JPH01193264A - 精神分裂病の治療に有効な１−（（５−（（４−置換−１−ピペラジニル）メチル）−ピロール−２−イル又はフラン−２−イル）メチル−２−ピペリジノン類 - Google Patents
精神分裂病の治療に有効な１−（（５−（（４−置換−１−ピペラジニル）メチル）−ピロール−２−イル又はフラン−２−イル）メチル−２−ピペリジノン類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明の技術的背景
精神分裂症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）のような精
神的な病気の症状を緩和する抗精神病薬（ａｎｔ １ｐ
ｓｙｃｈｏｔ ｉｃｄｒｕｇｓ）は既知である。事例を
挙げればプロマシン、クロロプロマシン、フルフェナジ
ン、チオリファジン及びプロメサジンのようなフェノチ
アジン誘導体、クロロプロマシンのようなチオキサンチ
ン類、及びハロペリドールのようなブチロフェノン類が
ある。これらの薬剤は有効であるが、クロザピン以外の
総ては事実上顔面筋けいれんのような錐体外路（ｅｘｔ
ｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ）的副作用を生じる。
神的な病気の症状を緩和する抗精神病薬（ａｎｔ １ｐ
ｓｙｃｈｏｔ ｉｃｄｒｕｇｓ）は既知である。事例を
挙げればプロマシン、クロロプロマシン、フルフェナジ
ン、チオリファジン及びプロメサジンのようなフェノチ
アジン誘導体、クロロプロマシンのようなチオキサンチ
ン類、及びハロペリドールのようなブチロフェノン類が
ある。これらの薬剤は有効であるが、クロザピン以外の
総ては事実上顔面筋けいれんのような錐体外路（ｅｘｔ
ｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ）的副作用を生じる。
抗精神病薬は数年間又は数十年間にわたって患者に投与
されることがあるので、こうした顕著な副作用は治癒を
複雑化し、更に患者を社会から孤立させることにもなる
。
されることがあるので、こうした顕著な副作用は治癒を
複雑化し、更に患者を社会から孤立させることにもなる
。
本発明の目的は既知の薬剤に比較して、好適には錐体外
路的副作用の誘発を減少させる傾向のある有効な抗精神
病薬剤である。
路的副作用の誘発を減少させる傾向のある有効な抗精神
病薬剤である。
本発明の総括
下記式（■）：
但し Ｘは酸素又は置換された又は置換されていない窒
素である、 のマンニッヒ塩基は人間の精神病的容体の軽減のための
効力あるトランキライザである。製薬学的な組成物、精
神病の治療方法、合成方法及び新規中間体も又本発明の
一部である。゛ 本発明の詳細 な説明は下記式（Ｉ）： 但し ＸはＯ又はＮＲ”であり； Ａｌｋは直鎖状又は分校状アルキルであり：Ｒ１は置換
基を有し又は有しない芳香族環であり；及び Ｒ２は水素、アルキル、フェニルアルキル、フェニル環
上に置換されたフェニルアルキル又は置換されたフェニ
ルである； のマンニッヒ塩基及び製薬学的に許容し得るその酸付加
塩から成る。
素である、 のマンニッヒ塩基は人間の精神病的容体の軽減のための
効力あるトランキライザである。製薬学的な組成物、精
神病の治療方法、合成方法及び新規中間体も又本発明の
一部である。゛ 本発明の詳細 な説明は下記式（Ｉ）： 但し ＸはＯ又はＮＲ”であり； Ａｌｋは直鎖状又は分校状アルキルであり：Ｒ１は置換
基を有し又は有しない芳香族環であり；及び Ｒ２は水素、アルキル、フェニルアルキル、フェニル環
上に置換されたフェニルアルキル又は置換されたフェニ
ルである； のマンニッヒ塩基及び製薬学的に許容し得るその酸付加
塩から成る。
より詳細に言えば、Ｒ１は芳香族炭素環又は１１２又は
３個の酸素、硫黄又は窒素原子を有する約５ないしｌＯ
員の複素環系、例えばフェニル、ｌ。
３個の酸素、硫黄又は窒素原子を有する約５ないしｌＯ
員の複素環系、例えばフェニル、ｌ。
３−ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピリミジニル、
キノリル、イソキノリル、１．２−ベンズイソチアゾリ
ル、１．２−ベンズイソキサゾリル、インドリル、チオ
フェニル、７ラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル又はトリアゾリルであり、又は独立に一種又は多種
の： ａ）メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ
、５ｅｃ−ブトキシ又はｎ−・ブトキシのような炭素約
１ないし６個のアルコキシ；ｂ）メチルチオのような炭
素約１ないし６個のアルキルチオ； Ｃ） フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのようなハ
ロ、好適にはクロロ又はフルオロ；ｄ）メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソ−プロピル：ｎ−ブチル又はｔｅ
ｒｔ−ブチルのような炭素約１ないし６個のアルキル： ｅ） クロロメチル、トリフルオロメチル及び２゜２．
２−トリクロロエ゛チルのような炭素約１ないし６個の
ハロアルキルであり、ここでハロはフルオロ、クロロ、
ブロモ又はヨードで、好適にはクロロ又はフルオロでア
リ； ｆ） ヒドロキシル； ｇ） ヒドロキシメチルのような炭素的１ないし６個の
ヒドロキシアルキル； ｈ）アセチルのような炭素的２ないし６個のアルカノイ
ル； ｉ）アセトキシのような炭素的２ないし６個のアルカノ
イルオキシ； ｊ） シアノ； ｋ） フェノキシ又は（置換されたフェニル）オキシで
あり、置換基は炭素的１ないし６個のアルキル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ又はヨードのような°ハロ、炭素的
１ないし６個のアルコキシであり、例えばメトキシ又は
イソプロポキシ又はＣＦ、であり； ｌ）ニトロ； ｍ） アミノ： ｎ） メチルアミノのような炭素的１ないし６個のアル
キルアミノ； ０）メチルエチルアミノのような各アルキルが炭素的１
ないし６個のジアルキルアミノ；ｐ）アセトアミドのよ
うな炭素的２ないし８ｍのアルカノイルアミノ； ｑ）式Ｒ’ＳＯ，ＮＲ’− ここでＲ３はフェニル又は１−３の炭素的ｌないし６個
のアルキル、フルオロ、クロロ１ブロモ又はヨードのよ
うなハロ、炭素的１ないし６個のアルコキシ又はＣＦ、
により独立に置換されたフェニルであり、Ｒ１は水素又
は炭素的１ないし６個のアルキルである、 のスルホンアミドで、例をあげれば ４−ＣＨｓＣ＊Ｈ＊ ５ＯＩＮ（ＣＨ３）−である：
「）シクロペンチル又はシクロヘキシルのような炭素的
３ないし６個のシクロアルキル；又はＳ） シクロプ
ロピルオキシ又はシクロへキシルオキシのような炭素的
３ないし６個のシクロアルキルオキシ により置換されているような環式系である。
キノリル、イソキノリル、１．２−ベンズイソチアゾリ
ル、１．２−ベンズイソキサゾリル、インドリル、チオ
フェニル、７ラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル又はトリアゾリルであり、又は独立に一種又は多種
の： ａ）メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ
、５ｅｃ−ブトキシ又はｎ−・ブトキシのような炭素約
１ないし６個のアルコキシ；ｂ）メチルチオのような炭
素約１ないし６個のアルキルチオ； Ｃ） フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのようなハ
ロ、好適にはクロロ又はフルオロ；ｄ）メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソ−プロピル：ｎ−ブチル又はｔｅ
ｒｔ−ブチルのような炭素約１ないし６個のアルキル： ｅ） クロロメチル、トリフルオロメチル及び２゜２．
２−トリクロロエ゛チルのような炭素約１ないし６個の
ハロアルキルであり、ここでハロはフルオロ、クロロ、
ブロモ又はヨードで、好適にはクロロ又はフルオロでア
リ； ｆ） ヒドロキシル； ｇ） ヒドロキシメチルのような炭素的１ないし６個の
ヒドロキシアルキル； ｈ）アセチルのような炭素的２ないし６個のアルカノイ
ル； ｉ）アセトキシのような炭素的２ないし６個のアルカノ
イルオキシ； ｊ） シアノ； ｋ） フェノキシ又は（置換されたフェニル）オキシで
あり、置換基は炭素的１ないし６個のアルキル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ又はヨードのような°ハロ、炭素的
１ないし６個のアルコキシであり、例えばメトキシ又は
イソプロポキシ又はＣＦ、であり； ｌ）ニトロ； ｍ） アミノ： ｎ） メチルアミノのような炭素的１ないし６個のアル
キルアミノ； ０）メチルエチルアミノのような各アルキルが炭素的１
ないし６個のジアルキルアミノ；ｐ）アセトアミドのよ
うな炭素的２ないし８ｍのアルカノイルアミノ； ｑ）式Ｒ’ＳＯ，ＮＲ’− ここでＲ３はフェニル又は１−３の炭素的ｌないし６個
のアルキル、フルオロ、クロロ１ブロモ又はヨードのよ
うなハロ、炭素的１ないし６個のアルコキシ又はＣＦ、
により独立に置換されたフェニルであり、Ｒ１は水素又
は炭素的１ないし６個のアルキルである、 のスルホンアミドで、例をあげれば ４−ＣＨｓＣ＊Ｈ＊ ５ＯＩＮ（ＣＨ３）−である：
「）シクロペンチル又はシクロヘキシルのような炭素的
３ないし６個のシクロアルキル；又はＳ） シクロプ
ロピルオキシ又はシクロへキシルオキシのような炭素的
３ないし６個のシクロアルキルオキシ により置換されているような環式系である。
Ｒ１がフェニル環の場合は、置換基はモノ置換であって
もよく、オルト、メタ又はパラであってもよいが、特に
すルト位が好適で、例えば２−イソプロポキシフェニル
であってもよい。
もよく、オルト、メタ又はパラであってもよいが、特に
すルト位が好適で、例えば２−イソプロポキシフェニル
であってもよい。
Ａｌｋをより詳細に述べれば、アルキレン例えばメチレ
ン、エチレン又はプロピレン、アルキリデン、例えばプ
ロピリデン（ＣＨｓ ＣＨ）又はプロピリデン（ＣＨｓ
ＣＨｚ ＣＨ）又は１−アルキルアルキリデン、例え
ばｌ−メチルエチリデン（ＣＨｓＣ（ＣＨ３））のよう
な炭素的１ないし８個の直鎖状又は分校状アルキルであ
ることができる。
ン、エチレン又はプロピレン、アルキリデン、例えばプ
ロピリデン（ＣＨｓ ＣＨ）又はプロピリデン（ＣＨｓ
ＣＨｚ ＣＨ）又は１−アルキルアルキリデン、例え
ばｌ−メチルエチリデン（ＣＨｓＣ（ＣＨ３））のよう
な炭素的１ないし８個の直鎖状又は分校状アルキルであ
ることができる。
Ｒ２は水素；メチル、エチル、イソプロピル又は５ｅｃ
−ブチルのような炭素的１ないし６個のアルキル；アル
キル基が炭素的１ないし６個のフェニルアルキル、例え
ばベンジル、２−フェニルエチル又はｌ−フェニルエチ
ル：フェニル：又はフェニルアルキル又はフェニル環が
一個又は多数の置換基、例えばメチル又はエチルのよう
な炭素的１ないし６個のアルキル、メトキシ又はエトキ
シのような炭素的Ｉないし６’ｌのアルコキシ、フルオ
ロ１クロロ、ブロモ又はヨードのようなハロ又はＣＦ。
−ブチルのような炭素的１ないし６個のアルキル；アル
キル基が炭素的１ないし６個のフェニルアルキル、例え
ばベンジル、２−フェニルエチル又はｌ−フェニルエチ
ル：フェニル：又はフェニルアルキル又はフェニル環が
一個又は多数の置換基、例えばメチル又はエチルのよう
な炭素的１ないし６個のアルキル、メトキシ又はエトキ
シのような炭素的Ｉないし６’ｌのアルコキシ、フルオ
ロ１クロロ、ブロモ又はヨードのようなハロ又はＣＦ。
から独立に選択された１、２又は３個の置換基で置換さ
れているフェニルであることができる。
れているフェニルであることができる。
特に式（Ｉ）の化合物の亜属は下記式（Ｉａ）：但し
Ｘ及びＲ１は式（Ｉ）について定義された通りである、 の化合物でかる。
Ｘ及びＲ１は式（Ｉ）について定義された通りである、 の化合物でかる。
本発明の化合物の特定な例は下記の通りである１）ｌ−
