JPH01203334A - 白金を含有する薬剤の副作用軽減剤 - Google Patents
白金を含有する薬剤の副作用軽減剤Info
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- JPH01203334A JPH01203334A JP63026918A JP2691888A JPH01203334A JP H01203334 A JPH01203334 A JP H01203334A JP 63026918 A JP63026918 A JP 63026918A JP 2691888 A JP2691888 A JP 2691888A JP H01203334 A JPH01203334 A JP H01203334A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は、シスプラチン（シスージアミンジクロロブラ
チナム（ＩＩ））などの白金を含有する薬剤投与によっ
て招来される副作用、特に腎機能障害を軽減する薬剤に
関するものである。
チナム（ＩＩ））などの白金を含有する薬剤投与によっ
て招来される副作用、特に腎機能障害を軽減する薬剤に
関するものである。
〈従来の技術〉
シスプラチンに代表される白金を含有する薬剤は多科領
域で有力な制癌剤として凡用されており、特に皐丸腫瘍
、膀胱癌、腎孟・尿管腫瘍、前立腺癌、卵巣癌、頭頚部
癌、肺癌等において優れた制癌効果を示すことが知られ
ている。
域で有力な制癌剤として凡用されており、特に皐丸腫瘍
、膀胱癌、腎孟・尿管腫瘍、前立腺癌、卵巣癌、頭頚部
癌、肺癌等において優れた制癌効果を示すことが知られ
ている。
しかし、シスプラチンは重篤な副作用、特に腎機能障害
を有することが開発当初より知られており、この副作用
は末剤投与上の投与量規制因子（ｄｏｓｅ ｌｉｍｉｔ
ｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）として、シスプラチンの臨床的
有用性を大きく損ねている。
を有することが開発当初より知られており、この副作用
は末剤投与上の投与量規制因子（ｄｏｓｅ ｌｉｍｉｔ
ｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）として、シスプラチンの臨床的
有用性を大きく損ねている。
シスプラチン投与により招来される腎機能障害は、病理
組織学的には、Ｓ、セグメントを中心とする近位尿細管
障害であり、急性尿細管壊死の形をとる。 臨床的には
、腎機能障害に対応して血清の尿素窒素（ＢＵＮ）およ
びクレアチニンの上昇、フラクショナル エタスクレシ
ョン オブ ソジウム（ＦｒａｃｔｉｏｎａｌＥｘｃｒ
ｅｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｄｉｕｍ 優Ｆ Ｅ Ｎ ａ
）の上昇、尿中のγ−グルタミルトランスペプチダーゼ
（γ−ＧＴＰ）、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニ
ダーゼ（ＮＡＧ）の上昇等がみられ、大きな問題となっ
ている。
組織学的には、Ｓ、セグメントを中心とする近位尿細管
障害であり、急性尿細管壊死の形をとる。 臨床的には
、腎機能障害に対応して血清の尿素窒素（ＢＵＮ）およ
びクレアチニンの上昇、フラクショナル エタスクレシ
ョン オブ ソジウム（ＦｒａｃｔｉｏｎａｌＥｘｃｒ
ｅｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｄｉｕｍ 優Ｆ Ｅ Ｎ ａ
）の上昇、尿中のγ−グルタミルトランスペプチダーゼ
