JPH07500595A - アザスピラン類を用いる高脂血症の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アザスピラン類を用いる高脂血症の治療方法本発明は、高脂血症の治療に有効量 の置換アザスピランを高脂血症の治療を要する哺乳動物（ヒトを含む）に投与す ることを特徴とする、かかる哺乳動物における高脂血症の治療方法に関する。

発明の背景 バジ＋　−（Ｂａｄｇｅｒ）らの、１９９１年６月７日付は米国特許出願第０７ ／７１２．３２５号（バジャー１）は、式。

［式中、ｍは１または２；Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素または直 鎖状または分枝鎖状アルキルから選ばれる（ただし、Ｒ１およびＲ２が含有する 全炭素数は一緒になって４〜１０である）、またはＲ１およびＲ２は一緒になっ て３〜７個の炭素原子を含有する環式アルキル基を形成する；Ａは不存在または Ｃ，−Ｃ，アルキルとして存在する：およびＲ３はへテロ環式またはへテロ二環 式環であり、上記へテロ環式またはへテロ二環式環はそれにより、１０個以下の 炭素原子および式：　＞ＮＲ’　（式中、Ｒ４は不存在または水素または１〜３ 個の炭素原子を含有する直鎮状アルキルとして存在する）で表される１〜３個の へテロ原子を含有する］またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物 を開示する。

バジャー（１）は、式（１）で表される化合物を抗高脂血症剤として開示または 特許請求していない。

発明の概要 本発明は、式 ［式中、 ｍは１または２： Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素または直鎮状または分枝鎖状アルキ ルから選ばれる（ただし、Ｒ１およびＲ２が含有する全炭素数は一緒になって４ 〜１０である）、またはＲ１およびＲ２は一緒になって３〜７個の炭素原子を含 有する環式アルキル基を形成する。

Ａは不存在またはＣ＋　Ｃ＋アルキルとして存在する。およびＲ３はへテロ環式 またはへテロ二環式環であり、上記へテロ環式またはへテロ二環式環はそれによ り、１０個以下の炭素原子および式：＞ＮＲ’　（式中、Ｒ４は不存在、または 水素または１〜３個の炭素原子を含有する直鎖状アルキルとして存在する）で表 される１〜３のへテロ原子を含有する］またはその医薬上許容される塩、水和物 または溶媒相物の高脂血症治療のｔ：めの有効量を、高脂血症の治療を要する哺 乳動物（ヒトを含む）に投与することを特徴とする、かかる哺乳動物における高 脂血症の治療方法に関する。

発明の詳細な説 明細書および請求の範囲で用いる「高脂血症」なる語は、血中に異常に高値の脂 質が存在することを意味する。

ここで用いる「抗高脂血症」なる語は、過剰の脂質濃度を望ましい値に低下させ ることを！味する。

本発明の方法により治療される高値の脂質のうち好ましい脂質は、コレステロー ル、トリグリセリドおよび低密度リポタンパク質である。

式（１）で表される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和 物および製剤は、１９９１年６月７日付は米国特許出願第０７／７１２．３２５ 号に開示されており、その全開示は出典明示により本明細書の一部とする。

本発明の化合物は、以下に記載し、また実施例で例示する方法により製造する。

試薬、保護基および該分子の官能性は、提案される化学変換と一致しなければな らない。該合成中の工程は、官能基および保護基に適合しなければならない。

式（Ｔ）の化合物は、スキーム■に記載のとおり製造する。スキーム■中、Ｒ１ ゜Ｒ２、Ｒ３およびＡは式■と同意義を有し、Ｒ３の定義はさらに保護基、好ま しくはベンジル保護基を含み、これらの保護基は解離して式（１）と同！！義の Ｒ３の置換基となるか、または解離しさらに反応して式（１）と同意義のＲ３の 置換基となる。

スキームＩ （Ｊｌ） 式■は式（１）の化合物の生成を示す。出発物質である酸無水物化合物は公知で あり、入手可能な前駆体から公知方法により合成する。スキーム１に従い、酸無 水物化合物（ａ）の溶液および置換−扱アミン化合物を適当な有機溶媒、好まし くはキルンまたはトルエンに加え、反応混合物を得る。絶えず水を除きながらこ の反応混合物を還流温度で攪拌し、蒸発させて式（ｂ）の化合物を得る。