［［１−メチル−５−［［４−［２−（１−メチルエト
キシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ
−ビロール−２−イルｊメチル］−２−ピペリジノン； ２）ｌ−［［１−メチル−５−［［４−［２−（１−メ
チルエチル）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］
−ＬＨ−ビロール−２−イル］メチル］−２−ピペリジ
ノン； ３）ｌ−［［５−［［４−（２−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル］メチル］−１メチル−ＩＨ−ピロー
ル−２−イル］メチル］−２−ピペリジノン：４）ｌ−
［［１−メチル−５−［［４−（３−ニトロフェニル）
−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−ビロール−２−
イル］メチル１−２−ピペリジノン５） １−［［５−
［［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］
メチル］−１−メチル−ＩＨ−ピロール−２−イル］メ
チル］−２−ピペリジノン；６）１−［［５−［［４−
［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラ
ジニル］メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル
］−２−ピペリジノン７） ｌ −［［５−［［４−（
２−エチルフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］−
メチル−ＩＨ−ピロール−２−イル］メチル］−２−ピ
ペリジノン；８）ｌ−［［１−メチル−５−［［４−［
２−（１−メチルプロポキシフェニル］−１−ピペラジ
ニル］メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル１メチル］
−２−ピペリジノン； ９）ｌ−［［５−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−メチ
ル−ＩＨ−ピロール−２−イル］メチル］−２−ピペリ
ジノン： １０）ｌ−［［１−メチル−５−［［４−［２−（メト
キシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ
−ピロール−２−イル］エチル］−２−ピペリジノン； １１）ｌ−［［１−メチル−５−［［４−［２−（１−
メチルエトキシ）フェニル１−１−ピペラジニル］メチ
ル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］エチル１−２−ピペ
リジノン； １２）ｌ −［１−［１−メチル−５−［［４−［２−
（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル
］メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］エチル］−２
−ピペリジノン。
［［１−メチル−５−［［４−［２−（１−メチルエト
キシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ
−ビロール−２−イルｊメチル］−２−ピペリジノン； ２）ｌ−［［１−メチル−５−［［４−［２−（１−メ
チルエチル）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］
−ＬＨ−ビロール−２−イル］メチル］−２−ピペリジ
ノン； ３）ｌ−［［５−［［４−（２−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル］メチル］−１メチル−ＩＨ−ピロー
ル−２−イル］メチル］−２−ピペリジノン：４）ｌ−
［［１−メチル−５−［［４−（３−ニトロフェニル）
−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−ビロール−２−
イル］メチル１−２−ピペリジノン５） １−［［５−
［［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］
メチル］−１−メチル−ＩＨ−ピロール−２−イル］メ
チル］−２−ピペリジノン；６）１−［［５−［［４−
［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラ
ジニル］メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル
］−２−ピペリジノン７） ｌ −［［５−［［４−（
２−エチルフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］−
メチル−ＩＨ−ピロール−２−イル］メチル］−２−ピ
ペリジノン；８）ｌ−［［１−メチル−５−［［４−［
２−（１−メチルプロポキシフェニル］−１−ピペラジ
ニル］メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル１メチル］
−２−ピペリジノン； ９）ｌ−［［５−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−メチ
ル−ＩＨ−ピロール−２−イル］メチル］−２−ピペリ
ジノン： １０）ｌ−［［１−メチル−５−［［４−［２−（メト
キシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ
−ピロール−２−イル］エチル］−２−ピペリジノン； １１）ｌ−［［１−メチル−５−［［４−［２−（１−
メチルエトキシ）フェニル１−１−ピペラジニル］メチ
ル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］エチル１−２−ピペ
リジノン； １２）ｌ −［１−［１−メチル−５−［［４−［２−
（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル
］メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］エチル］−２
−ピペリジノン。
本文で使用される“独立に”という表現は一つより多い
置換基が結合する時に、置換基を独立に選択することを
称し、例えば、置換基が“独立に”選択されると定義さ
れているので Ｒ１環上の置換基はクロロ及びメトキシ
でもよい。本文で“アルキル”基は別に指示しない限り
直鎖状又は分校状のいずれでもよい。本発明の式（Ｉ）
及び新規中間体の定義は、例えば置換基が５ｅｃ−ブチ
ルである時のように不斉炭素の存在によって起こる、ラ
セミ体及び個々の異性体を包含する。又水和物及び他の
溶媒和の形態である本発明の化合物は本発明の範囲内に
ある。
置換基が結合する時に、置換基を独立に選択することを
称し、例えば、置換基が“独立に”選択されると定義さ
れているので Ｒ１環上の置換基はクロロ及びメトキシ
でもよい。本文で“アルキル”基は別に指示しない限り
直鎖状又は分校状のいずれでもよい。本発明の式（Ｉ）
及び新規中間体の定義は、例えば置換基が５ｅｃ−ブチ
ルである時のように不斉炭素の存在によって起こる、ラ
セミ体及び個々の異性体を包含する。又水和物及び他の
溶媒和の形態である本発明の化合物は本発明の範囲内に
ある。
使用できる式（Ｉ）の代表的な塩は塩酸、臭化水素酸、
沃化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸
、コハク酸、７マール酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸
、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホンｌｌ、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンス
ルホン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２−７
エノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸のような酸
で生じた塩又はサッカリンと生じた塩を包含する。かよ
うな塩は（Ｉ）の遊離塩基を酸と反応させ、塩を回収す
ることにより製造することができる。
沃化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸
、コハク酸、７マール酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸
、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホンｌｌ、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンス
ルホン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２−７
エノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸のような酸
で生じた塩又はサッカリンと生じた塩を包含する。かよ
うな塩は（Ｉ）の遊離塩基を酸と反応させ、塩を回収す
ることにより製造することができる。
式（１）の化合物を製造するためには、下記の反応方式
■の一連の反応が使用される： 反応方式 Ｉ 反応方式Ｉにおいて、Ａｌｋ、 Ｘ及びＲ１は上記の式
（Ｉ）で定義された通りである。反応において、ラクタ
ム（ＩＩ）はピペラジン（Ｉ［）とホルマリンと反応し
て式（Ｉ）の生成物を生じる。
■の一連の反応が使用される： 反応方式 Ｉ 反応方式Ｉにおいて、Ａｌｋ、 Ｘ及びＲ１は上記の式
（Ｉ）で定義された通りである。反応において、ラクタ
ム（ＩＩ）はピペラジン（Ｉ［）とホルマリンと反応し
て式（Ｉ）の生成物を生じる。
反応方式 ■
Ａｌｋが下記の（ｌｌａ）に示された一ＣＨ，−である
場合、原料の式（ＩＩ）のラクタムを製造するために、
下記に記載される反応方式■を使用することができる： 反応方式■において、Ｘは式（Ｉ）に対して定義された
通りである。式（ｒＶ）の２−カルボキシアルデヒドは
、Ｒが低級アルキルである式（Ｖ）のエステルと、約０
−７５℃において塩基性条件下でイミン（Ｖｌ）を生じ
、次いでＨ！及び貴金属のような水素化触媒で還元され
てアミン（■）を生じる。アミン（■）は次いで約５０
ないし１５０℃に加熱することにより閉環してラクタム
（Ｉ［ａ）を生じ、次いで式（Ｉ［）ラクタムとしてピ
ペラジン（Ｉ［［）とホルマリンとのマンニッヒ反応に
使用されて、反応方式Ｉのようにして式（Ｉ）の生成物
を生じる。
場合、原料の式（ＩＩ）のラクタムを製造するために、
下記に記載される反応方式■を使用することができる： 反応方式■において、Ｘは式（Ｉ）に対して定義された
通りである。式（ｒＶ）の２−カルボキシアルデヒドは
、Ｒが低級アルキルである式（Ｖ）のエステルと、約０
−７５℃において塩基性条件下でイミン（Ｖｌ）を生じ
、次いでＨ！及び貴金属のような水素化触媒で還元され
てアミン（■）を生じる。アミン（■）は次いで約５０
ないし１５０℃に加熱することにより閉環してラクタム
（Ｉ［ａ）を生じ、次いで式（Ｉ［）ラクタムとしてピ
ペラジン（Ｉ［［）とホルマリンとのマンニッヒ反応に
使用されて、反応方式Ｉのようにして式（Ｉ）の生成物
を生じる。
反応方式 ■
式（ｎ）の化合物を合成するための第二の方法は下記の
反応方式■に総括されている： 但し Ｘ及びＡｌｋは式（１）について記載された通り
であり、ＹはＯＨ又はハロのような脱離（ｌｅａｖｉｎ
ｇ）基、例えばＣＩである、反応方式■において、ビロ
ール又°はフラン（■）が過剰の（■）中で又はトリフ
ルオロ酢酸のような溶剤中で約５０ないし２００℃の温
度で加熱されることにより式（Ｉりのアミドと反応し、
式（ＩＩ）の生成物が回収される。生成物（ＩＩ）は反
応方式Ｉのようにして処理される。