（γ−ＧＴＰ）、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニ
ダーゼ（ＮＡＧ）の上昇等がみられ、大きな問題となっ
ている。
〈発明が解決しようとする課題〉
このような、シスプラチンにより招来される腎機能障害
を軽減する手段を開発することは臨床上極めて有用なこ
とである。
を軽減する手段を開発することは臨床上極めて有用なこ
とである。
従来、シスプラチンの副作用を軽減する薬剤としては、
ホスホマイシン（特開昭６０−２８９２８号公報）、エ
ラスターゼ（特開昭６２−１０６０２１号公報）等が知
られている。 さらにシスプラチンのヒアルロニダーゼ
活性化作用が腎機能障害の発症に一部関与するとの説が
あり、ヒアルロニダーゼ活性阻害物質、たとえばアズレ
ンスルホン酸ナトリウム、が腎機能障害の軽減作用を有
するとの報告もある。 しかし、ホスホマイシンは微生
物（ストレプトマイセス フラジール）が産生する物質
であり、またエラスターゼはブタ膵由来の蛋白質であり
、ヒアルロニダーゼ活性阻害物質も含めいずれもヒトに
おいては異種性を有しており、より安全性の高いシスプ
ラチンの腎機能障害軽減剤の開発が望まれる。
ホスホマイシン（特開昭６０−２８９２８号公報）、エ
ラスターゼ（特開昭６２−１０６０２１号公報）等が知
られている。 さらにシスプラチンのヒアルロニダーゼ
活性化作用が腎機能障害の発症に一部関与するとの説が
あり、ヒアルロニダーゼ活性阻害物質、たとえばアズレ
ンスルホン酸ナトリウム、が腎機能障害の軽減作用を有
するとの報告もある。 しかし、ホスホマイシンは微生
物（ストレプトマイセス フラジール）が産生する物質
であり、またエラスターゼはブタ膵由来の蛋白質であり
、ヒアルロニダーゼ活性阻害物質も含めいずれもヒトに
おいては異種性を有しており、より安全性の高いシスプ
ラチンの腎機能障害軽減剤の開発が望まれる。
く課題を解決するための手段〉
かかる現状に鑑み、本発明者らは、臨床上量も重篤であ
り、かつ最も問題となっているシスプラチンの腎機能障
害を防止する安全な手段を見いだすべく種々の検討をお
こなった。
り、かつ最も問題となっているシスプラチンの腎機能障
害を防止する安全な手段を見いだすべく種々の検討をお
こなった。
その結果、ウリナスタチン（ヒト尿中トリプシンインヒ
ビター）がシスプラチンの副作用、特に腎機能障害を軽
減する作用を有することを見いだし、本発明を完成した
。
ビター）がシスプラチンの副作用、特に腎機能障害を軽
減する作用を有することを見いだし、本発明を完成した
。
ウリナスタチンは、前述のホスホマイシンおよびエラス
ターゼ等とは異なり、ヒト由来の物質゛であり、安全性
が非常に高い。 事実、ウリナスタチンの臨床試験およ
び市販後の副作用調査報告約３２００例における副作用
発現例は、３２例（副作用発現頻度１．０％）と極めて
少なく、かつ重篤なものも認めていない。 また、シス
プラチンとの併用においてもウリナスタチンに起因する
副作用の発現を認めていない。
ターゼ等とは異なり、ヒト由来の物質゛であり、安全性
が非常に高い。 事実、ウリナスタチンの臨床試験およ
び市販後の副作用調査報告約３２００例における副作用
発現例は、３２例（副作用発現頻度１．０％）と極めて
少なく、かつ重篤なものも認めていない。 また、シス
プラチンとの併用においてもウリナスタチンに起因する
副作用の発現を認めていない。
ウリナスタチンは、ヒト尿由来の分子量的６７．０００
の酸性糖蛋白であり、トリプシン、α−キモトリプシン
、ヒアルロニダーゼ、顆粒球エラスターゼ、プラスミン
などの多種の酵素に対する阻害作用やライソゾーム膜安
