JPH01193262A - （ｓ）‐グリセロール−１，２‐アセトナイドの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＣＳ＞−り゛すＺってル−１）２−アセ（・ナ
イトを製造する方法に関するものである。

エビブロモヒドリンエナンチオマーは分割法によって製
造されていたそしてエビクロロヒドリンエナンチオマー
は、エビブロモヒドリンから誘導されるｌ−ブロモ−３
−クロロプロパー／−２−オールから製造されていた〔
ケミシエー・ベリヒテ４８巻１８６２〜１８４頁（１９
１５年）〕。

スルフォニルオキシハロアルコールがらエビハロヒドリ
ンエナンチオマーを製造する改良法が発見されたそして
また合成に有用な中間体を製造する改良法が発見された
。

本発明の実施化は、式 ％式％（） （式中、２はフェニル、モノ置換フェニル、Ｃ＾または
Ｃ１〜Ｃ６フルキルである。ＸはＣｔまたはＢｔ−であ
る。）を有するアルコールのエナンチオマーをアルカリ
金属グリコレートで処理し次にエビハロヒドリンを蒸溜
によって採取することからなるエビハロヒドリンのエナ
ンチオマーを製造する方法である。

反応Ｆ１次式によって示される。

（［”）＠）または（至）−式（Ｉ）　　グリコレート
　Ｃ）ま八 生成物は、反応混合物から、室温における直接真空蒸溜
によって良好な収率で採取される。

２はフェニル、モノ置換フェニルまたはＣ１〜ｑアルキ
ルである。モノ置換フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ，フルキル
フェニル例えばＰ−プロピルフェニル、Ｏ−メチルフェ
ニル及びｍ−エチルフェニル、Ｐ−Ｎｏｔ−フェニル、
ｐ−ｏｃ昂−フェニル、２−クロロフェニルなどによっ
て例示される、Ｃ１〜Ｃ，アルキル基は％　Ｃ馬、ＣＣ
Ｃ鳥＼、インプロピル、ｎ−ヘキシルなどを包含する。

Ｐ−メチルフェニル及びＣ鳥基が好適である。

アルカリ金輿グリコレートＵ、ＫまたはＮαエチレング
リコレートを包含する。Ｎａエチレングリコレートが好
適である。

普通の低沸点溶剤／強塩基例えばメタノール／　ＮａＱ
　Ｃｆｆｓ　　を反応Ｇ’）におけるグリコレートの代
りに使用する場合は、室温における直接真空蒸溜によっ
て得られる生成物の収量は低い。

本発明の他の実施化は、（５）適当な溶剤中において式 ％式％ を有する。１．２　：　５．６−ジーＯ−インプロピリ
ジン−Ｄ−マンニトールを四酢酸鉛で処理し、（ｂ）（
α）からの反応生成物をアルカリ金属硼水素化物で還元
し％　（Ｃ）（６）からの反応混合物をハロゲン化アン
モニウムで処理することからなる式 ％式％ の製造法である。

適当な溶剤は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エ
チル、ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）などのような
中性化合物を包含する。ＴＨＦ及び酢酸エチルは好適な
溶剤である。

ハロゲン化７ンモニウムＦｉ　ＮＨ４１３デ及Ｏｍ、　
ｃｔケ包含する。ＮＨ２Ｃｌが好適である。

（α）工程におけるＰｂ　（ＯＡｃ’）ｓ　と（５５と
の反応は、何れの有利な温度でも実施し得る。約１０℃
以下の温度が好適である。四酢酸鉛対（ｆｆ）の好適な
モル比は約１：１である。

工程（６）の還元は、また、普通の温度で実施される。

好適な温度は、約１０℃以下である。

ＮａＢＨ４還元剤は、一般に溶液例えは水性ＮａＯＨ中
の溶液として反応混合物に加えられる。

ＮａＢＨ４の量は変化し得る。（句反応剤１モル当りＮ
ａ　ＢＨ４約２モルを使用することが好適である。

工程（６）の反応は、反応を完了せしめるのに充分な時
間例えば約０℃で約３０分及び室温で約９０分道行せし
める。適当な時間で、歯ｃｔ　１＆：ｐｇが約８に達す
るまで溶液に加える。反応溶剤を減圧下で除去した後、
普通の操作方法を使用して生成物Ｇ４）を採取する。

