JPH01193229A - 抗血液凝固剤 - Google Patents
抗血液凝固剤Info
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- JPH01193229A JPH01193229A JP63015761A JP1576188A JPH01193229A JP H01193229 A JPH01193229 A JP H01193229A JP 63015761 A JP63015761 A JP 63015761A JP 1576188 A JP1576188 A JP 1576188A JP H01193229 A JPH01193229 A JP H01193229A
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明はプロティンＣ又は活性化プロティンＣとヘパリ
ン、あるいはプロティンＣ又は活性化プロティンＣとヘ
パリン及びアンチトロンビン■（以下ＡＴＩ［［と称す
る）を有効成分とする抗血液凝固剤に関するものである
。
ン、あるいはプロティンＣ又は活性化プロティンＣとヘ
パリン及びアンチトロンビン■（以下ＡＴＩ［［と称す
る）を有効成分とする抗血液凝固剤に関するものである
。
［従来の技術及びその問題点］
プロティンＣは、５ｔｃｎ「ｌｏによってウシ血漿より
（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。
（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。
２５１ （２）、 ３５５−３６３ （１９７Ｂ） ）
、ツいでＫ１５１ｅｌによって人血漿より（Ｔｈｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｒ’ Ｃ１ｉｎｉｃＣ１１ｎｉｃａ
ｌＩｎｖｅｓｔｉ ８４．７６１−７６９ （１９７９
））単離精製されている。又現在では遺伝子工学の手法
によっても製造可能である。
、ツいでＫ１５１ｅｌによって人血漿より（Ｔｈｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｒ’ Ｃ１ｉｎｉｃＣ１１ｎｉｃａ
ｌＩｎｖｅｓｔｉ ８４．７６１−７６９ （１９７９
））単離精製されている。又現在では遺伝子工学の手法
によっても製造可能である。
プロティンＣはＩｎ ｖｉｖｏにおいてトロンビンによ
って、又、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてはヘビ毒の１種で
あるプロタックによって活性化され、活性化プロティン
Ｃとなり、血液凝固系の因子である血液凝固節■因子及
び血液凝固第Ｖ因子を不活化することはＢｉｏｃｈｅ＋
ｇｉｓｔｒｙ ｌ！Ｌ ４０１−４１０ （１９８０
）、 Ｐｒｏｃ。
って、又、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてはヘビ毒の１種で
あるプロタックによって活性化され、活性化プロティン
Ｃとなり、血液凝固系の因子である血液凝固節■因子及
び血液凝固第Ｖ因子を不活化することはＢｉｏｃｈｅ＋
ｇｉｓｔｒｙ ｌ！Ｌ ４０１−４１０ （１９８０
）、 Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔ ｌ 、＾ｃａｄ、 Ｓｃｉ ＵＳＡ ７９．７
２００−７２０４ （１９Ｂ２）。
２００−７２０４ （１９Ｂ２）。
Ｊ、 Ｂｌｏｌ ＣＣ１１ｅ ２５ｇ、 １９１４〜１