定化作用を有する。 これらの作用に基づき、臨床的に
は、急性循環不全（出血性ショック、細菌性ショック、
外傷性ショックおよび熱傷性ショック）ならびに急性膵
炎の治療薬として用いられている（医学のあゆみ、１２
９．７０（１９８４）、医学のあゆみ、１２９，７３０
（１９８４））。
の酸性糖蛋白であり、トリプシン、α−キモトリプシン
、ヒアルロニダーゼ、顆粒球エラスターゼ、プラスミン
などの多種の酵素に対する阻害作用やライソゾーム膜安
定化作用を有する。 これらの作用に基づき、臨床的に
は、急性循環不全（出血性ショック、細菌性ショック、
外傷性ショックおよび熱傷性ショック）ならびに急性膵
炎の治療薬として用いられている（医学のあゆみ、１２
９．７０（１９８４）、医学のあゆみ、１２９，７３０
（１９８４））。
ウリナスタチンは、すでに急性循環不全あるいは外科手
術後などにおける全身の循環不全に基づく腎前性の急性
腎不全を予防あるいは軽減することが知られているが、
この作用機序は、ウリナスタチンが血圧等全身の循環不
全を改善することにより２次的に急性腎不全の予防ある
いは軽減効果を発揮するものと説明されている。
術後などにおける全身の循環不全に基づく腎前性の急性
腎不全を予防あるいは軽減することが知られているが、
この作用機序は、ウリナスタチンが血圧等全身の循環不
全を改善することにより２次的に急性腎不全の予防ある
いは軽減効果を発揮するものと説明されている。
一方、シスプラチンは腎尿細管細胞を直接的に障害し、
腎性の腎不全を招来すると考えられており、この発症機
序は前述の腎前性の腎機能障害とは明らかに異なフてい
る。 また、ウリナスタチンがシスプラチンによる腎機
能障害を軽減する作用機序は、全身の循環不全の改善作
用によるものではなく、ウリナスタチンが直接的に腎尿
細管保護作用を示すことに基づくものである。 したが
って、本発明はこれまでの報告からは全く予測されず、
本発明者らによって初めて見いだされた知見に基づくも
のである。
腎性の腎不全を招来すると考えられており、この発症機
序は前述の腎前性の腎機能障害とは明らかに異なフてい
る。 また、ウリナスタチンがシスプラチンによる腎機
能障害を軽減する作用機序は、全身の循環不全の改善作
用によるものではなく、ウリナスタチンが直接的に腎尿
細管保護作用を示すことに基づくものである。 したが
って、本発明はこれまでの報告からは全く予測されず、
本発明者らによって初めて見いだされた知見に基づくも
のである。
ウリナスタチンは例えばプロクシエ
（Ｐｒｏｋｓｈｅ）の方法（Ｊ、Ｌａｂ、Ｃｌ１ｎ、Ｍ
ｅｄ、、７９ 。
ｅｄ、、７９ 。
４９１ （１９７１））に準じ、次のように製造する
ことができる。 すなわち、健康成人尿６５０１を濃縮
し、脱イオン水に対して透析した後、ＩＮ水酸化ナトリ
ウム溶液でｐＨ７，８に調整し、次いで、０．０５Ｍト
リス−塩酸緩衝液（ｐＨ７，８）で平衡化したＤＥＡＥ
セルロースカラム（２０Ｘ８０ｃｍ）を通過させて、ウ
リナスタチンを吸着させた。 このカラムを同緩衝液４
０Ｌで洗浄した後、０．３Ｍ塩化ナトリウムを含む同緩
衝液を用いて、吸着しているウリナスタチンを溶出させ
、この溶出液を６０℃、２０分間の加熱処理を行い、混
入しているプロテアーゼを失活せしめて、粗製ウリナス
タチン１６ｇを得た。 この粗製ウリナスタチンを０．
０２Ｍグリシン−塩酸緩衝液（ｐＨ３，４）で平衡化し
たＤＥＡＥセルロースカラム（ａｘａｏｃｍ）に吸着さ
せた。 このカラムを同緩衝液ｔｏＩＬ、次に、０．２
Ｍ塩化ナトリウムを含む同緩衝液１０１で順次洗浄した
後、０．４Ｍ塩化ナトリウムを含む同緩衝液８ｉＬでウ
リナスタチンを溶出した。 溶出液を限外濃縮で濃縮し
