JPH01203046A - 樹脂担体からパイロジェンを除去する方法 - Google Patents
樹脂担体からパイロジェンを除去する方法Info
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- JPH01203046A JPH01203046A JP63023966A JP2396688A JPH01203046A JP H01203046 A JPH01203046 A JP H01203046A JP 63023966 A JP63023966 A JP 63023966A JP 2396688 A JP2396688 A JP 2396688A JP H01203046 A JPH01203046 A JP H01203046A
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医薬品の分離、精製に用いるイオン交換クロ
マトグラフィー用或いは疎水クロマトグラフィー用の樹
脂担体からパイロジエンを除去する方法に関する。
マトグラフィー用或いは疎水クロマトグラフィー用の樹
脂担体からパイロジエンを除去する方法に関する。
パイロジエン（Ｐｙｒｏｇｅｎ）は静脈内注射により恒
温動物に対して発熱反応を引き起こす発熱性物質の総称
であり、このパイロジエンに汚染された血液、輸液及び
注射剤を投与すると微量で発熱反応が起こり、悪寒、発
熱、戦慄等の現象が見られる。
温動物に対して発熱反応を引き起こす発熱性物質の総称
であり、このパイロジエンに汚染された血液、輸液及び
注射剤を投与すると微量で発熱反応が起こり、悪寒、発
熱、戦慄等の現象が見られる。
またパイロジエンについては、血管作用、骨髄反応、細
胞傷害作用、抗腫瘍作用、致死作用、内毒素過敏症等多
くの生体反応も報告されている。
胞傷害作用、抗腫瘍作用、致死作用、内毒素過敏症等多
くの生体反応も報告されている。
細胞の内毒素であるエンドトキシン（Ｅｎｄｏｔｏｘｉ
ｎ）は最も発熱に関与する物質であり、これがパイロジ
エンと考えてよく、特に大腸菌、サルモネラ菌、赤痢菌
、緑膿菌、霊菌等、ダラム陰性菌の細胞壁リン脂質多糖
体（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ： ＬＰＳ
）の発熱性が強力である。
ｎ）は最も発熱に関与する物質であり、これがパイロジ
エンと考えてよく、特に大腸菌、サルモネラ菌、赤痢菌
、緑膿菌、霊菌等、ダラム陰性菌の細胞壁リン脂質多糖
体（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ： ＬＰＳ
）の発熱性が強力である。
そのために注射剤製造等の医薬分野では、パイロジエン
汚染を防ぐことが重要な問題となっている。
汚染を防ぐことが重要な問題となっている。
従来、パイロジエンの除去方法としては、加熱による方
法、吸着による方法、イオン交換による方法、逆浸透又
は限外濾過による方法、γ線又は超音波による方法、酸
又はアルカリによる方法、酸化還元による方法、化学的
修飾による方法等が提案されている。
法、吸着による方法、イオン交換による方法、逆浸透又
は限外濾過による方法、γ線又は超音波による方法、酸
又はアルカリによる方法、酸化還元による方法、化学的
修飾による方法等が提案されている。
一方、医薬品等を製造する際には、有効物質の分離、精
製が不可欠であり、イオン交換クロマトグラフィーや疎
水クロマトグラフィー等の手法が用いられている。
製が不可欠であり、イオン交換クロマトグラフィーや疎
水クロマトグラフィー等の手法が用いられている。
ところが、パイロジエンの主成分であるリポポリサッカ
ライドは、高分子素材からなる膜表面や微細構造中に吸
着されやすい性質を持っており、従って、分離、精製に
用いる樹脂等にパイロジエンが吸着され、蓄積される。
ライドは、高分子素材からなる膜表面や微細構造中に吸
着されやすい性質を持っており、従って、分離、精製に
用いる樹脂等にパイロジエンが吸着され、蓄積される。
この吸着、蓄積されたパイロジエンは、従来の酸やアル
カリによる洗浄では十分に溶出除去出来ず、再度この樹
脂を用いてクロマトグラフィーを行う際に、有効物質と
共にパイロジエンが溶出されると言う問題があった。
カリによる洗浄では十分に溶出除去出来ず、再度この樹
脂を用いてクロマトグラフィーを行う際に、有効物質と
共にパイロジエンが溶出されると言う問題があった。
本発明は、医薬品等を製造する際に有効成分の分離、精
製に用いるイオン交換クロマトグラフィー或いは疎水ク
ロマトグラフィーに用いる樹脂担体から、パイロジエン
を有効に除去する方法を提供することを目的とする。