９２０ （１９８３） ｌこ示されている。
９２０ （１９８３） ｌこ示されている。
１９７０年後半よりりん脂質上でのプロトロンビン活性
化反応に果す第Ｖ因子の役割について研究がなされ、プ
ロトロンビンの活性化第Ｘ因子によるトロンビンへの変
換は、プロトロンビン、活性化第Ｘ因子、Ｃａ ”（７
）場合の変換速度を１とした場合、この組成にりん脂質
を加えると２２、りん脂質の代りに活性化第Ｖ因子を加
えると３５６、更に、りん脂質及び活性化第Ｖ因子の両
方を加えると２７８０００にその変換速度は著しく促進
される。このように、活性化第Ｖ因子はプロティンコフ
ァクターとして、凝固因子の前駆体の活性化において重
要な役割を果している。活性化プロティンＣは、活性化
第Ｖ因子を分解しそのコファクター活性を阻害し、凝固
の進行を抑制するわけである。又、活性化第■因子もプ
ロティンコファクターとしての作用を保有しており、活
性化第■因子による第Ｘ因子の活性化に強く関与してい
る。その活性化反応に及ぼす影響は活性化第■因子、Ｃ
ａ”、りん脂質の存在下、第■因子、りん脂質の非存在
下に対し、その活性化速度は約２０００００倍に高めら
れる。活性化プロティンＣは、この部位においても凝固
の進行を抑制している。
化反応に果す第Ｖ因子の役割について研究がなされ、プ
ロトロンビンの活性化第Ｘ因子によるトロンビンへの変
換は、プロトロンビン、活性化第Ｘ因子、Ｃａ ”（７
）場合の変換速度を１とした場合、この組成にりん脂質
を加えると２２、りん脂質の代りに活性化第Ｖ因子を加
えると３５６、更に、りん脂質及び活性化第Ｖ因子の両
方を加えると２７８０００にその変換速度は著しく促進
される。このように、活性化第Ｖ因子はプロティンコフ
ァクターとして、凝固因子の前駆体の活性化において重
要な役割を果している。活性化プロティンＣは、活性化
第Ｖ因子を分解しそのコファクター活性を阻害し、凝固
の進行を抑制するわけである。又、活性化第■因子もプ
ロティンコファクターとしての作用を保有しており、活
性化第■因子による第Ｘ因子の活性化に強く関与してい
る。その活性化反応に及ぼす影響は活性化第■因子、Ｃ
ａ”、りん脂質の存在下、第■因子、りん脂質の非存在
下に対し、その活性化速度は約２０００００倍に高めら
れる。活性化プロティンＣは、この部位においても凝固
の進行を抑制している。
ヘパリンはＭｅ Ｉ ｅａｎによって血液凝固を阻止す
る物質としてイヌの肝臓より見出された（Ａｓ、 Ｊ。
る物質としてイヌの肝臓より見出された（Ａｓ、 Ｊ。
ｐｈｙｓｌｏｌ、 ４１．２５０〜２５７．１９１８
）。発見より７０年経た現在、ヘパリンはウシやクジラ
の肝や腸より分離精製され抗血液凝固剤として広く使用
されている。このヘパリンの血液凝固阻止作用は血液中
のＡＴＩＩＩのトロンビンあるいは活性化血液凝固Ｘ因
子に対する阻害作用をヘパリンが増強することによって
生じることが判っている。
）。発見より７０年経た現在、ヘパリンはウシやクジラ
の肝や腸より分離精製され抗血液凝固剤として広く使用
されている。このヘパリンの血液凝固阻止作用は血液中
のＡＴＩＩＩのトロンビンあるいは活性化血液凝固Ｘ因
子に対する阻害作用をヘパリンが増強することによって
生じることが判っている。
ＡＴｍは、Ｍｉｌｌｅｒ −Ａｎｄｃｒｓｏｎら（Ｔｈ
ｒｏａｂ、 Ｒｅｓ。
ｒｏａｂ、 Ｒｅｓ。
５ 、４３９−４５２ （１９７４））によってヘパリ
ンをアガロースに固定化した、いわゆるアフィニティク
ロマトグラフィによる特異的精製法が発表されて以来、
ＡＴＩＩ［の精製は非常に容易なものとなり、現在、日
本はもとより世界各国においても血液凝固阻止剤として
