JPH01193290A - マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の多環式芳香族エステル、その製法、並びに医薬・化粧品 - Google Patents
マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の多環式芳香族エステル、その製法、並びに医薬・化粧品Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
この発明は、マクロライドおよびリンコサミド抗生物質
の多環式芳香族エステル、その製法、並びに種々の皮膚
病特にざそう（ａｃｎｅ）の処置用医薬および化粧組成
物に関するものである。 特に、この発明のエステルは
、感染性および非感染性皮膚病の処置に適当である。
の多環式芳香族エステル、その製法、並びに種々の皮膚
病特にざそう（ａｃｎｅ）の処置用医薬および化粧組成
物に関するものである。 特に、この発明のエステルは
、感染性および非感染性皮膚病の処置に適当である。
［従来の技術および発明の課題］
ざそうの処置には、マクロライド中のエリスロマイシン
およびリンコサミド中のクリンダマイシンが特に推奨さ
れてきたが、その使用に際しては（特にエリスロマイシ
ンの場合）満足な作用を得るために比較的高濃度を必要
とした。
およびリンコサミド中のクリンダマイシンが特に推奨さ
れてきたが、その使用に際しては（特にエリスロマイシ
ンの場合）満足な作用を得るために比較的高濃度を必要
とした。
しかも、これらの抗生物質による処置は、プロピオニバ
クテリウム・アクネス（ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒ
ｉｕｓ ａｃｎｅｓ）のある株の場合これに対して次第
に耐性をあられすことにより、場合によってはほとんど
効果がないことが明らかにされた。
クテリウム・アクネス（ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒ
ｉｕｓ ａｃｎｅｓ）のある株の場合これに対して次第
に耐性をあられすことにより、場合によってはほとんど
効果がないことが明らかにされた。
さらに、クリンダマイシンおよび特にエリスロマイシン
の局所適用は角質層透過性の問題があり、その効果が限
られていた。
の局所適用は角質層透過性の問題があり、その効果が限
られていた。
［課題の解決方法］
この発明の抗生物質エステルは、皮膚感染症の主な病原
体であるプロピオニバクテリウム・アクネス（ｐｒｏｐ
ｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）に対して効
果を有することを示すことにより、ざそうの処置におけ
る上記抗生物質の使用によって提出された問題点に満足
すべき解決をもたらすものである。
体であるプロピオニバクテリウム・アクネス（ｐｒｏｐ
ｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）に対して効
果を有することを示すことにより、ざそうの処置におけ
る上記抗生物質の使用によって提出された問題点に満足
すべき解決をもたらすものである。
この発明の多環式芳香族エステルは、その構造が強い親
油性をもち、そのため皮膚への優れた浸透性を容易に示
す。
油性をもち、そのため皮膚への優れた浸透性を容易に示
す。
この発明の新規エステルは、皮膚の耐容性が良好であり
、経口投与したときの毒性は抗生物質・酸より著しく低
い。
、経口投与したときの毒性は抗生物質・酸より著しく低
い。
さらに、これらは、既知のエステルに比較して、対応す
る酸鎖に基づき強い面ぼう（にきび）溶解作用を有する
との利点を示し、このことからこれらエステルは「プロ
ドラッグ」のイメージを与えられる。
る酸鎖に基づき強い面ぼう（にきび）溶解作用を有する
との利点を示し、このことからこれらエステルは「プロ
ドラッグ」のイメージを与えられる。
マクロライドのエステルに関する既知技術としでは、特
にエリスロマイシンＡリノール酸またはリルン酸エステ
ルのようなエリスロマイシンＡポリ不飽和脂肪酸エステ
ルに関するフランス特許第８５．０７２８７号（２５８
２０００号）がある。
にエリスロマイシンＡリノール酸またはリルン酸エステ
ルのようなエリスロマイシンＡポリ不飽和脂肪酸エステ
ルに関するフランス特許第８５．０７２８７号（２５８
２０００号）がある。
リンコサミドのエステルに関する既知技術としでは、特
にアシル鎖の炭素原子数ｌ〜１８のリンコマイシンおよ
びクリンダマイシンエステルの製造を記載したドイツ特
許２０１７００３号がある。
にアシル鎖の炭素原子数ｌ〜１８のリンコマイシンおよ
びクリンダマイシンエステルの製造を記載したドイツ特
許２０１７００３号がある。
この発明は一新規工業生産物として、下記一般式
［式中、Ｒはマクロライドまたはリンコサミドから誘導
された基、 ＹはＣＨまたは窒素原子、 Ｙ ｈ４ ＣＨを示す場合、ｘはビニ１”、５（−ＣＨ
＝ＣＨ−）、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ，。
された基、 ＹはＣＨまたは窒素原子、 Ｙ ｈ４ ＣＨを示す場合、ｘはビニ１”、５（−ＣＨ
＝ＣＨ−）、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ，。
Ｙが窒素を示す場合、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮ
Ｈｌおよび Ｚはビニレン、酸素原子、硫黄原子またはＮＲＩ、Ｒ１
およびＲ４は、水素原子、メチルを意味する］に対応す
る、マクロライドまたはリンコサミドの多環式芳香族エ
ステル、その混合物または上記エステルの塩を提供する
。
Ｈｌおよび Ｚはビニレン、酸素原子、硫黄原子またはＮＲＩ、Ｒ１
およびＲ４は、水素原子、メチルを意味する］に対応す
る、マクロライドまたはリンコサミドの多環式芳香族エ