た後、セファデックスＧ−１００を充填したカラム（１
０ｘ９５ｃｍ）を用い、生理食塩水を展開溶媒としてゲ
ルクロマトグラフィを行い、精製ウリナスタチンを得た
。 このようにして得たウリナスタチンは分子量的６７
．０００、等電点ｐＨ２〜３、糖５〜１２％を含む酸性
糖蛋白質であり、その比活性は約２５００単位／ｍｇで
ある。 なお、ウリナスタチンの活性は、トリプシン２
μｇの活性を５０％阻害するウリナスタチンの量を１単
位として表した。
ことができる。 すなわち、健康成人尿６５０１を濃縮
し、脱イオン水に対して透析した後、ＩＮ水酸化ナトリ
ウム溶液でｐＨ７，８に調整し、次いで、０．０５Ｍト
リス−塩酸緩衝液（ｐＨ７，８）で平衡化したＤＥＡＥ
セルロースカラム（２０Ｘ８０ｃｍ）を通過させて、ウ
リナスタチンを吸着させた。 このカラムを同緩衝液４
０Ｌで洗浄した後、０．３Ｍ塩化ナトリウムを含む同緩
衝液を用いて、吸着しているウリナスタチンを溶出させ
、この溶出液を６０℃、２０分間の加熱処理を行い、混
入しているプロテアーゼを失活せしめて、粗製ウリナス
タチン１６ｇを得た。 この粗製ウリナスタチンを０．
０２Ｍグリシン−塩酸緩衝液（ｐＨ３，４）で平衡化し
たＤＥＡＥセルロースカラム（ａｘａｏｃｍ）に吸着さ
せた。 このカラムを同緩衝液ｔｏＩＬ、次に、０．２
Ｍ塩化ナトリウムを含む同緩衝液１０１で順次洗浄した
後、０．４Ｍ塩化ナトリウムを含む同緩衝液８ｉＬでウ
リナスタチンを溶出した。 溶出液を限外濃縮で濃縮し
た後、セファデックスＧ−１００を充填したカラム（１
０ｘ９５ｃｍ）を用い、生理食塩水を展開溶媒としてゲ
ルクロマトグラフィを行い、精製ウリナスタチンを得た
。 このようにして得たウリナスタチンは分子量的６７
．０００、等電点ｐＨ２〜３、糖５〜１２％を含む酸性
糖蛋白質であり、その比活性は約２５００単位／ｍｇで
ある。 なお、ウリナスタチンの活性は、トリプシン２
μｇの活性を５０％阻害するウリナスタチンの量を１単
位として表した。
次に、シスプラチンによって生ずる腎機能障害に対する
ウリナスタチンの効果を試験例によって説明する。
ウリナスタチンの効果を試験例によって説明する。
（試験例１） 動物実験
試験方法
ｄｄＹ系雄性マウス（体重的２０〜３０ｇ）を実験動物
とし・て使用した。
とし・て使用した。
シスプラチンの単独投与群（ａ群）、シスプラチンとウ
リナスタチンの併用投与群（ｂｌ）および無処置群（０
群）の３群について、腎機能障害の指標であるＢＵＮ値
を測定し、比較検討した。
リナスタチンの併用投与群（ｂｌ）および無処置群（０
群）の３群について、腎機能障害の指標であるＢＵＮ値
を測定し、比較検討した。
ａ群：マウスにシスプラチン１６ｍｇ／ｋｇを１回皮下
に投与した。 シスプラチンは生理食塩水に溶解して濃
度１．６ｍｇ／ｍＩＬとし、体重１０ｇあたり０．１ｍ
ｕの割合で投与した。 また、シスプラチン投与口より
、ウリナスタチンの代わりに生理食塩水を静脈内に連続
投与した。
に投与した。 シスプラチンは生理食塩水に溶解して濃
度１．６ｍｇ／ｍＩＬとし、体重１０ｇあたり０．１ｍ
ｕの割合で投与した。 また、シスプラチン投与口より
、ウリナスタチンの代わりに生理食塩水を静脈内に連続
投与した。
ｂ群：マウスにシスプラチン１ ｓｍｇ／ｋｇを１回皮
下に投与するとともに、ウリナスタチン１００，０００
単 プラチン投与日よりそれぞれ２日間、３日間、５日間静
脈内に連続投与した。 ウリナスタチンは生理食塩水に
溶解して濃度１０．０００単位／ ｍ Ｉｔとし、体重
１０ｇあたり０．１ｍＡの割合で投与した。
下に投与するとともに、ウリナスタチン１００，０００
単 プラチン投与日よりそれぞれ２日間、３日間、５日間静
