JPH01186899A - 膜透過性を有するＴｃ−９９ｍ単核錯体 - Google Patents
膜透過性を有するＴｃ−９９ｍ単核錯体Info
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- JPH01186899A JPH01186899A JP63008056A JP805688A JPH01186899A JP H01186899 A JPH01186899 A JP H01186899A JP 63008056 A JP63008056 A JP 63008056A JP 805688 A JP805688 A JP 805688A JP H01186899 A JPH01186899 A JP H01186899A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
テクネチウム−９９ｍ （Ｔｃ−９９ｍ）はインビボ放
射性医薬品、特に診断のための臓器イメージングに最も
好ましい核種の一つである。
射性医薬品、特に診断のための臓器イメージングに最も
好ましい核種の一つである。
本発明は診断用インビボ放射性医薬品として有効なＴｃ
−９９ｍの錯体、特に脳、心筋および膵臓のイメージン
グを可能にする脂溶性の高い複合体に関する。
−９９ｍの錯体、特に脳、心筋および膵臓のイメージン
グを可能にする脂溶性の高い複合体に関する。
特定臓器の描出、特定疾患の検出および動−検査を目的
とした核医学領域においては、その半減期（６時間）が
適当であり、放出するガンマ線のエネルギー（１４０Ｋ
ｅＶ）もシンチグラム撮像に適しているため、 Ｔｃ−
９９−が広く使用されている。 しかもＴｃ−９９ｍジ
ェネレータの普及により、随時に。
とした核医学領域においては、その半減期（６時間）が
適当であり、放出するガンマ線のエネルギー（１４０Ｋ
ｅＶ）もシンチグラム撮像に適しているため、 Ｔｃ−
９９−が広く使用されている。 しかもＴｃ−９９ｍジ
ェネレータの普及により、随時に。
かつ安価に使用できるという利点を有する。
Ｔｃ−９９ｍはジェネレータから７＋の原子価をもつ過
テクネチウム酸イオンＴｃＯ，−として、生理食塩液の
形で得られる。過テクネチウム酸イオンは容易に錯体を
形成し得ないので、適当な配位子と還元条件下（例えば
第一スズ塩）で混合し、それによってＴｃ−９９−がよ
り低い原子価状態（３＋、４＋。
テクネチウム酸イオンＴｃＯ，−として、生理食塩液の
形で得られる。過テクネチウム酸イオンは容易に錯体を
形成し得ないので、適当な配位子と還元条件下（例えば
第一スズ塩）で混合し、それによってＴｃ−９９−がよ
り低い原子価状態（３＋、４＋。
５＋）へ還元される。その後、該配位子と錯体が形成さ
れ９診断剤として利用されるのが通常の方法である。
しかし、現在１日本において一般にインビボ診断剤とし
て用いられており、厚生省より認可されているＴｃ−９
９ｍ錯体はすべて正または負の電荷をもつ。 これら橋
電された錯体は脳−血液関門あるいは心筋、膵臓との細
胞膜を自由に透過し得ないことが知られている。
れ９診断剤として利用されるのが通常の方法である。
しかし、現在１日本において一般にインビボ診断剤とし
て用いられており、厚生省より認可されているＴｃ−９
９ｍ錯体はすべて正または負の電荷をもつ。 これら橋
電された錯体は脳−血液関門あるいは心筋、膵臓との細
胞膜を自由に透過し得ないことが知られている。
一方、ポジトロン放出核種（例えばＣ−１１，０−１５
゜Ｆ−１８）あるいはヨウ素−１２３で標識された化合
物が一部施設において、これら臓器のイメージングとし
て使用されている。 しかし、これら標識化合物の製造
には超小型サイクロトロンの設置や高価なヨウ素−１２
３が必要なため汎用性に乏しい、 これらと同質の診断
情報を与える。しかもより入手が容易で、よりコストの
低いＴｃ−９９冒放射性診断剤の開発が強く望まれ１世
界中の多くの研究者により検討されている。 そのため
、前述の荷電されたＴｃ−９９ｍ錯体ではなく中性で脂