製剤化され、主として播種住血管内凝固症候群（Ｄ Ｉ
Ｃ）の治療剤として用いられている。ＡＴｍはｉｎ
ＶｉｔｒＯにおいて血液凝固におけるトロンビン、活性
化第■因子及び活性化第Ｘ因子の活性を阻害することが
知られている。しかしながら、活性化第Ｖ因子、Ｃａ”
、りん脂質と複合体を形成した活性化第Ｘ因子はＡＴＩ
Ｉ［によって阻害されない。ＡＴＩＩＩのｉｎ ｖｉｖ
ｏにおける主たる阻害効果は、血中に遊離してくるトロ
ンビンに対するものであると考えられる。もちろん、こ
の作用はヘパリンによって著しく増強される。
ンをアガロースに固定化した、いわゆるアフィニティク
ロマトグラフィによる特異的精製法が発表されて以来、
ＡＴＩＩ［の精製は非常に容易なものとなり、現在、日
本はもとより世界各国においても血液凝固阻止剤として
製剤化され、主として播種住血管内凝固症候群（Ｄ Ｉ
Ｃ）の治療剤として用いられている。ＡＴｍはｉｎ
ＶｉｔｒＯにおいて血液凝固におけるトロンビン、活性
化第■因子及び活性化第Ｘ因子の活性を阻害することが
知られている。しかしながら、活性化第Ｖ因子、Ｃａ”
、りん脂質と複合体を形成した活性化第Ｘ因子はＡＴＩ
Ｉ［によって阻害されない。ＡＴＩＩＩのｉｎ ｖｉｖ
ｏにおける主たる阻害効果は、血中に遊離してくるトロ
ンビンに対するものであると考えられる。もちろん、こ
の作用はヘパリンによって著しく増強される。
血液凝固は血管内の血液由来による内因系血液凝固と血
管外の組織因子及びりん脂質の介在によって起る外因系
血液凝固より成る。
管外の組織因子及びりん脂質の介在によって起る外因系
血液凝固より成る。
これらの各々はそれぞれ独立して凝固に関与しているの
ではない。すなわち、内因系の因子である凝固節■因子
、第Ｘ因子の欠乏症において外因系は正常であるにもか
かわらず、出血が起り、又、外因系の因子である第■因
子の欠乏症では内因系は正常であるにもかかわらず出血
を起す。このことは、すなわち、少量の組織因子が生じ
た場合、この組織因子は第■因子、Ｃａ”、りん脂質と
複合体を形成し、内因系因子である第Ｘ因子を活性化す
る。この複合体による第Ｘ因子の活性化が起らないと、
凝固は有効に起らないことを意味する。
ではない。すなわち、内因系の因子である凝固節■因子
、第Ｘ因子の欠乏症において外因系は正常であるにもか
かわらず、出血が起り、又、外因系の因子である第■因
子の欠乏症では内因系は正常であるにもかかわらず出血
を起す。このことは、すなわち、少量の組織因子が生じ
た場合、この組織因子は第■因子、Ｃａ”、りん脂質と
複合体を形成し、内因系因子である第Ｘ因子を活性化す
る。この複合体による第Ｘ因子の活性化が起らないと、
凝固は有効に起らないことを意味する。
内因系は第Ｖ因子が結合組織、特にコラーゲンに接触す
ることにより活性化され、一連の過程を経て第Ｘ因子を
活性化する。一方、外因系は組織障害によって遊離する
組織因子が第■因子及び−Ｃａ”、りん脂質と複合体を
形成し第Ｘ因子を活性化する一方、内因系の第Ｘ因子を
活性化し、活性化第Ｘ因子の形成を促進する。
ることにより活性化され、一連の過程を経て第Ｘ因子を
活性化する。一方、外因系は組織障害によって遊離する
組織因子が第■因子及び−Ｃａ”、りん脂質と複合体を
形成し第Ｘ因子を活性化する一方、内因系の第Ｘ因子を
活性化し、活性化第Ｘ因子の形成を促進する。
この内、外画系によって活性化された第Ｘ因子は、コフ
ァクターの第Ｖ因子、Ｃａ２＋、りん脂質と複合体を形
成し、プロトロンビンのアクチベーターとなり、プロト
ロンビンをトロンビンに変換し、フィブリノゲンはこの