式（Ｃ）の化合物は、適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に 溶解した式（ｂ）の化合物に、適当な還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリ チウムを加えることにより製造する。

医薬上許容される塩およびその製造は当業者によく知られている。式（１）で表 される塩基性化合物のための好ましい医薬上許容される塩は、塩酸塩、クエン酸 塩、マレイン酸塩、乳酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩を包含するが、これら′ に限定されるものではない。

式（１）で表される化合物は、水和物または溶媒和物を形成していてもよい。

電荷を有する化合物が、水と凍結乾燥した場合に水和種を形成すること、または 適当な有機溶媒と溶液中で濃縮した場合に溶媒和種を形成することは当業者に公 知である。

本発明で用いる式（１）の化合物は、好才しくは、Ｒ１およびＲ２がプロピル、 ｍが１、八が不存在、およびＲ３が４−ピペリノンであるもの、すなわち、８． ８−ノブロビルー２−アザスピロ［４５］デカン−２−（４−ピペリジン）であ る。

本発明は、式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩または水和物または 溶媒和物を、高脂血症の治療を要する哺乳動物（ヒトを含む）における高脂血症 の治療に有用であるとして開示する。

本発明の高脂血症の治療方法は、そのための有効量の式（１）の化合物を、投与 を要する哺乳動物（ヒトを含む）に投与することよりなる。

式（＋）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物または溶媒和物（ すなわち有効成分）の抗高脂血症に有効な量は、過剰な脂質値により増悪された または発生した、哺乳動物（ヒトを含む）におけるあらゆる磨管を予防的または 治療的に治療するのに有用である。これらの病態は、高脂血症症候群、アテロー ム性動脈硬化症およびトランスプラント（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ　：移植）細動 脈硬化症を包含する。アテローム性動脈硬化症の磨管が特に好ましい。

本発明は、式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物ま たは溶媒和物の、高脂血症の治療のための有効量を、高脂血症の治療を要する哺 乳動物（ｈトを含む）に投与することを特徴とする、がかる哺乳動物における高 脂血症の治療方法に関する。式（１）で表される化合物またはその医薬上許容さ れる塩、水和物または溶媒和物は、式（１）で表される化合物またはその医薬上 許容される塩、水和物または溶媒和物を公知技術（例えば、バジャー（＋）、１ ９９１年６月７日付は米国特許出願第０７／７１２．３２５号に記載のもの）に 従い通常の医薬上許容される担体または希釈剤と一緒にすることにより製造され る通常の列形で、かかる哺乳動物（ヒトを含む）に投与することができる。

医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特徴は、−緒にする有効成分の 量、投与経路および他のよく知られた変数により決まると、当業者は認識するで あろう。式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和 物は、抗高脂血症的行為を要する哺乳動物（ヒトを含む）に、脂質濃度を望まし い値に低下させるのに十分な量投与される。

式（１）の化合物の投与経路は重要ではないが、普通、経口または非経口、好ま しくは経口である。ここで用いる非経口なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、鼻内 、直腸内、経皮、膣内または腹腔内投与を包含する。非経口投与の皮下および筋 肉内形態が一般に好ましい。−日投与量は、好ましくは約０　、０１　ｍｇ／ｋ ｇ全体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ全体重、最も好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ ｍｇ／ｋｇである。

−日経口投与量は、好ましくは約０．０１　ｍｇ／ｋｇ全体重〜約Ｉ　ＱＩＩｇ ／ｋｇ全体重である。

好ましくは、各非経口投与単位は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの量の有効成分 を含有する。好ましくは、各経口投与単位は、約ｏＩＩＩｇ〜約１００１ｇの量 の有効成分を含有する。

経口的に投与された場合に活性である式（１）の化合物は、液剤、例えば、ンロ ノプ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびトローチ剤として配合する ことができる。

液体製剤は、−較に、懸濁化剤、保存剤、香味料または着色剤と、適当な液体担 体、例えばエタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコー ル、油類、または水中の該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液 よりなる。

錠剤の形態の組成物は、固体製剤の製造に通常使用するいずれかの適当な医薬担 体を用いて製造することができる。かかる担体としては、例えば、ステアリン酸 マグネシウム、デンプン、乳糖、白糖およびセルロースが挙げられる。