溶性の高いＴｃ−９９ｍ＋単核錯体の合成にその研究の
力が注がれてきた。
゜Ｆ−１８）あるいはヨウ素−１２３で標識された化合
物が一部施設において、これら臓器のイメージングとし
て使用されている。 しかし、これら標識化合物の製造
には超小型サイクロトロンの設置や高価なヨウ素−１２
３が必要なため汎用性に乏しい、 これらと同質の診断
情報を与える。しかもより入手が容易で、よりコストの
低いＴｃ−９９冒放射性診断剤の開発が強く望まれ１世
界中の多くの研究者により検討されている。 そのため
、前述の荷電されたＴｃ−９９ｍ錯体ではなく中性で脂
溶性の高いＴｃ−９９ｍ＋単核錯体の合成にその研究の
力が注がれてきた。
本発明者らは、２官能性放射性医薬品の概念に基づき、
中性Ｔｃ−９９ｍ単核錯体を種々の官能基とを同一分子
内に併せもつ化合物の研究を行ってきた（日本特開昭５
６−３４６４３．日本特開昭５７−１０２８２０゜日本
特開昭５９−４４３２８．日本特開昭５９−４４３２９
．日本日本特開昭５９−１９３８３３）、 今回９本
発明者らは。
中性Ｔｃ−９９ｍ単核錯体を種々の官能基とを同一分子
内に併せもつ化合物の研究を行ってきた（日本特開昭５
６−３４６４３．日本特開昭５７−１０２８２０゜日本
特開昭５９−４４３２８．日本特開昭５９−４４３２９
．日本日本特開昭５９−１９３８３３）、 今回９本
発明者らは。
これらＴｃ−９９−ジチオセミカルバゾン錯体の安定性
および脂溶性の向上を目指し研究を進めた。
および脂溶性の向上を目指し研究を進めた。
そこで本発明者らは、キレート環の大きさと共鳴構造に
着目し、下記従来の５．５．５縮合環構造体（ａ）に対
し、共鳴構造を取り得る５、６．５縮合環を有するＴｃ
−９９−標識ペンタン−２，４−ジオン−ビス（Ｎ−ア
ルキルチオセミカルバゾン）（ｂ）を合成した。
着目し、下記従来の５．５．５縮合環構造体（ａ）に対
し、共鳴構造を取り得る５、６．５縮合環を有するＴｃ
−９９−標識ペンタン−２，４−ジオン−ビス（Ｎ−ア
ルキルチオセミカルバゾン）（ｂ）を合成した。
その結果９本発明の化合物はおどろくべきことに、より
安定で脂溶性が高く脳、心筋及び膵臓のイメージング剤
として非常に有用であることを見出した。
安定で脂溶性が高く脳、心筋及び膵臓のイメージング剤
として非常に有用であることを見出した。
本発明の錯体の配位子は、ジアゼピンあるいはその前駆
体とチオセミカルバジドとの反応により合成されること
がすでに報告されている。（才力ラグハムらのＪ、Ｃｈ
ｅｓ＋、Ｓｏｃ、（ｃ）２４００−２４０２．１９６７
）しかし本発明者らはこの方法を改良し、アセチルアセ
トンとＮ−チオセミカルバジドとをエチレンジアミン存
在下、５０％メタノール中で還流することによりワンス
テップで得られることも見出した。
体とチオセミカルバジドとの反応により合成されること
がすでに報告されている。（才力ラグハムらのＪ、Ｃｈ
ｅｓ＋、Ｓｏｃ、（ｃ）２４００−２４０２．１９６７
）しかし本発明者らはこの方法を改良し、アセチルアセ
トンとＮ−チオセミカルバジドとをエチレンジアミン存
在下、５０％メタノール中で還流することによりワンス
テップで得られることも見出した。
この方法により得た本発明の配位子の１つであるペンタ
ン−２，４−ジオン−ビス（Ｎ−メチルチオセミカルバ
ゾン）の融点は１Ｂ？−１８８℃であり。
ン−２，４−ジオン−ビス（Ｎ−メチルチオセミカルバ
ゾン）の融点は１Ｂ？−１８８℃であり。
その元素分析の結果は理論値Ｃ：３９．３９χ、 Ｈ：
６．６１χ。
６．６１χ。
Ｎ：３０．６３χに対して、実測値Ｃ：３９．５１χ、
Ｈ：６．６２χ。
Ｈ：６．６２χ。
Ｎ：３０．８９Ｘであった。これらのデータは前述の才
力ラグハムらの結果によい一致を示した。
力ラグハムらの結果によい一致を示した。
本発明の錯体化合物の製造は、 Ｔｃ−９９＋ｉ遇テク
ネチウム酸塩を酒石酸ナトリウム存在下ｐＨ８のリン酸
緩衝液中、塩化第一スズによる還元法により標識製造し
得る。 なお、必要によりＨＰＬＣ等により未反応の過