トロンビンによってフィブリンと成る。外因系は第Ｖ因
子からの過程をバイパスするため極めて速＜１０数秒以
内に進行することが特徴であり、初期に生じた微量のト
ロンビンは第Ｖ因子や第■因子に作用しこれらを活性化
し、凝固を更に促進させる。又、この微量のトロンビン
は血小板にも作用し、りん脂質の遊離を促進し、第Ｖ因
子の接触作用による活性化と共に内因系凝固の引き金的
役割を果すことが知られる。
ァクターの第Ｖ因子、Ｃａ２＋、りん脂質と複合体を形
成し、プロトロンビンのアクチベーターとなり、プロト
ロンビンをトロンビンに変換し、フィブリノゲンはこの
トロンビンによってフィブリンと成る。外因系は第Ｖ因
子からの過程をバイパスするため極めて速＜１０数秒以
内に進行することが特徴であり、初期に生じた微量のト
ロンビンは第Ｖ因子や第■因子に作用しこれらを活性化
し、凝固を更に促進させる。又、この微量のトロンビン
は血小板にも作用し、りん脂質の遊離を促進し、第Ｖ因
子の接触作用による活性化と共に内因系凝固の引き金的
役割を果すことが知られる。
凝固系は多くの凝固因子の関与において、最終的にフィ
ブリンが形成される。この過程において、ＡＴＩ［Ｉは
主としてトロンビンを、活性化プロティンＣは活性化第
■因子及び活性化第■因子を阻害することは先にも述べ
た。現在、ＡＴＩ［［はＤＩＣの治療に使用されている
が、作用点の上から考えると、ＡＴｍは活性化自身を阻
害することはないので、更に効果的な血液凝固阻止剤の
登場が望れている。
ブリンが形成される。この過程において、ＡＴＩ［Ｉは
主としてトロンビンを、活性化プロティンＣは活性化第
■因子及び活性化第■因子を阻害することは先にも述べ
た。現在、ＡＴＩ［［はＤＩＣの治療に使用されている
が、作用点の上から考えると、ＡＴｍは活性化自身を阻
害することはないので、更に効果的な血液凝固阻止剤の
登場が望れている。
［問題点を解決するための手段］
このようなことから、本発明者は効果的な血液凝固阻止
剤について鋭意研究した結果、驚くべきことに、活性化
プロティンＣ単独、あるいは、ＡＴＩ［ｒ−ヘパリンで
は得られないような非常に強い抗凝固作用を見出した。
剤について鋭意研究した結果、驚くべきことに、活性化
プロティンＣ単独、あるいは、ＡＴＩ［ｒ−ヘパリンで
は得られないような非常に強い抗凝固作用を見出した。
すなわち、本発明はヒトプロティンＣ又は活性化プロテ
ィンＣとヘパリン、あるいはヒトプロティンＣ又は活性
化プロティンＣとヘパリン及びＡＴＩ［［を有効成分と
する抗血液凝固剤である。
ィンＣとヘパリン、あるいはヒトプロティンＣ又は活性
化プロティンＣとヘパリン及びＡＴＩ［［を有効成分と
する抗血液凝固剤である。
本発明の抗血液凝固剤は、好ましくは注射又は点滴によ
り投与され、注射剤を調製する場合は上記主薬にｐＨ調
整剤、緩衝剤、安定化剤、等張剤等を添加してもよく、
更に常法により凍結乾燥を行い、凍結乾燥注射剤を作る
ことができる。例えば、生薬にマンニトール、ショ糖、
乳糖、マルトース、ブドウ糖、アミノ酸、アルブミン等
の１種又は２種以上を加えて水で溶解し、バイアル又は
アンプルに分注した後凍結乾燥し密封して静脈内用注射
剤とすることができる。
り投与され、注射剤を調製する場合は上記主薬にｐＨ調
整剤、緩衝剤、安定化剤、等張剤等を添加してもよく、
更に常法により凍結乾燥を行い、凍結乾燥注射剤を作る
ことができる。例えば、生薬にマンニトール、ショ糖、
乳糖、マルトース、ブドウ糖、アミノ酸、アルブミン等
の１種又は２種以上を加えて水で溶解し、バイアル又は
アンプルに分注した後凍結乾燥し密封して静脈内用注射