カプセル剤の形態の組成物は、通常のカルセル化方法により製造することができ る。例えば、標準的な担体を用いて、有効成分を含有するベレットを調製し、硬 セラチンカプセルに充填することができる。あるいは、いずれかの適当な医薬担 体、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油類を用いて分散液または 懸濁液を調製し、ついでこの分散液または懸濁液を軟ゼラチンカプセルに充填す ることができる。

有効成分を単独で投与することも可能であるが、医薬製剤として投与することが 好ましい。

式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物または溶媒和物の 個々の投与の最適量および間隔は、治療する状態の性質および程度、投与の形態 、経路および部位、および治療する個々の吏者により決定され、かかる最適条件 は通常の技術により決定できると当業者は認識するであろう。また、最適な治療 法、すなわち、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物ま たは溶媒和物の１日当たりの投与数および治療の持続は、治療決定試験の通常の 方法により当業者が確かめることができると当業者は理解するであろう。

さらに、本発明の化合物は、さらに池の有効成分、例えば、アンルＣｏＡ・コレ ステロールアンルトランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダク ターゼ阻害剤および胆汁酸セフェストラント（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）のよ うな上昇した脂質値の治療のための他の化合物と併用投与することができる。

さらに詳記しなくても、当業者であれば、上記により、本発明をその最大限度ま で利用することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、単なる例 示に過ぎず、本発明の範囲をいずれの方法においても限定するものではないと理 解すべきである。

■７合成実施例 以下の実施例において、温度は摂氏度（℃）で表す。

４．４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物、４．４ −ジエチルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物、４．４−ジプロ ピルシクロヘキサン−１，１−０酢酸無水物、および４．４−ジエチルフク０ヘ キサン−１，１−二酢酸無水物は、米国特許第４，９６３．５５７号に記載のと おりに合成した。４−アミノ−１−ベンジルピペリジン、水素化アルミニウムリ チウムおよびトロビノンをアルドリッチ・ケミカル・コーポレーノＢン（＾１ｄ ｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）（ミルウォーキー、ライスコンシン） から購入した。３Ｒ−ピロリジンおよび３Ｓ−ピロリジンをＣＴＣオーガニノク ス（Ｏｒｇａｎｉｃｓ）（アトノンタ、ノヨージア）から購入した。

実施例１ ２−〔４−ピペリノニル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］− デヵンニ塩酸塩 （ｉ）　２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８，８−ジプロピル−２ −アザスピロ［４，５］−デカン−１，３−デカン４．４−ジプロピルシクロヘ キサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物（１モル当量）のキンジン溶液に、４ −アミノ−１−ベンジルピペリジン（１モル当量）を加えた。ゾーン・ソユター ク・トラップを用い、該トラップに１当量の水が集まるまで該反応混合物を還流 温度で加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して白色固体を 得た。該粗製イミドを過剰の酢酸エチルに溶解し、ついで飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で２回洗浄して、生成物からいずれかの残留酸−アミドを除去した。該 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望のイミドを白色固体と して得た。融点１４８〜１４９℃：収率９０〜９５％０ （ｉｉ）　２−［４−（Ｎ−ベンノル）ピペリジニル］−８，８−ジプロピル− ２−アザスピロ［４５〕−デカン テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（３２モル当量）の混合物 に、２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８，８−ジプロピル−２−ア ザスピロ［４，５１−デカン−１，３−ジオン（１モル当量）のテトラヒドロフ ラン溶液を滴下した。滴下終了後、該反応混合物を２〜６時間攪拌した。過剰の 該水素化物を硫酸ナトリウム１０水和物でクエンチし、得られた混合物を濾過し 、該濾液を濃縮して所望のジアミンを粘性の無色油状物として得た。該油状物は 、さらに精製することなく直接使用した。収率９０〜９５％。

（ｆｔｉ）　２　（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ ［４，５］−デカン ２−［４−（Ｎ−ベンノル）ピペリジニル］−８，８−ジプロピル−２−アザス ピロ［４，５］−デカン（１モル当量）を、７．５％ギ酸（メタノール溶液）中 の１０％パラジウム炭素（０，１モル当量）の懸濁液に加えた。パール水素化装 置中、水素の取り込みが止まるまで（４８〜９６時間）、該反応混合物を５Ｑｐ ｓｉ水素圧で室温にて水素化した。セライト濾過により該触媒を除去し、該濾液 を減圧下でｍｔｉａシた。該残渣を水に溶解し、ついで１０％ＮａＯＨで塩基性 化した。得られた水性エマルションをエチルエーテルで抽出した。該有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して脱ベンジルジアミン生成物を無色油状 物として得た。

