UA55448C2 - Стійка ліофілізована лікарська форма з активованим білком с (варіанти) та виріб, який її містить - Google Patents
Стійка ліофілізована лікарська форма з активованим білком с (варіанти) та виріб, який її містить Download PDFInfo
- Publication number
- UA55448C2 UA55448C2 UA99105884A UA99105884A UA55448C2 UA 55448 C2 UA55448 C2 UA 55448C2 UA 99105884 A UA99105884 A UA 99105884A UA 99105884 A UA99105884 A UA 99105884A UA 55448 C2 UA55448 C2 UA 55448C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dosage form
- activated protein
- form according
- sucrose
- filler
- Prior art date
Links
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title abstract description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 37
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 37
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims abstract description 7
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 76
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 claims description 56
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 claims description 55
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 claims description 55
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 15
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 15
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 14
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 8
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- 102100036546 Salivary acidic proline-rich phosphoprotein 1/2 Human genes 0.000 claims 9
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 claims 4
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 43
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract description 22
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 16
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 19
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 14
- 101500025568 Homo sapiens Saposin-D Proteins 0.000 description 13
- 229940100689 human protein c Drugs 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 9
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 8
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003024 amidolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000007281 self degradation Effects 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical class CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 101150046576 arsC gene Proteins 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000000760 immunoelectrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000019 pro-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4866—Protein C (3.4.21.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6464—Protein C (3.4.21.69)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21069—Protein C activated (3.4.21.69)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Винахід стосується лікарської форми активованого білка С, до складу якої входять також цукроза, хлорид натрію та натрійцитратний буфер при рН у межах від приблизно 5,5 до приблизно 6,5.
Description
Ця заявка претендує на права, що витікають з Тимчасової Заявки США Мо 60/045255, яку було подано 28 квітня 1997 року.
Галузь, до якої належить винахід
Цей винахід належить до галузі медицини, зокрема, до лікування судинних захворювань за допомогою активованого білку С. Зокрема, цей винахід належить до лікарських форм з активованим людським білком с.
Передумови створення винаходу
Білок С є сериновою протеазою та природним антикоагулянтом, який відіграє роль у регулюванні гомеостазу шляхом інактивації Факторів Ма та МПа у системі згортання крові. Людський білок С утворюється іп мімо, головним чином, у печінці у вигляді одноланцюгового поліпептиду, який складається з 461 амінокислоти. Ця одноланцюгова молекула-попередник піддається численним посттрансляційним модифікаціям, до яких належить 1) гідроліз 42-амінокислотної сигнальної послідовності; 2) протеолітичне видалення з одноланцюгового зимогену залишку лізину у положенні 156 та залишку аргініну у положенні 157 з одержанням 2-ланцюгової зимогенової форми молекули (тобто, легкого ланцюгу з 155 амінокислотних залишків, приєднаного через дисульфідний місток до важкого ланцюгу з 262 амінокислотних залишків, до складу якого входить серинова протеаза); 3) залежне від вітаміну К карбоксилювання дев'яти залишків глутамінової кислоти, згрупованих у перших 42 амінокислотах згаданого легкого ланцюгу, наслідком чого є одержання дев'яти залишків гамма-карбоксиглутамінової кислоти; та 4) приєднання вуглеводу у 4 місцях (одне у згаданому легкому ланцюзі та три у згаданому важкому ланцюзі). До складу згаданого важкого ланцюгу входить добре відома серинпротеазна триада Авр 257, Ніб 211 та бег 360. 1, нарешті, циркулюючий 2-ланцюговий зимоген активується іп мімо тромбіном на поверхні фосфоліпіду у присутності іону кальцію. Активація є наслідком видалення додекапептиду на М-кінцевій ділянці згаданого важкого ланцюгу з утворенням активованого білку С (аРсС), який має ферментну активність.
На додаток до згаданої ферментної активності аРС у системі згортання крові, активований білок С може також саморозкладатись, наслідком чого є зниження його функціональності, як антикоагулянта.
Заявники відкрили важливий шлях саморозкладу. Наслідком саморозкладу М-кінцевої ділянки згаданого легкого ланцюгу може бути вирізка на будь-якій стороні згаданого гістидинового залишку у положенні 10.
Таким чином, згаданий шлях розкладу веде до утворення двох інактивованих продуктів: 1) дез (1-9) активованого білку С, у якого було видалено перші дев'ять М-кінцевих залишків згаданого легкого ланцюгу; та 2) дез (1-10) активованого білку С, у якого було видалено перші десять М-кінцевих залишків згаданого легкого ланцюгу. Цей шлях розкладу, про який раніше не повідомлялось, веде до втрати антикоагуляційної активності внаслідок видалення критичних залишків карбрксиглутамінової кислоти у положеннях 6 та 7.
Таким чином, зменшення до мінімуму рівня продуктів саморозкладу дез (1-9) та дез (10) активованого білку
С є важливою умовою для одержання активної фармацевтичної лікарської форми активованого білку С високого рівня чистоти. Ці варіанти були раніше невідомими продуктами розкладу і їх надзвичайно важко, якщо взагалі можливо, видалити за допомогою традиційних способів очистки. На додаток до цього, заявники відкрили, що розчинність у твердому стані значно поліпшується у присутності певної групи наповнювачів.
Цілком зрозумілою є потреба зведення до мінімального рівня згаданого розкладу активованого білку С як у розчиненому, так і у ліофілізованому станах. Відповідно, згадані відкриття успроможнюють одержання активних лікарських форм активованого білку С високого рівня чистоти, які є похватними з фармацевтичної точки зору для медичного персоналу.
Цей винахід надає поліпшені лікарські форми активованого білку С, які, по суті, Є позбавленими таких продуктів саморозкладу, зокрема, як дез (1-9) та дез (1-10) форми згаданого легкого ланцюгу активованого білку С. Таким чином, згадані лікарські форми є придатними для введення пацієнту, який цього потребує.
Коротке викладення СУТІ винаходу
Цей винахід надає стійку ліофілізовану лікарську форму, до складу якої входять активований білок С та наповнювач, який вибирають з групи, до складу якої входять маніт, трегалоза, рафіноза, цукроза та їхні суміші.
Цей винахід надає також стійку ліофілізовану лікарську форму, до складу якої входять приблизно 2,5мг/мл активованого білку С, приблизно 15мг/мл "цукрози та приблизно 20мг/мл Масі. Крім того, цей винахід надає стійку ліофілізовану лікарську форму, до складу якої входять приблизно, 5мг/мл активованого білку С, приблизно ЗОмг/мл цукрози та приблизно З8мг/мл Масі.
Цей винахід надає також спосіб одержання лікарської форми, до складу якої входять активований білок
С та наповнювач, який вибирають з групи, до складу якої входять маніт, трегалоза, рафіноза, цукроза та їхні суміші.
Цей винахід надає також стандартну лікарську форму, яка включає стандартний поємник, у якому розміщується згадана лікарська форма, масове співвідношення якої включає приблизно 1 частину активованого білку С, приблизно 7,6 частин солі та приблизно 6 частин наповнювача.
Цей винахід додатково включає спосіб лікування хворобливих станів, які залучають внутрішньосудинне згортання крові, який включає введення лікарської форми активованого білку С, опис якої наведено.
Докладний опис винаходу
Для цілей цього винаходу, які розкрито та заявлено у цьому описі, використано наведені терміни, визначення яких наведено далі.
Термін аРС або активований білок С означає активований білок С, будь то рекомбінантний або одержаний з плазми. аРС є переважно людським активованим білком С та включає його, хоча аРС може включати також білок інших видів або похідні, які мають протеолітичну, амідолітичну, ефіролітичну та біологічну (антикоагулянту або профібринолітичну) активність. Приклади похідних білку С наведено у патенті США Мо 5,453,373, який було видано на ім'я Герліцу (Сегій;) та інших, та у патенті США Мо 5,516,650, який було видано на ім'я Фостеру (Розієї) та інших; описи до згаданих патентів включено до цього опису у повному об'ємі як посилання.