テクネチウム酸塩を取り除くことができる。
ネチウム酸塩を酒石酸ナトリウム存在下ｐＨ８のリン酸
緩衝液中、塩化第一スズによる還元法により標識製造し
得る。 なお、必要によりＨＰＬＣ等により未反応の過
テクネチウム酸塩を取り除くことができる。
本発明の錯体化合物は、インビボイメージング剤として
有用であり、支社詳しくは、これらの化合物はヒトや他
の哺乳動物の脳、心筋、膵臓のイメージングに使用され
る。 なお９本発明の錯体化合物は、ポーラス投与で静
脈注射で投与することができ、患者の体重、及び適当な
測定装置によって、イメージを作るのに必要な放射能が
決定される。 ヒトを対象にする場合９通常的５−３５
−３Ｏの範囲である。
有用であり、支社詳しくは、これらの化合物はヒトや他
の哺乳動物の脳、心筋、膵臓のイメージングに使用され
る。 なお９本発明の錯体化合物は、ポーラス投与で静
脈注射で投与することができ、患者の体重、及び適当な
測定装置によって、イメージを作るのに必要な放射能が
決定される。 ヒトを対象にする場合９通常的５−３５
−３Ｏの範囲である。
以下に実施例を示し９本発明を更に具体的に説明する。
実施例１ テクネチウム−９９ｍ−ペンタン−２；４−
ジオン−ビス（Ｎ−メチルチオセミカルバゾン）錯体の
製造 ペンタン−２，４−ジオン−ビス（Ｎ−メチルチオセミ
カルバゾン）を溶存酸素を除去したリン酸緩衝液（ｐＨ
８，０，エタノール１０χ含臂）に溶解し、 １０−３
モル濃度の溶液を調製した。 また・本調製溶液には１
０−１モル濃度になるように酒石酸ナトリウムが加えら
れている。
ジオン−ビス（Ｎ−メチルチオセミカルバゾン）錯体の
製造 ペンタン−２，４−ジオン−ビス（Ｎ−メチルチオセミ
カルバゾン）を溶存酸素を除去したリン酸緩衝液（ｐＨ
８，０，エタノール１０χ含臂）に溶解し、 １０−３
モル濃度の溶液を調製した。 また・本調製溶液には１
０−１モル濃度になるように酒石酸ナトリウムが加えら
れている。
この溶液１ｍｌに、別途調製した２、２ Ｘｌ０−”モ
ル濃度の塩化第−スズ７０．１モル濃度塩酸溶液０．０
１ｍ１及び過テクネチウム酸ナトリウム（””Ｔｃ）溶
液０．５ｅｅｌを加え混合し、窒素ガスを室温で約１０
分間バブリングし、溶存酸素を除去した。
ル濃度の塩化第−スズ７０．１モル濃度塩酸溶液０．０
１ｍ１及び過テクネチウム酸ナトリウム（””Ｔｃ）溶
液０．５ｅｅｌを加え混合し、窒素ガスを室温で約１０
分間バブリングし、溶存酸素を除去した。
このように標識調製した溶液は８５℃で約３０分間加熱
反応させ、ヘキサン抽出により精製した後。
反応させ、ヘキサン抽出により精製した後。
生理食塩水溶液とし目的とする錯体”−Ｔｃ−ペンタン
−２，４−ジオン−ビス（Ｎ−メチルチオセミカルバゾ
ン）（以下、 ””Ｔｃ −Ｐ Ｅ Ｔ Ｓと略す）を
得た。
−２，４−ジオン−ビス（Ｎ−メチルチオセミカルバゾ
ン）（以下、 ””Ｔｃ −Ｐ Ｅ Ｔ Ｓと略す）を
得た。
実施例２ ”＠Ｔｃ−ＰＥＴＳの性質（１）実施例１
で得られた””Ｔｃ −Ｐ Ｅ Ｔ Ｓの放射化学的純
度を展開溶媒にアセトンを用いた薄層クロマトグラフィ
ーで調べたところ、 Ｒｆ・０．５付近に単一の放射能
ピークを認め、他に放射能ピークを認めなかった。 こ
のクロマトグラフィー系における過テクネチウム酸イオ
ン及び加水分解された不溶性酸化テクネチウム化学種の
Ｒｆはそれぞれ０．９６゜０、ＯＯであるので、上述の
””Ｔｃ −Ｐ Ｅ Ｔ Ｓの放射化学的純度はほぼ１
００χであることを示している。
で得られた””Ｔｃ −Ｐ Ｅ Ｔ Ｓの放射化学的純
度を展開溶媒にアセトンを用いた薄層クロマトグラフィ
ーで調べたところ、 Ｒｆ・０．５付近に単一の放射能
ピークを認め、他に放射能ピークを認めなかった。 こ
のクロマトグラフィー系における過テクネチウム酸イオ
ン及び加水分解された不溶性酸化テクネチウム化学種の
Ｒｆはそれぞれ０．９６゜０、ＯＯであるので、上述の
””Ｔｃ −Ｐ Ｅ Ｔ Ｓの放射化学的純度はほぼ１
００χであることを示している。