反応方式■に総括されている： 但し Ｘ及びＡｌｋは式（１）について記載された通り
であり、ＹはＯＨ又はハロのような脱離（ｌｅａｖｉｎ
ｇ）基、例えばＣＩである、反応方式■において、ビロ
ール又°はフラン（■）が過剰の（■）中で又はトリフ
ルオロ酢酸のような溶剤中で約５０ないし２００℃の温
度で加熱されることにより式（Ｉりのアミドと反応し、
式（ＩＩ）の生成物が回収される。生成物（ＩＩ）は反
応方式Ｉのようにして処理される。
反応方式 ■
式（ＩＩ）の化合物を合成するための他の方法は下記の
反応方式■に述べられている： 但し Ｘは上記の式（Ｉ）について記載された通りであ
る、 （Ｘ ） （ＩＦ） （ｎ ）
反応方式■において、２−アミノアルキル置換基ヲ有す
るビロール又はフランは、Ｒが低級アルキルである５−
ブロモペンタン酸エステルと、塩基性条件下（遊離した
ＨＢｒを吸収するため）に有機溶剤中で反応し、約５０
−１００℃に加熱される。縮合し閉環した生成物（ｎ）
は次いで回収され、反応方式■におけるように最終生成
物まで処理される。
反応方式■に述べられている： 但し Ｘは上記の式（Ｉ）について記載された通りであ
る、 （Ｘ ） （ＩＦ） （ｎ ）
反応方式■において、２−アミノアルキル置換基ヲ有す
るビロール又はフランは、Ｒが低級アルキルである５−
ブロモペンタン酸エステルと、塩基性条件下（遊離した
ＨＢｒを吸収するため）に有機溶剤中で反応し、約５０
−１００℃に加熱される。縮合し閉環した生成物（ｎ）
は次いで回収され、反応方式■におけるように最終生成
物まで処理される。
反応方式 Ｖ
式（ＩＩＩ）の原料物質ピペラジンは既往技術に従つ、
て得られるか、又は下記の反応方式Ｖによって合成され
る： 但し Ｒ１は式（１）についで記載された通りであ。
て得られるか、又は下記の反応方式Ｖによって合成され
る： 但し Ｒ１は式（１）についで記載された通りであ。
す、且つ２はハロ例えばクロロ、又はヒドロキシのよう
な脱離基である、 反応方式Ｖにおいて、アミン（ＸＩ［）はアニリン又は
芳香族複素環式第一アミン（ＸＩ）と共にｎ−ブタノー
ルのような溶剤中で約１５０℃に加熱され、ピペラジン
（Ｉ［）が回収される。
な脱離基である、 反応方式Ｖにおいて、アミン（ＸＩ［）はアニリン又は
芳香族複素環式第一アミン（ＸＩ）と共にｎ−ブタノー
ルのような溶剤中で約１５０℃に加熱され、ピペラジン
（Ｉ［）が回収される。
反応方式 ■
Ａｌｋが分枝鎖状二価アルキルである場合、式（ＩＩ）
のラクタム原料物質を得るため、下記の反応方式■が使
用される： 反応方式■は方式■の変形法であり、上記式中Ｘは式（
１，）について記載された通りであり、Ｒは低級アルキ
ルであり、Ｒ３及びＲ４は水素又は直鎖状又は分校状ア
ルキルであって、Ｒ３及びＲ４中の炭素数の合計は７又
はそれ以下である。反応方式■において、ピロール又は
フラン（■）、アルデヒド又はケトン（Ｘ ＩＶ）及び
エステル（Ｖ）は、トルエンのような不活性有機溶剤中
で、エステル（ｖ）が塩の形で使用されるならば、塩か
ら塩基を遊離させるために酢酸アンモニウムのような塩
基の存在下に、約０ないし５℃で反応する。次いで生成
物（ＸＶ）は約９０ないし１５０℃に加熱されてラクタ
ム（ｎｂ）を生じ、これは方式Ｉにおけるように式（Ｉ
Ｉ）のラクタムとして使用される。
のラクタム原料物質を得るため、下記の反応方式■が使
用される： 反応方式■は方式■の変形法であり、上記式中Ｘは式（
１，）について記載された通りであり、Ｒは低級アルキ
ルであり、Ｒ３及びＲ４は水素又は直鎖状又は分校状ア
ルキルであって、Ｒ３及びＲ４中の炭素数の合計は７又
はそれ以下である。反応方式■において、ピロール又は
フラン（■）、アルデヒド又はケトン（Ｘ ＩＶ）及び
エステル（Ｖ）は、トルエンのような不活性有機溶剤中
で、エステル（ｖ）が塩の形で使用されるならば、塩か
ら塩基を遊離させるために酢酸アンモニウムのような塩
基の存在下に、約０ないし５℃で反応する。次いで生成
物（ＸＶ）は約９０ないし１５０℃に加熱されてラクタ
ム（ｎｂ）を生じ、これは方式Ｉにおけるように式（Ｉ
Ｉ）のラクタムとして使用される。
本発明の化合物の抗精神病的活性は、条件反射回避応答
（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ Ａｖｏｉｄａｎｃｅ
Ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ）のブロック（Ｂｌｏｃｋ）試験
［ＣＡ Ｒ］（ラットによる）によって指摘され、該試
験法の参考文献はり。
（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ Ａｖｏｉｄａｎｃｅ
Ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ）のブロック（Ｂｌｏｃｋ）試験
［ＣＡ Ｒ］（ラットによる）によって指摘され、該試
験法の参考文献はり。
タック（Ｃｏｏｋ）及びＥ、ウェイトレー（Ｗｅｉｄｌ
ｅｙ）がＡｎｎ、 Ｎ、 Ｙ、 Ａｃａｓｄ、 Ｓｃｉ
、 、６６ ニア ４０−７５２（１９５７）に、及び
Ａ、Ｂ、ダヴイドソン（［）Ｂｙｉｄｓｏｎ）及びＥ、
ウェイトレーがＬｉｆｅ Ｓｃｉ。
ｅｙ）がＡｎｎ、 Ｎ、 Ｙ、 Ａｃａｓｄ、 Ｓｃｉ
、 、６６ ニア ４０−７５２（１９５７）に、及び
Ａ、Ｂ、ダヴイドソン（［）Ｂｙｉｄｓｏｎ）及びＥ、
ウェイトレーがＬｉｆｅ Ｓｃｉ。
、１８：１２７９−１２８４（１９７６）に報告したも
のである。ＣＡＲ試験の二つの変形法（Ｉ及び■）が下
記に記載される。
のである。ＣＡＲ試験の二つの変形法（Ｉ及び■）が下
記に記載される。
条件反射回避応答のブロック（ラット） ■装置： Ｃ
ａｍｐｄｅｎ Ｉ ｎ５ｔｒｕ＋＋＋ｅｎｔ社製の音
響減衰間仕切り（ｓｏｕｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ
ｂｏｏｔｈ）内に取り付けられたラット用オペラン
ド（ｏｐｅｒａｎｔ）室をこの試験に使用した。試験室
（高さ８インチＸ幅９３７８インチ×奥行き９インチ）
はアルミニウム及び、９／１６インチの間隔を取ったス
テンレス鋼の床格子棒［ｆｌｏｏｒ ｇｒｉｄ ｂ
ａｒｄ（外径１／８インチ）を有するプレキシグラスで
構成される。幅１−１／２インチのステンレス鋼レベル
は室内に３７４インチ突出し、格子床上２−２／８イン
チに位置している。ショック刺激は（、□ｕｌｂｏｕｒ
ｎ社の固体素子（ｓｏｌｉｄ ５ｔａｔｅ）モジュー
ルにより格子床を経由して伝送される。
ａｍｐｄｅｎ Ｉ ｎ５ｔｒｕ＋＋＋ｅｎｔ社製の音
響減衰間仕切り（ｓｏｕｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ
ｂｏｏｔｈ）内に取り付けられたラット用オペラン
ド（ｏｐｅｒａｎｔ）室をこの試験に使用した。試験室
（高さ８インチＸ幅９３７８インチ×奥行き９インチ）
はアルミニウム及び、９／１６インチの間隔を取ったス
テンレス鋼の床格子棒［ｆｌｏｏｒ ｇｒｉｄ ｂ
ａｒｄ（外径１／８インチ）を有するプレキシグラスで
構成される。幅１−１／２インチのステンレス鋼レベル
は室内に３７４インチ突出し、格子床上２−２／８イン
チに位置している。ショック刺激は（、□ｕｌｂｏｕｒ
ｎ社の固体素子（ｓｏｌｉｄ ５ｔａｔｅ）モジュー
ルにより格子床を経由して伝送される。
試験のパラメーター及びデータの収集はＡｎａｌｏｇＤ
ｅｖｉｃｅ Ｍａｃｓｙｍ ２コンピユーターによっ
て自動的に制御される。
ｅｖｉｃｅ Ｍａｃｓｙｍ ２コンピユーターによっ
て自動的に制御される。
１１１１１［：２００９以上の体重のあるＣ ｈａｒｌ
ａｓ Ｒ１ｖｅｒ社（Ｋ ｉｎｇｔｃｒｎ、 Ｎ Ｙ
）から得た雄のフィッシャー３４４ラツトを食物及び
水を任意に与えて個々に収容した。回避試験の基準水準
（９０％回避率）に近ずけるためラットを２週間訓練し
た。１週間に４ないし５日間毎日はぼ同じ時間に１時間
の訓練課業を行った。訓練課業は３０秒毎に行なわれる
条件反射刺激に関して１２０回の試行から構成されてい
る。試行は条件反射刺激（光り及び音）の実施を以て開
始される。もしラットが１５秒間の条件反射刺激の実施
の際にオペランド・レバーを押し下げることににより応
答するならば、試行は終了し、動物はＣＡＨの資格があ
るものとされた。
ａｓ Ｒ１ｖｅｒ社（Ｋ ｉｎｇｔｃｒｎ、 Ｎ Ｙ
）から得た雄のフィッシャー３４４ラツトを食物及び
水を任意に与えて個々に収容した。回避試験の基準水準
（９０％回避率）に近ずけるためラットを２週間訓練し
た。１週間に４ないし５日間毎日はぼ同じ時間に１時間
の訓練課業を行った。訓練課業は３０秒毎に行なわれる
条件反射刺激に関して１２０回の試行から構成されてい
る。試行は条件反射刺激（光り及び音）の実施を以て開
始される。もしラットが１５秒間の条件反射刺激の実施
の際にオペランド・レバーを押し下げることににより応
答するならば、試行は終了し、動物はＣＡＨの資格があ
るものとされた。
条件反射刺激の際に応答に失敗すれば、１０秒間の光り
及び音を伴う０．７ｍＡのショックによる非条件反射刺
激の施行を行った。ラットが１０秒間の期間内にレバー
を押し下げるならば、ショックと試行を終了し、逃避応
答と記録された。ラットがＵ ＣＳ （ｕｎｃｏｎｄｉ
ｔｉｏｎｅｄ ｓｔｉｍｕｌｕｓ）（ショック）の間
にレバーを押し下げるのに失敗すれば、１０秒のショッ
クの後に試行を終了し、応答のないことを逃避に対する
失敗と評点した。試行中間のレバーの押し下げは有効得
点としなかった。もしラットが２週間内に９０％のＣＡ
Ｒレベルで為し遂げたならば、基準性能が確立されるま
で試験時間表（下記参照）に基づいて１週に２回試行さ
れた。薬物を投与する前に、２週間９０％又はそれ以上
のＣＡＲが要求される。
及び音を伴う０．７ｍＡのショックによる非条件反射刺
激の施行を行った。ラットが１０秒間の期間内にレバー
を押し下げるならば、ショックと試行を終了し、逃避応
答と記録された。ラットがＵ ＣＳ （ｕｎｃｏｎｄｉ
ｔｉｏｎｅｄ ｓｔｉｍｕｌｕｓ）（ショック）の間
にレバーを押し下げるのに失敗すれば、１０秒のショッ
クの後に試行を終了し、応答のないことを逃避に対する
失敗と評点した。試行中間のレバーの押し下げは有効得
点としなかった。もしラットが２週間内に９０％のＣＡ
Ｒレベルで為し遂げたならば、基準性能が確立されるま
で試験時間表（下記参照）に基づいて１週に２回試行さ
れた。薬物を投与する前に、２週間９０％又はそれ以上
のＣＡＲが要求される。
ＥＤ、。値の測定
訓練されたう７トを二つの連続した日にちの同じ時間に
、及び各日とも同じ試験室中で１時間の課業期間で試験
された。課業は毎分−回の６０．の試行から構成された
。条件反射刺激は１５秒（最高）及び非条件反射刺激は
５秒（最高）にわたって行なわれた。第−日にはベヒク
ル溶液は試験化合物の予備旭理時間に対応する試行試験
前の時間に、ラットに投与された。投与の経路及びベヒ
クルの容積は試験化合物の経路及び容積に一致させた。
、及び各日とも同じ試験室中で１時間の課業期間で試験
された。課業は毎分−回の６０．の試行から構成された
。条件反射刺激は１５秒（最高）及び非条件反射刺激は
５秒（最高）にわたって行なわれた。第−日にはベヒク
ル溶液は試験化合物の予備旭理時間に対応する試行試験
前の時間に、ラットに投与された。投与の経路及びベヒ
クルの容積は試験化合物の経路及び容積に一致させた。
第−日に９０％よりも大きいＣＡＲを呈した動物のみが
第二口に試験化合物を与えられた。
第二口に試験化合物を与えられた。
統計的計算： Ｅ Ｄ ｓ。値（ＣＡ ＲＳの平均数値
を対照平均の５０％まで減少させるのに必要な投与量）
は下記の方式で測定された。ベヒクル予備魁理日と比較
した薬物処理日におけるＣＡＨの変化百分率は重要な測
定であった。ＣＡＨにおける変化百分率（変化％）は下
記の式を用いて測定された：ＣＡＲ変化％−（（第二日
ＣＡＲ％／第−日ＣＡＲ）Ｘ１００）−１００ 負の数値はＣＡＨのブロックを示し、正の数値はＣＡＲ
の増大を示している。試験結果は一層のラットの平均変
化％として報告される。逃避への失敗は各動物について
下記のように計算された：失敗％−逃避に対する失敗の
＃／試行の＃失敗の％、即ち逃避の失敗は又群の平均と