収率９０〜９５％。

（ｉｖ）　２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［ ４５］−デカンニ塩酸塩 ２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５コー プカンを最小量の無水エタノールに溶解し、塩酸の冷エタノール溶液に加えた。

大容量のエーテルの添加により白色の沈殿物が生成し、これを濾過により単離し た。

該白色固体をエタノールまたはメタノールから再結晶した。融点２９８〜３００ ℃、収率８５〜９０％。

実施例２ ２−　（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザス ピロ−［４５］−デカンニ塩酸塩 （ｉ）　２−　（４−（Ｎ−メチル）ピペリノニル）−８，８−ノブロゴルー２ −アザスピロ［４，５］−デカン ２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］− デカン（１モル当量、実施例１　（ｉｉｉ）に従い製造）のアセトニトリル溶液 に、３７％水性ホルムアルデヒド（５モル当量）およびナトリウムンアノボロヒ ドリド（１，６モル当量）を加えた。該反応混合物を室温で一夜攪拌した。２Ｎ 　ＫＯＨを加え、該反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出 物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色粘性油 状物を得た。、ＭｅＯＨ／酢酸エチル／ａ水酸化アンモニウム（７４／２４／１ ．５）を溶離液とし、て使用するシリカゲルクロマトグラフィーで該残渣を精製 した。該生成物を無色油状物として単離した。収率６０％。

（ｊｉ）　２−　（４Ｎ−メチル）ピペリノニル−８，８−ジプロピル−２−ア ザスピロ［４，５］−デカンニ塩酸塩 ２−（４−ピペリジニル）−８，８−ノプロビルー２−アザスピロ［４，５］− デカンの代わりに２’−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル−８，８−ノブロゴ ルー２−アザスピロ［４５］−デカンを使用し、実施例１　（ｉｖ）に従い、表 題化合物を製造した。融点３３２〜３３４℃。

実施例３ ２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジエチル−２−アザスピロ［４，５］−デ カンニ塩酸塩 ４．４−ジエチルフクロヘキサン−１−カルボキノ−１−酢酸無水物の代わりに ４．４−ノプロピルノクロヘキサンー１〜カルボキシー１−酢酸無水物を使用し 、実施例Ｈｉ−ｉｖ）に従い、表題化合物を製造した。融点３３１〜３３２℃。

実施例４ ２−　（２−（４−イミダゾリル）エチル）　−８，８−’）プロピル−２−ア ザスピロ［４，５コデカンニ塩酸塩 （ｉ）　２−　（２−（４−イミダゾリル）エチル）−８，８−ジプロピル−２ −アザスビロ［４，５１デカン ４−アミノ−１−ペン／ルビベリジンの代わりにヒスタミンを使用し実施例１（ １−ｉｉｊ）に従い表題化合物を製造した。

（ｉｉ）　２−　（２（４−イミダゾリル）エチル）−８，８−ンブロビルー２ −アザスピロ［４，５］デカンニ塩酸塩 ２−　（２−（４−イミダゾリル）エチル）−８，８−ジプロピル−２−アザス ピロ［４５］デカンを最小量のエタノールに溶解し、ＨＣＩ□＋／ＥｔｏＨ溶液 を加えた。該二塩酸塩は沈殿しなかった。該溶液を１縮乾固し、６０６１５關で 一夜、真空オーブン中に入れ、所望の二塩酸塩を白色固体として得た。収率７２ ％、融点２５８〜２６２℃。

実施例５ ２−　（３Ｒ−ピロリ／ニル）−８，８−′）プロピル−２−アザスピロ［４， ５］デカンニマレイン酸塩 （ｉ）２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４ ゜５］デカン−１，３−ジオン ４．４−ジブロピルンクロヘキサンー１−カルボキシ−１−酢酸無水物（１モル 当量）のキンジン溶液に、３Ｒ−アミノピロリジン（１モル当量）を加えた。