ステル、その混合物または上記エステルの塩を提供する
。
マクロライドとしては、エリスロマイシンＡ１０キシス
ロマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシン、ス
ピラマイシンＩ、ＩＩおよび■が挙げられる。
ロマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシン、ス
ピラマイシンＩ、ＩＩおよび■が挙げられる。
リンコサミドとしては、リンコマイシンおよびクリンダ
マイシンが挙げられる。
マイシンが挙げられる。
（Ａ）エリスロマイシンＡおよびロキシスロマイシンの
エステルは、下式 ［式中、Ｒ，’はＯ（エリスロマイシンＡ）またはＮ〜
Ｏ−ＣＨ＊ ＯＣＨｔ −ＣＨ＊ Ｏ−ＣＨｓ （
ロキシスロマイシン）、 Ｒｏは下式 で示される基を意味する］ で表わすことができる。
エステルは、下式 ［式中、Ｒ，’はＯ（エリスロマイシンＡ）またはＮ〜
Ｏ−ＣＨ＊ ＯＣＨｔ −ＣＨ＊ Ｏ−ＣＨｓ （
ロキシスロマイシン）、 Ｒｏは下式 で示される基を意味する］ で表わすことができる。
これらのエリスロマイシンＡおよびロキシスロマイシン
のエステルは２°位におけるものである。
のエステルは２°位におけるものである。
（Ｂ）ｔレアンドマイシンのエステルは、下式［式中、
Ｒ２°およびＲ３°はＲｏまたは水素原子であるが少な
くとも！っはＲｏであり、 Ｒｏは萌と同じ意味］ で表わすことかできる。
Ｒ２°およびＲ３°はＲｏまたは水素原子であるが少な
くとも！っはＲｏであり、 Ｒｏは萌と同じ意味］ で表わすことかできる。
これらのエステルは２°位および／または４”位におけ
るものであるが、これらは混合物として提供することも
できる。
るものであるが、これらは混合物として提供することも
できる。
（Ｃ）ジョサマイシンのエステルは、下式％式％（
［式中、Ｒｔ’およびＲｓ’はＲｏまたは水素原子であ
るが少なくとも１つはＲｏであり、 Ｒｏは前と同じ意味］ で表わすことができる。
るが少なくとも１つはＲｏであり、 Ｒｏは前と同じ意味］ で表わすことができる。
これらのエステルは９位および／または２°位における
ものであるが、これらは混合物として提供することもで
きる。
ものであるが、これらは混合物として提供することもで
きる。
（Ｄ）スピラマイシンのエステルは、下式［式中、Ｒ１
゛およびＲ３°はＲｏまたは水素原子であるが少なくと
も１つはＲｏであり、 Ｒｏは前と同じ意味、 Ｒ”は水素原子（スピラマイシン■）、アセチル基（ス
ピラマイシン■）またはプロピオニル基（スピラマイシ
ン■）を意味するコ で表わすことができる。
゛およびＲ３°はＲｏまたは水素原子であるが少なくと
も１つはＲｏであり、 Ｒｏは前と同じ意味、 Ｒ”は水素原子（スピラマイシン■）、アセチル基（ス
ピラマイシン■）またはプロピオニル基（スピラマイシ
ン■）を意味するコ で表わすことができる。
これらのスピラマイシンＩ、ＩＩ、Ｉ［Ｉのエステルは
２°位および／または４”位におけるものであるが、こ
れらは混合物として提供することもできる。
２°位および／または４”位におけるものであるが、こ
れらは混合物として提供することもできる。
（Ｅ）リンコマイシンおよびクリンダマイシンのエステ
ルは、それぞれ下式（Ｖｌ）および（■）［式中、Ｒｏ
は前と同じ意味］ で表わすことができる。
ルは、それぞれ下式（Ｖｌ）および（■）［式中、Ｒｏ
は前と同じ意味］ で表わすことができる。
リンコマイシンエステル（Ｖｌ）とクリンダマイシンエ
ステル（■）のエステルは３位に存在するのが好ましい
。しかし、これらは１．リンコマイシンの２位、４位お
よび７位エステル並びにクリンダマイシンの２位および
４位エステルとの混合物の形で提供することもできる。
ステル（■）のエステルは３位に存在するのが好ましい
。しかし、これらは１．リンコマイシンの２位、４位お
よび７位エステル並びにクリンダマイシンの２位および
４位エステルとの混合物の形で提供することもできる。
この発明による式（１）の抗生物質多環式芳香族エステ
ルとしては、特に下記のもの ２’−０−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−
フラン−２−カルボニル］−エリスロマイシンＡ１ ２’−０−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−
フラン−２−カルボニル］−オレアンドマイシン、 ３−０−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−フ
ラン−２−カルボニルコークリングマイシン、 ２’−０−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ＝５
．５，８．８−テトラメチル−２−アントラセニル）−
フラン−２−カルボニル］〜ロキシスロマイシン、 ９−０−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−フ
ラン−２−カルボニル］−ジョサマイシンおよびその２
°位での異性体、 ２°−０〜［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−ナフト［２，３−ｂ］フ
ラン−２−イル）−ベンゾイル］−エリスロマイシンＡ
１ ２’−０−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−ナフト［２，３−ｂ１２
−チエニル）−ベンゾイル］−エリスロマイシン２°−
０−［４−（２，３，５，６−テトラヒドロ−１．１，
４．４−テトラメチル−１Ｈ−ベンズ［ｆコインドール
イル）−ベンゾイル］−ロキシスロマイシン、 ９−０−［４−（１−メチル−２，３，５，６−テトラ
ヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−１Ｈ−ベンズ