して報告される。逃避の失敗は厳密に検査され、１０回
の連続的な失敗が起こった時に課業は中止される。ＥＤ
、。値及び９５％信頼限界は線形回帰分析を用いて計算
された。
を対照平均の５０％まで減少させるのに必要な投与量）
は下記の方式で測定された。ベヒクル予備魁理日と比較
した薬物処理日におけるＣＡＨの変化百分率は重要な測
定であった。ＣＡＨにおける変化百分率（変化％）は下
記の式を用いて測定された：ＣＡＲ変化％−（（第二日
ＣＡＲ％／第−日ＣＡＲ）Ｘ１００）−１００ 負の数値はＣＡＨのブロックを示し、正の数値はＣＡＲ
の増大を示している。試験結果は一層のラットの平均変
化％として報告される。逃避への失敗は各動物について
下記のように計算された：失敗％−逃避に対する失敗の
＃／試行の＃失敗の％、即ち逃避の失敗は又群の平均と
して報告される。逃避の失敗は厳密に検査され、１０回
の連続的な失敗が起こった時に課業は中止される。ＥＤ
、。値及び９５％信頼限界は線形回帰分析を用いて計算
された。
実施例１ｂのシュウ酸塩生成物のＥＤ、。は１１．９１
１ｇ／ ｋｇ（経口 ｐ、 ｏ、 ）及び２．５ ｒ
ａｙ ／ ｋｇ （腹膜組織内ｉ、 ｐ、 ）であった
。
１ｇ／ ｋｇ（経口 ｐ、 ｏ、 ）及び２．５ ｒ
ａｙ ／ ｋｇ （腹膜組織内ｉ、 ｐ、 ）であった
。
条件反射回避応答のブロック（ラット）■装置ユニの試
験においてはラット・オペランド室が使用された。試験
室（高さｌ ５−１／４インチＸ幅８１７２インチＸ奥
行きｌ ８−３／４インチ）はを９／１６インチの間隔
を取ったステンレス鋼の床格子棒（外径７７３２インチ
）を有するプレキシグラスで構成されている。この装置
は可動壁（格子床上５−３／４インチの高さ）を有し、
ラットが利用できる棚（ｓｈａｌｆＸ輻８−１／２イン
チ×奥行き５−３／４インチ）を作るように引き込むこ
とができる。棚上のラットの存在は棚の上１インチ及び
端から３インチに位置している光電池及び赤外枦光光源
によって検出される。ショック刺激はＣｏｕｌｂｏｕｒ
ｎ社の固体素子（Ｓｏｌｉｄ ５ｔａｔｅ）ショック
周波数変換器モジュールにより格子床を経由して伝送さ
れる。試験のパラメーター及びデータの収集はＣｏｕｌ
ｂｏｕｒｎ Ｌ ｏｇｉｃモジュールによって制御さ
れる。
験においてはラット・オペランド室が使用された。試験
室（高さｌ ５−１／４インチＸ幅８１７２インチＸ奥
行きｌ ８−３／４インチ）はを９／１６インチの間隔
を取ったステンレス鋼の床格子棒（外径７７３２インチ
）を有するプレキシグラスで構成されている。この装置
は可動壁（格子床上５−３／４インチの高さ）を有し、
ラットが利用できる棚（ｓｈａｌｆＸ輻８−１／２イン
チ×奥行き５−３／４インチ）を作るように引き込むこ
とができる。棚上のラットの存在は棚の上１インチ及び
端から３インチに位置している光電池及び赤外枦光光源
によって検出される。ショック刺激はＣｏｕｌｂｏｕｒ
ｎ社の固体素子（Ｓｏｌｉｄ ５ｔａｔｅ）ショック
周波数変換器モジュールにより格子床を経由して伝送さ
れる。試験のパラメーター及びデータの収集はＣｏｕｌ
ｂｏｕｒｎ Ｌ ｏｇｉｃモジュールによって制御さ
れる。
訓練：Ｃｈａｒｌｓ Ｒ１ｖｅｒ社から購入した体重
２００ｇ以上の雄のＳ ｐｒａｇｕｅ −Ｄ ａｗｌｅ
ｙラットを二つの群に分けて任意に食物と水を与えて収
容した。ラットを３日間回避試験の基準レベル（８８％
の回避率）に近ずけるように訓練した。訓練課業は一動
物に対し２５回の試行から成っている。試行はラットを
装置の格子床上に置いて始められた。１０秒後、壁は引
き込まれ、動物が利用できる棚を形成した。壁の引き込
みはＣ３であると考えられた。
２００ｇ以上の雄のＳ ｐｒａｇｕｅ −Ｄ ａｗｌｅ
ｙラットを二つの群に分けて任意に食物と水を与えて収
容した。ラットを３日間回避試験の基準レベル（８８％
の回避率）に近ずけるように訓練した。訓練課業は一動
物に対し２５回の試行から成っている。試行はラットを
装置の格子床上に置いて始められた。１０秒後、壁は引
き込まれ、動物が利用できる棚を形成した。壁の引き込
みはＣ３であると考えられた。
動物が１０秒以内に棚に飛び乗ることによりＣ８に応答
しないならば、ＵＣＳ、即ち電気ショック（７ｍＡ）が
１０秒間（ショック開始０．２５秒；ショック停止０．
７５秒）床を通って伝送された。ショック期間が始まる
前に棚上に飛び上がることはＣＡＲとして計算された。
しないならば、ＵＣＳ、即ち電気ショック（７ｍＡ）が
１０秒間（ショック開始０．２５秒；ショック停止０．
７５秒）床を通って伝送された。ショック期間が始まる
前に棚上に飛び上がることはＣＡＲとして計算された。
ラットがショックを避けるのに失敗するが、ＵＣＳ（シ
ョック）の間に棚に飛び上がるならば、逃避応答と記録
された。ラットがショックを避けるのに失敗し、又ＵＣ
５の間に棚に飛び上がるのに失敗すれば、逃避失敗と記
録された。
ョック）の間に棚に飛び上がるならば、逃避応答と記録
された。ラットがショックを避けるのに失敗し、又ＵＣ
５の間に棚に飛び上がるのに失敗すれば、逃避失敗と記
録された。
試験：ラットは第三訓練日にベヒクルを与えられ、後に
１及び４時間試験された。二つの試験課業に８８％又は
それ以上の平均ＣＡＲ率を持った動物が試験の対象とし
て選択された。かくしてラットがベヒクルを与えられ研
究に入った日を試験の第−日と定義された。ベヒクル溶
液は試験化合物の予備処理時間に相当するような試行前
の時間に対象物に投与された。投与の経路及びベヒクル
の容積は又試験化合物のそれに一致させた。試験化合物
は次ぎの日（試験の第二日）に投与され、πＩＩ練され
たラットが前のように同じ時間及び同じ室内で試験され
た。
１及び４時間試験された。二つの試験課業に８８％又は
それ以上の平均ＣＡＲ率を持った動物が試験の対象とし
て選択された。かくしてラットがベヒクルを与えられ研
究に入った日を試験の第−日と定義された。ベヒクル溶
液は試験化合物の予備処理時間に相当するような試行前
の時間に対象物に投与された。投与の経路及びベヒクル
の容積は又試験化合物のそれに一致させた。試験化合物
は次ぎの日（試験の第二日）に投与され、πＩＩ練され
たラットが前のように同じ時間及び同じ室内で試験され
た。
効率の指標：動物がベヒクルについて試験された日（第
−日）又はベヒクルを受けた後試験された実験日（第二
日）には決して２０ＣＡＲ’以上少なくならないから、
処理効果は各試験課業の際２０回避応答（８０％ＣＡ
Ｒ，率）よりも少なくなる動物において正と考えられた
。即ち、処理群における平均ＣＡＲ率が８０％よりも小
さいならば、処置は活性であると見なされる。
−日）又はベヒクルを受けた後試験された実験日（第二
日）には決して２０ＣＡＲ’以上少なくならないから、
処理効果は各試験課業の際２０回避応答（８０％ＣＡ
Ｒ，率）よりも少なくなる動物において正と考えられた
。即ち、処理群における平均ＣＡＲ率が８０％よりも小
さいならば、処置は活性であると見なされる。
特異性の測定：神経弛緩剤の特徴的な行動的効果の一つ
はＵＣＳ（脚のショック）を逃避する動物の能力を妨害
しない薬量におけるＣＡＲの抑制である。各薬剤で処置
された動物のショックの逃避の失敗は下記の式によって
計算された：、失敗の逃避％−（逃避の失敗の数／課業
における試行の数） 錐体外路副作用の生起の試験はカタレプシー（Ｃａｔａ
ｔｅｐｓｙＸラット）試験であり、参考文献はＢ。
はＵＣＳ（脚のショック）を逃避する動物の能力を妨害
しない薬量におけるＣＡＲの抑制である。各薬剤で処置
された動物のショックの逃避の失敗は下記の式によって
計算された：、失敗の逃避％−（逃避の失敗の数／課業
における試行の数） 錐体外路副作用の生起の試験はカタレプシー（Ｃａｔａ
ｔｅｐｓｙＸラット）試験であり、参考文献はＢ。
■、クラインシュミット（Ｃｌｉｎｅｓｃｈｍｉｄｔ）
等によるＪ、Ｐ、Ｅ、Ｔ、 、２０８．４６０−４６７
頁（１９７９）所載文献である。
等によるＪ、Ｐ、Ｅ、Ｔ、 、２０８．４６０−４６７
頁（１９７９）所載文献である。
カタレプシー（ラット）
ｎ＝ ６−８投与、体重１７０−２４０９のＣｈａｒｌ
ｅｓ Ｒ１ｖｅｒ社（Ｋ ｉｎｇｓｔｏｎＳＮ Ｙ
）から得た雄のＳ ｐｒａｇｕｅ −Ｄ ａｗｌｅｙラ
ットを使用した。カタレプシーを起こすためのＥＤｓ。
ｅｓ Ｒ１ｖｅｒ社（Ｋ ｉｎｇｓｔｏｎＳＮ Ｙ
）から得た雄のＳ ｐｒａｇｕｅ −Ｄ ａｗｌｅｙラ
ットを使用した。カタレプシーを起こすためのＥＤｓ。
値を測定するため試験薬剤を少なくとも３度投与して用
いた。ラットの前脚を慎重に黒いコルク（高さ３．５ｃ
ｍ）上に置き、前脚を取り去るまでの時間を記録した。
いた。ラットの前脚を慎重に黒いコルク（高さ３．５ｃ
ｍ）上に置き、前脚を取り去るまでの時間を記録した。
各ラットは三回コルク上の試行を施され、三回の試行の
合計をラットの点数として取った。カタレプシー％はラ
ットがその前脚をコルク上に置いた１８０秒（最高）の
％として定義された。実験は静かな室で行なわれ、実験
者は投与された薬剤及び薬量を知らずに行った。試験薬
剤は少なくとも三種の濃度で投与された。ベヒクル処理
された群（ｎ＝ ６−８）を対照として使用した。ＥＤ
、。値を測定する前に、各薬剤からのピークの効果の時
間を、ＣＡＲ実験から各化合物のＥＤ、。よりも大きい
と見積もられる薬量をラットの群（ｎ＝ ６−８ ）に
与えることにより測定した。カタレプシーは注射後、３
０．６０．９０及び１２０分で測定した。次いで薬剤の
薬量一応答をこの検索的研究中で最大量のカタレプシー
が観察された時間において測定した。
合計をラットの点数として取った。カタレプシー％はラ
ットがその前脚をコルク上に置いた１８０秒（最高）の
％として定義された。実験は静かな室で行なわれ、実験
者は投与された薬剤及び薬量を知らずに行った。試験薬
剤は少なくとも三種の濃度で投与された。ベヒクル処理
された群（ｎ＝ ６−８）を対照として使用した。ＥＤ
、。値を測定する前に、各薬剤からのピークの効果の時
間を、ＣＡＲ実験から各化合物のＥＤ、。よりも大きい
と見積もられる薬量をラットの群（ｎ＝ ６−８ ）に
与えることにより測定した。カタレプシーは注射後、３
０．６０．９０及び１２０分で測定した。次いで薬剤の
薬量一応答をこの検索的研究中で最大量のカタレプシー
が観察された時間において測定した。
Ｅ Ｄ ｓ ｏ値、即ち９０秒の平均カタレプシー評点
及び９５％の信頼限界を生じる薬量をＥＤＰＬＯＴプロ
グラムを用いて測定するために、最小自乗法線形回帰分
析を行った。
及び９５％の信頼限界を生じる薬量をＥＤＰＬＯＴプロ
グラムを用いて測定するために、最小自乗法線形回帰分
析を行った。
実施例１ｂのシュウ酸塩生成物のカタレプシー値は２５
１１ｇ／ ｋｇ（ｉ、 ｐ、）で１１％であり、ＣＡＲ
におけるＥＤ、。の１０倍であった。
１１ｇ／ ｋｇ（ｉ、 ｐ、）で１１％であり、ＣＡＲ
におけるＥＤ、。の１０倍であった。
棒方法：コルク法を用いる以外に、試験化合物がカタレ
プシーを生起させる試験を棒法を行うこともできる。こ
の方式においてはベンチの１０Ｃ＋１上に位置しており
、頂部に平行な鋼の棒上にラットの前脚を置く。動物が
その前脚を引っ込めるに要する時間をカット・オフ（ｃ
ｕｔ−ｏｆｆ）時間６０秒で測定する。三回の連続的な
置き時間の合計（秒）を１８０秒で除し、１００を乗じ
たものを各ラットのカタレプシー％の評点として採用し
た。
プシーを生起させる試験を棒法を行うこともできる。こ
の方式においてはベンチの１０Ｃ＋１上に位置しており
、頂部に平行な鋼の棒上にラットの前脚を置く。動物が
その前脚を引っ込めるに要する時間をカット・オフ（ｃ
ｕｔ−ｏｆｆ）時間６０秒で測定する。三回の連続的な
置き時間の合計（秒）を１８０秒で除し、１００を乗じ
たものを各ラットのカタレプシー％の評点として採用し
た。
本発明の化合物は製薬学的に有効な、例えば抗精神病的
に有効な量の式（Ｉ）の化合物を、製薬学的に許容され
る希釈剤又は担体と組み合わせて成る製薬学的組に物と
して使用することができる。
に有効な量の式（Ｉ）の化合物を、製薬学的に許容され
る希釈剤又は担体と組み合わせて成る製薬学的組に物と
して使用することができる。
哺乳動物、例えば人間の治療のためには約５０７２９の