脈内に連続投与した。 ウリナスタチンは生理食塩水に
溶解して濃度１０．０００単位／ ｍ Ｉｔとし、体重
１０ｇあたり０．１ｍＡの割合で投与した。
０群：無処置とした。
試験結果
結果を第１表に示す。
ａ群では、シスプラチン投与によりＢＵＮ値の上昇がみ
られ、シスプラチンの腎機能障害が明らかに認められた
。
られ、シスプラチンの腎機能障害が明らかに認められた
。
ｂ群では、シスプラチン投与により招来されるＢＵＮ値
の上昇が明らかに抑制された。
の上昇が明らかに抑制された。
上記の試験成績が示す通り、ウリナスタチンはシスプラ
チンの腎機能障害を明らかに軽減した。
チンの腎機能障害を明らかに軽減した。
（試験例２） 臨床試験
試験方法
肺癌患者を試験の対象とし、ウリナスタチン投与前後に
おける尿中γ−ＧＴＰ排泄量、ＮＡＧ排泄量およびＦＥ
Ｎａを測定し、比較検討した。
おける尿中γ−ＧＴＰ排泄量、ＮＡＧ排泄量およびＦＥ
Ｎａを測定し、比較検討した。
なお、肺癌患者ば、シスプラチン単独投与群７名とシス
プラチンとウリナスタチン併用群８名（ただし、γ−Ｇ
ＴＰ排泄量測定においては７名）の２群とし、各群につ
いて各々測定した。 γ−ＧＴＰ活性は、Ｌ−γ−グル
タミルバラニトロアニリド基質法を用いて測定した。
プラチンとウリナスタチン併用群８名（ただし、γ−Ｇ
ＴＰ排泄量測定においては７名）の２群とし、各群につ
いて各々測定した。 γ−ＧＴＰ活性は、Ｌ−γ−グル
タミルバラニトロアニリド基質法を用いて測定した。
ＮＡＧはＮＡＧテストジオツギを用いて日立自動分析装
置７２６型で測定した。 ＦＥＮａは、血漿及び尿中
のＮａ値とクレアチニン値より算出した。
置７２６型で測定した。 ＦＥＮａは、血漿及び尿中
のＮａ値とクレアチニン値より算出した。
シスプラチン単独投与群では、シスプラチン５０ ｍ
ｇ ／ ｍ ” （体表面積）を生理食塩水５００ｍ
１に溶解し、２時間かけて点滴静注した。 シスプラチ
ンの投与回数は１回とした。
ｇ ／ ｍ ” （体表面積）を生理食塩水５００ｍ
１に溶解し、２時間かけて点滴静注した。 シスプラチ
ンの投与回数は１回とした。
さらにシスプラチン投与前後に利尿を目的に補液２５０
０ｍＡを点滴静注した。
０ｍＡを点滴静注した。
シスプラチンとウリナスタチンの併用群では、シスプラ
チンをシスプラチン単独投与群と同様に投与し、さらに
ウリナスタチンをシスプラチン投与当日（第１日目）と
次の日（第２日目）の２日間点滴静注した。 ウリナス
タチンは、第１日目には、シスプラチン投与前に１０万
単位、投与後に５０万単位を、第２日目には３０万単位
を上記補液に溶解して点滴静注した。
チンをシスプラチン単独投与群と同様に投与し、さらに
ウリナスタチンをシスプラチン投与当日（第１日目）と
次の日（第２日目）の２日間点滴静注した。 ウリナス
タチンは、第１日目には、シスプラチン投与前に１０万
単位、投与後に５０万単位を、第２日目には３０万単位
を上記補液に溶解して点滴静注した。
試験結果
結果を第１図ないし第３図に示す。
尿中γ−ＧＴＰ（第１図）および尿中ＮＡＧ（第２図）
については、シスプラチン投与前値を１００として投与
後の変化を百分率で示した。 ＦＥＮａ （第３図）は
実測値で示した。
については、シスプラチン投与前値を１００として投与
後の変化を百分率で示した。 ＦＥＮａ （第３図）は
実測値で示した。
尿中γ−ＧＴＰ１尿中ＮＡＧ、ＦＥＮａはいずれもシス
プラチン投与後上昇し、シスプラチンによる腎機能障害
が明らかに認められた。
プラチン投与後上昇し、シスプラチンによる腎機能障害
が明らかに認められた。
ウリナスタチンは、シスプラチン投与により招来される