過沃素酸ナトリウム〔シン上シス４２３巻（１９７７年
）；バイオケミストリー３巻９７６頁（１９６４年）〕
をＰｂ　（０ＡＣ）ａの代りに使用する場合は、得られ
る生成物は一般にラセミ体である。

ＩＩ、／ラネー二′ノケル〔Ｊ、Ｂｔｏ！、、Ｃ五−ｍ
、１２８巻４６３頁（１９３９年）〕をＡ／ａＢＨａの
代りに使用する場合は、得られる収ｆ＃ｔｒｉ、ラネー
ニッケルの品ＩＪｉＬＶｃよって変化する。

弐（Ａ）のグリセロールは、特に（＆）及び＠）エピハ
ロヒドリンの製造ＰＣおける中間体として有用である。

次のフロシートはこの利用性を示す。

↓　Ｈ＋ Ｘｏ′ １及び２に関する反応は、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、６４巻１２
９１頁（１９４２年）に説明されている。

反応３はテトラヘドロン・レター１４３６１頁（１９６
９年）に説明されている反応に関するものである。反応
５及び６は、ラセミ反応剤を使用して実施される。

（Ｂｍｌ、ｔ、Ｃｈｕｍ、Ｓｏｃ　、Ｊａｐａｎ　３９
巻４１３頁（１９６６年）〕。

フロシートによって例示される製造は、費用のかかるそ
して不充分な分割操作を必要とすることなしに１普通の
出発物質〔化合物（４）または生成物（荀〕から直接エ
ピハロヒドリン特にエビクロロヒドリンの（３）または
■エナンチオマーを製造し得ることを示す。

エピハロヒドリンは、有機合成における広い利用性を有
している。エピハロヒドリンのエナンチオマーは、特に
医薬利用性を有する特殊な異性体を製造するために使用
することのできる中間体を製造するのに有用である。

１つのこのような製造は、次の反応式によっ反応Ａ ＼／ （Ｃ） （ロ） 生成物（ロ）は、商業的なβ−アドレナリン遮断剤であ
る。

反応Ａの工程ｌＯ型の反応を利用する他の製造は、次の
反応式によって例示される。

反応Ｂ 前記式中、ＸはＨ，ＣＨＯ，ＣＮ″またＵＯＣ鳥である
。

ＤＭＦ　中のＮａＨのような強塩基を前記反応に使用す
る場合は、中間体〔（ロ）または（Ｃす〕は（３）及び
（ト）異性体の混合物として得られる。

本発明の他の実施化は、前記フロシートの工程（めで得
られる凰の新規なスルフォニル中間体に関す為。これら
の化合物は次式によって示される。

Ｌ　−ＳＯ，−０−ＣＭ、　−ＣＨ−ＣＨ。

＼１ ｊ 反応Ｃ （Ｇ） ある。）ピリジル、シアノピリジル、４−モルフォリノ
−１，２，５−チアジアゾリルなどのような基を包含す
る。

（イ）化合物のエナンチオマー即ち■または（ト）−異
性体を反応に使用する場合は、塩基及びＬ基の盟は、最
終生成物の異性体配置に対して影響を及ぼす。この作用
の例示は次の２つの式である。

反応り 反広Ｅ このようＫ、ＬがＣＦ、でありそして強塩基を使用する
場合は、式（６）の化合物の（Ｓ）異性体は、武侠）の
化合物の＜Ｓ＞−異性体を与える。それ故に、（６）反
応罠３−トリフルオキシ−１，２−エポキシプロパンの
エナンチオマー及び適当な塩基を利用することによって
、トリフルオキシエナンチオマーの異性体配置が、生成
物において維持される。若しもメシルオキシエポキシプ
ロパンを使用する場合は、エナン・チオマーの混合物が
得られる。