体重に対し一日約５０ないし５００ｍｇの量である。人
間に対する投薬療法は凡そクロロプロマシンと同じとな
ろう。
体重に対し一日約５０ないし５００ｍｇの量である。人
間に対する投薬療法は凡そクロロプロマシンと同じとな
ろう。
本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分
として本発明の一種又は多種の化合物又はそれらの塩が
、通常の製薬学的配合技術に従って試薬用担体と緊密に
混和されるが、それらの担体は投薬に必要な調合物の形
態によって、例えば経口又は非経口の形態によって広範
囲の形態のもであることができる。経口的投与形態の組
成物を製造する際には、任意の普通の製薬的媒体を使用
することができる。例えば懸濁液、エリキシル剤及び溶
液のような液状経口調合物の場合は、適当な担体及び添
加剤として水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、
保存剤、着色剤等が含まれる：例えば粉末、カプセル、
及び錠剤のような固体状の経口調合剤の場合は、適当な
担体及び添加剤として澱粉、砂糖、希釈剤、造粒剤、潤
滑剤、結合剤、崩壊剤等が含まれる。投薬が容易なこと
から、固体の製薬学的担体が明らかに使用される形態で
ある限り、錠剤及びカプセルが最も有利な経口投与単位
を示している。必要に応じて錠剤及びカプセルは標準的
な方法によって糖衣錠又は腸溶剤として被覆することが
できる。非経口剤の場合は、担体は通常は滅菌水から成
るが、他の成分、例えば溶解性を促進し、又は保存の目
的のための成分を含むことができる。注射用懸濁剤も調
製でき、その場合には適当な液状担体、懸濁剤等を使用
することができる。本文でいう製薬学的組成物は、投与
単位当たり、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、茶
さじ一杯等につき、約５０ないし約１００ｍｇの活性成
分、を含むものである。
として本発明の一種又は多種の化合物又はそれらの塩が
、通常の製薬学的配合技術に従って試薬用担体と緊密に
混和されるが、それらの担体は投薬に必要な調合物の形
態によって、例えば経口又は非経口の形態によって広範
囲の形態のもであることができる。経口的投与形態の組
成物を製造する際には、任意の普通の製薬的媒体を使用
することができる。例えば懸濁液、エリキシル剤及び溶
液のような液状経口調合物の場合は、適当な担体及び添
加剤として水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、
保存剤、着色剤等が含まれる：例えば粉末、カプセル、
及び錠剤のような固体状の経口調合剤の場合は、適当な
担体及び添加剤として澱粉、砂糖、希釈剤、造粒剤、潤
滑剤、結合剤、崩壊剤等が含まれる。投薬が容易なこと
から、固体の製薬学的担体が明らかに使用される形態で
ある限り、錠剤及びカプセルが最も有利な経口投与単位
を示している。必要に応じて錠剤及びカプセルは標準的
な方法によって糖衣錠又は腸溶剤として被覆することが
できる。非経口剤の場合は、担体は通常は滅菌水から成
るが、他の成分、例えば溶解性を促進し、又は保存の目
的のための成分を含むことができる。注射用懸濁剤も調
製でき、その場合には適当な液状担体、懸濁剤等を使用
することができる。本文でいう製薬学的組成物は、投与
単位当たり、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、茶
さじ一杯等につき、約５０ないし約１００ｍｇの活性成
分、を含むものである。
下記の実施例及び明細書全体を通じて、随時下記の略語
が使用されている：ＨＯ（ツーバー［Ｈｏｏｖｅｒｌ）
； １１１９ （ミリグラム）：ｇ（グラム）； ｋｇ
（キログラム）；Ｑ（リットル）； ｍ（１（ミリリッ
トル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｍ（モル）；Ｎ（ノル
マル）；ｍｐ（融点）；ｂｐ（沸点）；Ｅ（）ランス）
；Ｚ（シス）；Ｈ（高さ）：Ｗ（輻）；Ｄ（奥行き）；
ｏ、ｄ、（外径）、ＣＡＲ（条件反射回避応答）；Ｃ３
（条件反射刺激）；Ｕ ＣＳ （非条件反射刺激）；ｍ
Ａ（ミリアンペア）；ＥｔｚＯ（ジエチルエーテル）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；
Ｅ ｔＯＨ（エタノール）、ＴＨＦ（テトラヒドロ７ラ
ン）；ＤＭＦ（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ｈｐ
ｌｃ（高圧液体クロマトグラフィー）；ｖ／ｖ（容量対
容量比）；ｈ「（時間）；ｍ１ｎ（分）；５ｅｅ（秒）
；ｉ、 ｐ、（腹膜組織内）；ｐ、 ｏ、 （ｐｅｒ
ａｓ、経口的）；ＴＲｇ／ｋｇ（体重１ｋｇ当たりの
ｒｓｙ ）。特に言及しない限り、総ての温度は℃（摂
氏度）で示されている。
が使用されている：ＨＯ（ツーバー［Ｈｏｏｖｅｒｌ）
； １１１９ （ミリグラム）：ｇ（グラム）； ｋｇ
（キログラム）；Ｑ（リットル）； ｍ（１（ミリリッ
トル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｍ（モル）；Ｎ（ノル
マル）；ｍｐ（融点）；ｂｐ（沸点）；Ｅ（）ランス）
；Ｚ（シス）；Ｈ（高さ）：Ｗ（輻）；Ｄ（奥行き）；
ｏ、ｄ、（外径）、ＣＡＲ（条件反射回避応答）；Ｃ３
（条件反射刺激）；Ｕ ＣＳ （非条件反射刺激）；ｍ
Ａ（ミリアンペア）；ＥｔｚＯ（ジエチルエーテル）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；
Ｅ ｔＯＨ（エタノール）、ＴＨＦ（テトラヒドロ７ラ
ン）；ＤＭＦ（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ｈｐ
ｌｃ（高圧液体クロマトグラフィー）；ｖ／ｖ（容量対
容量比）；ｈ「（時間）；ｍ１ｎ（分）；５ｅｅ（秒）
；ｉ、 ｐ、（腹膜組織内）；ｐ、 ｏ、 （ｐｅｒ
ａｓ、経口的）；ＴＲｇ／ｋｇ（体重１ｋｇ当たりの
ｒｓｙ ）。特に言及しない限り、総ての温度は℃（摂
氏度）で示されている。
Ｎ−メチルビロール−２−カルボキシアルデヒド（５２
，２２９，０，４８モル）、５−アミノバレリアン酸メ
チルエステル塩酸塩（８０，０９，４，４７モル）、５
Ａモレキユラーシーブ（２１２ｇ）、及びクロロホルム
（ｌｏＯ＋＊（２）の混合物を徐々Ｉこトリメチルアミ
ン（２０４ｍｆｆ）で処理すると、僅かに発熱する。反
応混合物を２５℃で一夜窒素雰囲気中で撹拌し、珪藻土
を通して濾過後、蒸発すると、半固体状の残渣が得られ
る。これをＥｔ、Ｏ中でスラリー状とし、濾過、蒸発す
るとオレンジ色の油状物１０８．４ｙが得られる。この
物質を還元（物質３６．０ ｇにつき０．７５９の酸化
白金及び２２５ｔＱのエタノール）すると黄色の半固体
状物が得られ、これをＥｔｚＯ中でスラリー状とし、濾
過すると９８．０４９の淡色黄色の油状物が得られる。
，２２９，０，４８モル）、５−アミノバレリアン酸メ
チルエステル塩酸塩（８０，０９，４，４７モル）、５
Ａモレキユラーシーブ（２１２ｇ）、及びクロロホルム
（ｌｏＯ＋＊（２）の混合物を徐々Ｉこトリメチルアミ
ン（２０４ｍｆｆ）で処理すると、僅かに発熱する。反
応混合物を２５℃で一夜窒素雰囲気中で撹拌し、珪藻土
を通して濾過後、蒸発すると、半固体状の残渣が得られ
る。これをＥｔ、Ｏ中でスラリー状とし、濾過、蒸発す
るとオレンジ色の油状物１０８．４ｙが得られる。この
物質を還元（物質３６．０ ｇにつき０．７５９の酸化
白金及び２２５ｔＱのエタノール）すると黄色の半固体
状物が得られ、これをＥｔｚＯ中でスラリー状とし、濾
過すると９８．０４９の淡色黄色の油状物が得られる。
この物質（９８，０４ｇ、０．４３８モル）と９８０ｍ
１２のトルエンの溶液を窒素雰囲気下で８時間還流し、
次いで溶剤を蒸発した。残渣を蒸留すると、６０．２４
ｇの１−（１−メチルビロール−２−イルメチル）−
２−ピロリジノンが０．３５ 肩ｍＨｇで沸点１２５−
１３００Ｃの透明の油状物として得られ、これは徐々に
結晶化した。この物質３．０ｇをＥ ｔ、Ｏ−ヘキサン
から再結晶すると、１．９５９の標題化合物が融点４４
．５−４７．５°Ｏ（Ｈｏ、未補正）の淡い黄色の結晶
として得られる。
１２のトルエンの溶液を窒素雰囲気下で８時間還流し、
次いで溶剤を蒸発した。残渣を蒸留すると、６０．２４
ｇの１−（１−メチルビロール−２−イルメチル）−
２−ピロリジノンが０．３５ 肩ｍＨｇで沸点１２５−
１３００Ｃの透明の油状物として得られ、これは徐々に
結晶化した。この物質３．０ｇをＥ ｔ、Ｏ−ヘキサン
から再結晶すると、１．９５９の標題化合物が融点４４
．５−４７．５°Ｏ（Ｈｏ、未補正）の淡い黄色の結晶
として得られる。
米国特許第４，５４７，５０５号及び４，４３８゜１１
５号に記載されたようなｌ−［２−（１−メチルエトキ
シ）フェニル］ピペラジン（９，３８９，０，０４３モ
ル）、氷酢酸（２，５７ｍＱ、０．０４３モル）、及び
メタノール（２７ｍ１２）を水浴中で冷却し、３７％の
ホルマリン（３，１８ｍＱ 、 ０゜０４３モル）で地
理した。１−（１−メチルピロール−２−イルメチル）
−２−ピペラジノン（８，１９ｙ、０．０４３モル）及
びメタノール（２７ｒＲＱ）の溶液を添加し、得られる
溶液を乾燥窒素雰囲気下で２５°Ｃにおいて一夜撹拌し
た。塩化メチレン（３５０ｔＱ）を添加し、次いで３Ｎ
水酸化ナトリウム溶液（６０ＩＩＱ）を加えた。充分に
混合後、有機相を分離し、無水炭酸カリウム上で乾燥し
、濾過し、蒸発すると１８．２０９の１−［［１−メチ
ル−５−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニ
ル］−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−ピロール−
２−イル］メチル］−２−ピペリジノンが黄色油状物と
して得られる。この物質（２，５０９）を６ ｒｙｒＱ
のメタノールに溶解し、０．６８９のシュウ酸で処理し
た。混合物を加熱して溶解させ、冷却し、濁りが丁度用
るまでエーテルを添加した。
５号に記載されたようなｌ−［２−（１−メチルエトキ
シ）フェニル］ピペラジン（９，３８９，０，０４３モ
ル）、氷酢酸（２，５７ｍＱ、０．０４３モル）、及び
メタノール（２７ｍ１２）を水浴中で冷却し、３７％の
ホルマリン（３，１８ｍＱ 、 ０゜０４３モル）で地
理した。１−（１−メチルピロール−２−イルメチル）
−２−ピペラジノン（８，１９ｙ、０．０４３モル）及
びメタノール（２７ｒＲＱ）の溶液を添加し、得られる
溶液を乾燥窒素雰囲気下で２５°Ｃにおいて一夜撹拌し
た。塩化メチレン（３５０ｔＱ）を添加し、次いで３Ｎ
水酸化ナトリウム溶液（６０ＩＩＱ）を加えた。充分に
混合後、有機相を分離し、無水炭酸カリウム上で乾燥し
、濾過し、蒸発すると１８．２０９の１−［［１−メチ
ル−５−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニ
ル］−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−ピロール−
２−イル］メチル］−２−ピペリジノンが黄色油状物と
して得られる。この物質（２，５０９）を６ ｒｙｒＱ
のメタノールに溶解し、０．６８９のシュウ酸で処理し
た。混合物を加熱して溶解させ、冷却し、濁りが丁度用
るまでエーテルを添加した。
水浴中で冷却後、濾過すると白色の固体が得られる。こ
れを活性炭を用いて二度エタノール−エーテルから再結
晶すると、シュウ酸塩、融点１３９．５−１４０．５℃
（Ｈｏ）が得られる。
れを活性炭を用いて二度エタノール−エーテルから再結
晶すると、シュウ酸塩、融点１３９．５−１４０．５℃
（Ｈｏ）が得られる。
実施例 ２
ａ、ｌ −［２−（メチルエチル）フェニル］ピペラジ
ン ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１９，７８
ｇ、０．１１１モル）及び２００ｍｆｆのｎ−ブタノー
ルの混合物に２−インプロピルアニリン（１５，０ｇ、
０．１１１モル）を滴加処理し、得られる混合物をアル