［ｆ］コインドールイル−ベンゾイル］−ジョサマイシ
ンおよびその２°位での異性体、２°−０−［４−（５
，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ
メチル−ナフト［２，３−ｄコオキサゾール−２−イル
）−ベンゾイル］−オレアンドマイシン、 ２’−０−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−ナフト［２，３−ｄ］イ
ミダゾール−２−イル）−ベンゾイル］−エリスロマイ
シンＡ、Ａ１ ３−０−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−ベ
ンゾイル］−リンコマイシン、２°−０−［５−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ
チル−２−アントラセニル）−チオフェン−２−カルボ
ニル］−スピラマイシン（１）、（ＩＩ）および（ＩＩ
Ｉ）、２°−０−［４−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−５，５，８，８−テトラメチル−ナフト［２，３−
ｂ］フラン−２−イル）−ベンゾイル］−オレアンドマ
イシン が挙げられる。
ルとしては、特に下記のもの ２’−０−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−
フラン−２−カルボニル］−エリスロマイシンＡ１ ２’−０−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−
フラン−２−カルボニル］−オレアンドマイシン、 ３−０−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−フ
ラン−２−カルボニルコークリングマイシン、 ２’−０−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ＝５
．５，８．８−テトラメチル−２−アントラセニル）−
フラン−２−カルボニル］〜ロキシスロマイシン、 ９−０−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−フ
ラン−２−カルボニル］−ジョサマイシンおよびその２
°位での異性体、 ２°−０〜［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−ナフト［２，３−ｂ］フ
ラン−２−イル）−ベンゾイル］−エリスロマイシンＡ
１ ２’−０−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−ナフト［２，３−ｂ１２
−チエニル）−ベンゾイル］−エリスロマイシン２°−
０−［４−（２，３，５，６−テトラヒドロ−１．１，
４．４−テトラメチル−１Ｈ−ベンズ［ｆコインドール
イル）−ベンゾイル］−ロキシスロマイシン、 ９−０−［４−（１−メチル−２，３，５，６−テトラ
ヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−１Ｈ−ベンズ
［ｆ］コインドールイル−ベンゾイル］−ジョサマイシ
ンおよびその２°位での異性体、２°−０−［４−（５
，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ
メチル−ナフト［２，３−ｄコオキサゾール−２−イル
）−ベンゾイル］−オレアンドマイシン、 ２’−０−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−ナフト［２，３−ｄ］イ
ミダゾール−２−イル）−ベンゾイル］−エリスロマイ
シンＡ、Ａ１ ３−０−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−ベ
ンゾイル］−リンコマイシン、２°−０−［５−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ
チル−２−アントラセニル）−チオフェン−２−カルボ
ニル］−スピラマイシン（１）、（ＩＩ）および（ＩＩ
Ｉ）、２°−０−［４−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−５，５，８，８−テトラメチル−ナフト［２，３−
ｂ］フラン−２−イル）−ベンゾイル］−オレアンドマ
イシン が挙げられる。
この発明はまた、この発明に係る式（１）の抗生物質多
環式芳香族エステルの製造法を提供する。
環式芳香族エステルの製造法を提供する。
種々のエステル化法を使用し得るが、好ましいのは、こ
のエステル化を、無水有機溶媒媒質、好ましくはテトラ
ヒドロフラン単独または他の有機溶媒例えばピリジンと
の混合物中で、過剰の式［式中、Ｘ１ＹおよびＺは請求
項１の記載と同じ意味コ で示される混合無水物（これは、例えば対応する酸とク
ロルぎ酸エチルから、反応液中で生成させてもよい）と
塩基の形のマクロライドまたはリンコサミドを、有機ま
たは無機塩基、例えばピリジンおよび／または炭酸水素
ナトリウムの存在下に反応させることからなる方法であ
る。
のエステル化を、無水有機溶媒媒質、好ましくはテトラ
ヒドロフラン単独または他の有機溶媒例えばピリジンと
の混合物中で、過剰の式［式中、Ｘ１ＹおよびＺは請求
項１の記載と同じ意味コ で示される混合無水物（これは、例えば対応する酸とク
ロルぎ酸エチルから、反応液中で生成させてもよい）と
塩基の形のマクロライドまたはリンコサミドを、有機ま
たは無機塩基、例えばピリジンおよび／または炭酸水素
ナトリウムの存在下に反応させることからなる方法であ
る。
この混合無水物法によると、マクロライドの２゜位およ
び／または９位（特にジョサマイシンの場合）および／
または４”位（特にスピラマイシンの場合）エステル、
並びにリンコサミドの３位エステルが、好収率で優先的
に得られる。