АРТТ - тромбопластиновий час (час утворення згустку плазми при доданні частково активованого тромбопластину),
І-АРС - зимоген рекомбінантного людського білку С. г-арсС - рекомбінантний активований білок С, який було одержано шляхом активування зимогену білку С іп міго або іп мімо або шляхом безпосереднього секретування активованої форми білку С прокаріотичними клітинами, еукаріотичними клітинами або трансгенними тваринами, у тому числі, наприклад, секретуванням лінією клітин 293 нирок людини у вигляді зимогену, з подальшим очищенням та активуванням за методами, добре відомими досвідченому фахівцю та наведеними у патенті США Мо 4,981,952, який було видано на ім'я Яна (ЖХап), та МО 97/20043 на ім'я Коттінхема (Соціпдпат); описи до згаданих патентів включено до цього опису у повному об'ємі як посилання.
Безперервне впорскування - по суті, безперервне продовження введення розчину до кровоносної судини впродовж певного періоду часу.
Впорскування ударної дози речовини - впорскування певної кількості лікарського засобу (яка носить назву ударної) ураз.
Придатний для введення - ліофілізована лікарська форма або розчин, який є відповідним до введення, як терапевтичний засіб.
Зимоген - термін "зимоген білку С", який використано у цьому описі, означає секретовані неактивні форми, одно- або дволанцюгові, білку С.
Фармацевтичне прийнятний буфер - фармацевтичне прийнятний буфер є відомим у цій галузі. До фармацевтичне прийнятних буферів належить фосфат натрію, цитрат натрію, ацетат натрію або трис- буфер.
Активований білок С є антитромботичним агентом з більш широким терапевтичним індексом, аніж доступні антикоагулянти, наприклад, гепарин та пероральні антикоагулянти гідроксикумаринового типу. Як протитромботичний агент, аРС справляє глибокий вплив на різноманітні набуті хворобливі стани, які залучають внутрішньосудинне згортання крові, у тому числі, тромбозний напад, глибокий тромбоз вен, емболію легеневої артерії, периферичний артеріальний тромбоз, емболії внаслідок оклюзії серцевих або периферичних артерій, гострий інфаркт міокарду, генералізований тромбогеморагічний синдром та гострі перед- або посткапілярні оклюзії, у тому числі, трансплантаційні, та тромбоз сітківки ока.
Цей винахід має відношення до лікарських форм активованого білку С. Бажаною лікарською формою була б така, що представляє собою стійкий ліофілізований продукт високої чистоти, до складу якого входять активований білок С та наповнювач, який вибирають з групи, до складу якої входять маніт, трегалоза, рафіноза та цукроза. Згаданий ліофілізований продукт відновлюють за допомогою відповідного розріджувача, наприклад, стерильної води або стерильного фізіологічного розчину. рН одержаного розчину, за переважним варіантом, становить від приблизно 5,5 до приблизно 6,5.
Молекулярні взаємодії у лікарській формі між активованим білком С, буфером, концентрацією солі, рН, температурою та наповнювачами є складними, і роль, яку відіграє кожен зі згаданих факторів у стійкості згаданої лікарської форми, є непередбачуваною. Ліофілізовані лікарські форми за цим винаходом, у разі ресуспендування, надають стійкий, ферментне активний активований білок С завдяки зниженому рівню саморозкладу. Цей винахід забезпечує особливо знижені рівні дез (1-9) аРсС та дез (1-10) арсС. Взагалі, рівні дез (1-9) та дез (1-10) аРС становлять менше 1095 згаданого продукту саморозкладу. За переважним варіантом, рівні дез (1-9) та дез (1-10) аРС становлять менше 8905 згаданого продукту саморозкладу. За ще більш переважним варіантом, рівні дез (1-9) та дез (1-10) аРС становлять менше 595 і, за найпереважнішим варіантом, менше 395 згаданого продукту саморозкладу. Згадана стійкість забезпечується завдяки ретельному контролюванню умов обробки та шляхом додання цукрози, трегалози, рафінози або маніту.
Цікаво те, що інші наповнювачі, наприклад, гідроксиетильований крохмаль та гліцин, не забезпечують необхідної стійкості або фармацевтичної похватності.
Згадані наповнювачі за цим винаходом забезпечують одержання фармацевтичне похватної лікарської форми, яка має однорідний зовнішній вигляд та легко розчиняється у разі ресуспендування за допомогою відповідного розчиннику. Після відновлення згадана лікарська форма залишається стійкою впродовж 24-48 годин при кімнатній температурі. Наслідком цього є попередньо недосяжна стійкість.
Переважними наповнювачами у згаданій лікарській формі активованого білку С є цукроза, трегалоза та рафіноза. Більш переважними наповнювачами є цукроза та рафіноза, та найпереважнішим наповнювачем є цукроза. Кількість згаданого наповнювача у згаданій лікарській формі у масовому відношенні складає від 1 до 10 частин на 1 частину аРс. Більше того, концентрація згаданого наповнювача лікарської форми є важливою змінною способу ліофілізації: Оптимальна концентрація наповнювача залежить від кількості аРсС та вибраного різновиду наповнювача. Переважна концентрація цукрози у згаданому охолоджувальному розчині складає від 1О0мг/мл до 40мг/мл. Більш переважна концентрація цукрози становить від 15мг/мл до
Зомг/мл. Найпереважніша концентрація цукрози у згаданому охолоджувальному розчині складає 15мг/мл у лікарській формі з вмістом аРС, який дорівнює 2,5мг/мл. Найпереважніша концентрація цукрози у згаданому охолоджувальному розчині складає ЗОмг/мл у лікарській формі з вмістом аРс, який дорівнює 5,О0мг/мл. Присутність заявленого наповнювача у лікарській формі активованого білку С забезпечує підвищену хімічну та фізичну стійкість.
Перед ліофілізацією та після відновлення перевага надається підтримці рН у діапазоні від 5,5 до 6,5 для зведення саморозкладу одержаного розчину до мінімального рівня. Переважним рН згаданої лікарської форми є рН у межах від приблизно рН 5,6 до приблизно рН 6,4. Більш переважним є рН у межах від приблизно 5,7 до приблизно 6,3. Ще більш переважним є рН у межах від приблизно 5,8 до приблизно 6,2.
Ще більш переважним є рН у межах від приблизно 5,9 до приблизно 6,1. Найпереважніший рН становить приблизно 6,0.
Для підтримки ефективного контролювання рівня рН до складу згаданого розчину аРС повинен входити фармацевтичне прийнятний буфер. Відповідно, після ліофілізації, згадана лікарська форма факультативно та переважно включає фармацевтичне прийнятний буфер. До репрезентативних буферних систем належать трис-буфер-ацетат, цитрат натрію та фосфат натрію. До більш переважних буферних систем належать цитрат натрію та фосфат натрію. Найпереважнішим буфером є цитрат натрію. Переважна молярність згаданої буферної системи складає від 10мММ до 50мМ. Більш переважна молярність згаданої буферної системи складає від 10ММ до 20мМ. Найпереважніша молярність становить 40мМ. Досвідченому фахівцю зрозуміла доступність багатьох інших буферних систем, які також можуть бути використані у згаданих лікарських формах за цим винаходом.
Подібним же чином, під час ліофілізації та після відновлення іонна сила є критичною змінною для забезпечення стійкості одержаного розчину. Згадана іонна сила, взагалі, визначається концентрацією солі у згаданому розчині. До фармацевтичне прийнятних солей, які, як правило, застосовують для утворення іонної сили, належать, але ними не обмежуються, хлорид калію (КС) та хлорид натрію (Масі). Переважною сіллю у цьому винаході є хлорид натрію.