ゴン雰囲気下で４８時間還流撹拌した。反応物を水中で
冷却し、白色の沈殿を炉別した。この物質を塩化メチレ
ン及び３Ｎの水酸化ナトリウム中で水相が塩基性となる
まで徹底的に混合した。塩化メチレン層を分離し、無水
炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発すると６．８２
９の１−［２−（メチルエチル）フェニルコピペラジン
が油状として得られる。酸性７マール酸塩はインプロパ
ツール／メタノールから製造され、メタノールから再結
晶すると白色の結晶性固体、融点１８８−１８９°Ｃが
得られた。
ン ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１９，７８
ｇ、０．１１１モル）及び２００ｍｆｆのｎ−ブタノー
ルの混合物に２−インプロピルアニリン（１５，０ｇ、
０．１１１モル）を滴加処理し、得られる混合物をアル
ゴン雰囲気下で４８時間還流撹拌した。反応物を水中で
冷却し、白色の沈殿を炉別した。この物質を塩化メチレ
ン及び３Ｎの水酸化ナトリウム中で水相が塩基性となる
まで徹底的に混合した。塩化メチレン層を分離し、無水
炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発すると６．８２
９の１−［２−（メチルエチル）フェニルコピペラジン
が油状として得られる。酸性７マール酸塩はインプロパ
ツール／メタノールから製造され、メタノールから再結
晶すると白色の結晶性固体、融点１８８−１８９°Ｃが
得られた。
−ト
１−［２−（１−メチルエトキシ）フェニルコピペラジ
ンの代わりに実施例２ａのピペラジンを当モル量用いて
、実施例１ｂの方法を繰り返した所、再結晶溶剤として
イソプロパツールを用いて融点１４１．５−１１４℃（
Ｈｏ）の標題化合物が得うした。
ンの代わりに実施例２ａのピペラジンを当モル量用いて
、実施例１ｂの方法を繰り返した所、再結晶溶剤として
イソプロパツールを用いて融点１４１．５−１１４℃（
Ｈｏ）の標題化合物が得うした。
実施例 ３−９
下記の式（Ｉ）の生成物を得るため°に、原料物質を式
（ｎ）及び／又は（Ｉ［［）に変えて実施例１及び２の
方法を繰り返し行うことができる。例えば１−［２−（
１−メチルプロポキシ）フェニルコピペラジンは融点（
１２０℃で半融）１３４−１３７°０（Ｈｏ）の７マー
ル酸塩として製造される。再結晶溶剤は括弧内に示され
ている。
（ｎ）及び／又は（Ｉ［［）に変えて実施例１及び２の
方法を繰り返し行うことができる。例えば１−［２−（
１−メチルプロポキシ）フェニルコピペラジンは融点（
１２０℃で半融）１３４−１３７°０（Ｈｏ）の７マー
ル酸塩として製造される。再結晶溶剤は括弧内に示され
ている。
３） ｌ−［［５−［［４−（２−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル］メチル］−１−メチル−ＩＨ−
ピロール−２−イルコメチル１−２−ピペリジノン （
Ｚ）−２−ブテンジオエート（イソプロパンノール）； 融点１４１．５−．１４３．５℃（Ｈｏ）；４） ｌ
−［［１−メチル−５−［［４−（３−ニトロフェニル
）−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−ピロール−２
−イルコメチル１−２−ピペリジノン； 融点１４０．０−１４１．５°Ｃ ５） ｌ−［［５−［［４−（３−クロロフェニル）
−１−ピペラジニル］メチル］−１−メチル−ＩＨ−ピ
ロール−２−イル］メチル］−２−ピペリジノン エタ
ンジオエート水和物（５：５：２）； 融点１３０°Ｃ（分解）（イソプロパツール）；６）
ｌ−［［５−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）
フェニル）−１−ピペラジニルコメチル１−ＩＨ−ピロ
ール−２−イル］メチル］−２−ピペリジノン エタン
ジオエート水和物（２：２：１）； 融点（１５３℃で僅かに黒化）１５６．０−１５７．５
℃（ＨｏＸＭｅＯＨＥ ｔ２０ ）；７） ｌ−［［
５−’［［４−（２−エチルフェニル）＝１−ピペラジ
ニル］メチル］−１−メチル−ＩＨ−ピロール−２−イ
ル］−メチル］−２−ピペリジノン （Ｒ−（２本、２
本）ジヒドロキシブタンジオエート水和物（２０：２７
：１４）：融点７０°０（Ｈｏ、発泡を伴うＸＥｔＯＨ
−Ｅ ｔ！Ｏ）； ８） ｌ−［［１−メチル−５−［［４−（１−メチル
プロポキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］
−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メチル１−２−ピペリ
ジノン ［Ｒ−（２本、２本）−２，３−ジヒドロキシ
ブタンジオエート水和物（５：５：２）；融点１５３−
１．５４°Ｃ）（Ｅ ｔｏ Ｈ−Ｅ ｔ、Ｏ）； ９） ｌ−［［５−［［４−（１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−
１−メチル−ＩＨ−ピロール−２−イルコメチル１−２
−ピペリジノン ［Ｒ−２本、２本）−２，３−ジヒ
ドロブタンジオエート ２−プロパル−ト水和物（１０
：１３：ｌＯ：６）：融点９６°Ｃ！（Ｈａ、分解）（
イソプロパツール） 実施例 １０ ａ、Ｉ−［２−（１−メチル−ＩＨ−ピロール−２２−
（１−メチルピロール−２−イル）エチルアミン（４，
９６ｇ、０．０４モル）及びトリエチルアミン（５，６
ｍＱ 、 ０．０４モル）を−緒にトルエン（６０＋
＊Ｑ）中で撹拌した。トルエン（２０ｍ（１）に溶かし
たエチル ５−ペンタノエート（７，８０９，０４モル
）の溶液を室温で１時間以上にわたって滴加した。反応
混合物を一夜撹拌しながら７０°Ｃに加熱した。反応液
にｐＨが５−６に達するまで燐酸塩緩衝液を添加して処
理し：次いで反応混合物をエーテルで希釈して各層に分
離した。水層をジエチルエーテルで激しく洗浄した。有
機層を一緒にして水、食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウ
ム上で乾燥した。乾燥剤を炉別し、炉液を濃縮して重量
５．２ｇの淡黄色状の固体とした。それを塩化メチレン
／ヘキサンから再結晶すると、４゜２ｇの純粋な標題化
合物が得られた。
）−１−ピペラジニル］メチル］−１−メチル−ＩＨ−
ピロール−２−イルコメチル１−２−ピペリジノン （
Ｚ）−２−ブテンジオエート（イソプロパンノール）； 融点１４１．５−．１４３．５℃（Ｈｏ）；４） ｌ
−［［１−メチル−５−［［４−（３−ニトロフェニル
）−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−ピロール−２
−イルコメチル１−２−ピペリジノン； 融点１４０．０−１４１．５°Ｃ ５） ｌ−［［５−［［４−（３−クロロフェニル）
−１−ピペラジニル］メチル］−１−メチル−ＩＨ−ピ
ロール−２−イル］メチル］−２−ピペリジノン エタ
ンジオエート水和物（５：５：２）； 融点１３０°Ｃ（分解）（イソプロパツール）；６）
ｌ−［［５−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）
フェニル）−１−ピペラジニルコメチル１−ＩＨ−ピロ
ール−２−イル］メチル］−２−ピペリジノン エタン
ジオエート水和物（２：２：１）； 融点（１５３℃で僅かに黒化）１５６．０−１５７．５
℃（ＨｏＸＭｅＯＨＥ ｔ２０ ）；７） ｌ−［［
５−’［［４−（２−エチルフェニル）＝１−ピペラジ
ニル］メチル］−１−メチル−ＩＨ−ピロール−２−イ
ル］−メチル］−２−ピペリジノン （Ｒ−（２本、２
本）ジヒドロキシブタンジオエート水和物（２０：２７
：１４）：融点７０°０（Ｈｏ、発泡を伴うＸＥｔＯＨ
−Ｅ ｔ！Ｏ）； ８） ｌ−［［１−メチル−５−［［４−（１−メチル
プロポキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］
−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メチル１−２−ピペリ
ジノン ［Ｒ−（２本、２本）−２，３−ジヒドロキシ
ブタンジオエート水和物（５：５：２）；融点１５３−
１．５４°Ｃ）（Ｅ ｔｏ Ｈ−Ｅ ｔ、Ｏ）； ９） ｌ−［［５−［［４−（１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−
１−メチル−ＩＨ−ピロール−２−イルコメチル１−２
−ピペリジノン ［Ｒ−２本、２本）−２，３−ジヒ
ドロブタンジオエート ２−プロパル−ト水和物（１０
：１３：ｌＯ：６）：融点９６°Ｃ！（Ｈａ、分解）（
イソプロパツール） 実施例 １０ ａ、Ｉ−［２−（１−メチル−ＩＨ−ピロール−２２−
（１−メチルピロール−２−イル）エチルアミン（４，
９６ｇ、０．０４モル）及びトリエチルアミン（５，６
ｍＱ 、 ０．０４モル）を−緒にトルエン（６０＋
＊Ｑ）中で撹拌した。トルエン（２０ｍ（１）に溶かし
たエチル ５−ペンタノエート（７，８０９，０４モル
）の溶液を室温で１時間以上にわたって滴加した。反応
混合物を一夜撹拌しながら７０°Ｃに加熱した。反応液
にｐＨが５−６に達するまで燐酸塩緩衝液を添加して処
理し：次いで反応混合物をエーテルで希釈して各層に分
離した。水層をジエチルエーテルで激しく洗浄した。有
機層を一緒にして水、食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウ
ム上で乾燥した。乾燥剤を炉別し、炉液を濃縮して重量
５．２ｇの淡黄色状の固体とした。それを塩化メチレン
／ヘキサンから再結晶すると、４゜２ｇの純粋な標題化
合物が得られた。
ｂ、ｌ−［［１−メチル−５−［［４−［−２−（メト
キシフェニル）］−］１−ピペラジニル］メチル］−Ｉ
Ｈピロール−２−イル］エチル］−２−メタノール（８
ｍｌに溶かしたｌ−［２−（メトキシ）−フェニル１ピ
ペラジンの酢酸塩（２，５２９，０，０１モル）の溶液
を窒素雰囲気下で撹拌しながら、酢酸（２滴）で処理す
る。ホルマリン（０，８＋＋ＩＱ１３７％溶液）を添加
し、次いでメタノールに溶かした実施例１０ａの生成物
である１−（１−メチルピロール−２−イルメチル）−
２−ピペリドン（２，０６９，０，０１モル）の溶液を
添加した。
キシフェニル）］−］１−ピペラジニル］メチル］−Ｉ
Ｈピロール−２−イル］エチル］−２−メタノール（８
ｍｌに溶かしたｌ−［２−（メトキシ）−フェニル１ピ
ペラジンの酢酸塩（２，５２９，０，０１モル）の溶液
を窒素雰囲気下で撹拌しながら、酢酸（２滴）で処理す
る。ホルマリン（０，８＋＋ＩＱ１３７％溶液）を添加
し、次いでメタノールに溶かした実施例１０ａの生成物
である１−（１−メチルピロール−２−イルメチル）−
２−ピペリドン（２，０６９，０，０１モル）の溶液を
添加した。
室温で４時間半撹拌した後、ｔｉｃによれば反応は完結
したように見えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した；
ｔｌｃは放置しても同じ状態に見えた。
したように見えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した；
ｔｌｃは放置しても同じ状態に見えた。
反応物を塩化メチレン（８０１１１２）で希釈し、次い
で激しく撹拌しながら水酸化ナトリウム（ＩＮ１３０ｍ
Ｑ）で処理した。各層を分離し、水層を塩化メチレン（
１５ｉ＋Ｑ）で二度抽出した。有機層を一緒にし、食塩
水で洗浄し、次いで塩酸（１１＋＋＋４゜ＩＮ）で処理
した。有機層を分離し、食塩水で洗い、無水硫酸マグネ
・シウム上で乾燥した。懸濁物を濾過し、炉液を真空中
で濃縮乾燥した。乾燥残渣の重量は４．１ ｇであった
。プロトンＮＭＲによれば、生成物は所望の標題化合物
であることが示された。熱いインプロパツール（１２ｍ
＜２）中に溶解し、金魚までＥｔ、○で処理し、次いで
Ｏ′Ｃに冷却することにより再結晶した。生成物を濾過
して集めると、３．３ｇの生成物が得られた。精製され
た塩酸塩は１７３℃の融点を有していた。
で激しく撹拌しながら水酸化ナトリウム（ＩＮ１３０ｍ