び／または９位（特にジョサマイシンの場合）および／
または４”位（特にスピラマイシンの場合）エステル、
並びにリンコサミドの３位エステルが、好収率で優先的
に得られる。
特にリンコマイシンおよびクリンダマイシンの場合、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような無水溶媒中、ナト
リウムまたはカリウム第３級ブチラードのような塩基の
存在下に、対応する酸のイミダゾリドを用いる方法のよ
うな他のエステル化法では、抗生物質エステルの混合物
を生ずる。
、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような無水溶媒中、ナト
リウムまたはカリウム第３級ブチラードのような塩基の
存在下に、対応する酸のイミダゾリドを用いる方法のよ
うな他のエステル化法では、抗生物質エステルの混合物
を生ずる。
この発明はまた、種々の皮膚病、特にざそうの処置用の
、局所、経口、非経口または直腸投与医薬組成物および
化粧用の組成物であって、無水形態であり、上記のよう
なこの発明のエステル少なくとも１種を、組成物総重量
に対し０．００１〜１０％、好ましくは０．０１〜１％
（重量）の濃度で含むものを提供する。
、局所、経口、非経口または直腸投与医薬組成物および
化粧用の組成物であって、無水形態であり、上記のよう
なこの発明のエステル少なくとも１種を、組成物総重量
に対し０．００１〜１０％、好ましくは０．０１〜１％
（重量）の濃度で含むものを提供する。
上記のようなこの発明のエステル少なくとも１種を有効
成分として含むこの発明の組成物の製造に際しては、医
薬、化粧品および近縁領域の文献に記載された媒質およ
び補助薬を用いることができる。
成分として含むこの発明の組成物の製造に際しては、医
薬、化粧品および近縁領域の文献に記載された媒質およ
び補助薬を用いることができる。
溶液の製造には、例えば生理学的に許容される１種以上
の有機溶媒を用いることができる。
の有機溶媒を用いることができる。
使用できる有機溶媒としては、特にアセトン、イソプロ
ピルアルコール、脂肪酸トリグリセリド、短鎖酸のＣ，
−Ｃ，アルキルエステル、ポリテトラヒドロフランエー
テル、シリコーン類例えばシクロメチコーンが含まれる
。
ピルアルコール、脂肪酸トリグリセリド、短鎖酸のＣ，
−Ｃ，アルキルエステル、ポリテトラヒドロフランエー
テル、シリコーン類例えばシクロメチコーンが含まれる
。
この発明の組成物はまた、セルロース誘導体のような増
粘剤を組成物総重量に対し０．５〜２０％の割合で含む
ことができる。
粘剤を組成物総重量に対し０．５〜２０％の割合で含む
ことができる。
さらにこの発明の組成物は、この発明のエステル少なく
とも１種と共に、他の既知ざそう剤少なくとも１種を含
むことができる。
とも１種と共に、他の既知ざそう剤少なくとも１種を含
むことができる。
必要ならば、抗酸化剤、保存剤、着香剤および着色剤の
ような慣用される他の補助剤を加えることもできる。
ような慣用される他の補助剤を加えることもできる。
使用できる抗酸化剤としては、例えば第３級ブチルヒド
ロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒ
ドロキシトルエンおよびα−トコフェロールとその誘導
体が挙げられる。
ロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒ
ドロキシトルエンおよびα−トコフェロールとその誘導
体が挙げられる。
この発明の化合物の薬理・製剤への変換は、既知の方法
によって行なう。
によって行なう。
製剤としては、局所用の場合、クリーム、乳液、ゲル、
粘度が大または小のローション、タンポン付ローション
、ポマード、スティックおよびスプレーまたはムース（
泡）形のエアロゾル製剤が含まれる。
粘度が大または小のローション、タンポン付ローション
、ポマード、スティックおよびスプレーまたはムース（
泡）形のエアロゾル製剤が含まれる。
経口用組成物は、錠剤、カプセル、ドラジエ（糖衣剤）
、シロップ、けんだく剤、乳剤、散剤、顆粒剤および液
剤であり得る。
、シロップ、けんだく剤、乳剤、散剤、顆粒剤および液
剤であり得る。
組成物はまた、坐剤の形であり得る。
この発明の局所用組成物によるざそうの処置は、１日２
〜３回、処置すべき皮膚領域に充分量を適用し、これを
６〜３０週、好ましくは１２〜２４週続けることによっ
て行なう。
〜３回、処置すべき皮膚領域に充分量を適用し、これを
６〜３０週、好ましくは１２〜２４週続けることによっ
て行なう。
この発明の組成物はまた、予防の目的で、ざそうにかか
る恐れのある皮膚領域に用いることができる。
る恐れのある皮膚領域に用いることができる。
以下、説明の目的で、この発明の抗生物質多環式芳香族
エステルの製造に関する若干の実施例および皮膚病、特
にざそうの処置用医薬または化粧組成物の若干の実施例
を示す。
エステルの製造に関する若干の実施例および皮膚病、特
にざそうの処置用医薬または化粧組成物の若干の実施例
を示す。
［実施例］
実施例１
２°−０−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−
フラン−２−カルボニル］−エリスロマイシンＡ、Ａの
製造 不活性雰囲気下で、丸底フラスコ中の無水テトラヒドロ
フラン３５ｓｌ中に、５．８ｇ（１６，６ミリモル）の
５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５゜５．８．８
−テトラメチル−２−アントラセニル）−フラン−２−
カルボン酸を入れた。反応混合物を０℃に冷却してから
、２．３ｍｌのトリエチルアミンおよび１．６ｍ１（１
６，６ミリモル）のクロロぎ酸エチルを注いだ。この溶
液を５分間撹はんしてから、２０＋ｎｌの無水ピリジン
を加え、次にあらかじめ１５０＋ｅｌのテトラヒドロフ
ラン中に溶解させた４、９ｇ（６，７ミリモル）のエリ