以下の例は、（３）−３−トリフルオキシ−１，２−エ
ポキシプロパンの製造を説明すべて温度は℃である。

且１ ドライアイス／ＣＣ４洛中チー２３°ＶＣ冷却したＣＡ
　Ｃ４（３００艷）中のどリジン（１０，３ｇ、０．１
３モル）　Ｋ％　Ｃ−ｆｆ５ｃ４　（１００ｗｔ）中の
トリフルオロメタンスルフォン酸無水物（３６，７ｇ、
０．１３モル）を１／２　　時間にわたって滴加する。

この混合物を一２３°に冷却しながらＣＨ，Ｃ４（１０
０ｒ１＠ｔ）中のψ）−グリシドール（８，６、，０，
１１６モル）を１／２　　時間にわたって滴加する。冷
却しながら５分及び冷却なし１ｃ１５分攪拌した後に、
蝉容量のへキサンを加えそして固体を濾過する。溶液を
３０°／２５ｔｏｒｒ　　で濃縮して残留物を得、これ
を蒸溜して（メー３−トリフルオキシ−１，２−エポキ
シプロパン（４０チ）を得る。沸点３５〜３９°１０．
２ｍｍ０〔α〕γ＝　１４．７°（Ｃテ３．９０、ｃＨ
ｃｔ、）。”ｕｕｐｖｒｎ（ｃＤｃｔ、’）４．８（１
／ｆ、　ｄｄ、　Ｊ六１１、Ｊ＝３）、４．４　（Ｉ　
Ｈ，ｄｄ。

Ｊ＝１１．　Ｊ＝３　）、３．３　（ＩＨｓ　ｍ　）、
２．９（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝４．５）、２．７（ＩＨ，Ｊ
＝４．５、Ｊ＝２）。

以下の例は、本発明の詳細な説明する。温度はすべて℃
である。

例１ （３）−グリセロール−１，２−７セトナイドＴ　ＨＦ
　（４００ｍｔ）中の１，２　：　５．６−ジーＯ−イ
ソプロピリジン−Ｄ−マンニトール（８０，Ｏｇ、０．
３モル）の水冷溶液に、温度を１０℃以下に保持しなが
ら攪拌下で乾燥Ｐｂ　（０ＡＣ）ａ（１３４σ、０．３
モル）を少量づつ加える。溶液を氷冷しながら３０分攪
拌し次に氷冷なしに更［３０分攪拌する。スーパーセル
を通して濾過しそして水浴中で冷却した後に、４チ水性
ＮａＯＨ（４００ｍｌ　）中のＮａ　ＢＨ＊　（２２，
９Ｑ、０．６２モル）の溶液をはげしく攪拌しながらそ
して温度を１０℃以下に保持しながら滴加する。

水浴中で３０分そして室温で９分攪拌した後（（、固体
の塩化アンモニウムを約ＰＨ１３で緩衝化されるまで加
える。ＴＨＦを減圧下で除去しそして得られた水溶液を
ＮａＣＬ　　で飽和する。酢散エチルで抽出した後に、
有機相をＮａＣＬで飽和した５ｑ６水性ＮａＯＨで洗滌
し、乾燥（Ｎａｓ　５Ｑ４）Ｌ次１ｃ！ＩＩｍする。蒸
留によって、純粋な（８）−グリセロール１，２−７セ
トナイド（５８，４ハフ３チ）を得る。沸点８０〜９０
’Ｃ／　２０　ｍｍ、、　”ＨＮＭＲ（ＣＺ）Ｃ４）１
．４５　（６Ｈ，Ｓ　）、３．５〜４．５（６Ｈ％、、
）。■Ｆ　＝　１１．３　（Ｃ’＝５，１７４、ＣＭ、
ＯＨ＞。