Ｑ）で処理した。各層を分離し、水層を塩化メチレン（
１５ｉ＋Ｑ）で二度抽出した。有機層を一緒にし、食塩
水で洗浄し、次いで塩酸（１１＋＋＋４゜ＩＮ）で処理
した。有機層を分離し、食塩水で洗い、無水硫酸マグネ
・シウム上で乾燥した。懸濁物を濾過し、炉液を真空中
で濃縮乾燥した。乾燥残渣の重量は４．１ ｇであった
。プロトンＮＭＲによれば、生成物は所望の標題化合物
であることが示された。熱いインプロパツール（１２ｍ
＜２）中に溶解し、金魚までＥｔ、○で処理し、次いで
Ｏ′Ｃに冷却することにより再結晶した。生成物を濾過
して集めると、３．３ｇの生成物が得られた。精製され
た塩酸塩は１７３℃の融点を有していた。
リドン塩酸塩
１−［２−（メトキシ）−フェニルコピペラジンの代わ
りに当量の１−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル
コピペラジンを用いることにより実施例１０ｂの方法を
繰り返して実施し、０℃で添加を行い、次いで反応物の
温度を室温に上昇させた。
りに当量の１−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル
コピペラジンを用いることにより実施例１０ｂの方法を
繰り返して実施し、０℃で添加を行い、次いで反応物の
温度を室温に上昇させた。
類似の処理後、１７７℃の融点を持った標題化合物が得
られた。
られた。
実施例 １２
酢酸（５４ｍ１２）に溶かしＩ；新しく蒸留したＮ−メ
チルピロール（０，８１ｇ 、０．０１モル）の０°Ｃ
の溶液に、５−アミノバレリアン酸メチル塩酸塩（１，
６７ｇ、０．０１モル）及び酢酸アンモニウム（０，７
７ｇ、０．０１モル）を窒素雰囲気下で撹拌しながら添
加した。次いでトルエンＣ２ｍＱ）中のアセトアルデヒ
ド（０，４４ｙ 、０．０１モル）の水冷溶液を１０分
間にわたって滴加した。２時間撹拌を続け、フラスコを
冷蔵庫中に３日間保存した。内容物を氷冷水（５ｍ１２
）及びエーテル（２＋ＩＩＱ）の混合物中に注加した。
チルピロール（０，８１ｇ 、０．０１モル）の０°Ｃ
の溶液に、５−アミノバレリアン酸メチル塩酸塩（１，
６７ｇ、０．０１モル）及び酢酸アンモニウム（０，７
７ｇ、０．０１モル）を窒素雰囲気下で撹拌しながら添
加した。次いでトルエンＣ２ｍＱ）中のアセトアルデヒ
ド（０，４４ｙ 、０．０１モル）の水冷溶液を１０分
間にわたって滴加した。２時間撹拌を続け、フラスコを
冷蔵庫中に３日間保存した。内容物を氷冷水（５ｍ１２
）及びエーテル（２＋ＩＩＱ）の混合物中に注加した。
エーテル層を分離し、−度ＫＨ，ＰＯ，水溶液で洗浄し
た。水溶液を一緒にして冷却し１．２０°Ｃを超えない
温度で３０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ７に調節した。炉液を
塩基性とし、塩化メチレンで徹底的に抽出した。抽出物
を一緒にして一度食塩水で洗い、無水炭酸カリウム上で
乾燥した。乾燥剤を炉別し、炉液を濃縮すると０．９１
ｇの標題化合物が得られた。
た。水溶液を一緒にして冷却し１．２０°Ｃを超えない
温度で３０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ７に調節した。炉液を
塩基性とし、塩化メチレンで徹底的に抽出した。抽出物
を一緒にして一度食塩水で洗い、無水炭酸カリウム上で
乾燥した。乾燥剤を炉別し、炉液を濃縮すると０．９１
ｇの標題化合物が得られた。
実施例１２ａの生成物を溶剤（例えばトルエン、キシレ
ン）中で１１０−１５０℃に加熱すると標題化合物が得
られる。
ン）中で１１０−１５０℃に加熱すると標題化合物が得
られる。
１−（１−メチルピロール−２−イルメチル）−２−ピ
ペリドンの代わりに実施例１２ｂの生成、物を用いて実
施例１ｂの方法を繰り返すと、標題生成物が得られる。
ペリドンの代わりに実施例１２ｂの生成、物を用いて実
施例１ｂの方法を繰り返すと、標題生成物が得られる。
本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。
１、下記式（Ｉ）：
但し ＸはＯ又はＮＲ”であり；
Ａｌｋは直鎖状又は分校状２価アルキルであり；
Ｒ’は置換基を有し又は有しない芳香族環であり；及び
Ｒ２ハ水素、アルキル、フェニルアルキル、フェニル環
上に置換されたフェニルアルキル又は置換されたフェニ
ルである； のマンニッヒ塩基及び製薬学的に許容し得るその酸付加
塩。
上に置換されたフェニルアルキル又は置換されたフェニ
ルである； のマンニッヒ塩基及び製薬学的に許容し得るその酸付加
塩。
２、Ｒ１が置換基を有し又は有しないフェニル環である
か、又はｌ、２又は３個の酸素、硫黄又は窒素原子を有
する５ないしＩＯ員の置換基を有し又は有しない芳香族
複素環系である上記ｌに記載のマンニッヒ塩基。
か、又はｌ、２又は３個の酸素、硫黄又は窒素原子を有
する５ないしＩＯ員の置換基を有し又は有しない芳香族
複素環系である上記ｌに記載のマンニッヒ塩基。
３、該フェニル環又はＲ１の芳香族複素環上の該置換基
が夫々独立に ａ）炭素的１ないし６個のアルコキシ；ｂ）炭素的１な
いし６個のアルキルチオ；Ｃ）ハロ； ｄ）炭素的１ないし６個のアルキル； ｅ）炭素的１ないし６個のハロアルキル；ｆ） ヒドロ
キシ； ｇ）炭素的１ないし６個のヒドロキシアルキル；ｈ）炭
素的２ないし６個のアルカノイル；１）炭素的２ないし
６個のアルカノイルオキシ；ｊ） シアノ； ｋ）フェノキシ又は（置換されたフェニル）オキシであ
り、置換基は炭素的１ないし６個のアルキル、ハロ、炭
素的１ないし６個のアルコキシ又はＣＦ、； ｌ）ニトロ； ｍ） アミノ； ｎ）炭素的１ないし６個のアルキルアミノ；０）各アル
キルが炭素的１ないし６個のジアルキルアミノ： ｐ）炭素的２ないし８個のアルカノイルアミノ；ｑ）式
Ｒ”ＳＯ，ＮＲ’ ここでＲ３はフェニル又は炭素的１ないし６個のアルキ
ル、ハロ、炭素的２ないし６個のアルコキシ又はＣＦ、
の一種又は多種により独立に置換されたフェニルであり
、Ｒ４は水素又は炭素的１ないし６個のアルキルである
、 のスルホンアミド； ｒ）炭素的３ないし６個のシクロアルキル；又はＳ）炭
素的３ないし６個のシクロア°ルキルオキシの中の一種
又は多種である上記２に記載のマンニッヒ塩基。
が夫々独立に ａ）炭素的１ないし６個のアルコキシ；ｂ）炭素的１な
いし６個のアルキルチオ；Ｃ）ハロ； ｄ）炭素的１ないし６個のアルキル； ｅ）炭素的１ないし６個のハロアルキル；ｆ） ヒドロ
キシ； ｇ）炭素的１ないし６個のヒドロキシアルキル；ｈ）炭
素的２ないし６個のアルカノイル；１）炭素的２ないし
６個のアルカノイルオキシ；ｊ） シアノ； ｋ）フェノキシ又は（置換されたフェニル）オキシであ
り、置換基は炭素的１ないし６個のアルキル、ハロ、炭
素的１ないし６個のアルコキシ又はＣＦ、； ｌ）ニトロ； ｍ） アミノ； ｎ）炭素的１ないし６個のアルキルアミノ；０）各アル
キルが炭素的１ないし６個のジアルキルアミノ： ｐ）炭素的２ないし８個のアルカノイルアミノ；ｑ）式
Ｒ”ＳＯ，ＮＲ’ ここでＲ３はフェニル又は炭素的１ないし６個のアルキ
ル、ハロ、炭素的２ないし６個のアルコキシ又はＣＦ、
の一種又は多種により独立に置換されたフェニルであり
、Ｒ４は水素又は炭素的１ないし６個のアルキルである
、 のスルホンアミド； ｒ）炭素的３ないし６個のシクロアルキル；又はＳ）炭
素的３ないし６個のシクロア°ルキルオキシの中の一種
又は多種である上記２に記載のマンニッヒ塩基。
４、Ｒ１が置換基を有し又は有しないフェニル環である
上記ｌに記載のマンニッヒ塩基。
上記ｌに記載のマンニッヒ塩基。
５、Ｒ”が水素、炭素的１ないし６個のアルキル４、ア
ルキル基が炭素的ｌないし６個のフェニルアルキル、フ
ェニル又はフェニル環が炭素的１ないし６個のアルキル
、炭素的１ないし６個のアルコキシ、ハロ又はＣＦ、か
ら独立に選択された一種又は多種の置換基、で置換され
ているフェニルアルキル又はフェニルである上記ｌに記
載のマンニッヒ塩基。
ルキル基が炭素的ｌないし６個のフェニルアルキル、フ
ェニル又はフェニル環が炭素的１ないし６個のアルキル
、炭素的１ないし６個のアルコキシ、ハロ又はＣＦ、か
ら独立に選択された一種又は多種の置換基、で置換され
ているフェニルアルキル又はフェニルである上記ｌに記
載のマンニッヒ塩基。
６、Ｒ２が炭素的１ないし６個のアルキルである上記ｌ
に記載のマンニッヒ塩基。
に記載のマンニッヒ塩基。
７．Ｒ’がオルトの位置にモノ置換されｔ；フェニル環
である上記ｌに記載のマンニッヒ塩基。
である上記ｌに記載のマンニッヒ塩基。
Ｂ、Ｈｒが七ノーアルコキシ置換されたフェニルであり
、且つ該アルコキシ基がオルト位置に置換されている上
記ｌに記載のマンニッヒ塩基。
、且つ該アルコキシ基がオルト位置に置換されている上
記ｌに記載のマンニッヒ塩基。
９、該アルコキシ基がオルト位置に置換されている上記
８に記載のマンニッヒ塩基。
８に記載のマンニッヒ塩基。
１０、Ａｌｋが炭素約１ないし８の直鎖状又は分枝鎖状
の二価のアルキルである上記ｌに記載のマ、ンニッヒ塩
基。
の二価のアルキルである上記ｌに記載のマ、ンニッヒ塩
基。
１１、ＸがＮＲ”であり；
Ｒ１が置換されｔ；フェニル環であり；及びＲ２がアル
キルである、 上記ｌに記載のマンニッヒ塩基。
キルである、 上記ｌに記載のマンニッヒ塩基。
１２、ＸがＮＲ”である上記ｌに記載のマンニッヒ塩基
。
。
１３、該塩基が
１− ［［１−メチル−５−［［４−［２−（１−メチ
ルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］
−ＩＨ−ピロール−２−イルコメチル１−２−ピペリジ
ノン； １−［［１−メチル−５−［［４−［２−（１−メチル
エチル）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］−Ｉ
Ｈ−ピロール−２−イル１メチル］−２−ピペリジノン
； １− ［［５−［［４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル］メチル］−ｌメチル−ＩＨ−ピロール
−２−イル］メチル］−２−ピペリジノン；１−［［１
−メチル−５−［［４−（３−二トロフェニル）−１−
ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］
メチル］−２−ピペリジノン：１− ［［５−［［４−
（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］
−１−メチル−ＩＨ−ピロール−２−イル］メチル］−
２−ピペリジノン；１− ［［５−［［４−［２−（１
−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メ
チル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−２−ピ
ペリジノン；１− ［［５−［［４−（２−エチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル］メチル］−メチル−ＩＨ−
ピロール−２−イル］メチル］−２−ピペリジノン：１
−［［１−メチル−５−［［４−［２−（１−メチルプ
ロポキシフェニル］−１−ピペラジニル］メチル］−Ｉ
Ｈ−ピロール−２−イルコメチル１−２−ピペリジノン
： １− ［［５−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−メチル
−１Ｈ−ピロール−２−イル１メチル］−２−ピペリジ
ノン； １−［［１−メチル−５−［［４−［２−（メトキシ）
フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル］エチル］−２−ピペリジノン；１−［
［１−メチル−５−［［４−［２−（１−メチルエトキ
シ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル１−ＩＨ−
ピロール−２−イル］エチル］−２−ピペリジノン； １−［１−［１−メチル−５−［［４−［２−’（１−
メチルエトキシ）フェニル１−１−ピペラジニル］メチ