製に用いるイオン交換クロマトグラフィー或いは疎水ク
ロマトグラフィーに用いる樹脂担体から、パイロジエン
を有効に除去する方法を提供することを目的とする。
本発明は、溶出液の塩濃度を段階溶出で変化させること
により、イオン交換クロマトグラフィー或いは疎水クロ
マトグラフィーに用いる樹脂担体からパイロジエンを除
去するものである。
により、イオン交換クロマトグラフィー或いは疎水クロ
マトグラフィーに用いる樹脂担体からパイロジエンを除
去するものである。
本発明は、樹脂担体を通常の酸又はアルカリ、アルコー
ル等による洗浄を行った後にも、残存するパイロジエン
を除去することができる。
ル等による洗浄を行った後にも、残存するパイロジエン
を除去することができる。
塩としては、例えばイオン交換クロマトグラフィーには
、食塩等が、疎水クロマトグラフィーには、硫酸アンモ
ニウム等が用いられる。溶出液の塩濃度は樹脂担体の種
類やこれに含まれるパイロジエンの濃度によって変える
ことができ、特に本発明では一段階または二段階以上の
段階溶出で変化させる。溶出液の塩濃度は、各段階溶出
において繰り返し同じ濃度で、または繰り返し変化させ
た異なる濃度、或いは漸進的に減少させた濃度で使用で
きる。
、食塩等が、疎水クロマトグラフィーには、硫酸アンモ
ニウム等が用いられる。溶出液の塩濃度は樹脂担体の種
類やこれに含まれるパイロジエンの濃度によって変える
ことができ、特に本発明では一段階または二段階以上の
段階溶出で変化させる。溶出液の塩濃度は、各段階溶出
において繰り返し同じ濃度で、または繰り返し変化させ
た異なる濃度、或いは漸進的に減少させた濃度で使用で
きる。
本発明で用いられるイオン交換クロマトグー７フイーの
イオン交換樹脂及び疎水クロマトグラフィーの樹脂担体
は、特に限定されるものではない。
イオン交換樹脂及び疎水クロマトグラフィーの樹脂担体
は、特に限定されるものではない。
本発明によると、医薬品等を製造する際に有効成分の分
離、精製に用いるイオン交換クロマトグラフィー用或い
は疎水クロマトグラフィー用樹脂担体から通常のアルカ
リ及びアルコールによる洗浄で許容量以下に除くことの
できないパイロジエンを効果的に除去できる。特に、イ
オン交換クロマトグラフィー或いは疎水クロマトグラフ
ィーを行う際に、パイロジエンと同様の挙動を示す物質
の分離、精製工程で、パイロジエン汚染を極めて低く抑
えることができる。
離、精製に用いるイオン交換クロマトグラフィー用或い
は疎水クロマトグラフィー用樹脂担体から通常のアルカ
リ及びアルコールによる洗浄で許容量以下に除くことの
できないパイロジエンを効果的に除去できる。特に、イ
オン交換クロマトグラフィー或いは疎水クロマトグラフ
ィーを行う際に、パイロジエンと同様の挙動を示す物質
の分離、精製工程で、パイロジエン汚染を極めて低く抑
えることができる。
以下、実施例に基づき本発明を具体的に説明する。
樹脂担体の前処理
イオン交換クロマトグラフィー用及び疎水クロマトグラ
フィー用の樹脂担体それぞれに、０．２Ｎ水酸化ナトリ
ウム−９５％エチルアルコールを加えて撹拌した後、静
置して上清液を捨て、再度０．２Ｎ水酸化ナトリウム−
９５％エチルアルコールを加えて一夜放置した。翌日、
上清液を捨て、パイロジエン・フリー水を加えて攪拌し
た後、静置して上清液を捨て、再度パイロジエン・フリ
ー水を加えて攪拌した後、静置して上清液を捨てた。こ
の操作を数回繰り返して、水酸化ナトリウム−エチルア
ルコールをパイロジエン・フリー水に置換した。
フィー用の樹脂担体それぞれに、０．２Ｎ水酸化ナトリ
ウム−９５％エチルアルコールを加えて撹拌した後、静
置して上清液を捨て、再度０．２Ｎ水酸化ナトリウム−
９５％エチルアルコールを加えて一夜放置した。翌日、
上清液を捨て、パイロジエン・フリー水を加えて攪拌し
た後、静置して上清液を捨て、再度パイロジエン・フリ
ー水を加えて攪拌した後、静置して上清液を捨てた。こ
の操作を数回繰り返して、水酸化ナトリウム−エチルア
ルコールをパイロジエン・フリー水に置換した。
一方樹脂担体を充填する各カラムについても、パイロジ
エン・フリー水を流して洗浄した後、上記の通り前処理
した樹脂をカラムに充填した。そして、パイロジエン・
フ′リー水を一夜（約１０時間）通液したものを用いた
。
エン・フリー水を流して洗浄した後、上記の通り前処理
した樹脂をカラムに充填した。そして、パイロジエン・
フ′リー水を一夜（約１０時間）通液したものを用いた
。
実施例１
上記の通り前処理した樹脂担体（三菱化成工業社製、５
ＥＰＡＢＥＡＤＳ ＰＰシリーズ、ＦＰ−ＤＡ １３）
５，４００ｍｌを充填したイオン交換クロマトグラフ
ィー用カラム（φ２５ｃｍＸ１１ｃｍ）に、２０°Ｃに