ゾーン・ノユターク・トラップにより、該トラップに］当量の水が集まるまで該 反応混合物を還流温度で加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃 縮して粘性の暗褐色油状物を得た。該粗生成物をメタノールに溶解し、マレイン 酸（１モル当量）を含有するメタノール溶液を加えた。揮発性物を該生成物−マ レアート溶液から減圧下て除去して暗褐色固体を得た。該固体をジクロロメタン ／酢酸エチルから再結晶して、純粋プＪ塩を白色結晶性固体として得た。該生成 塩を最小量の水に溶解し、得られた溶液を１Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化し、 酢酸エチルで抽出した。該エーテル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、濃縮して所望のイミドを粘性油状物として得た。収率７０〜７５％。

（ｉｉ）２−（３Ｒ−ピロリノニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［ ４゜５コデカン エチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウム（３，２モル当量）の混合物に 、２−　（３Ｒ−ピロリノニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４， ５］デカン−１，３−ジオン（１モル当量）のエチルエーテル溶液を滴下した。

滴下終了後、該反応混合物を２〜６時間攪拌した。過剰の該水素化物を硫酸ナト リウム１０水和物でクエンチし、得られた混合物を濾過し、該濾液を減圧下で濃 縮して該ジアミンを粘性の無色油状物として博た。収率８０〜８５％。

（ｉｉｉ）　２−　（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザス ピロ［４゜５］デカンジマレアート ２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］ デカンをメタノールに溶解し、マレイン酸（２モル当量）を含有するメタノール 溶液を加えた。溶媒容量を真空下で減少させた。酢酸エチル中１０％ヘキサン溶 液を、生成物−メタノール溶液に注意深（加えて、白色沈殿物を得、これを濾過 により単離した。該白色固体生成物はさらに精製する必要が全くなかった。融点 １６８．５〜１７０℃：収率７０〜８０℃。

実施例６ ２−（３Ｓ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］ デカンジマレアート ３Ｒ−アミノピロリジンに代わりに３８−アミノピロリジンを用いることにより 、実施例５（ｉ−ｉｉｉ）に従い表題化合物を製造した。融点１６９．５〜１７ ０゜５℃。

実施例７ ２−　（３’−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４， ５］デカンニ塩酸塩 （＋）２−（３°−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［ ４゜５］デカン−１，３−ジオン ４．４−ノプロビルンタロヘキサンー１−カルボキン−１−酢酸無水物（１モル 当量）のトルエン溶液に、３−アミノキヌクリジン（１モル当量）を加えた。

ゾーン・ンユターク・トラップを用い、集めた水の容量が不変となるまで（約５ 時間）、該反応混合物を攪拌しながら還流するまで加熱し、冷却した。該トルエ ンを減圧下で蒸発させ、該残渣を酢酸エチルおよびＩＮ水酸化ナトリウム溶液の 間で分配した。該有機層を分離し、水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、蒸発して２ −（３−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デ カン−１，３−ジオン（９４％）を黄色油状物として得、放置して固化した。こ れをさらに精製することなく使用した。

（ｉｉ）２−（３’−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ ［４゜５］デカン アルゴン下、０℃の水素化アルミニウムリチウム（３，５当量）の攪拌ＴＨＦ（ ８０ｍｌ）懸濁液に、２−（３°−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２ −アザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオン（１モル当量）のＴＨＦ溶液を ４５分かけて滴下した。該反応混合物を室１まで加温し、ついで−夜攪拌した。

硫酸ナトリウム１０水和物を分割してゆっくり加え、未反応のＬＡＨをクエンチ し、得られた、固体の懸濁液を濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させて残留無色油 状物を得た。

（ｉｉｔ）　２−（３°−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザス ピロ［４゜５コデカンニ塩酸塩 ２−（３°−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５ ］デカンを少容量のエタノールに溶解し、飽和塩化水素のエタノール溶液を加え た。

大容量のエーテルの添加により白色の沈殿物が生成し、これを濾過し、乾燥して 表題化合物を白色非晶質固体として得た（収率７０％）：融点２７７〜２７８℃ 。元素分析により、表題化合物は一水和物として単離されていることが示唆され た。