ル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］エチル１−２−ピペ
リジノン 又は製薬学的に許容し得るそれらの酸付加塩である上記
ｌに記載のマンニッヒ塩基。
ルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］
−ＩＨ−ピロール−２−イルコメチル１−２−ピペリジ
ノン； １−［［１−メチル−５−［［４−［２−（１−メチル
エチル）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］−Ｉ
Ｈ−ピロール−２−イル１メチル］−２−ピペリジノン
； １− ［［５−［［４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル］メチル］−ｌメチル−ＩＨ−ピロール
−２−イル］メチル］−２−ピペリジノン；１−［［１
−メチル−５−［［４−（３−二トロフェニル）−１−
ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］
メチル］−２−ピペリジノン：１− ［［５−［［４−
（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］
−１−メチル−ＩＨ−ピロール−２−イル］メチル］−
２−ピペリジノン；１− ［［５−［［４−［２−（１
−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メ
チル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−２−ピ
ペリジノン；１− ［［５−［［４−（２−エチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル］メチル］−メチル−ＩＨ−
ピロール−２−イル］メチル］−２−ピペリジノン：１
−［［１−メチル−５−［［４−［２−（１−メチルプ
ロポキシフェニル］−１−ピペラジニル］メチル］−Ｉ
Ｈ−ピロール−２−イルコメチル１−２−ピペリジノン
： １− ［［５−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−メチル
−１Ｈ−ピロール−２−イル１メチル］−２−ピペリジ
ノン； １−［［１−メチル−５−［［４−［２−（メトキシ）
フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル］エチル］−２−ピペリジノン；１−［
［１−メチル−５−［［４−［２−（１−メチルエトキ
シ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル１−ＩＨ−
ピロール−２−イル］エチル］−２−ピペリジノン； １−［１−［１−メチル−５−［［４−［２−’（１−
メチルエトキシ）フェニル１−１−ピペラジニル］メチ
ル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］エチル１−２−ピペ
リジノン 又は製薬学的に許容し得るそれらの酸付加塩である上記
ｌに記載のマンニッヒ塩基。
１４、該塩基が１−［［１−メチル−５−［［４−［２
−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニ
ル］メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル１メチル１−
２−ピペリジノン又は製薬学的に許容されるそれらの塩
である上記ｌに記載のマンニッヒ塩基。
−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニ
ル］メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル１メチル１−
２−ピペリジノン又は製薬学的に許容されるそれらの塩
である上記ｌに記載のマンニッヒ塩基。
１５、該塩基が製薬学的に許容し得るｌ−［［１−メチ
ル−５−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニ
ル］−１−ピペラジニル１メチル］−１Ｈ−ピロール−
２−イル］メチル］−２−ピペリジノンの塩である上記
ｌに記載のマンニッヒ塩基。
ル−５−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニ
ル］−１−ピペラジニル１メチル］−１Ｈ−ピロール−
２−イル］メチル］−２−ピペリジノンの塩である上記
ｌに記載のマンニッヒ塩基。
１６、Ｒ’が置換基を有しない又は有するフェニル環で
あるか又は下記： １．３−ベンゾジオキソリル、 ピリジニル、 ピリミジル、 キノリル、 イソキノリル、 １．２−ベンズイソチアゾリル、 １．２−ベンズイソオキサシリル、 インドリル、 チオフェニル、 ７ラニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、又は トリアゾリル からなる群から選択された置換基を有し又は有しない芳
香族複素環系であり、及び該フェニル環又はＲ１の芳香
族複素環上の該置換基が夫々独立にａ）炭素的１ないし
６個のアルコキシ；ｂ）炭素的１ないし６個のアルキル
チオ；Ｃ）ハロ； ｄ）炭素的１ないし６個のアルキル： ｅ）炭素的１ないし６個のハロアルキル；ｆ） ヒドロ
キシ； ｇ）炭素的１ないし６個のヒドロキシアルキル；ｈ）炭
素的２ないし６個のアルカノイル；ｌ）炭素的２ないし
６個のアルカノイルオキシ：ｊ） シアノ： ｋ）フェノキシ又は（置換されたフェニル）オキシであ
り、置換基は炭素的１ないし６個のアルキル、ハロ、炭
素的ｌないし６個のアルコキシ又はＣＦ、； ｌ）ニトロ； ｍ）アミノ； ｎ）炭素的１ないし６個のアルキルアミノ；０）各アル
キルが炭素的１ないし６個のジアルキルアミノ； ｐ）炭素的２ないし８個のアルカノイルアミノ；ｑ）式
Ｒ３５Ｏ２ＮＲ’ ここでＲ３はフェニル又は炭素的１ないし６個のアルキ
ル、ハロ、炭素的２ないし６個のアルコキシもしくはＣ
Ｆ、の一種又は多種により独立に置換されたフェニルで
あり、Ｒ４は水素又は炭素的１ないし６個のアルキルで
ある、 のスルホンアミド； ｒ）炭素的３ないし６個のシクロアルキル；又はＳ）炭
素的３ないし６個のシクロアルキルオキシの中の一種又
は多種である上記ｌに記載のマンニッヒ塩基。
あるか又は下記： １．３−ベンゾジオキソリル、 ピリジニル、 ピリミジル、 キノリル、 イソキノリル、 １．２−ベンズイソチアゾリル、 １．２−ベンズイソオキサシリル、 インドリル、 チオフェニル、 ７ラニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、又は トリアゾリル からなる群から選択された置換基を有し又は有しない芳
香族複素環系であり、及び該フェニル環又はＲ１の芳香
族複素環上の該置換基が夫々独立にａ）炭素的１ないし
６個のアルコキシ；ｂ）炭素的１ないし６個のアルキル
チオ；Ｃ）ハロ； ｄ）炭素的１ないし６個のアルキル： ｅ）炭素的１ないし６個のハロアルキル；ｆ） ヒドロ
キシ； ｇ）炭素的１ないし６個のヒドロキシアルキル；ｈ）炭
素的２ないし６個のアルカノイル；ｌ）炭素的２ないし
６個のアルカノイルオキシ：ｊ） シアノ： ｋ）フェノキシ又は（置換されたフェニル）オキシであ
り、置換基は炭素的１ないし６個のアルキル、ハロ、炭
素的ｌないし６個のアルコキシ又はＣＦ、； ｌ）ニトロ； ｍ）アミノ； ｎ）炭素的１ないし６個のアルキルアミノ；０）各アル
キルが炭素的１ないし６個のジアルキルアミノ； ｐ）炭素的２ないし８個のアルカノイルアミノ；ｑ）式
Ｒ３５Ｏ２ＮＲ’ ここでＲ３はフェニル又は炭素的１ないし６個のアルキ
ル、ハロ、炭素的２ないし６個のアルコキシもしくはＣ
Ｆ、の一種又は多種により独立に置換されたフェニルで
あり、Ｒ４は水素又は炭素的１ないし６個のアルキルで
ある、 のスルホンアミド； ｒ）炭素的３ないし６個のシクロアルキル；又はＳ）炭
素的３ないし６個のシクロアルキルオキシの中の一種又
は多種である上記ｌに記載のマンニッヒ塩基。
１７、該芳香族複素環系が１又は２個の酸素、硫黄又は
窒素原子を有する上記２に記載のマンニッヒ塩基。
窒素原子を有する上記２に記載のマンニッヒ塩基。
１８、該芳香族複素環系が１個の酸素、硫黄又は窒素原
子を有する上記１７に記載のマンニッヒ塩基。
子を有する上記１７に記載のマンニッヒ塩基。
１９、該フェニル環又はＲ１の芳香族複素環上の置換が
上記１６項記載のａ）ないしＳ）群の一つによる単独置
換である上記１６に記載のマンニッヒ塩基。
上記１６項記載のａ）ないしＳ）群の一つによる単独置
換である上記１６に記載のマンニッヒ塩基。
２０、下記式（Ｉａ）：
但し Ｘは０又はＮＲ”であり；
Ｒ１は置換基を有し又は有しない芳香族環であり；及び
Ｒ２は水素、アルキル、フェニルアルキル、フェニル、
フェニル環上にＲ換すＦｌ、たフェニルアルキル又は置
換されたフェニルである； のマンニッヒ塩基及び製薬学的に許容し得るその酸付加
塩。
フェニル環上にＲ換すＦｌ、たフェニルアルキル又は置
換されたフェニルである； のマンニッヒ塩基及び製薬学的に許容し得るその酸付加
塩。
２１、製薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と併用され
た上記ｌに記載のマンニッヒ塩基を含有して成る製薬学
的組成物。
た上記ｌに記載のマンニッヒ塩基を含有して成る製薬学
的組成物。
２２、上記２１に記載の製薬学的組成物を、その必要時
に哺乳類に投与することから成る精神分裂病の治療方法
。
に哺乳類に投与することから成る精神分裂病の治療方法
。
２３、下記式（■）：
但し Ｘは０又はＮＲ”であり；
Ａｌｋは直鎖状又は分枝状の二価のアルキルであり；
Ｒ２は水素、アルキル、フェニルアルキル、フェニル、
フェニル環上に置換すれたフェニルアルキル又は置換さ
れたフェニルである： の化合物。
フェニル環上に置換すれたフェニルアルキル又は置換さ
れたフェニルである： の化合物。
２４、該化合物が１−（１−メチルピロール−２−イル
メチル）−２−ピペリジノンである上記２３に記載の化
合物。
メチル）−２−ピペリジノンである上記２３に記載の化
合物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）下記式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 但しＸはＯ又はＮＲ＾２であり； Ａｌｋは直鎖状又は分枝状２価アルキルであり； Ｒ＾１は置換基を有し又は有しない芳香族環であり；及
び Ｒ＾２は水素、アルキル、フェニルアルキル、フェニル
環上に置換されたフェニルアルキ ル又は置換されたフェニルである、 のマンニッヒ塩基及び製薬学的に許容し得るその酸付加
塩。 ２）下記式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 但しＸはＯ又はＮＲ＾２であり； Ｒ＾１は置換基を有し又は有しない芳香族環であり；及
び Ｒ＾２は水素、アルキル、フェニルアルキル、フェニル
、フェニル環上に置換されたフェ ニルアルキル又は置換されたフェニルであ る、 のマンニッヒ塩基及び製薬学的に許容し得るその酸付加
塩。 ３）製薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と併用された
特許請求の範囲１項記載のマンニッヒ塩基を含有して成
る製薬学的組成物。 ４）特許請求の範囲３項記載の製薬学的組成物を、その
必用時に哺乳類に投与することから成る精神分裂病の治
療方法。 ５）下記式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 但しＸはＯ又はＮＲ＾２であり； Ａｌｋは直鎖状又は分枝状の二価のアルキルであり； Ｒ＾２は水素、アルキル、フェニルアルキル、フェニル
、フェニル環上に置換されたフェ ニルアルキル又は置換されたフェニルであ る； の化合物。
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