スロマイシンＡを加えた。周囲の温度まで再び上げなが
ら反応混合物を１０時間撹拌下に置いた（シリカゲルの
薄層クロマトグラフィー：塩化メチレン（９０）／メタ
ノール（１０））。この溶液を６０１１１１の水に注ぎ
、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、ろ過してから真空下で濃縮した。溶出
剤：酢酸エチル（７）／ヘキサン（３）を用い、得られ
た粗生成物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー
に付して（Ｈ，Ｐ、Ｌ。
，５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−
フラン−２−カルボニル］−エリスロマイシンＡ、Ａの
製造 不活性雰囲気下で、丸底フラスコ中の無水テトラヒドロ
フラン３５ｓｌ中に、５．８ｇ（１６，６ミリモル）の
５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５゜５．８．８
−テトラメチル−２−アントラセニル）−フラン−２−
カルボン酸を入れた。反応混合物を０℃に冷却してから
、２．３ｍｌのトリエチルアミンおよび１．６ｍ１（１
６，６ミリモル）のクロロぎ酸エチルを注いだ。この溶
液を５分間撹はんしてから、２０＋ｎｌの無水ピリジン
を加え、次にあらかじめ１５０＋ｅｌのテトラヒドロフ
ラン中に溶解させた４、９ｇ（６，７ミリモル）のエリ
スロマイシンＡを加えた。周囲の温度まで再び上げなが
ら反応混合物を１０時間撹拌下に置いた（シリカゲルの
薄層クロマトグラフィー：塩化メチレン（９０）／メタ
ノール（１０））。この溶液を６０１１１１の水に注ぎ
、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、ろ過してから真空下で濃縮した。溶出
剤：酢酸エチル（７）／ヘキサン（３）を用い、得られ
た粗生成物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー
に付して（Ｈ，Ｐ、Ｌ。
Ｃ，）、４．３ｇ（収率６０％）の２’−〇−［５−（
５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト
ラメチル−２−アントラセニル）−フラン−２−カルボ
ニル］−エリスロマイシンＡを単離した。
５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト
ラメチル−２−アントラセニル）−フラン−２−カルボ
ニル］−エリスロマイシンＡを単離した。
Ｆ＝１３６℃（ヘキサン／酢酸エチル）。
［ｆｆ］”＝−５７°（ｃ＝３ｓｇ／ｍｌジクロロメタ
ン）元素分析二Ｃ０゜Ｈ８゜ＮＯ，ｓ ＰＭ＝１０６４．４ ＨＮ 計算値％：６７．７１，８．４３．１．３２実測値％：
６７．５１，８．５２．１．２５１３ＣのＮ Ｍ Ｒ（
ＣＤＣ１，、内部標準ＴＭＳ）２°でエステルの位置を
示す１°（−２゜４ ｐｐｍ）および３°（−１、７ｐ
ｐｍ）で陰性のδ効果。
ン）元素分析二Ｃ０゜Ｈ８゜ＮＯ，ｓ ＰＭ＝１０６４．４ ＨＮ 計算値％：６７．７１，８．４３．１．３２実測値％：
６７．５１，８．５２．１．２５１３ＣのＮ Ｍ Ｒ（
ＣＤＣ１，、内部標準ＴＭＳ）２°でエステルの位置を
示す１°（−２゜４ ｐｐｍ）および３°（−１、７ｐ
ｐｍ）で陰性のδ効果。
実施例２
２°−０−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−ナフト［２，３−ｂ］フ
ラン−２−イル）−ベンゾイル］−オレアンドマイシン
の製造 不活性雰囲気下で、丸底フラスコ中の１０ｍ１無水テト
ラヒドロフラン中に３００ｍｇ（０，８６ミリモル）の
４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５゜５．８．８
−テトラメチル−［２，３−ｂｌ−ナフト−フラン−２
−イル）−安息香酸を溶かした。反応混合物を０℃に冷
却し、次にＯ，１２ｍ１のトリエチルアミンおよび０．
０８ｍ１（０，８６ミリモル）のクロロぎ酸エチルを注
いだ。溶液を１時間撹はんしてから、０．１５ｍ１の無
水ピリジンを加えて、次にあらかじめ１５ｍ１のテトラ
ヒドロフラン中に溶解させた２７０ｍｇ（０，３５ミリ
モル）のオレアンドマイシンを加えた。周囲の温度まで
再び上げなから反応混合物を１０時間撹拌下に置いた（
シリカゲルの薄層クロマトグラフィー：塩化メチレン／
メタノール１０％）。この溶液を２５ｍ１の水に注ぎ、
次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、ろ過してから真空下で濃縮した。溶出剤
：酢酸エチル（７）／ヘキサン（３）を用い、得られた
粗生成物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーに
付して（Ｈ，Ｐ。
，５，８，８−テトラメチル−ナフト［２，３−ｂ］フ
ラン−２−イル）−ベンゾイル］−オレアンドマイシン
の製造 不活性雰囲気下で、丸底フラスコ中の１０ｍ１無水テト
ラヒドロフラン中に３００ｍｇ（０，８６ミリモル）の
４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５゜５．８．８
−テトラメチル−［２，３−ｂｌ−ナフト−フラン−２
−イル）−安息香酸を溶かした。反応混合物を０℃に冷
却し、次にＯ，１２ｍ１のトリエチルアミンおよび０．
０８ｍ１（０，８６ミリモル）のクロロぎ酸エチルを注
いだ。溶液を１時間撹はんしてから、０．１５ｍ１の無
水ピリジンを加えて、次にあらかじめ１５ｍ１のテトラ
ヒドロフラン中に溶解させた２７０ｍｇ（０，３５ミリ
モル）のオレアンドマイシンを加えた。周囲の温度まで
再び上げなから反応混合物を１０時間撹拌下に置いた（
シリカゲルの薄層クロマトグラフィー：塩化メチレン／
メタノール１０％）。この溶液を２５ｍ１の水に注ぎ、