実施例８ ２−（３°−α−（８゛−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）　−８，８ −ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカンニ塩酸塩（ｉ）３−α−アミノ −８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン（３−ａ−アミノトロ パン） 活性炭素上パラジウム（１０％、２．０ｇ）を含有する、トロピノン（５，０ｇ ＞のエタノール溶液を０℃にてアンモニアで飽和し、ついでパール装置上、５０ ｐｓｉで２４時間水素化した。該反応混合物をセライト濾過し、減圧下で蒸発さ せた。

無色の残留油状物はさらに精製することな（使用した。

メタノール（５ｍｌ）中の上記アミン（０，５ｇ）を１ｍｌのフェニルイソチオ シアナートで処理した。３０分間攪拌しエーテルで粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ） 後、結晶性固体が沈殿し、これを濾過し、酢酸エチルから再結晶した。該チオウ レイドは１５６〜１５７℃で融解した（エイ・ストール（＾、　５ｔｏｌｌ）　 、イー・夕・ツカ−（Ｅ、　Ｔｕｃｋｅｒ）およびエイーエブノザー（＾、　Ｅ ｂｎｏｔｈｅｒ）　、Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｅｗ、＾Ｃｔａ３８゜５５９　（１９５ ５）およびニス・アーチャー（Ｓ、　Ａｒｃｈｅｒ）　、ティー・“アール・ル イス（Ｔ、　Ｒ，Ｌｅｖｉｓ）およびエム・ジエイ・ウンザー（Ｍ、　Ｊ、　Ｌ ｉｎ５ｅｒ）　、Ｊ、＾ｌ。

Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、７９．　４１９４　（１９５７）は、エンドチオウレイド の融点をそれぞれ１５３〜１５４℃および１６０〜１６１℃と報告している）。

（ｉｉ）　３−β−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オク タン（３β−アミノトロパン） トロピノンオキシムをナトリウム／アミルアルコール還元することにより製造し た（正確な手順についてはエム・ニス１ハトレイ（Ｍ、　Ｓ、　Ｈａｄｌｅｙ） およびエフ・ディー・キング（Ｆ、　Ｄ、　Ｋｉｎｇ）　、Ｕ、Ｓ、４．２７３ ．７７８）。

対応するβ−アミノトロパンチオウレイドは、１７８〜１７９℃で融解した（ア ール・ウィルスタトラー（Ｒ，Ｗｉｌｌｓｔａｔｌｅｒ）およびダブリユウ・モ ラー、Ｂｅｒ、　。

３１．１２０２　（１８９８）およびニス・アーサー（ｓ、＾ｒｔｈｅｒ）　、 ティー・アール・ルイス（Ｔ、　Ｒ，Ｌｅｖｉｓ）およびエム・ジエイ・ウンザ ー（Ｍ、　Ｊ、　Ｕｎｓｅｒ）　。

Ｊ、　Ａｓ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、７９．　４１９４　（１９５７）は、それ ぞれ１７１〜１７２℃および１７３〜１７５℃の融点を報告している）。

（ｉｉｉ）　２−　（３’−α−（８°−メチル−８°−アザビシクロ（３，２ ，１）オクタン）−８，８−ンブロビルー２−アザスピロ［４，５］デカンニ塩 酸塩３−アミノキヌクリジンの代わりに３β−アミノ−８−メチル−８−アザビ シクロ（３，２，１）オクタン（３β−アミノトロ／＜ン）を用り為、実施例７ （ｉ　−１ｉｉ）に従い表題化合物を製造した。実施例７　（ｉｉｉ）の記載と 同様にして該二塩酸塩を収率６０％で単離した。収率、白色非晶質固体として６ ０％；融点２３４〜２３５℃。元素分析によると、表題化合物は一塊酸塩として 単離されｔここと力（示唆される。

２−　（３’β−８°−メチル−８°−アザビシクロ（３，２，１）オクタン） −８゜８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカンニ塩酸塩３−α−アミ ノトロパンの代わりに３−β−アミノトロパンを使用して、実施例１（ｉ−ｉｖ ）に従い表題化合物を製造した。該二塩酸塩を白色非晶質固体として単離した。