て流速１ｃｍ／分の割合で、１Ｍ食塩水を通液後、パイ
ロジエン・フリー水を通液することをｊ順次３回繰り返
した（第１図参照）。
ＥＰＡＢＥＡＤＳ ＰＰシリーズ、ＦＰ−ＤＡ １３）
５，４００ｍｌを充填したイオン交換クロマトグラフ
ィー用カラム（φ２５ｃｍＸ１１ｃｍ）に、２０°Ｃに
て流速１ｃｍ／分の割合で、１Ｍ食塩水を通液後、パイ
ロジエン・フリー水を通液することをｊ順次３回繰り返
した（第１図参照）。
各回の食塩水を通液後の溶出液中のエンドトキシンの量
は、−回目の操作により溶出除去した量が４０．１ｘ、
二回目の操作により溶出除去した量が７、４８ｎ、三回
目の操作により溶出除去した量が２．２０μｇで、合計
４９．７８１！ｇのエンドトキシンを溶出除去できた。
は、−回目の操作により溶出除去した量が４０．１ｘ、
二回目の操作により溶出除去した量が７、４８ｎ、三回
目の操作により溶出除去した量が２．２０μｇで、合計
４９．７８１！ｇのエンドトキシンを溶出除去できた。
このエンドトキシンを溶出除去したカラムを用いて、エ
ンドトキシン６３０μｇを含む核酸系の物質を精製した
ところ、目的画分に含まれるエンドトキシンの量は、６
０μｇ（除去率９０．５％）であった。
ンドトキシン６３０μｇを含む核酸系の物質を精製した
ところ、目的画分に含まれるエンドトキシンの量は、６
０μｇ（除去率９０．５％）であった。
一方、前処理のみを行い、エンドトキシンの溶出除去を
行わないカラムを用いて、同様にエンドトキシン６３０
硝を含む核酸系の物質を精製したところ、目的画分に含
まれるエンドトキシンの量は、１１０ｎ（除去率９０．
５％）であった。
行わないカラムを用いて、同様にエンドトキシン６３０
硝を含む核酸系の物質を精製したところ、目的画分に含
まれるエンドトキシンの量は、１１０ｎ（除去率９０．
５％）であった。
この結果から、前処理を行った後、エンドトキシンを溶
出除去することにより、目的物質へのエンドトキシン混
入量を低く抑えることができたといえる。
出除去することにより、目的物質へのエンドトキシン混
入量を低く抑えることができたといえる。
実施例２
上記の通り前処理した樹脂担体（三菱化成工業社製、５
ＥＰＡＢＥＡＤＳ ＦＰシリーズ、ＦＰ−ＰＨ１２）
３，７００ｍ１を充填した疎水クロマトグラフィー用カ
ラム（φ３１．３ｃｍＸ３７ｃｍ）に、２．３Ｍ硫酸ア
ンモニウム水溶液で平衡化した後、２０℃にて流速１ｃ
ｍ／分の割合で、パイロジエン・フリー水を通液後、２
．３Ｍ硫酸アンモニウム水溶液を通液することを順次３
回繰り返したく第２図参照）。
ＥＰＡＢＥＡＤＳ ＦＰシリーズ、ＦＰ−ＰＨ１２）
３，７００ｍ１を充填した疎水クロマトグラフィー用カ
ラム（φ３１．３ｃｍＸ３７ｃｍ）に、２．３Ｍ硫酸ア
ンモニウム水溶液で平衡化した後、２０℃にて流速１ｃ
ｍ／分の割合で、パイロジエン・フリー水を通液後、２
．３Ｍ硫酸アンモニウム水溶液を通液することを順次３
回繰り返したく第２図参照）。
各回のパイロジエン・フリー水を通液後の溶出液中のエ
ンドトキシンの量は、−回目の操作により溶出除去した
量が１．６８９．４ｎｇ、二回目の操作により溶出除去
した量が５９５．３ｎｇ、三回目の操作により溶出除去
した量が３７８．２ｎｇで、合計２，６６２．９ｎｇの
エンドトキシンを溶出除去できた。
ンドトキシンの量は、−回目の操作により溶出除去した
量が１．６８９．４ｎｇ、二回目の操作により溶出除去
した量が５９５．３ｎｇ、三回目の操作により溶出除去
した量が３７８．２ｎｇで、合計２，６６２．９ｎｇの
エンドトキシンを溶出除去できた。
このエンドトキシンを溶出除去したカラムを用いて、エ
ンドトキシン９．４５０ｎｇを含む核酸系の物質を精製
したところ、目的画分に含まれるエンドトキシンの量は
、９９０ｎｇ （除去率８９．５％）であった。
ンドトキシン９．４５０ｎｇを含む核酸系の物質を精製
したところ、目的画分に含まれるエンドトキシンの量は
、９９０ｎｇ （除去率８９．５％）であった。
一方、前処理のみを行い、エンドトキシンの溶出除去を
行わないカラムを用いて、同様にエンドトキシン９．４
５０ｎｇを含む核酸系の物質を精製したところ、目的画
分に含まれるエンドトキシンの量は、２，７８０ｎｇ（
除去率７０．６％）であった。
行わないカラムを用いて、同様にエンドトキシン９．４
５０ｎｇを含む核酸系の物質を精製したところ、目的画
分に含まれるエンドトキシンの量は、２，７８０ｎｇ（
除去率７０．６％）であった。
この結果から、前処理を行った後、エンドトキシンを溶
出除去することにより、目的物質へのエンドトキシン混
入量を低く抑えることができたといえる。
出除去することにより、目的物質へのエンドトキシン混
入量を低く抑えることができたといえる。