剤とすることができる。
有効成分のプロティンＣは、キャリア中に約２ Ｂｇ
／ ｍｌ 〜２０ｔｔｇ ／ ｍｌで、ＡＴＩ［Ｉは１
４０ｇ 〜３００μｇ／ｍｌ、ヘパリン０．１〜１．０
ｕｓｐ単位／ｍｌの濃度で存在させる。１回に投与する
有効成分の総たん０量は６０ｋｇ成人の場合５＋ｎｇ〜
１ｇの範囲である。
／ ｍｌ 〜２０ｔｔｇ ／ ｍｌで、ＡＴＩ［Ｉは１
４０ｇ 〜３００μｇ／ｍｌ、ヘパリン０．１〜１．０
ｕｓｐ単位／ｍｌの濃度で存在させる。１回に投与する
有効成分の総たん０量は６０ｋｇ成人の場合５＋ｎｇ〜
１ｇの範囲である。
ある場合には、１回以上の一連の投与が必要とされる。
本発明の薬剤に用いられる有効成分のプロティンＣある
いは活性化プロティンＣ及びＡＴＩＩＩは、いずれもヒ
トの血漿たん白質の１つであるのでその毒性は極めて低
く又、ヘパリンも現在臨床的に使用されており、適正使
用において毒性には何ら問題はない。
いは活性化プロティンＣ及びＡＴＩＩＩは、いずれもヒ
トの血漿たん白質の１つであるのでその毒性は極めて低
く又、ヘパリンも現在臨床的に使用されており、適正使
用において毒性には何ら問題はない。
以下、試験例及び実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。
する。
試験例 １
プロティンＣ欠乏血漿でのプロトロンビン時間の延長
プロティンＣは、Ｋ１５ｉｅｌの方法（Ｊ、 Ｃｌ１ｎ
。
。
Ｉｎｖｅｓｔ、 ８４ ： ７８１−７８９．１９７９
）によって精製したものを使用し、又、プロティンＣの
活性化はＰｒｏｔａｃ＠）を用いる方法（Ｔｈｒｏａ＋
ｂ、 Ｒｅｓ、 ４１ ：２５３−２６４、１９８８）
によって行った。
）によって精製したものを使用し、又、プロティンＣの
活性化はＰｒｏｔａｃ＠）を用いる方法（Ｔｈｒｏａ＋
ｂ、 Ｒｅｓ、 ４１ ：２５３−２６４、１９８８）
によって行った。
プロティンＣ欠乏血漿にヘパリン及び活性化プロティン
Ｃを加え、３７＠でインキュベートした後、通常のプロ
トロンビン時間の測定（Ｓｃａｎ、 Ｊ。
Ｃを加え、３７＠でインキュベートした後、通常のプロ
トロンビン時間の測定（Ｓｃａｎ、 Ｊ。
Ｃｌ１ｎ、 Ｌａｂ、 Ｉｎｖｅｓｔ ｌ、 ８１．
１９４９）に従い、組織トロンボプラスチン及びＣａ
Ｃ１２溶液を加え凝固時間を測定した。結果を第１図に
示す。第１図よりヘパリン非添加活性化プロティンＣで
は凝固時間はほとんど延長しない（ローロ）にもかかわ
らず、ヘパリンと活性化プロティンＣの存在により、凝
固時間の延長が認められる（○−Ｏ）ことが明らかであ
る。
１９４９）に従い、組織トロンボプラスチン及びＣａ
Ｃ１２溶液を加え凝固時間を測定した。結果を第１図に
示す。第１図よりヘパリン非添加活性化プロティンＣで
は凝固時間はほとんど延長しない（ローロ）にもかかわ
らず、ヘパリンと活性化プロティンＣの存在により、凝
固時間の延長が認められる（○−Ｏ）ことが明らかであ
る。
試験例 ２
プロトロンビン、第■因子、第Ｘ因子、第■因子、フィ
ブリノゲンの存在下、ヘパリン、ＡＴｍ、活性化プロテ
ィンＣの組み合せによるプロトロンビン時間の延長 プロトロンビン、第■因子、第■因子、第Ｘ因子をそれ
ぞれ１単位／ｍｌの濃度となるように調製した混液にフ
ィブリノゲン（４ｍｇ／ｍｌ）を加え、ヘパリン、ＡＴ
ｎｌ、活性化プロティンＣを種々に組み合せた溶液を加
え、２分間、３７°モインキユベートした後、通常のプ
ロトロンビン時間の測定（Ｓｃａｎ、 Ｊ、 Ｃｌ１ｎ
、 Ｌａｂ、１ｎｖｅｓｔ、 １．８１．１９４９）に
従い、組織トロンボプラスチン及びＣａ ＣＩ ２溶液