実施例３ ””Ｔｃ−ＰＥＴＳの性質（２）実施例２
と同様実施例１で得られた９９１１ＴｃＰＥＴＳの放射
化学的純度を調べるために以下の条件で、高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行った。
と同様実施例１で得られた９９１１ＴｃＰＥＴＳの放射
化学的純度を調べるために以下の条件で、高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行った。
カラム：Ｃ１，カラム（Ｃｏｓｓｏｓｉｌ Ｃｔａ＋
４．６Ｘ１５０＋ｕ＋） 溶出液ニアセトニトリル： ０．００５Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ６，５）・９：２ 流速 ： １ｍｌ／ｓ＋ｉｎ その結果、保持時間が３．２分付近に単一の放射能ピー
クを認め、他に放射能ピークを認めなかった。
４．６Ｘ１５０＋ｕ＋） 溶出液ニアセトニトリル： ０．００５Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ６，５）・９：２ 流速 ： １ｍｌ／ｓ＋ｉｎ その結果、保持時間が３．２分付近に単一の放射能ピー
クを認め、他に放射能ピークを認めなかった。
よって、このことからも上述の””Ｔｃ −Ｐ Ｅ Ｔ
Ｓの放射化学的純度は１００χであることが確認できた
。
Ｓの放射化学的純度は１００χであることが確認できた
。
実施例４ ””Ｔｃ−ＰＥＴＳの性質（３）実施例１
で得られた””Ｔｃ −Ｐ Ｅ Ｔ Ｓのオクタツール
／バッファー分配比を本明細書５ページに示した５、５
．５縮合環構造体（ａ）の１つである？？１ＩＴｃ−Ｋ
ＴＳ （テクネチウム−９９ｍ−ケトキサール−ビス−
チオセミカルバゾン）と比較して調べた。
で得られた””Ｔｃ −Ｐ Ｅ Ｔ Ｓのオクタツール
／バッファー分配比を本明細書５ページに示した５、５
．５縮合環構造体（ａ）の１つである？？１ＩＴｃ−Ｋ
ＴＳ （テクネチウム−９９ｍ−ケトキサール−ビス−
チオセミカルバゾン）と比較して調べた。
オクタツール／バッファー分配比は、以下の方法で調べ
た。 各々上記の検体２０μｍを０．０６Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ７，０）３ｉｍｌとｎ−オクタツール３ｍｌの
混合溶液中に加え、３０秒撹拌し、３７℃で１５分イン
キエベートしたのち、室温で３０分放置した。 各液層
から０．１ｍｌずつ抜き取り、その放射能を測定し。
た。 各々上記の検体２０μｍを０．０６Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ７，０）３ｉｍｌとｎ−オクタツール３ｍｌの
混合溶液中に加え、３０秒撹拌し、３７℃で１５分イン
キエベートしたのち、室温で３０分放置した。 各液層
から０．１ｍｌずつ抜き取り、その放射能を測定し。
その比をオクタツール／バッファー分配比とした。
結果、 ｐＨ７，０におけるオクタツール／バッファー
分配比は、””Ｔｃ−ＫＴＳが２．５６に対し９９Ｗ″
Ｔｃ −ＰＥＴＳは１９１．３であった。
分配比は、””Ｔｃ−ＫＴＳが２．５６に対し９９Ｗ″
Ｔｃ −ＰＥＴＳは１９１．３であった。
よって、 ””Ｔｃ −Ｐ Ｅ Ｔ Ｓは””Ｔｃ−Ｋ
ＴＳに比べはるかに高い脂溶性を示すことが明らかとな
った。
ＴＳに比べはるかに高い脂溶性を示すことが明らかとな
った。
実施例５ ””Ｔｃ−ＰＥＴＳのマウスにおける体内分
布 実施例１で得られた””Ｔｃ −Ｐ Ｅ Ｔ Ｓをマウ
スに０．１ｍ１尾静脈内投与し、一定時間経過後に解剖
して血液を採取するとともに臓器を摘出して放射能およ
び重量を測定して、各臓器における％残存量／ｇ臓器を
求めた。
布 実施例１で得られた””Ｔｃ −Ｐ Ｅ Ｔ Ｓをマウ
スに０．１ｍ１尾静脈内投与し、一定時間経過後に解剖
して血液を採取するとともに臓器を摘出して放射能およ
び重量を測定して、各臓器における％残存量／ｇ臓器を
求めた。