Концентрація солі під час ліофілізації повинна бути достатньо високою для забезпечення кристалізації згаданої солі на етапі заморожування згаданого ліофілізаційного циклу. За переважним варіантом, згадана концентрація хлориду натрію перевищує 150мМ. За більш переважним варіантом, згадана концентрація хлориду натрію у згаданому охолоджувальному розчині становить від 150ММ до 1000мММ. Для лікарської форми, до складу якої входить 2,5мг/мл аРсС, більш переважна концентрація хлориду натрію у згаданому охолоджувальному розчині становить від 150мММ до 650мММ. За ще більш переважним варіантом, концентрація хлориду натрію у згаданому охолоджувальному розчині становить від 250мМ до 450мММ. За ще більш переважним варіантом, концентрація хлориду натрію у згаданому охолоджувальному розчині становить від З00мММ до 400мММ. Найпереважніша концентрація хлориду натрію у згаданому охолоджувальному розчині дорівнює 325мММ для лікарської форми, до складу якої входить 2,5мг/мл арс.
Подібним же чином, для лікарської форми, до складу якої входить 5,0мг/мл аРС, більш переважна концентрація хлориду натрію у згаданому охолоджувальному розчині становить від 150мММ до 1000мМ. За ще більш переважним варіантом, концентрація хлориду натрію у згаданому охолоджувальному розчині становить від 250ММ до 750мММ. За ще більш переважним варіантом, концентрація хлориду натрію у згаданому охолоджувальному розчині становить від 400мММ до 700мМ. Найпереважніша концентрація хлориду натрію у згаданому охолоджувальному розчині дорівнює 650мММ для лікарської форми, до складу якої входить 5,О0мг/мл арРс.
Співвідношення аРс : сільзнаповнювач (у масовому відношенні) є важливим фактором у лікарській формі, придатній для ліофілізації. Згадане співвідношення змінюється у залежності від концентрації аРс, вибору та концентрації солі та вибору та концентрації наповнювача. Досвідчений фахівець у цій галузі легко визначить переважне співвідношення арс : сіль : наповнювач за допомогою способів, які використовуються у цій галузі та опис яких наведено, наприклад, у Прикладі 1. Зокрема, перевага надається масовому співвідношенню, яке складає одну частину активованого білку С до приблизно 7 - 8 частин солі та до приблизно 5 - 7 частин наповнювача, Більш переважним є масове співвідношення, яке складає одну частину активованого білку С ж до приблизно 7,5 - 8 частин солі та до приблизно 5,5 - 6,5 частин наповнювача. Найпереважнішим є масове співвідношення, яке складає одну частину активованого білку С до приблизно 7,6 частин солі та до приблизно б частин наповнювача.
Переважною сіллю є хлорид натрію у концентрації 325мММ (для лікарської форми, до складу якої входить 2,5мг/мл аРС) та 650мММ (для лікарської форми, до складу якої входить 5,0мг/мл арРс), та у співвідношенні приблизно 1,3 : 1 з цукрозою (у масовому відношенні). Згадана концентрація є достатньо високою для забезпечення кристалізації згаданої солі під час заморожування, наслідком чого, найімовірніше, є одержання аморфної суміші аРС, цукрози та цитрату, яка може піддаватись ліофілізації.
Таким чином, згадана іонна сила Масі при переважних концентраціях 325мММ та 650мМ забезпечує стійкість згаданої лікарської форми під час ліофілізації.
Цей винахід додатково надає спосіб одержання стійкої ліофілізованої лікарської форми, який включає ліофілізацію розчину, до складу якого входять активований'білок С та наповнювач, який вибирають з групи, до складу якої входять маніт, трегалоза, рафіноза, цукроза та їхні суміші. Цей винахід надає також спосіб одержання стійкої ліофілізованої лікарської форми, який включає ліофілізацію розчину, до складу якого входять приблизно 2,5мг/мл активованого білку С, приблизно 15мг/мл цукрози, приблизно 19мг/мл Масі та натрійцитратний буфер, який має рН більше, ніж 5,5, але менше, ніж 6,5. Крім того, цей винахід надає способі одержання стійкої ліофілізованої лікарської форми, який включає ліофілізацію розчину, до складу якого входять приблизно 5мг/мл активованого білку С, приблизно ЗбОмг/мл цукрози, приблизно Звмг/мл Масі та цитратний буфер, який має рН більше, ніж 5,5, але менше, ніж 6,5.
Цей винахід надає стандартну лікарську форму, яка включає стандартний поємник, у якому розміщується згадана стійка ліофілізована лікарська форма, яка включає активований білок С та наповнювач, який вибирають з групи, до складу якої входять маніт, трегалоза, рафіноза, цукроза та їхні суміші. Цей винахід додатково надає спосіб лікування хворобливих станів, які залучають внутрішньосудинне згортання крові, який включає введення згаданої лікарської форми. арРС, за переважним" варіантом, вводиться парентерально для забезпечення його потрапляння до кровотоку у ефективній формі шляхом впорскування відповідної дози безперервною інфузією впродовж від приблизно однієї до приблизно сорока восьми годин. Кількість введеного аРС складає від приблизно 0,01 мг/кг/лод. до приблизно 0,05мг/кг/год. За альтернативним варіантом, аРС буде вводитись шляхом впорскування частини відповідної дози на годину у вигляді ударної дози впродовж періоду часу, який становить від приблизно 5 хвилин до приблизно 30 хвилин, з подальшою безперервною інфузією відповідної дози впродовж від приблизно двадцяти чотирьох годин до приблизно 47 годин, наслідком чого буде введення відповідної дози впродовж 24 - 48 годин.
Наведені далі приклади допоможуть описати спосіб практичного здійснення цього винаходу та будуть ілюструвати цей винахід. Об'єм цього винаходу не повинен розглядатись, як такий, що обмежуться лише наведеними далі прикладами.
Препарат 1
Одержання людського білку С
Рекомбінантний людський білок С (І-ПРС) було одержано з лінії клітин 293 людських нирок за способами, добре відомими досвідченому фахівцю, наприклад, за способами, які викладено у патенті США
Мо 4,981,952, який було видано на ім'я Яна (Мап), опис якого у повному об'ємі включено до цього опису як посилання. Ген, який кодує людський білок С, розкрито та заявлено у патенті США Мо 4,775,624, який було видано на ім'я Бенга (Вапо) та інших, опис якого у повному об'ємі включено до цього опису як посилання.
Плазмідою, яку було використано для експресування людського білку С у лінії клітин 293, була плазміда рі РС, яку розкрито у патенті США Ме 4,992,373, який було видано на ім'я Бенга (Вапо) та інших, опис якого у повному об'ємі включено до цього опису як посилання. Опис конструкції плазміди рі РС наведено також у публікації Європейського патенту Мо 0445939 та у роботі Гріннелла (Сиіппеї|) та інших, 1987, Віо/Тесппоіоаду 5: 1189 - 1192, які також включено у повному об'ємі до цього опису як посилання. Стисло, згаданою плазмідою було трансфектовано лінію клітин 293, після чого стійкі трансформанти було виявлено, субкультивовано та вирощено у безсироваткових живильних середовищах. Після зброджування безклітинне живильне середовище було відокремлено шляхом мікрофільтрування.
Згаданий людський білок С було відокремлено від культуральної рідини за способом Яна (Мап), патент
США Ме 4,981,952. Освітлене живильне середовище розводили до 4мММ у етилендіамінтетраоцтовій кислоті (ЕОТА) перед тим, як його було абсорбовано аніонообмінною смолою (Раві-БРіом С), компанія Ріпаптасіа).
Після промивання 4 об'ємами колонки 20мММ Трис-буфером, 200мМ масі, рН 7,4, та 2 об'ємами колонки 20мММ Трис-буферу, 150мМ Масі, рн 7,4, зв'язаний зимоген рекомбінантного людського білку С елюювали 20мММ Трис-буферу, 150мМ масі, 10мМ Сасі», рН 7,4. Чистота одержаного елюйованого білку, за даними електрофорезу у поліакриламідному гелі у присутності додецилсульфату натрію, перевищувала 9595.
Додаткове очищення згаданого білку здійснювали шляхом його розчинення (3 М) у Масі, з подальшим адсорбуванням на гідрофобну інтерактивну смолу (Тоуорєа!! Рпепу! 650М, компанія ТозоНаав), яку було урівноважено за допомогою 20мМ Трис-буферу, 3 М Масі, 10мМ Сасі», рн 7,4. Після промивання 2 об'ємами колонки урівноважувального буферу без СасСі», одержаний рекомбінантний людський білок С елюювали за допомогою 20мМ Трис-буферу, рН 74.