尿中γ−ＧＴＰ、尿中ＮＡＧ、ＦＥＮａの上昇をいずれ
も明らかに抑制した。
尿中γ−ＧＴＰ、尿中ＮＡＧ、ＦＥＮａの上昇をいずれ
も明らかに抑制した。
γ−ＧＴＰは腎尿細管細胞膜に豊富に存在する酵素であ
り、またＮＡＧは腎尿細管におけるライソゾーム酵素の
ひとつである。 ＦＥＮａは急性腎不全の鑑別診断に
広く用いられ、腎尿細管Ｎａ再吸収能の指標である。
かかる検査はシスプラチンの腎機能障害、特にシスプラ
チンの腎毒性の発現部位である腎尿細管障害のよい指標
となるものである。
り、またＮＡＧは腎尿細管におけるライソゾーム酵素の
ひとつである。 ＦＥＮａは急性腎不全の鑑別診断に
広く用いられ、腎尿細管Ｎａ再吸収能の指標である。
かかる検査はシスプラチンの腎機能障害、特にシスプラ
チンの腎毒性の発現部位である腎尿細管障害のよい指標
となるものである。
従って上記試験結果が示す通り、ウリナスタチンは、シ
スプラチンの腎機能障害を明らかに軽減した。
スプラチンの腎機能障害を明らかに軽減した。
（試験例３） 急性毒性
１群１０匹のｄｄＹ系雄性マウス（体重２０〜２２ｇ）
にウリナスタチン４ｇ／ｋｇを静脈内または腹腔内に投
与し、１週間にわたって症状と体重変化を観察した。
観察期間中の体重変化は対照群のそれと同様であり、死
亡例も認められなかった。
にウリナスタチン４ｇ／ｋｇを静脈内または腹腔内に投
与し、１週間にわたって症状と体重変化を観察した。
観察期間中の体重変化は対照群のそれと同様であり、死
亡例も認められなかった。
シスプラチンは１日所定量を生理食塩水またはブドウ糖
−食塩液に混和し、１日１回、１日から数日間静脈内に
点滴した後、１〜３週間休薬体る。 そして、これを１
クールとし、数回繰り返すのが通常の投与方法である。
−食塩液に混和し、１日１回、１日から数日間静脈内に
点滴した後、１〜３週間休薬体る。 そして、これを１
クールとし、数回繰り返すのが通常の投与方法である。
ウリナスタチンは、シスプラチン投与口より２〜２８日
間毎日投与する。 ウリナスタチンの１日投与量は、５
〜５００万単位、好ましくは、２０〜６０万単位とする
。
間毎日投与する。 ウリナスタチンの１日投与量は、５
〜５００万単位、好ましくは、２０〜６０万単位とする
。
ウリナスタチン投与にあたっては、シスプラチン投与前
および／または投与後、あるいはシスプラチンと混合し
て、適当な補液に溶解して投与する。
および／または投与後、あるいはシスプラチンと混合し
て、適当な補液に溶解して投与する。
また、症状あるいは用法に応じて適宜増減することがで
きる。
きる。
本発明の副作用軽減剤は、注射剤または点滴注入剤とし
て静脈内に投与するのが好ましい。
て静脈内に投与するのが好ましい。
注射剤としては、用時溶解して用いる凍結乾燥製剤とす
るのが好ましい。
るのが好ましい。
これらの製剤を調製するに当たっては、慣用の製剤用担
体あるいは賦形剤等を使用して慣用の方法によることが
できる。
体あるいは賦形剤等を使用して慣用の方法によることが
できる。
（実施例１） 凍結乾燥注射剤
ウリナスタチン４０ｇを２０００ｍｊ！の生理食塩水に
溶解し、メンブランフィルタ−を用いて無菌的に濾過し
た。 濾液を滅菌したガラス容器に１ｍｊ２づつ充填し
、常法により凍結乾燥して、凍結乾燥製剤とした。
溶解し、メンブランフィルタ−を用いて無菌的に濾過し
た。 濾液を滅菌したガラス容器に１ｍｊ２づつ充填し
、常法により凍結乾燥して、凍結乾燥製剤とした。
〈発明の効果〉
本発明のウリナスタチンを有効成分とする白金を含有す
る薬剤の副作用軽減剤は、シスプラチンなどの白金を含
有する薬剤の副作用、特に腎機能障害を顕著に軽減する
。
る薬剤の副作用軽減剤は、シスプラチンなどの白金を含
