.w.) いずれも虚血直前に一回投与する。
【００３１】（虚血） 32mm 輪ゴムをマウス右後肢に10
回縛る（虚血) 。20分後輪ゴムをはずす（再灌流) 。こ
の時をTime 0とし、その後の浮腫程度を測定する。 （結果）図２に示す通り、コントロールにおいては時間
経過とともに浮腫が進行するが、ＳＯＤあるいはプテリ
ン誘導体を虚血直前に投与した動物では浮腫の進行が抑
制された。
回縛る（虚血) 。20分後輪ゴムをはずす（再灌流) 。こ
の時をTime 0とし、その後の浮腫程度を測定する。 （結果）図２に示す通り、コントロールにおいては時間
経過とともに浮腫が進行するが、ＳＯＤあるいはプテリ
ン誘導体を虚血直前に投与した動物では浮腫の進行が抑
制された。
【００３２】実施例５ アロキサン（Alloxan)誘発糖尿症に対するプテリン誘導
体の効果 （使用動物） 雄性ｄｄＹ系マウス（７週齢、体重35g
前後) （薬物投与) ＮＰＨ−４，ＮＰ、ＢＰ：3.0mg/kg b.
w. 腹腔内投与 ＳＯＤ：5.0mg/kg b.w. 腹腔内投与 いずれもアロキサン投与５分前に一回投与する。
体の効果 （使用動物） 雄性ｄｄＹ系マウス（７週齢、体重35g
前後) （薬物投与) ＮＰＨ−４，ＮＰ、ＢＰ：3.0mg/kg b.
w. 腹腔内投与 ＳＯＤ：5.0mg/kg b.w. 腹腔内投与 いずれもアロキサン投与５分前に一回投与する。
【００３３】アロキサン75mg/kg b.w.静脈内投与 （測定方法）アロキサン投与24時間後に採血し、血中の
グルコースレベルをグルコース・テストワコーにて測定
した。 （結果）図３に示す通り、コントロールに比較してアロ
キサン単独投与で血糖値は３倍以上に増加した。これに
対し、プテリジン投与では血糖値の増加を抑制した。特
にＮＰやＮＰＨ−４においてはコントロールとほぼ同程
度の血糖値を示した。しかしＳＯＤ投与ではこうした血
糖値上昇抑制効果はみられなかった。
グルコースレベルをグルコース・テストワコーにて測定
した。 （結果）図３に示す通り、コントロールに比較してアロ
キサン単独投与で血糖値は３倍以上に増加した。これに
対し、プテリジン投与では血糖値の増加を抑制した。特
にＮＰやＮＰＨ−４においてはコントロールとほぼ同程
度の血糖値を示した。しかしＳＯＤ投与ではこうした血
糖値上昇抑制効果はみられなかった。
【００３４】実施例６ エンドトキシン（Lipopolysaccharide：ＬＰＳ）毒性に
対するプテリン誘導体の効果 （使用動物） 雄性ＩＣＲ系マウス（６週齢、体重30g
前後) （薬物投与) ＬＰＳ：30 mg/kg b.w. 皮下投与 ＮＰＨ−４：3.0mg/kg b.w. 腹腔内投与 上記薬物を以下に示す通りに投与した。
対するプテリン誘導体の効果 （使用動物） 雄性ＩＣＲ系マウス（６週齢、体重30g
前後) （薬物投与) ＬＰＳ：30 mg/kg b.w. 皮下投与 ＮＰＨ−４：3.0mg/kg b.w. 腹腔内投与 上記薬物を以下に示す通りに投与した。
【００３５】 すなわち時間０にＬＰＳを投与し、１時間おきにＮＰＨ
−４を投与した。ＬＰＳ投与24時間後の生存率を検討し
た。
−４を投与した。ＬＰＳ投与24時間後の生存率を検討し
た。
【００３６】（結果）ＬＰＳ投与24時間後における生存
率はＬＰＳ単独投与群で 5/11(45.5％) であったのに対
し、ＬＰＳ＋ＮＰＨ−４投与群では 9/11(81.8％) と高
かった。 実施例７ 四塩化炭素（CCl4) 誘発急性肝障害に対するプテリン誘
導体の効果 （使用動物） 雄性ｄｄＹ系マウス（６週齢、体重30g
前後) （薬物投与) ＮＰＨ−４、ＢＰＨ−４：各3.0mg/kg
b.w. 腹腔内投与 CCl4 ：５％(w/v) CCl4／オリーブ油 ５ml/kg b.w.経口投与 投与方法はＬＰＳの実験と同様に行った。
率はＬＰＳ単独投与群で 5/11(45.5％) であったのに対
し、ＬＰＳ＋ＮＰＨ−４投与群では 9/11(81.8％) と高
かった。 実施例７ 四塩化炭素（CCl4) 誘発急性肝障害に対するプテリン誘
導体の効果 （使用動物） 雄性ｄｄＹ系マウス（６週齢、体重30g
前後) （薬物投与) ＮＰＨ−４、ＢＰＨ−４：各3.0mg/kg
b.w. 腹腔内投与 CCl4 ：５％(w/v) CCl4／オリーブ油 ５ml/kg b.w.経口投与 投与方法はＬＰＳの実験と同様に行った。
【００３７】（測定方法）CCl4投与24時間後の血漿中の
グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰ
Ｔ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）活性を和光純薬