融点２４５〜２４７℃。元素分析によると、表題化合物は一塩酸塩として単離さ れたことが示唆される。

実施例１０ ２−（４−ピペリジニル）−９，９−ジプロピル−３−アザスピロ［４，５］デ カンニ塩酸塩 ４．４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物の代わり に４．４−ジプロピルシクロヘキサン−１，１−０酢酸無水物を用いることによ り、実施例１（ｉ−ｉｖ）に従い表題化合物を製造する。

カプセル組成物 標準的な２個の硬ゼラチンカプセルに以下の表１に示す割合の酸分を充填するこ とにより、式（Ｉ）の化合物を投与するための経口剤形を製造する。

８．８−ジプロピル−２−アザスピロ［４５］デカン−２−２５ｍｇ（４−ピペ リジン）二塩酸塩 乳糖　５５ａ＋ｇ タルク　１６５ｇ ステアリン酸マグネシウム　４ｍｇ 実施例２ 注射非経口組成物 １０容量％のプロピレングリコール（水中）中、１５重量％の８，８−ジプロピ ル−２−アザスピロ［４５］デカン−２−（４−ピペリジン）二塩酸塩を攪拌す ることにより、式（１）の化合物を投与するための注射剤形を製造する。

実施例３ 錠剤組成物 以下の表ＩＩに示す白糖、硫酸カルシウム二水和物および式（１）の化合物を、 ］Ｏ％ゼラチン溶液と以下に示す割合で混合し、造粒する。湿顆粒をふるいにか け、乾燥し、該デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、ふるいにかけ、 圧縮して錠剤とする。