を加え凝固時間を４−１定した。２度の実験を繰り返し
た結果を表１に示す。表１より、ＡＴｎｌ、ヘパリン及
び活性化プロティンＣの三者共存下、凝固時間は著しく
延長することが明らかである。
ブリノゲンの存在下、ヘパリン、ＡＴｍ、活性化プロテ
ィンＣの組み合せによるプロトロンビン時間の延長 プロトロンビン、第■因子、第■因子、第Ｘ因子をそれ
ぞれ１単位／ｍｌの濃度となるように調製した混液にフ
ィブリノゲン（４ｍｇ／ｍｌ）を加え、ヘパリン、ＡＴ
ｎｌ、活性化プロティンＣを種々に組み合せた溶液を加
え、２分間、３７°モインキユベートした後、通常のプ
ロトロンビン時間の測定（Ｓｃａｎ、 Ｊ、 Ｃｌ１ｎ
、 Ｌａｂ、１ｎｖｅｓｔ、 １．８１．１９４９）に
従い、組織トロンボプラスチン及びＣａ ＣＩ ２溶液
を加え凝固時間を４−１定した。２度の実験を繰り返し
た結果を表１に示す。表１より、ＡＴｎｌ、ヘパリン及
び活性化プロティンＣの三者共存下、凝固時間は著しく
延長することが明らかである。
表 １
プロトロンビン時間
添加物 凝固時間
実験１ 実験２
− １４．８ １４．７
Ａ Ｔ ＩＩＩ １５．１ １５．２
ヘ パ リ ン １７Ｊ
１７．ＩＡ Ｐ Ｃ２１，４２１，２
ＡＴＩＩＩ＋ヘパリン ２４．９ ２３．４ＡＰ
Ｃ＋ヘパリン ２５．０ ２４．２Ａ Ｐ
Ｃ＋ Ａ Ｔ ｍ ２１．ｆｉ
２１．６ＡＰＣ＋ＡＴｍ＋ヘパリン ７６．４ １０
２．５ＡＰＣ：活性化プロティンＣ 実施例 １ １０ｍ１製剤としてプロティンＣ又は活性化プロティン
Ｃ１，５Ｉ１ｇ、ヘパリン５０ｕＳｐ単位、アミノ酢酸
２２．５ｍｇ、人血清アルブミン２５ｎｇＳＤ−マンニ
トール１１００ＩＩ１．塩化ナトリウム９０ｍｇを１バ
イアル又はアンプルに分注した後、凍結乾燥し密封して
１０ｍ１製剤とした。
ヘ パ リ ン １７Ｊ
１７．ＩＡ Ｐ Ｃ２１，４２１，２
ＡＴＩＩＩ＋ヘパリン ２４．９ ２３．４ＡＰ
Ｃ＋ヘパリン ２５．０ ２４．２Ａ Ｐ
Ｃ＋ Ａ Ｔ ｍ ２１．ｆｉ
２１．６ＡＰＣ＋ＡＴｍ＋ヘパリン ７６．４ １０
２．５ＡＰＣ：活性化プロティンＣ 実施例 １ １０ｍ１製剤としてプロティンＣ又は活性化プロティン
Ｃ１，５Ｉ１ｇ、ヘパリン５０ｕＳｐ単位、アミノ酢酸
２２．５ｍｇ、人血清アルブミン２５ｎｇＳＤ−マンニ
トール１１００ＩＩ１．塩化ナトリウム９０ｍｇを１バ
イアル又はアンプルに分注した後、凍結乾燥し密封して
１０ｍ１製剤とした。
実施例 ２
プロティンＣ又は活性化プロティンＣ１，５ｎｇＡＴＩ
［［５０ａ＋ｇ、ヘパリン５０ｕｓｐ単位、アミノ酢酸
２２．５ｆｆ１ｇｓ人血清アルブミン２５ｍｇ、 Ｄ−
マンニトールｌＯｈｇ、塩化ナトリウム９ｈｇを１バイ
アル又はアンプルに分注した後、凍結乾燥し密封して１
０ｍ１製剤とした。
［［５０ａ＋ｇ、ヘパリン５０ｕｓｐ単位、アミノ酢酸
２２．５ｆｆ１ｇｓ人血清アルブミン２５ｍｇ、 Ｄ−
マンニトールｌＯｈｇ、塩化ナトリウム９ｈｇを１バイ
アル又はアンプルに分注した後、凍結乾燥し密封して１
０ｍ１製剤とした。
第１図はプロティンＣ濃度と凝固時間との関係を示すグ
ラフである。 特許出願人 へキストジャパン株式会社外２名
ラフである。 特許出願人 へキストジャパン株式会社外２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）プロテインＣ又は活性化プロテインＣとヘパリンと
を含有する抗血液凝固剤。 ２）アンチトロンビンIIIが更に添加されている請求項
１記載の抗血液凝固剤。
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