例２ う）　　（ト）−３−トシルオキシ−１，２−プロパン
ジオール ピリジン（３００ｖｎｔ　）中の（＆）−グリセロール
−１，２−７セトナイド（７２，０、，０，５５モル）
の水冷溶液に、攪拌しながら、Ｐ−トルエンスルフォニ
ルクロライド（１０４，０σ、０．５５モル）を少量づ
つ加える。冷却器中で１６時間放置した後に、反応混合
物をエーテル（３００艷）でうすめ、ｌＮＨＣｌ　で水
性洗液が酸性になるまで洗滌し次に飽和水性ＮａＨＣＯ
ａ　　で洗滌する。

エーテル相を乾燥ＣＮａｍ５Ｏ＆＞　Ｌ次に濃縮して（
／１５−３−トシルオキシプロパンジオールアセトナイ
ド（１４１，Ｏｙｓ　９１９１１）を得る。これを精製
することなしく使用する。

アセトン（１００ｍｌ）及びＩ　ＮＨＯ２（３００ｔｓ
Ｌ　）中の前記からのアセトナイドを、蒸気浴上で３０
分加熱する。得られた溶液を濃縮転溶し次に残留物をＣ
Ｍ、　ＣＬ　Ｋ溶解する。乾燥（ＮａａＳＯ４＞及び濃
縮後に１得られた油を放置によって固化する。残留溶剤
を２５℃及び０．５ｍ、＋ｓ　で１８時間にわたって除
去して（ｉｔ”）−３−トシルオキシ−１，２プロパン
ジオール（１２１，０，，１００チ）を得る。融点５４
〜５９℃（文献＝６１〜６３℃）。”ｎ　Ｎｕｎ　（ｃ
Ｄｃ４）　２．４　（３ｕ、　ｓ＞、３．３〜４．３　
（７Ｈ，ｍ　）、７．３５及び７．８（４Ｈ，２ｄ、　
、ｒ＝８）。

（ｂ）（闇−グリシドール メタノール（２００艷）及びエーテル（１００ｍｔ）中
の（５））−３−）シルオキシ−１，２−プロパンジオ
ール（１２０，５ｇ、０．４９モル）の水冷溶液に、約
１時間にわたってナトリウムペレット（１００７ｇ、０
．４５モル）を３回にわけて加える。

攪拌を氷冷しながら１時間つづける。反応混合物を３０
℃で濃縮し次に残留物をエーテルに入れる。濾過後、溶
剤を３０℃／２５■で除去し次に残留物をクロロフォル
ムで処理し次に再濃縮して微量のメタノールを除去する
。

更に前述したようにクロロフォルム処理してψ）−グリ
シドール（３３，５σ、９３％）を得る。これを精製す
ることなしに次の工程に使用する。

（ｃ）　　（＆）−３−メシルオキシ−１，２−エポキ
シプロパン トルエン（１００ｇｗｔ）中の■−グリシドール（５，
０ｇ、０、（ｉ）６８モル）及びトリエチルアミン（８
，１ｇ、ｏ　、ｏｓｏモル）の水冷溶液に、１５分にわ
たって、トルエン（２５社）中のメタンスルフォニルク
ロライド（８，０σ、０、（ｉ）７０モル）を加える。

攪拌を冷却しながら１時間つづける。

溶液を濾過し次に濃縮して粗製Ｃ３）−３−メシルオキ
シ−１，２−エポキシプロパンの８０〜８５チ収率を得
る。この物ＩＸＦｉ、更に精製することなしに使用する
ことができる。蒸溜によって、生成物（ｓｔｙ）　ｆ！
−得る。沸点９２〜９５℃１０．１目。〔α）ｐ’＝ｚ
ａ、７℃（Ｃ＝５．１６、ＣＭ、ＯＨ）、”ｎｙｕＲ（
ｃＤｃ４）　４．５　（ｘＨ，ｔｔｄ％Ｊ＝１２、に３
）、４．１（ＩＨ，ｄｄ、　／＝１２、Ｊ＝６）、３．
３（ＩＨ７，＋ａ）、３．１　（３Ｈ，Ｓ）、２．８（
２Ｈ，Ｊ。