次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、ろ過してから真空下で濃縮した。溶出剤
：酢酸エチル（７）／ヘキサン（３）を用い、得られた
粗生成物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーに
付して（Ｈ，Ｐ。
Ｌ、Ｃ，’）、１９２ｍｇ（収率５５％）の２°−０−
［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，
８−テトラメチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−
イル）−ベンゾイル］−オレアンドマイシンを単離した
。
［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，
８−テトラメチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−
イル）−ベンゾイル］−オレアンドマイシンを単離した
。
［ａ］”＝−４１” （ｃ＝１ｍｇ／ｍｌ ジクロロメ
タン）Ｆ−１３４℃（酢酸エチル／ヘキサン）。
タン）Ｆ−１３４℃（酢酸エチル／ヘキサン）。
１３ＣのＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１，、内部標準ＴＭＳ）２
°でエステルの位置を示すｌ ’ （−２ｐｐＩｌｌ）
および３°（−２，２ｐｐｍ）で陰性のδ効果。
°でエステルの位置を示すｌ ’ （−２ｐｐＩｌｌ）
および３°（−２，２ｐｐｍ）で陰性のδ効果。
第ｚｔ−ｚ’＋頁で挙げた別の化合物は、実施例１およ
び２に記載したのと同様の製造法によって製造し得る。
び２に記載したのと同様の製造法によって製造し得る。
［組成物例］
医薬用および化粧用組成物
Ａ、ざ癒の局所治療用ゲル
！、ヒドロキシプロピルセルロース １ｇブチルヒドロ
キシトルエン ０．０５ｇ２°−０−［５−（５，
６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２− アントラセニル）−フラン− ２−カルボニル］− エリスロマイシンＡ ０．３ｇイ１ブＵパ
ノール 適量加えて全１００ｇ２、ヒドロキシプロ
ピルセルロース ｔｇブチルヒドロキシトルエン
０．０５ｇ２°−０−［４−（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−ナフト［２，３−ｂ］ コツラン２−イル）− ベンゾイル］− オレアンドマイシン ０．５ｇ４１ブＵパノ
ール 適量加えて全１００８Ｂ、ざ癒の局所治療用
ローション １、ブチルヒドロキシトルエン ０．０５ｇ２°−
０−［５−（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２− アントラセニル）−７ランー ２−カルボニルコー エリスロマイシンＡ １ｇＣ６−ＣＩ！の
脂肪酸 トリグリセリド 適量加えて全１００ｇ２、ブチ
ルヒドロキシトルエン ０．０５ｇ２°−０−［４
−（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−ナフト［２，３−ｂコ ツラン−２−イル）− ベンゾイル］− オレアンドマイシン １ｇ イソプロパツール ３０ｇ Ｃｓ Ｃ＋ｅの脂肪酸 トリグリセリド 適量加えて全１００ｇＣ１ざ癒
の局所治療用スッティック ！、白色ワセリン ５２ｇワセリン油
１５ｇ精製パラフィン
３２ｇ ２’−０−［５−（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２− アントラセニル）−フラン− ２−カルボニルコー エリスロマイシンＡ １ｇ２、白色ワセリ
ン ５２ｇワセリン油
１５ｇ精製パラフィン ３２ｇ ２°−０−［４−（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−ナフト［２，３−ｂコ ツラン−２−イル）− ベンゾイル］− オレアンドマイシン １ｇ
キシトルエン ０．０５ｇ２°−０−［５−（５，
６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２− アントラセニル）−フラン− ２−カルボニル］− エリスロマイシンＡ ０．３ｇイ１ブＵパ
ノール 適量加えて全１００ｇ２、ヒドロキシプロ
ピルセルロース ｔｇブチルヒドロキシトルエン
０．０５ｇ２°−０−［４−（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−ナフト［２，３−ｂ］ コツラン２−イル）− ベンゾイル］− オレアンドマイシン ０．５ｇ４１ブＵパノ
ール 適量加えて全１００８Ｂ、ざ癒の局所治療用
ローション １、ブチルヒドロキシトルエン ０．０５ｇ２°−
０−［５−（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２− アントラセニル）−７ランー ２−カルボニルコー エリスロマイシンＡ １ｇＣ６−ＣＩ！の
脂肪酸 トリグリセリド 適量加えて全１００ｇ２、ブチ
ルヒドロキシトルエン ０．０５ｇ２°−０−［４
−（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−ナフト［２，３−ｂコ ツラン−２−イル）− ベンゾイル］− オレアンドマイシン １ｇ イソプロパツール ３０ｇ Ｃｓ Ｃ＋ｅの脂肪酸 トリグリセリド 適量加えて全１００ｇＣ１ざ癒
の局所治療用スッティック ！、白色ワセリン ５２ｇワセリン油
１５ｇ精製パラフィン
３２ｇ ２’−０−［５−（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２− アントラセニル）−フラン− ２−カルボニルコー エリスロマイシンＡ １ｇ２、白色ワセリ
ン ５２ｇワセリン油