第１図は、本発明実施例１による食塩水の濃度変化によ
るエンドトキシン除去量を示すグラフ、第２図は、本発
明実施例２による硫酸アンモニウム水溶液の濃度変化に
よるエンドトキシン除去量を示すグラフである。
るエンドトキシン除去量を示すグラフ、第２図は、本発
明実施例２による硫酸アンモニウム水溶液の濃度変化に
よるエンドトキシン除去量を示すグラフである。
Claims (2)
- （１）イオン交換クロマトグラフィー用の樹脂担体を洗
浄するに際し、溶出液の塩濃度を段階溶出で変化させる
ことを特徴とするイオン交換クロマトグラフィー用の樹
脂担体からパイロジェンを除去する方法。 - （２）疎水クロマトグラフィー用の樹脂担体を洗浄する
に際し、溶出液の塩濃度を段階溶出で変化させることを
特徴とする疎水クロマトグラフィー用の樹脂担体からパ
イロジェンを除去する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63023966A JP2577237B2 (ja) | 1988-02-05 | 1988-02-05 | 樹脂担体からパイロジェンを除去する方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63023966A JP2577237B2 (ja) | 1988-02-05 | 1988-02-05 | 樹脂担体からパイロジェンを除去する方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01203046A true JPH01203046A (ja) | 1989-08-15 |
| JP2577237B2 JP2577237B2 (ja) | 1997-01-29 |
Family
ID=12125293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63023966A Expired - Lifetime JP2577237B2 (ja) | 1988-02-05 | 1988-02-05 | 樹脂担体からパイロジェンを除去する方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2577237B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007526225A (ja) * | 2003-06-24 | 2007-09-13 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | 不燃性溶媒によるタンパク質−リポ多糖類複合体からのリポ多糖類の除去 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57183712A (en) * | 1981-02-10 | 1982-11-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Removing method of pyrogen |
| JPS5873371A (ja) * | 1981-10-27 | 1983-05-02 | 旭化成株式会社 | パイロジェン汚染膜の洗浄方法 |
-
1988
- 1988-02-05 JP JP63023966A patent/JP2577237B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57183712A (en) * | 1981-02-10 | 1982-11-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Removing method of pyrogen |
| JPS5873371A (ja) * | 1981-10-27 | 1983-05-02 | 旭化成株式会社 | パイロジェン汚染膜の洗浄方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007526225A (ja) * | 2003-06-24 | 2007-09-13 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | 不燃性溶媒によるタンパク質−リポ多糖類複合体からのリポ多糖類の除去 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2577237B2 (ja) | 1997-01-29 |
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