結果を表１に示す。
ｍｌ ””Ｔｃ−ＰＥＴＳのマウスにおける体内分布
（％残存量／ｇ臓器）
以上のごとく”−Ｔｃ−ＰＥＴＳは投与後すみやかに脳
、心臓、膵臓へ分布し、７分後では対血液比がそれぞれ
１．６７、２．１６．２．６６となり、零錯体がそれら
の臓器のイメージングに有効であることが示された。
、心臓、膵臓へ分布し、７分後では対血液比がそれぞれ
１．６７、２．１６．２．６６となり、零錯体がそれら
の臓器のイメージングに有効であることが示された。
これはその高い体内安定性と脂溶性から９９＋１７Ｃ−
ＰＥＴＳが細胞膜を自由に透過するためと考えられ９本
譜体が脳、心筋、膵臓のイメージングの目的に極めて有
用であることが確かめられた。
ＰＥＴＳが細胞膜を自由に透過するためと考えられ９本
譜体が脳、心筋、膵臓のイメージングの目的に極めて有
用であることが確かめられた。
以上の実施例を通して９本発明を説明してきたが当業者
は、これらの実施例が本発明を例示するために意図され
たものであり、その範囲を何ら制限するものでないこと
を理解すべきである。
は、これらの実施例が本発明を例示するために意図され
たものであり、その範囲を何ら制限するものでないこと
を理解すべきである。
Claims (2)
- （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水素原子、炭素数
１〜３のアルキル基からなる群よ り選ばれた基を表わす。） で表わされるペンタン−２，４−ジオン−ビス（Ｎ−ア
ルキルチオセミカルバゾン）と、Ｔｃ−９９ｍパーテク
ネテートを水溶液中で還元条件下において錯化させるこ
とによって形成させることができる診断用インビボ放射
性医薬品として有効な脂溶性の高いＴｃ−９９ｍ単核錯
体。 - （２）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水素原子、または
炭素数１〜３のアルキル基、Ｘは ＯＨ＾−あるいはハロゲン陰イオンを示す。）をもつ特
許請求の範囲第１項記載の錯体。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63008056A JPH01186899A (ja) | 1988-01-18 | 1988-01-18 | 膜透過性を有するＴｃ−９９ｍ単核錯体 |
| AU28546/89A AU609569B2 (en) | 1988-01-18 | 1989-01-17 | Tc-99m mononuclide complex compound |
| US07/297,385 US4915931A (en) | 1988-01-18 | 1989-01-17 | Tc-99m mononuclide complex compound |
| CA000588433A CA1310652C (en) | 1988-01-18 | 1989-01-17 | Tc-99_ mononuclide complex compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63008056A JPH01186899A (ja) | 1988-01-18 | 1988-01-18 | 膜透過性を有するＴｃ−９９ｍ単核錯体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01186899A true JPH01186899A (ja) | 1989-07-26 |
Family
ID=11682672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63008056A Pending JPH01186899A (ja) | 1988-01-18 | 1988-01-18 | 膜透過性を有するＴｃ−９９ｍ単核錯体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4915931A (ja) |