Одержаний елюйований білок готували до активування шляхом видалення залишкового кальцію.
Згаданий рекомбінантний людський білок С пропускали через металеву афінну колонку (Спеїех-100, компанія Віо-Най) з метою видалення кальцію та поновно зв'язували з аніонообмінною смолою (Раві Ріо
О, компанія РНагтасіа). Обидві згадані колонки розміщували послідовно та урівноважували 20мМ Трис- буферу, 150мМ Масі, 5мММ ЕОТА, рН 7,4. Після завантаження згаданого білку, колонку СПпеїех-100 промивали одним об'ємом колонки того ж самого буферу перед її відокремленням від згаданої послідовності. Згадану аніонообмінну колонку промивали З об'ємами колонки урівноважувального буферу перед елююванням білку 0,4М Масі, 20мМ суміші Трис-буферу-ацетату, рН 6,5. Концентрацію білку у розчинах рекомбінантного людського білку С та рекомбінантного активованого білку С вимірювали шляхом визначення екстинкції ультрафіолетового випромінювання на 28Онм. Е"'1» х 1,81 або 1,85, відповідно.
Препарат 2
Активація рекомбінантного людського білку С
Тромбін великої рогатої худоби сполучали з активованою сефарозою (Асіїмаїей СН-Зерпагозе 4В (компанія Рпаптасіа)) у присутності 5Х0ММ ГЕПЕС-буферу, рН 7,5 при температурі 4"С. Згадану реакцію сполучення здійснювали на смолі, якою вже було заповнено колонку, з використанням приблизно 5000 одиниць тромбіну/мл смоли. Згаданий розчин тромбіну циркулював через колонку впродовж приблизно З годин перед доданням 2-аміно-етанолу (МЕА) до концентрації О,бмл/л циркулюючого розчину, Одержаний розчин, який вміщував МЕА, додатково піддавали циркуляції впродовж 10 - 12 годин для забезпечення повного блокування амінів, які не прореагували, на смолі. Після блокування тромбін, зв'язаний зі смолою, промивали 10 об'ємами колонки 1 М масі, 20мМ Трис-буфером, рН 6,5 для видалення усього неспецифічне зв'язаного білку, та використовували у реакціях активування після урівноваження у активаційному буфері.
Очищений І-ПРС розчиняли (5мМ) у ЕОТА (для утворення хелатних сполучень з будь-яким залишковим кальцієм) та розбавляли до концентрації 2мг/мл за допомогою 20мМ Трис-буферу, рН 7,4 або 20мМ суміші
Трис-буферу-ацетату, рН 6,5. Цей матеріал пропускали через тромбінову колонку, урівноважену при температурі 37"С 50мМ масі та 20мМ Трис-буферу, рН 7,4, або 20мМ сумішшю Трис-буферу-ацетату, рн 6,5. Швидкість потоку регулювали таким чином, щоб забезпечити приблизно 20-хвилинну тривалість контактування І-пПРС та тромбіну на смолі. Потік, який витікав, збирали та негайно перевіряли на амідолітичну активність. У разі, якщо одержаний матеріал не мав специфічної активності (амідолітичної), порівняно до встановленого стандарту аРС, його поновно пропускали через згадану тромбінову колонку для завершення активування І-ПРО. Після цього одержаний матеріал розбавляли 1 : 1 за допомогою 20ММ буферу, як згадувалось перед тим, з доведенням рН до рівня 7,4 або 6,0 з метою підтримання найнижчих концентрацій аРсС до наступного етапу його обробки.
Видалення вилуженого тромбіну з одержаного аРС здійснювали шляхом зв'язування згаданого аРс з аніонообмінною смолою (Раві Ріом/ СО), компанія Рпаптасіа), яку було урівноважено у активаційному буфері (або у 20мМ Трис-буферу, рН 7,4, або у 20мМ суміші Трис-буферу-ацетату, рН 6,5) 150мМ Масі. Тромбін не взаємодіє зі згаданою аніонообмінною смолою за цих обставин, а проходить через колонку до розчину, що витікає, який представляє собою зразок до застосування. Після внесення аРС до згаданої колонки, ЇЇ промивали 2 - 6 об'ємами колонки 20мМ урівноважувального буферу перед елююванням зв'язаного аРсС ступінчастим градієнтом з застосуванням 0,4 М Масі у 5мМ суміші Трис-буферу-ацетату, рН 6,5 або 20мММ
Трис-буферу, рН 7,4. Промивання колонки більшими об'ємами полегшувало більш повне видалення додекапептиду. Матеріал, який було елюйовано зі згаданої колонки, зберігали у вигляді замороженого розчину (при температурі -20"С) або у вигляді ліофілізованого порошку.
Антикоагулянтну активність активованого білку С визначали вимірюванням подовження часу згортання у аналізі коагулювальної активності крові при доданні частково активованого тромбопластину (АРТТ).
Стандартну криву було одержано у буфері для розбавлення (мг/мл сироваткового альбуміну великої рогатої худоби ІВ5ЗА)| (чистого для радіоіїмунологічних проб), 20мМ Трис-буфер, рН 7,4, 150мМ Масі, 0,0295
МамМз) з концентрацією білку С у межах 125 - 1000Онг/мл, у той час, як проби було виготовлено у декількох розведеннях у згаданому діапазоні концентрацій. До кожної кювети з пробою додавали 50мкл холодної конячої плазми та 50мкл відновленого АРТТ реактиву (АРТТ ВНеадепі, компанія бідта), та інкубували при температурі 37"С впродовж 5 хвилин. Після інкубування до кожної кювети додавали 5О0мкл відповідної проби або стандарту. Для визначення основного часу згортання крові замість проби або стандарту було використано буфер до розбавлення. Таймер фіброметру (СоА богеепег Нетозвіавіз Апаїугег, компанія
Атегісап Гарог) запускали негайно після додання до кожної проби або стандарту 5О0мкл ЗОмМ Сасі» (температура 37"С). Концентрацію активованого білюу С у пробах вираховували за допомогою лінійного рівняння регресії зі стандартної кривої. Час згортання, який наведено у цьому описі, представляє собою середнє, як мінімум, трьох повторів, у тому числі, зразків стандартних кривих.
Приклад 1
Лікарська форма активованого білку С
Людський активований білок С було одержано, як описано у Препаратах 1 та 2. Згадані лікарські форми активованого білку С було аналізовано для обробки у традиційній ліофільній сушарці. Ліофільне мікроскопування та диференційну сканувальну калоріметрію (0550) було застосовано з метою визначення того, як можна лікарську форму обробляти у традиційній ліофільній сушарці. Ліофільне мікроскопування є придатним способом визначення температури зливання заморожених розчинів, які призначено для ліофілізації. О5С; є придатним способом визначення температури склування (Т9) згаданого замороженого розчину. Згадані температури зливання та склування є особливо придатними для прогнозування верхньої температурної межі, яку можна безпечно застосовувати під час ліофілізації. Результати ліофільного мікроскопування є додатковими до значень температури склування Ту, які було одержано за допомогою 050. Температура зливання вище -40"С є оптимальною для зразка, який призначено для обробки на традиційній ліофільній сушарці.
Таблиця 1
Ліофілізація матриць лікарських форм аРсС
Співвідношення між аРС, цукрозою та хлоридом натрію (у 10 або 20мМ цитратному буфері) є важливою змінною лікарської форми, яка впливає на температури зливання та склування. Для обробки у традиційній ліофільній сушарці, згадана концентрація хлориду натрію повинна бути достатньо високою (за переважним варіантом, 325мММ для лікарської форми з 2,5мг/мл аРС та 650мММ для лікарської форми з 5мг/мл аРс) для забезпечення кристалізування хлориду натрію на етапі заморожування під час ліофілізації. Лікарські форми аРС можуть оброблятись у традиційній ліофільній сушарці з одержанням ліофілізованих продуктів, до складу яких входять 1 частина аРСс, 6 частин цукрози та 7,6 частин хлориду натрію у масовому відношенні.