製キットで測定した。 （結果）図４に示す通り、CCl4投与により血漿中のＧＰ
Ｔ、ＬＤＨ活性はコントロールに比べ上昇した。これに
対し、ＮＰＨ−４、並びにＢＰＨ−４を投与した動物で
はこれら酵素の活性上昇を有意に抑制した。
グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰ
Ｔ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）活性を和光純薬
製キットで測定した。 （結果）図４に示す通り、CCl4投与により血漿中のＧＰ
Ｔ、ＬＤＨ活性はコントロールに比べ上昇した。これに
対し、ＮＰＨ−４、並びにＢＰＨ−４を投与した動物で
はこれら酵素の活性上昇を有意に抑制した。
【００３８】
【発明の効果】本発明のプテリン誘導体製剤は、これま
で知られている活性酸素消去作用を有する物質、例え
ば、ＳＯＤ等に比べてＯ2 -のみならず、・0H、H2O2等の
消去活性も有するため、体内でより優れた作用が期待で
きるものである。
で知られている活性酸素消去作用を有する物質、例え
ば、ＳＯＤ等に比べてＯ2 -のみならず、・0H、H2O2等の
消去活性も有するため、体内でより優れた作用が期待で
きるものである。
【００３９】一方、虚血性心疾患後遺症、脳梗塞後遺
症、ストレス潰瘍などの虚血障害、慢性リュウマチ、Ｓ
ＬＥ、腎炎、喘息などの炎症性疾患、さらには癌、糖尿
病、白内障、動脈硬化、薬物および農薬中毒、未熟児網
膜症、光線過敏症、放射線障害などの活性酸素やラジカ
ルが関与すると考えられる疾病が数多く知られているた
め、本発明の誘導体を含む製剤による効果的な治療を期
待することができる。
症、ストレス潰瘍などの虚血障害、慢性リュウマチ、Ｓ
ＬＥ、腎炎、喘息などの炎症性疾患、さらには癌、糖尿
病、白内障、動脈硬化、薬物および農薬中毒、未熟児網
膜症、光線過敏症、放射線障害などの活性酸素やラジカ
ルが関与すると考えられる疾病が数多く知られているた
め、本発明の誘導体を含む製剤による効果的な治療を期
待することができる。
【図１】実施例３において、ＮＰＨ−４、ＮＰ、ＢＰの
抗酸化能の測定結果について、吸光度と時間の関係を示
すグラフ。
抗酸化能の測定結果について、吸光度と時間の関係を示
すグラフ。
【図２】実施例４において、虚血再灌流浮腫に対するＮ
ＰＨ−４、ＮＰ、ＢＰＨ−４の効果について、対照動物
の肢厚の最大増化量に対する割合と時間との関係を示す
グラフ。
ＰＨ−４、ＮＰ、ＢＰＨ−４の効果について、対照動物
の肢厚の最大増化量に対する割合と時間との関係を示す
グラフ。
【図３】実施例５において、アロキサン（Alloxan)誘発
糖尿症に対するＮＰＨ−４、ＮＰ、ＢＰの効果につい
て、血糖値と各試薬との関係を示すグラフ。
糖尿症に対するＮＰＨ−４、ＮＰ、ＢＰの効果につい
て、血糖値と各試薬との関係を示すグラフ。
【図４】実施例７において、四塩化炭素（CCl4) 誘発急
性肝障害に対するＮＰＨ−４、ＢＰＨ−４の効果につい
て、血漿中のＧＰＴ、ＬＤＨ活性値と各試薬との関係を
示すグラフ。
性肝障害に対するＮＰＨ−４、ＢＰＨ−４の効果につい
て、血漿中のＧＰＴ、ＬＤＨ活性値と各試薬との関係を
示すグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 475/04
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5、Ｒ6はＨまたは一緒になっ
て二重結合を示し、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれＨ、アルキル、
ヒドロキシアルキルを示す。）で示されるプテリン誘導
体を主成分とする活性酸素消去作用を有する製剤。 - 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5、Ｒ6はＨまたは一緒になっ
て二重結合を示し、Ｒ4はＨ、アルキルを示す。）で示
される請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 TypeＩの糖尿病治療に有効な請求項１又
は２記載の製剤。 - 【請求項４】 虚血再灌流障害治療に有効な請求項１又
は２記載の製剤。 - 【請求項５】 肝障害治療に有効な請求項１又は２記載
の製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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