有する薬剤の副作用、特に腎機能障害を顕著に軽減する
。
第１図ないし第３図は、試験例２の結果を示すグラフで
あり、第１図は尿中γ−〇ＴＰ排泄量の推移、第２図は
尿中ＮＡＧ排泄量の推移、第３図はＦＥＮａの推移をそ
れぞれ示すグラフである。 ＦＩＧ、１ ・−拳 シスアラチンとウソナλクチン併用蓄夢（７症
今１）平均土木【準ｉｓ量 ＦＩＧ、２
あり、第１図は尿中γ−〇ＴＰ排泄量の推移、第２図は
尿中ＮＡＧ排泄量の推移、第３図はＦＥＮａの推移をそ
れぞれ示すグラフである。 ＦＩＧ、１ ・−拳 シスアラチンとウソナλクチン併用蓄夢（７症
今１）平均土木【準ｉｓ量 ＦＩＧ、２
Claims (1)
- ウリナスタチンを有効成分とする白金を含有する薬剤の
副作用軽減剤。
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|---|---|---|---|
| JP63026918A JPH01203334A (ja) | 1988-02-08 | 1988-02-08 | 白金を含有する薬剤の副作用軽減剤 |
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| DE8989101939T DE68901656T2 (de) | 1988-02-08 | 1989-02-03 | Pharmazeutische zusammensetzung zur milderung der nebenwirkungen von platinhaltigen arzneimitteln. |
| EP89101939A EP0327999B1 (en) | 1988-02-08 | 1989-02-03 | A pharmaceutical composition for relieving side effects of platinum-containing drugs |
| AT89101939T ATE76754T1 (de) | 1988-02-08 | 1989-02-03 | Pharmazeutische zusammensetzung zur milderung der nebenwirkungen von platinhaltigen arzneimitteln. |
| CA000590264A CA1329541C (en) | 1988-02-08 | 1989-02-07 | Pharmaceutical composition for relieving side effects of platinum-containing drugs |
| US07/307,686 US4950465A (en) | 1988-02-08 | 1989-02-07 | Pharmaceutical composition for relieving side effects of platinum-containing drugs |
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|---|---|
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| JP (1) | JPH01203334A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1992
- 1992-07-29 GR GR920401606T patent/GR3005276T3/el unknown
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