Приклад 2
Стійкість аРсС у лікарських-формах, до складу яких входять різні наповнювачі.
Для дослідження впливу різних наповнювачів на стійкість молекули було виготовлено лікарські форми арРсС. До розчину аРС у фосфатному буфері, до складу якого не входила сіль, було додано, загалом, шість наповнювачів. Згаданими наповнювачами були гліцин, маніт, цукроза, трегалоза, рафіноза та гідроксиетильований крохмаль (НЕ5). Стійкість аРС у згаданому фосфатному буфері без солі та без наповнювача ("контроль") порівнювали зі стійкістю у лікарських формах з наповнювачем. Зразки зберігали при температурі 50"С, 40"С та 25702; впродовж різних періодів часу. Дані аналізів цих зразків порівнювали з вихідними значеннями (час-0). Для оцінки фізичної та хімічної стійкості згаданих лікарських форм було застосовано визначення активності АРТТ, високороздільну гель-хроматографію за розміром молекул (5Е-
НРІС), імуноелектрофорез у поліакриламідному гелі у присутності додецилсульфату натрію (50О5-РАСЕ) та визначення вмісту білку.
Лікарські форми аРС було одержано шляхом розчинення аРС у фосфатному буфері до концентрації 5мг/мл арс. До порцій згаданого розчину аРС додавали наповнювачі у співвідношенні 6 : 1 (наповнювач : аРсС) або Зомг/мл. Згадані зразки ліофілізували до 5мг аРС/пробірку.
Перевірку стійкості згаданих лікарських форм здійснювали при температурі 50"С впродовж 14 та 28 днів; при температурі 40"С впродовж 28 днів, 48 днів та 6 місяців; та при температурі 257С впродовж 6 та 12 місяців. Для кожної часової точки незалежно, як окремі зразки, аналізували по дві пробірки кожної лікарської форми і відповідні данні для цих зразків порівнювали з вихідними даними (час-0). Аналіз включав визначення активності аРС (АРТТ), застосування імуноелектрофорезу у поліакриламідному гелі у присутності додецилсульфату натрію (505-РАСЕ), визначення відсоткового вмісту мономеру аРС та визначення вмісту білку.
Таблиця 2 71177777 171111171177111 о фКонтролд.77/7Г/ ЇЇ 171 ния ПИ ПНЯ ПЕС: о ПИНЯ ПНЯ ПОН то с ПОН НОЯ КОН То є ННЯ НО - Вихідний мя 12 Вихідний - - |Вихідний - - 2. корнет "(одиниць мг)
Вміст (96)
Таблиця З 71711771 глцинінї ЇЇ Г177171171 11711771 17711111, 5 | 777717 17771717 ос | 7 1 Вихідний с. 12 Вихідний - - Вихідний - - 2. пробірка рівень 6 місяців місяців | рівень 14 днів | 28 днів рівень 28 днів | 84 днів |Є місяців пеня (одиниць! мо)
Вміст (96)
Таблиця 4 71711771 мап | | Її Її ни п ПНЯ ПЕС ПНЯ ПОН ПОТ о ПОЛОН НОЯ КОНТ зх о НОМ - Вихідний 2. 12 Вихідний - Вихідний - - 2. рон (одиниць мг)
Вміст (96)
Таблиця 5 нини я я ПНЯ ПНЯ ПНЯ ПСУЄ Те ЕТО ПОН ПОН НОЯ НОЯ КОХ 17771117 111111, ос | 7/7 17 | ос | 7. - Вихідний мя 12 Вихідний - -. Вихідний - - с, дрон (одиниць! мо) о Мономер | 1 / 992 | 990 | 98,5 | 992 | 98,7 | 9869 | 992 | 988 | 985 | 989
Вміст(є) | 2 | 9952 | 990 | 985 | 992 | 98,7 | 98.9 | 992 | 988 | 985 | 989
Таблиця 6 17777171 111171171111111|треалогїї///7/ | ЇЇ 7717777 ни п п Ех с ННЯ ПОН ПОН оо НОЯ ПОН КОНТ хх о УНН НОМ - Вихідний мя 12 Вихідний - - |Вихідний - - 2.
Активність Мономер | 1 | 992 | 990 | 984 | 992 | 986 )| 988 | 992 | 988 | 984 | 98,7
Вміст (96)
Таблиця 7 71777717, рафінна|..77 | ЇЇ 717177 17771111 рос 11111111 5ос | 7 | 77771717рою ос рівень місяців | рівень рівень дн (одиниць! мо)
Мономер | 1 | 991 | 990 | 970 | 991 | 986 | 9857 | 991 | 987 | 984 86 (
І Вміст) | 2 | 991 | 990 | 982 | 991 | 986 | 987 | 991 | 987 | 984 86
Таблиця 8
НИ ПІ ПО ПО ПО КО Кс НИ НИ НКИ НА НА тильовнии крохмаль 11111175 11111 рос 11171171 ос - Вихідний 2. 12 Вихідний - - Вихідний - - 2. лено висно міць (он теля» золи іони зване | вили | нс о Мономерї | 7 |978,)1| 9565 | 922 | 978 | 930 )| 91,8 | 978 | 937 | 90,6 | 88,7
У жодного зразка впродовж однорічного періоду випробування стійкості не спостерігалось суттєвих змін рН, кольору, характеристик пакування та фізичного вигляду. За данними аналізу АРТТ та 5Б-НРІ С, лікарські форми з гідроксиетильованим крохмалем та гліцином мали меншу фізичну стійкість (внаслідок агрегування) та хімічну стійкість (активність) порівняно до контролю. Лікарська форма з манітом мала дещо кращу фізичну та хімічну стійкість, аніж контроль. Усі інші лікарські форми з цукрозою, трегалозою та рафінозою демонстрували навіть кращу фізичну та хімічну стійкість, у разі порівняння до контролю. Таким чином, манітол, цукроза, трегалоза та рафіноза, як наповнювачі у лікарських формах арРсС, забезпечують підвищену хімічну та фізичну стійкість, у разі порівняння з лікарською формою арРс без наповнювача або з лікарськими формами, у яких наповнювачем є гліцин або гідроксиетильований крохмаль.
Приклад З
Сійкість рекомбінантного людського активованого білку С
Дві партії ліофілізованої лікарської форми рекомбінантного людського активованого білку С (аРсС) зберігали впродовж 1 місяця при температурі 40"С та відносній вологості 7595, після чого аналізували на можливий розклад. Контролювали також стійкість аРсС після відновлення за допомогою стерильної води та зберігання впродовж 72 годин при температурі довколишнього середовища. До складу ліофілізованого аРсС продукту входило 10 мг аРсС, 60 мг цукрози, 76 мг хлориду натрію та 15,1 г цитрату/пробірку. аРсС у цій лікарській формі зберігав стійкість у сухому стані впродовж, як мінімум, одного місяця у разі зберігання при температурі 40"С та відносній вологості 7595, та у розчині впродовж 24 годин, у разі зберігання при температурі довколишнього середовища.
Обидві партії було одержано за одним прописом, який включав 10 мг аРсС, 1мг цукрози, 7бмг хлориду натрію та 15,1мг цитрату на пробірку. Обидві ліофілізовані партії аРС зберігали впродовж 1 місяця при температурі 40"С та відносній вологості 7595; стійкість аРС контролювали за допомогою визначення активності АРТТ, високороздільної рідинної хроматографії з утворенням іонних пар для кількісного визначення пептидів аРС та мас-спектрометрії для кількісного визначення. варіантних форм білку. Одну партію було також відновлено за допомогою стерильної води до концентрації тмг/мл аРС з подальшим зберіганням при температурі довколишнього середовища. Стійкість аРС у розчині контролювали через 0 годин, 1 годину, 4 години, 8 годин, 24 години, 48 годин та 72 години шляхом визначення АРТТ та за допомогою мас-спектрометрії.
Після зберігання у сухому стані впродовж одного місяця при температурі 40"С та відносній вологості 7595 не спостерігалось втрати активності аРС та реєструвався незначний рівень структурного розкладу. аРсС у цій лікарській формі є стійким впродовж періоду часу до 24 годин у концентрації Тмг/мл після відновлення.