（ｄ）　　■）−エピクロロヒドリン 濃ＨＣ２（２０ｆｔＬＬ）を、１５〜２０分にわたって
、（、Ｓ’１−３−メシルオキシ−１，２−エポキシプ
ロパン（５，Ｏｇ、　０、（ｉ）３３モル）に加える。

災に３０分攪拌した後に、水を除去し次にエタノールを
蒸発する。最後に残留エタノールを室温及び０．１１１
！Ｉで除去して依）−３−メシルオキシ−２−ヒドロキ
シ−１−クロロプロパン（５，４σ、８５チ）を得る。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４＞　４．３５Ｃ２Ｈ，ｄ）、４．
１（ＩＨ，ｍ）、３．６５（２Ｈ％ｄ）、３．１（３＃
。

Ｓ）、２．９（ＬＨ，ブロードＳ）。〔α）　”　＝７
．１°（（：’＝５．７８、Ｃ馬ＯＨ＞。

乾燥エチレングリコール（２０％ｔ）中の（２）−３−
メシルオキシ−２−ヒドロキシ−１−クロロプロパン（
５，４ｇ、０、（ｉ）２９モル）Ｋ−５乾燥エチレング
リコール（２０％ｔ）中のナトリウムエチレングリコレ
ート〔ナトリウムペレット（Ｏ，Ｓ、、、０、（ｉ）３
４艷）から〕の溶液を添加する。

１５分攪拌した後に、（ト）−エピクロロヒドリン（２
，２１Ｈ％　８６　％）　　ｔ−室温及び０．２ｇｗ＋
で反応゛混合物から蒸溜しそしてドライアイス／アセト
ン中にトラップする。”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７４”）　３
．６（２ＨＳｄ）、３．２　（ＩＨ，ｍ　）、２．８Ｇ
？Ｈｓ　ｍ）　。（すＤ−３３，０°（Ｃ＝４．２２、
Ｃ烏ＯＨ）。

６０℃の釜温度をもって６１５チ０Ｖ−１７カラムを使
用してＨＰ５７１ＯＡ　ｉ＆立置上分離用ＧＣによって
少量の試料を更に精製して、［有］）−エピクロロヒド
リンを得る。〔α〕５”〜３４．３゜（Ｃ＝１．５０．
ＣＨ，ＯＨ）。

例３ （Ｓ）−エピクロロヒドリン ＣＣｌ４　（２０ｍｌ）及びＤ　Ｍ　Ｆ　（５０ｍ１Ｌ
）中のトリフェニルフォスフイン（１３，２ｇ、０、（
ｉ）５モル）に、Ｄ　Ｍ　Ｆ　（５０ｍＡ）中の（／ｉ
り　−３−トシルオキシ−１，２−プロパンジオール（
１２，３１Ｈ％　０、（ｉ）５モル）を−度に加える。

添加完了後に１温度を１５分にわたって５０℃に増大す
る。次に、混合物を３時間攪拌せしめる。残留溶剤を除
去（５０℃、２ｍｍ）Ｌ次に残留物を鳥Ｏに入れ、乾燥
（Ｎｏ、５ｏ４）　Ｌ次に濃縮する。残留溶剤を２５℃
及び０．２ｍｍ　で１８時間にわたって除去する。

乾燥エチレングリコール（５０ｖｈｔ）中のトリフェニ
ルフォスフインオキシド及び（ｇｌ−３−トシルオキシ
−２−ヒドロキ：／−１−クロロプロパンからなるこの
残留物に、乾燥エチレングリコール（５０ｒｌＬｔ）中
のナトリウムエチレングリコレート〔ナトリウムペレッ
ト（１，２５σ、０、（ｉ）５４モル）から〕の溶液を
加える。１５分攪拌した後に、（Ｓ）−エビクロロヒド
リンを室温及び０．２ｍｍ　　で反応混合物から蒸溜し
そしてドライアイス／アセトン中にトラップする。