８．８−：、’プロピルー２−アザスピロ［４，５］デカン−２−２０ｆｆｉｇ （４−ピペリ′；７′）二塩酸塩 硫酸カルシウムニ水和物　３０ｍｇ 白糖　４ｍｇ ステアリン酸　０，５■ｇ 以上の記載および実施例は本発明およびその好ましい具体例を完全に記載するも のであるが、本発明は、以下の請求の範囲内にある個々の開示した具体例に限定 されないと理解される。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２２１／２ ０　７４３１−４Ｃ４０１１０４２０９７６０２−４Ｃ ２１１７６０２−４Ｃ ４０３１０６２０９７６０２−４Ｃ ４５１１０２７６０２−４Ｃ ４５３１０２７６０２−４Ｃ Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ｍは１または２： Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素または直鎖状または分枝鎖状アルキ ルから選ばれる（ただし、Ｒ１およびＲ２が含有する全炭素数は一緒になって４ 〜１０である）；またはＲ１およびＲ２は一緒になって３〜７個の炭素原子を含 有する環式アルキル基を形成する； Ａは不存在またはＣ１−Ｃ７アルキルとして存在する；およびＲ３はヘテロ環式 またはヘテロ二環式環であり、上記ヘテロ環式またはヘテロ二環式環はそれによ り、１０個以下の炭素原子および式：ＮＲ４（式中、Ｒ４は不存在、または水素 または１〜３個の炭素原子を含有する直鎖状アルキルとして存在する）で表され る１〜３個のヘテロ原子を含有する］で表される化合物またはその医薬上許容さ れる塩、水和物または溶媒和物の、高脂血症治療のための有効量を、高脂血症の 治療を要する哺乳動物（ヒトを含む）に投与することを特徴とする、かかる哺乳 動物における高脂血症の治療方法。 ２．該化合物が８，８−ジプロピル−２−アザスピロ〔４．５〕デカン−２−（ ４−ピペリジン）またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物である 請求項１記載の治療方法。 ３．該哺乳動物が高脂血症症候群に罹患している請求項１記載の治療方法。 ４．該哺乳動物がアテローム性動脈硬化症に罹患している請求項１記載の治療方 法。 ５．該哺乳動物がトランスプラント細動脈硬化症に罹患している請求項１記載の 治療方法。 ６．該哺乳動物がコレステロール値およびトリグリセリド値の低下を要する請求 項１記載の治療方法。 ７．該哺乳動物がコレステロール値の低下を要する請求項１記載の治療方法。 ８．該哺乳動物がトリグリセリド値の低下を要する請求項１記載の治療方法。 ９．該哺乳動物か低密度リボタンパク質の低下を要する請求項１記載の治療方法 。 １０．該化合物を経口投与する請求項１記載の治療方法。 １１．１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する 請求項１０記載の治療方法。 １２．該化合物を非経口投与する請求項１記載の治療方法。 １３．１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する 請求項１２記載の治療方法。 １４．哺乳動物（ヒトを含む）の高脂血症の治療に使用するための医薬の製造に おける式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ｍは１または２； Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素または直鎖状または分枝鎖状アルキ ルから選ばれる（ただし、Ｒ１およびＲ２が含有する全炭素数は一緒になって４ 〜１０である）；またはＲ１およびＲ２は一緒になって３〜７個の炭素原子を含 有する環式アルキル基を形成する； Ａは不存在またはＣ１−Ｃ７アルキルとして存在する；およびＲ３はヘテロ環式 またはヘテロ二環式環であり、上記ヘテロ環式またはヘテロ二環式環はそれによ り、１０個以下の炭素原子および式；ＮＲ４（式中、Ｒ４は不存在、または水素 または１〜３個の炭素原子を含有する直鎖状アルキルとして存在する）で表され る１〜３個のヘテロ原子を含有する〕で表される化合物またはその医薬上許容さ れる塩、水和物または溶媒和物の使用。 １５．該化合物が８，８−ジプロピル−２−アザスビロ［４，５］デカン−２− （４−ピペリジン）またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物であ る請求項１４記載の使用。 １６．該哺乳動物が高脂血症症候群に罹患している請求項１４記載の使用。 １７．該哺乳動物がアテローム性動脈硬化症に罹患している請求項１４記載の使 用。 １８．該哺乳動物がトランスプラント細動脈硬化症に罹患している請求項１４記 載の使用。 １９．該哺乳動物がコレステロール値およびトリグリセリド値の低下を要する請 求項１４記載の使用。 ２０．該哺乳動物がコレステロール値の低下を要する請求項１４記載の使用。 ２１、該哺乳動物がトリグリセリド値の低下を要する請求項１４記載の使用。 ２２．該哺乳動物が低密度リボタンパク質の低下を要する請求項１４記載の使用 。 ２３．該化合物を経口投与する請求項２３記載の使用。 ２４．１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する 請求項２３記載の使用。 ２５．該化合物を非経口投与する請求項１４記載の使用。 ２６．１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する 請求項１４記載の使用。 ２７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ｍは１または２： Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素または直鎖状または分枝鎖状アルキ ルから選ばれる（ただし、Ｒ１およびＲ２が含有する全炭素数は一緒になって４ 〜１０である〕；またはＲ１およびＲ２は一緒になって３〜７個の炭素原子を含 有する環式アルキル基を形成する； Ａは不存在またはＣ１−Ｃ７アルキルとして存在する；およびＲ２はヘテロ環式 またはヘテロ二環式環であり、上記ヘテロ環式またはヘテロ二環式環はそれによ り、１０個以下の炭素原子および式：ＮＲ４（式中、Ｒ４は不存在、または水素 または１〜３個の炭素原子を含有する直鎖状アルキルとして存在する）で表され る１〜３個のヘテロ原子を含有する］で表される化合物またはその医薬上許容さ れる塩、水和物または溶媒和物、および医薬上許容される担体よりなる、哺乳動 物（ヒトを含む）における高脂血症治療用医薬組成物。 ２８．該化合物が８．８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５〕デカン−２− （４−ピペリジン）またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物であ る請求項２７記載の組成物。 ２９、該哺乳動物が高脂血症症候群に罹患している請求項２７記載の組成物。 ３０．該哺乳動物がアテローム性動脈硬化症に罹患している請求項２７記載の組 成物。 ３１．該哺乳動物がトランスプラント細動脈硬化症に罹患している請求項２７記 載の組成物。 ３２．該哺乳動物がコレステロール値およびトリグリセリド値の低下を要する請 求項２７記載の組成物。 ３３．該哺乳動物がコレステロール値の低下を要する請求項２７記載の組成物。 ３４．該哺乳動物がトリグリセリド値の低下を要する請求２７記載の組成物。 ３５．該哺乳動物低密度リボタンパク質の低下を要する請求項２７記載の組成物 。 ３６．該化合物を経口投与する請求項２７記載の組成物。 ３７．１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する 請求項３６記載の組成物。 ３８．該化合物を非経口投与する請求項２７記載の組成物。 ３９．１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する 請求項３８記載の組成物。