Claims (26)
1. Стійка ліофілізована лікарська форма, яка містить активований білок С; наповнювач, вибраний з групи, до якої входять маніт, трегалоза, рафіноза, цукроза та їхні суміші; буферна система, яка забезпечує для лікарської форми, що її одержують після відновлення, значення рН від 5,5 до 6,3.
2. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена буферна система містить цитрат натрію.
3. Лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що згаданим наповнювачем є цукроза, трегалоза або рафіноза.
4. Лікарська форма за п. 3, яка відрізняється тим, що згаданим наповнювачем є цукроза.
5. Лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, яка додатково містить фармацевтично прийнятну сіль.
6. Лікарська форма за п. 5, яка містить, у масовому відношенні, приблизно 1 частину активованого білка С, від 7 до 8 частин солі та від 5 частин до 7 частин наповнювача.
7. Лікарська форма за п. 5, яка містить, у масовому відношенні, приблизно 1 частину активованого білка С, приблизно 7,6 частин солі та приблизно 6 частин наповнювача.
8. Лікарська форма за п. 7, яка відрізняється тим, що згаданою сіллю є Мабсі і згаданим наповнювачем є цукроза.
9. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-8, призначена для застосування як лікарський засіб при лікуванні хворобливих станів, які характеризуються внутрішньосудинним згортанням крові.
10. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-8, призначена для застосування як лікарський засіб при лікуванні тромбозного удару.
11. Ліофілізована лікарська форма, яка містить активований білок С і наповнювач, вибраний з групи, до якої входять маніт, трегалоза, рафіноза та цукроза, причому співвідношення маси активованого білка С до маси наповнювача становить від 1:5 до 1:7.
12. Лікарська форма за п. 11, яка відрізняється тим, що згаданим наповнювачем є цукроза, трегалоза або рафіноза.
13. Лікарська форма за п. 12, яка відрізняється тим, що згаданим наповнювачем є цукроза.
14. Лікарська форма за будь-яким з пп.11-13, яка додатково містить фармацетично прийнятну сіль.
15. Лікарська форма за п. 14, яка містить, у масовому співвідношенні, приблизно 1 частину активованого білка С, від 7 до 8 частин солі та від 5 до 7 частин наповювача.
16. Лікарська форма за п. 14, яка містить, у масовому співвідношенні, приблизно 1 частину активованого білка С, приблизно 7,6 частин солі та приблизно 6 частин наповювача.
17. Лікарська форма за п. 16. яка відрізняється тим, що згаданою сіллю є МасСі і згаданим наповнювачем є цукроза.
18. Лікарська форма за будь-яким з пп. 11-17, призначена для застосування як лікарський засіб при лікуванні хворобливих станів, які характеризуються внутрішньосудинним згортанням крові.
19. Лікарська форма за будь-яким з пп. 11-17, призначена для застосування як лікарський засіб при лікуванні тромбозного удару.
20. Стійка ліофілізована лікарська форма, яка містить приблизно 5 мг активованого білка С, приблизно 30 мг цукрози та приблизно 38 мг масі.
21. Лікарська форма за п. 20, призначена для застосування як лікарський засіб при лікуванні хворобливих станів, які характеризуються внутрішньосудинним згортанням крові.
22. Лікарська форма за п. 20, призначена для застосування як лікарський засіб при лікуванні тромбозного удару.
23. Стійка ліофілізована лікарська форма, яка містить приблизно 20 мг активованого білка С, приблизно 120 мг цукрози та приблизно 152 мг Масі.
24. Лікарська форма за п. 23, призначена для застосування як лікарський засіб при лікуванні хворобливих станів, які характеризуються внутрішньосудинним згортанням крові.
25. Лікарська форма за п. 23, призначена для застосування як лікарський засіб при лікуванні тромбозного удару.
26. Виріб, який включає в себе однодозове вмістище, в якому міститься лікарська форма за будь-яким з пп. 1-25.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4525597P | 1997-04-28 | 1997-04-28 | |
| PCT/US1998/008386 WO1998048818A1 (en) | 1997-04-28 | 1998-04-24 | Activated protein c formulations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA55448C2 true UA55448C2 (uk) | 2003-04-15 |
Family
ID=21936854
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99105884A UA55448C2 (uk) | 1997-04-28 | 1998-04-24 | Стійка ліофілізована лікарська форма з активованим білком с (варіанти) та виріб, який її містить |
| UA99105788A UA73071C2 (en) | 1997-04-28 | 1998-04-24 | Improved method for processing activated protein c |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99105788A UA73071C2 (en) | 1997-04-28 | 1998-04-24 | Improved method for processing activated protein c |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6162629A (uk) |
| EP (2) | EP0875252B1 (uk) |
| JP (2) | JP4383547B2 (uk) |
| KR (2) | KR100564189B1 (uk) |
| CN (2) | CN1227025C (uk) |
| AR (2) | AR015598A1 (uk) |
| AT (1) | ATE285788T1 (uk) |
| AU (2) | AU743531B2 (uk) |
| BR (2) | BR9809292A (uk) |
| CA (2) | CA2288143C (uk) |
| CO (2) | CO4950523A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ298429B6 (uk) |
| DE (1) | DE69828330T2 (uk) |
| DK (1) | DK0875252T3 (uk) |
| EA (2) | EA004881B1 (uk) |
| EG (1) | EG23685A (uk) |
| ES (1) | ES2234072T3 (uk) |
| HU (2) | HUP0003401A3 (uk) |
| ID (2) | ID22933A (uk) |
| IL (2) | IL132325A (uk) |
| IN (2) | IN183798B (uk) |
| MY (2) | MY118591A (uk) |
| NO (2) | NO995134L (uk) |
| NZ (2) | NZ337828A (uk) |
| PE (2) | PE86299A1 (uk) |
| PL (2) | PL195642B1 (uk) |
| PT (1) | PT875252E (uk) |
| SI (1) | SI0875252T1 (uk) |
| SV (2) | SV1998000050A (uk) |
| TR (2) | TR199902529T2 (uk) |
| TW (2) | TW585871B (uk) |
| UA (2) | UA55448C2 (uk) |
| WO (2) | WO1998048822A1 (uk) |
| ZA (2) | ZA983496B (uk) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6630137B1 (en) * | 1997-04-28 | 2003-10-07 | Eli Lilly And Company | Activated protein C formulations |
| ZA983496B (en) * | 1997-04-28 | 1999-10-25 | Lilly Co Eli | Methods for processing activated protein C. |
| HUP0001237A3 (en) * | 1997-10-20 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | Methods for treating vascular disorders |
| US6815533B1 (en) | 1998-07-31 | 2004-11-09 | Eli Lilly And Company | Cryogranulation of activated protein C |
| DE69930419T2 (de) * | 1998-11-13 | 2006-09-07 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Verwendung von menschliche protein c zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von heparininduzierter thrombozytopenie |
| ATE235915T1 (de) * | 1998-11-20 | 2003-04-15 | Lilly Co Eli | Behandlung von hämorrhagischem virusfieber mit protein c |
| BR9915572A (pt) * | 1998-11-23 | 2001-08-14 | Lilly Co Eli | Processo de tratamento de doença de célula falciforme e talassemia |
| ATE264113T1 (de) * | 1998-12-10 | 2004-04-15 | Lilly Co Eli | Verwendung von protein c zur behandlung von thrombozytopenischer purpura und hämolytisches urämisches syndrom |
| US6758938B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-07-06 | Micron Technology, Inc. | Delivery of dissolved ozone |
| US7204981B2 (en) | 2000-03-28 | 2007-04-17 | Eli Lilly And Company | Methods of treating diseases with activated protein C |
| EP1289543A2 (en) * | 2000-05-24 | 2003-03-12 | Eli Lilly And Company | Formulations and methods for treating hypercoagulable states |
| AU2002256624B2 (en) | 2001-02-19 | 2007-12-06 | Merck Patent Gmbh | Method for identification of T-cell epitopes and use for preparing molecules with reduced immunogenicity |
| US7101982B2 (en) * | 2001-03-30 | 2006-09-05 | Immunex Corporation | Control of ph transitions during chromatography |
| JP2004535461A (ja) * | 2001-07-19 | 2004-11-25 | ディーエムアイ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | プロテインｃの不活性化を抑制するための銅キレート剤の使用 |
| EP1453529A4 (en) | 2001-09-19 | 2007-09-26 | Oklahoma Med Res Found | TREATMENT OF SEPSIS WITH TAFI |