１５ｇ精製パラフィン ３２ｇ ２°−０−［４−（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−ナフト［２，３−ｂコ ツラン−２−イル）− ベンゾイル］− オレアンドマイシン １ｇ
Claims (18)
- （１）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒはマクロライドまたはリンコサミドから誘導
された基、 ＹはＣＨまたは窒素原子、 ＹがＣＨを示す場合、Ｘはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）
、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ＿１、Ｙが窒素を示す
場合、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＨ、および Ｚはビニレン、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ＿２、Ｒ
＿１およびＲ＿２は、水素原子、メチルを意味する］に
対応する、マクロライドまたはリンコサミドの多環式芳
香族エステル、その混合物または上記エステルの塩。 - （２）マクロライドが、エリスロマイシンＡ、ロキシス
ロマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシン並び
にスピラマイシン I 、IIおよびIIIから選ばれたもので
ある、請求項１記載の化合物。 - （３）リンコサミドが、リンコマイシンおよびクリンダ
マイシンから選ばれたものである、請求項１記載の化合
物。 - （４）エリスロマイシンＡのエステルが２′位に存在す
る、請求項１または２記載の化合物。 - （５）ロキシスロマイシンのエステルが２′位に存在す
る、請求項１または２記載の化合物。 - （６）オレアンドマイシンのエステルが２′位および／
または４″位およびその混合物である、請求項１または
２記載の化合物。 - （７）ジョサマイシンのエステルが９位および／または
２′位およびその混合物である、請求項１または２記載
の化合物。 - （８）スピラマイシン I 、IIおよび／またはIIIのエス
テルが２′位および／または４″位およびその混合物で
ある、請求項１または２記載の化合物。 - （９）リンコマイシンおよびクリンダマイシンのエステ
ルが３位に存在するか、またはリンコマイシンの２、４
および７位エステル、およびクリンダマイシンの２およ
び４位エステルとの混合物の形である、請求項１〜３の
何れか１項記載の化合物。 - （１０）下記群 ２′−Ｏ−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−
フラン−２−カルボニル］−エリスロマイシンＡ、 ２′−Ｏ−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−
フラン−２−カルボニル］−オレアンドマイシン、 ３−Ｏ−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−フ
ラン−２−カルボニル］−クリンダマイシン、 ２′−Ｏ−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−
フラン−２−カルボニル］−ロキシスロマイシン、 ９−Ｏ−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−フ
ラン−２−カルボニル］−ジョサマイシンおよびその２
′位での異性体、 ２′−Ｏ−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８、８−テトラメチル−ナフト［２，３−ｂ］フ
ラン−２−イル）−ベンゾイル］−エリスロマイシンＡ
、 ２′−Ｏ−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−ナフト［２，３−ｂ］２
−チエニル）−ベンゾイル］−エリスロマイシンＡ、 ２′−Ｏ−［４−（２，３，５，６−テトラヒドロ−１
，１，４，４−テトラメチル−１Ｈ−ベンズ［ｆ］イン
ドールイル）−ベンゾイル］−ロキシスロマイシン、 ９−Ｏ−［４−（１−メチル−２，３，５，６−テトラ
ヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−１Ｈ−ベンズ
［ｆ］インドールイル）−ベンゾイル］−ジヨサマイシ
ンおよびその２′位での異性体、２′−Ｏ−［４−（５
，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ
メチル−ナフト［２，３−ｄ］オキサゾール−２−イル
）−ベンゾイル］−オレアンドマイシン、 ２′−Ｏ−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−ナフト［２，３−ｄ］イ
ミダゾール−２−イル）−ベンゾイル］−エリスロマイ
シンＡ、 ３−Ｏ−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−ベ
ンゾイル］−リンコマイシン、 ２′−Ｏ−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）−
チオフェン−２−カルボニル］−スピラマイシン（ I
）、（II）および（III）、 ２′−Ｏ−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−ナフト［２，３−ｂ］フ
ラン−２−イル）−ベンゾイル］−オレアンドマイシン から選ばれたものである、請求項１〜９の何れか１項記
載の化合物。 - （１１）無水有機溶媒媒質中で、過剰の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１の記載と同じ意味］ で示される混合無水物と塩基の形のマクロライドまたは