| JP (1) | JPH01186899A (ja) |
| AU (1) | AU609569B2 (ja) |
| CA (1) | CA1310652C (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5116598A (en) * | 1990-10-29 | 1992-05-26 | Mallinckrodt Medical, Inc. | N4 technetium-99 m complexes for use as radiopharmaceuticals |
| CA2166676C (en) * | 1995-01-09 | 2007-05-01 | Yasuhisa Fujibayashi | Diagnostic agent for hypoxia or mitochondrial dysfunction comprising radioactive copper complex of dithiosemicarbazone derivative or diamine diol schiff base derivative |
| BRPI0414512B8 (pt) * | 2003-09-17 | 2021-05-25 | Board Of Regentes The Univ Of Texas System | composição para reproduzir imagens de um pâncreas e uso desta |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0024464B1 (en) * | 1979-08-29 | 1982-05-12 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | 2-oxopropionaldehyde bis(thiosemicarbazone)derivatives and their production and use |
| EP0054920B1 (en) * | 1980-12-19 | 1984-03-07 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | 3-aminomethylene-2,4-pentanedione bis(thiosemicarbazone) derivatives, and their production and use |
| US4444743A (en) * | 1981-09-15 | 1984-04-24 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Radioactive diagnostic agent and its preparation |
| US4511550A (en) * | 1982-09-07 | 1985-04-16 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | 1-(p-Substituted or unsubstituted aminoalkyl)phenylpropane-1,2-dione bis(thiosemicarbazone) derivatives, and their production and use |
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| AU561568B2 (en) * | 1983-04-19 | 1987-05-14 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | P-glyoxyloylphenylalkanoic acid bis thiosemicarbazone derivatives |
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