| US20030073636A1 (en) * | 2001-09-19 | 2003-04-17 | Oklahoma Medical Research Foundation | Method of treating diabetes |
| DE10149030A1 (de) * | 2001-10-05 | 2003-04-10 | Viscum Ag | Stabile galenische gefriergetrocknete Arzneimittelzubereitung von rViscumin |
| IL161407A0 (en) | 2001-10-15 | 2004-09-27 | Chiron Corp | Treatment of severe pneumonia by administration of tissue factor pathway inhibitor (tfpi) |
| RU2357751C2 (ru) | 2001-12-21 | 2009-06-10 | Ново Нордиск Хелт Кэр Аг | Жидкая композиция полипептидов фактора vii |
| US20050143283A1 (en) * | 2002-03-08 | 2005-06-30 | Eli Lilly And Company | Activated protein c formulations |
| BRPI0311959B8 (pt) | 2002-06-21 | 2021-05-25 | Novo Nordisk Healthcare Ag | composição, métodos para preparar um polipeptídeo estável do fator vii, e para tratar uma síndrome responsiva do fator vii, e, uso do polipeptídeo do fator vii |
| US20060198894A1 (en) * | 2002-10-29 | 2006-09-07 | Johanna Bentz | Stabilized, solid-state polypeptide particles |
| US20070142272A1 (en) * | 2003-01-24 | 2007-06-21 | Zlokovic Berislav V | Neuroprotective activity of activated protein c independent of its anticoagulant activity |
| US7897734B2 (en) | 2003-03-26 | 2011-03-01 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Method for the production of proteins |
| WO2004112828A1 (en) * | 2003-06-25 | 2004-12-29 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid composition of factor vii polypeptides |
| WO2005110059A2 (en) * | 2004-03-17 | 2005-11-24 | Chiron Corporation | Treatment of severe community-acquired pneumonia by admistration of tissue factor pathway inhibitor (tfpi) |
| JP2008507561A (ja) * | 2004-07-23 | 2008-03-13 | ザ ユニバーシティ オブ ロチェスター | 活性化プロテインｃによる、脳内のプラスミノゲン活性化因子の不都合な作用の阻害 |
| US20090148458A1 (en) * | 2005-06-23 | 2009-06-11 | The University Of British Columbia | Coagulation factor iii polymorphisms associated with prediction of subject outcome and response to therapy |
| PL2029740T3 (pl) * | 2006-05-31 | 2012-11-30 | Genzyme Corp | Zastosowanie polisacharydów do promowania aktywności enzymatycznej |
| EP2041338A4 (en) * | 2006-06-09 | 2009-09-30 | Univ British Columbia | INTERFERON GAMMA POLYMORPHISMS AS INDICATORS OF RESULT IN SERIOUSLY SICK SUBJECTS |
| ATE512660T1 (de) * | 2007-03-05 | 2011-07-15 | Cadila Healthcare Ltd | Zusammensetzungen mit peg-interferon-alpha- konjugaten und raffinose als kryoschutzmittel |
| NZ598881A (en) * | 2007-03-29 | 2013-11-29 | Abbvie Inc | Crystalline anti-human il-12 antibodies |
| KR20210049186A (ko) * | 2007-11-30 | 2021-05-04 | 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 | 단백질 제형 및 이의 제조방법 |
| US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
| CA2712057A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | The University Of British Columbia | Protein c rs2069915 as a response predictor to survival and administration of activated protein c or protein c-like compound |
| MX2011005672A (es) * | 2008-11-28 | 2011-06-20 | Abbott Lab | Composiciones de anticuerpo estables y metodos para estabilizar a las mismas. |
| WO2012068519A2 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Sirius Genomics Inc. | Markers associated with response to activated protein c administration, and uses thereof |
| US9062106B2 (en) | 2011-04-27 | 2015-06-23 | Abbvie Inc. | Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins |
| WO2013151727A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Smith Medical Asd, Inc. | Heparin-bulking agent compositions and methods thereof |
| WO2013158273A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution |
| US9067990B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-06-30 | Abbvie, Inc. | Protein purification using displacement chromatography |
| WO2013158279A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Protein purification methods to reduce acidic species |
| US9249182B2 (en) | 2012-05-24 | 2016-02-02 | Abbvie, Inc. | Purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography |
| ES2676422T3 (es) | 2012-07-04 | 2018-07-19 | Zz Biotech Llc | Proteína C activada para su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios de la piel |
| KR20150043523A (ko) | 2012-09-02 | 2015-04-22 | 애브비 인코포레이티드 | 단백질 불균일성의 제어 방법 |
| US9512214B2 (en) | 2012-09-02 | 2016-12-06 | Abbvie, Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
| SG11201507230PA (en) | 2013-03-12 | 2015-10-29 | Abbvie Inc | Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same |
| US8921526B2 (en) | 2013-03-14 | 2014-12-30 | Abbvie, Inc. | Mutated anti-TNFα antibodies and methods of their use |
| WO2014151878A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Abbvie Inc. | Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides |
| US9017687B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-28 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography |
| EP3052640A2 (en) | 2013-10-04 | 2016-08-10 | AbbVie Inc. | Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins |
| US9181337B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-11-10 | Abbvie, Inc. | Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same |
| US9085618B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-07-21 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same |
| US8946395B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-02-03 | Abbvie Inc. | Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography |
| WO2015073884A2 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Abbvie, Inc. | Glycoengineered binding protein compositions |
| ES2890675T3 (es) | 2014-04-16 | 2022-01-21 | Zz Biotech Llc | APC para uso en el tratamiento de cicatrices cutáneas anormales |
| PT3131572T (pt) | 2014-04-16 | 2021-09-24 | Zz Biotech Llc | Análogo de apc para utilização em cicatrização de feridas |
| US11058750B2 (en) | 2015-12-03 | 2021-07-13 | Mor Research Applications Ltd. | Compositions and methods for treatment of ocular diseases |
| EP3463308B2 (en) | 2016-06-01 | 2026-01-07 | Servier IP UK Limited | Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same |
| CN108159399B (zh) * | 2017-12-29 | 2020-07-24 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 一种凝血蛋白酶aPC在防治糖尿病心肌病药物中的应用 |
| WO2023119230A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | L'oreal | Coagulation pathway and nicotinamide-adenine dinucleotide pathway modulating compositions and methods of their use |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4775624A (en) * | 1985-02-08 | 1988-10-04 | Eli Lilly And Company | Vectors and compounds for expression of human protein C |
| US4849403A (en) * | 1985-05-29 | 1989-07-18 | Pentapharm Ag | Protein C activator, methods of preparation and use thereof |
| US5516650A (en) | 1985-06-27 | 1996-05-14 | Zymogenetics, Inc. | Production of activated protein C |
| AT399095B (de) * | 1986-03-27 | 1995-03-27 | Vukovich Thomas Dr | Verfahren zur auftrennung von proteinen mittels gradientenelution und vorrichtung zur durchführung des verfahrens |
| US5175087A (en) * | 1987-07-06 | 1992-12-29 | Biopool International, Inc. | Method of performing tissue plasminogen activator assay |
| CA1329760C (en) * | 1987-10-29 | 1994-05-24 | Ted C. K. Lee | Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media |
| US4877608A (en) * | 1987-11-09 | 1989-10-31 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media |
| US4992373A (en) * | 1987-12-04 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Vectors and compounds for direct expression of activated human protein C |
| JP2739050B2 (ja) * | 1988-01-28 | 1998-04-08 | ヘキスト薬品工業株式会社 | 抗血液凝固剤 |
| JPH01226900A (ja) * | 1988-03-08 | 1989-09-11 | Green Cross Corp:The | プロテインｃの精製方法 |
| DE3823519A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-01-18 | Basf Ag | Verfahren zur reinigung von aktiviertem protein c |