リンコサミドを、有機または無機塩基の存在下に反応さ
せることからなる、請求項１〜１０の何れか１項記載の
多環式芳香族エステルの製法。 - （１２）無水有機溶媒がテトラヒドロフラン単独または
ピリジンとの混合物である、請求項１１記載の製法。 - （１３）有機または無機塩基がピリジンおよび／または
炭酸水素ナトリウムである、請求項１１記載の製法。 - （１４）無水媒質中の有効成分として請求項１〜１０の
何れか１項記載のまたは請求項１１〜１３の何れか１項
で得たマクロライドまたはリンコサミドの多環式芳香族
エステル少なくとも１種を含有する、種々の皮膚病特に
■瘡の処置用医薬または化粧組成物。 - （１５）有効成分０．００１〜１０重量％、好ましくは
０．０１〜１重量％を含有する、請求項１４記載の組成
物。 - （１６）媒質がアセトン、イソプロピルアルコール、脂
肪酸トリグリセリド、短鎖酸のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
エステル、ポリテトラヒドロフランエーテル、シリコー
ン類およびそれらの混合物である、請求項１４または１
５記載の組成物。 - （１７）さらに、セルロース誘導体のような増粘剤を組
成物総重量に対して０．５〜２０重量％含有する、請求
項１４〜１６の何れか１項記載の組成物。 - （１８）さらに、抗酸化剤、防腐剤、着香剤、着色剤ま
たは他の抗痙瘡剤を含有する、請求項１４〜１７の何れ
か１項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU87040A LU87040A1 (fr) | 1987-11-04 | 1987-11-04 | Esters aromatiques polycycliques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87040 | 1987-11-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01193290A true JPH01193290A (ja) | 1989-08-03 |
Family
ID=19730983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63280220A Pending JPH01193290A (ja) | 1987-11-04 | 1988-11-02 | マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の多環式芳香族エステル、その製法、並びに医薬・化粧品 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0315539B1 (ja) |
| JP (1) | JPH01193290A (ja) |
| AT (1) | ATE113294T1 (ja) |
| CA (1) | CA1313656C (ja) |
| DE (1) | DE3851941T2 (ja) |
| ES (1) | ES2063767T3 (ja) |
| LU (1) | LU87040A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63295556A (ja) * | 1987-04-30 | 1988-12-01 | サントル・アンテルナショナル・ド・ルシェルシュ・デルマトロジック・セ．イ．エール．デ． | 多環複素誘導体、その製法および人・動物医薬 |
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|---|---|---|---|---|
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| US5770382A (en) * | 1994-12-30 | 1998-06-23 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic retinoids, methods for their production and use |
| US5770383A (en) * | 1994-12-30 | 1998-06-23 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic retinoids, methods for their production and use |
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| JP2003508397A (ja) | 1999-08-27 | 2003-03-04 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | アンドロゲンレセプターモジュレーターとしての８−置換−６−トリフルオロメチル−９−ピリド［３，２−ｇ］キノリン化合物 |
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| US20060204474A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-14 | Coroneo Minas T | Treatment of epithelial layer lesions |
| US11045441B2 (en) | 2015-10-13 | 2021-06-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas |
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|---|---|---|---|---|
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