”ＨＮＭＲは、微量のＣＨ，ＣＬ、及びＢ、Ｏが存在す
ることを示す。〔α〕２）。＝　２８．１°（Ｃ＝　２
．４７、ＣＭ、ＯＨ’）。

少量の試料を分離用ＧＣ＃Ｃよりてｆｆ１ｆ！して純粋
なＣ５）−エビクロロヒドリンを得る。〔α〕γ＝３３
、（ｉ）°ＣＣ＝２．４７、Ｃへ〇Ｈ）。

例２及び３におけるクロロ反応剤の代りに相当するブロ
モ反応剤を使用すると、同様なエビブロモヒドリンが得
られる。

１、式　　　　ＯＨ ■ Ｚ　　Ｓｏｔ　　ＯＣＨｔ　　ＣＭ　　ＣＨｔ　　Ｘ（
式中、２はフェニル、モノ置換フェニルまたはｑ〜Ｃ６
アルキルである。、ｌ’　ＦｉｃｔまたはＢｒである。

）のアルコールのエナンチオマーをアルカリ金属グリコ
レートで処理し次にエビハロヒドリンを蒸溜九よって除
去することを特徴とするエビハロヒドリンのエナンチオ
マーの製法。

２、　　ＺがＰ−）リルまたはメチルでありそしの方法
。

３、　前記エビハロヒドリン及びアルコールが（め−異
性体でありセして２がＰ−トリルである特許請求の範囲
第２項記載の方法。

４、前記エビハロヒドリン及びアルコールが７、　　（
ａ）適当な溶剤中において１．２：５．６−ジーＯ−イ
ソプロピリジン−Ｄ−マンニトールを四酢酸鉛で処理し
、 （６）　（ａ）からの反応生成物をアルカリ金属硼水素
化物で還元し、 （６）還元した生成物を含有する反応混合物をハロゲン
化アンモニウムで処理して（３）−グリセロール誘導体
を得ることを特徴とする（司−グリセロール−１，２−
７セトナイドの製法。

８、　　（ｉ）溶剤がテトラヒドロフランである、（ｉ
ｉ）溶剤がテトラヒドロフランでありそしてハロゲン化
アンモニウムがＮＨ，ＣＬである、まｆＣは（１１す溶
剤がテトラヒドロフランであり、ハロゲン化アンモニウ
ムがＭＥ、　Ｃ１でありそ第７項記載の方法。

９、式 の化合物の相当するエナンチオマー及び式　　　　　７
リールー〇Ｈ のアリールヒドロキシ化合物を強塩基の存在下で反応せ
しめることを特徴とする式〔式中、アリール基はフェニ
ル、モノ置換フェニル（置換分はＣＩ、、　ＣＨＯ，Ｃ
ＮＸＣｔ　〜Ｃ４アルコモジである。）、ピリジル、シ
アノピリジル、またＦｉ４−モルフォリノ−１１２，５
−チアジアゾリルである〕の化合物のエナンチオマーの
製法。

１０．式 ％式％ （式中、（１）ＬはＣＨ，またＶｉｃＦ、である、（ｉ
ｉ）　ＬはＣＨ，であるまたは（ｉｉＤ　ＬはＣろであ
るそして化合物がＳ−異性体である）の化合物のエナン
チオマー。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）適当な溶剤中において１．２：５．６−ジ−
   Ｏ−イソプロピリジン−Ｄ−マンニトールを四酢酸鉛で
   処理し、 （ｂ）（ａ）からの反応生成物をアルカリ金属硼水素化
   物で還元し、 （ｃ）還元した生成物を含有する反応混合物をハロゲン
   化アンモニウムで処理して （Ｓ）−グリセロール誘導体を得ることを特徴とする（
   Ｓ）−グリセロール−１，２−アセトナイトの製法。 ２、（ｉ）溶剤がテトラヒドロフランである、（ｉｉ）
   溶剤がテトラヒドロフランでありそしてハロゲン化アン
   モニウムがＮＨ＿４Ｃｌである、または（ｉｉｉ）溶剤
   がテトラヒドロフランであり、ハロゲン化アンモニウム
   がＮＨ＿４Ｃｌでありそして溶液ＰＨを約８に低下する
   のに充分な量のハロゲン化物を加える特許請求の範囲第 １項記載の方法。