| US4981952A (en) * | 1988-10-04 | 1991-01-01 | Eli Lilly And Company | Method for the purification of vitamin K-dependent proteins |
| US5093117A (en) * | 1989-01-24 | 1992-03-03 | Baxter International Inc. | Compositions and method for the treatment or prophylaxis of sepsis or septic shock |
| WO1991012320A1 (en) * | 1990-02-09 | 1991-08-22 | Zymogenetics, Inc. | Activated protein c with truncated light chain |
| IL97312A (en) * | 1990-02-23 | 1999-01-26 | Lilly Co Eli | A method of generating a polypeptide in an eukaryotic vector AND recombinant surrogate cell containing an enhanced transcriptional control unit based on the primary late adenovirus coefficient |
| US5040862A (en) | 1990-05-07 | 1991-08-20 | Corning Incorporated | Method of trimming optical power |
| AT402262B (de) * | 1991-06-20 | 1997-03-25 | Immuno Ag | Arzneimittel enthaltend aktiviertes protein c |
| US5413732A (en) * | 1991-08-19 | 1995-05-09 | Abaxis, Inc. | Reagent compositions for analytical testing |
| MY110664A (en) | 1992-05-21 | 1999-01-30 | Lilly Co Eli | Protein c derivatives |
| DE4234295A1 (de) * | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Thomae Gmbh Dr K | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5395923A (en) * | 1993-02-23 | 1995-03-07 | Haemacure-Biotech, Inc. | Process for the obtention of a biological adhesive made of concentrated coagulation factors by "salting-out" |
| JP3043558B2 (ja) * | 1993-10-29 | 2000-05-22 | 財団法人化学及血清療法研究所 | ヒト活性化プロテインｃ調製物及びその製法 |
| JP2886061B2 (ja) * | 1993-10-29 | 1999-04-26 | 財団法人化学及血清療法研究所 | プロテインｃもしくは活性化プロテインｃの安定化方法及び安定化組成物 |
| JPH07165605A (ja) * | 1993-12-16 | 1995-06-27 | Teijin Ltd | 活性化プロテインｃバイアル |
| NZ270271A (en) * | 1994-01-05 | 1996-07-26 | Lilly Co Eli | Minimizing protein c degradation |
| JPH08301786A (ja) * | 1995-05-11 | 1996-11-19 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 吸収性骨疾患予防・治療剤 |
| WO1997020043A1 (en) | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Zymogenetics, Inc. | Protein c production in transgenic animals |
| ZA983496B (en) | 1997-04-28 | 1999-10-25 | Lilly Co Eli | Methods for processing activated protein C. |
| HUP0001237A3 (en) | 1997-10-20 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | Methods for treating vascular disorders |
-
1998
- 1998-04-24 ZA ZA9803496A patent/ZA983496B/xx unknown
- 1998-04-24 CN CNB988063824A patent/CN1227025C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-24 HU HU0003401A patent/HUP0003401A3/hu unknown
- 1998-04-24 ID IDW991133A patent/ID22933A/id unknown
- 1998-04-24 KR KR1019997009835A patent/KR100564189B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-24 US US09/065,872 patent/US6162629A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-24 ZA ZA9803497A patent/ZA983497B/xx unknown
- 1998-04-24 TR TR1999/02529T patent/TR199902529T2/xx unknown
- 1998-04-24 US US09/065,975 patent/US6159468A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-24 CA CA2288143A patent/CA2288143C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-24 EA EA199900979A patent/EA004881B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-24 PE PE1998000309A patent/PE86299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-24 ID IDW991254A patent/ID23172A/id unknown
- 1998-04-24 PE PE1998000311A patent/PE84799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-24 UA UA99105884A patent/UA55448C2/uk unknown
- 1998-04-24 JP JP54722198A patent/JP4383547B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-24 AR ARP980101909A patent/AR015598A1/es active IP Right Grant
- 1998-04-24 IL IL13232598A patent/IL132325A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-24 CO CO98022609A patent/CO4950523A1/es unknown
- 1998-04-24 BR BR9809292-8A patent/BR9809292A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-24 NZ NZ337828A patent/NZ337828A/en unknown
- 1998-04-24 KR KR10-1999-7009933A patent/KR100450856B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-24 CO CO98022605A patent/CO4940438A1/es unknown
- 1998-04-24 UA UA99105788A patent/UA73071C2/uk unknown
- 1998-04-24 EA EA199900980A patent/EA002149B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-24 TR TR1999/02631T patent/TR199902631T2/xx unknown
- 1998-04-24 PL PL98336420A patent/PL195642B1/pl unknown
- 1998-04-24 WO PCT/US1998/008384 patent/WO1998048822A1/en not_active Ceased
- 1998-04-24 JP JP54721998A patent/JP4383546B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-24 AU AU72589/98A patent/AU743531B2/en not_active Ceased
- 1998-04-24 IL IL13250298A patent/IL132502A0/xx unknown
- 1998-04-24 CZ CZ0381099A patent/CZ298429B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-24 BR BRPI9809304-5A patent/BR9809304B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-24 HU HU0100284A patent/HU224826B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-04-24 CN CNB988045672A patent/CN1235638C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-24 AU AU71618/98A patent/AU740753C/en not_active Ceased
- 1998-04-24 PL PL98336889A patent/PL195090B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-24 NZ NZ500346A patent/NZ500346A/en unknown
- 1998-04-24 AR ARP980101908A patent/AR012010A1/es active IP Right Grant
- 1998-04-24 CA CA002287267A patent/CA2287267C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-24 WO PCT/US1998/008386 patent/WO1998048818A1/en not_active Ceased
- 1998-04-26 EG EG45198A patent/EG23685A/xx active
- 1998-04-27 IN IN751CA1998 patent/IN183798B/en unknown
- 1998-04-27 IN IN752CA1998 patent/IN187157B/en unknown
- 1998-04-27 SV SV1998000050A patent/SV1998000050A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-27 SV SV1998000051A patent/SV1998000051A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-27 MY MYPI98001900A patent/MY118591A/en unknown
- 1998-04-27 MY MYPI98001899A patent/MY120984A/en unknown
- 1998-04-28 AT AT98303311T patent/ATE285788T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 SI SI9830752T patent/SI0875252T1/xx unknown
- 1998-04-28 EP EP98303311A patent/EP0875252B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 ES ES98303311T patent/ES2234072T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 TW TW087106549A patent/TW585871B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 PT PT98303311T patent/PT875252E/pt unknown
- 1998-04-28 DE DE69828330T patent/DE69828330T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 EP EP98303312A patent/EP0875563A3/en not_active Withdrawn
- 1998-04-28 TW TW087106558A patent/TWI242443B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 DK DK98303311T patent/DK0875252T3/da active
-
1999
- 1999-10-21 NO NO995134A patent/NO995134L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-10-25 NO NO995198A patent/NO995198L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-14 US US09/662,232 patent/US6395270B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-21 US US09/667,570 patent/US6436397B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6159468A (en) | Activated protein C formulations | |
| US6630137B1 (en) | Activated protein C formulations | |
| FI85335C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av lyofiliserad, farmaceutisk vaevnadsplasminogenaktivator(t-pa)-komposition. | |
| US5112609A (en) | Acidic formulations of t-PA | |
| US20050143283A1 (en) | Activated protein c formulations | |
| JP2002529515A (ja) | ヘパリンにより誘発される血小板減少症の処置法 | |
| JP2008531645A (ja) | 改善された特性を有するｆｘｉｉｉバリアント | |
| JPS6338327B2 (uk) | ||
| EP1561469A1 (en) | Activated Protein C Formulations | |
| RU2257224C1 (ru) | Способ получения концентрата плазмина человека и продукт для использования в медицине | |
| HK1016472B (en) | Activated protein c formulations | |
| CZ373799A3 (cs) | Zlepšené způsoby zpracování aktivovaného proteinu C |