JPH01211524A - 抗消化性潰瘍剤 - Google Patents

抗消化性潰瘍剤

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JPH01211524A
JPH01211524A JP63035484A JP3548488A JPH01211524A JP H01211524 A JPH01211524 A JP H01211524A JP 63035484 A JP63035484 A JP 63035484A JP 3548488 A JP3548488 A JP 3548488A JP H01211524 A JPH01211524 A JP H01211524A
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Shunzo Tanaka
田中　俊三
Masayoshi Goto
正義 後藤
Masao Sakurai
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規な抗消化性潰瘍剤に関するものである。
消化性潰瘍は、胃及び十二指腸の防御因子の低下、即ち
粘膜の抵抗性が様々な肉体的、精神的ストレス等により
減弱し、そこに攻撃因子である塩酸、ペプシン等が作用
することにより、粘膜をｆｆ偏し、潰瘍を形成したもの
である。本発明の薬剤はこのような消化性潰瘍の治療剤
として有用である。
［従来の技術及びその問題点］ 従来より、攻撃因子としての酸を中和する目的で重曹、
アルミニウム塩などが用いられてきた。
近年、抗コリン剤、粘膜保護剤、粘膜血流改善剤、また
最近ではヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤など消化性潰瘍
の成因に基づく抗潰瘍剤が多く開発されている。しかし
ながらいずれの薬剤も、その効力あるいは副作用の発現
という観点から、必ずしも充分であるとは言えない。
例えば、最近消化性潰瘍治療薬として汎用されているヒ
スタミンＨ２−受容体拮抗薬は極めて強力な胃酸分泌抑
制効果を有し、胃、十二指腸潰瘍の治療に効果を発揮し
ている。しかしながら潰瘍治癒後の再発率が高い。消化
性潰瘍の薬物治療は通常長期間連用されるので、優れた
治療効果とともに高い安全性が求められる。
本発明者等はこのような現状に基づき、抗消化性潰瘍作
用ｂ（顕著でありかつ安全性の高い化合物を検索した結
果、特定のキサンチン誘導体がこれに適していることを
見出し、本発明を完成した。
［発明の構成］ 本発明は、有効成分として式（１） 〔式中Ｒ及びＲ３は同一であるか又は異なりて、炭素数
１〜８のアルキル基、炭素数３〜６の−（ＣＨ）　　−
Ｃ−Ｒであり、Ｒ２は炭素数２　　ｐｎ　　　６ １〜４のアルキル基である。Ｒ及びＲ５は同一であるか
または異なって水素又は炭素数１〜２のアルキル基であ
り、ＲＢは炭素数１〜２のアルキル基であり、ｍ、ｎ、
ｐは同一であるか又は異なり、１から６の整数である。
但しＲ及びＲ３のＲが−（Ｃｌ　　’）　　−Ｃ−Ｒ，
であるものとする〕で示される化合物を含む抗消化性潰
瘍剤を提供するものである。
本発明の抗消化性潰瘍剤は、有効成分として、式（１）
においてＲ及びＲ３が炭素数６までの直鎖もしくは分岐
鎖アルキル基、アリル基、炭素数４〜７の（ω、ω−１
＞−又は（ω−１，ω−２）−ジヒドロキシアルキル基
、炭素数が３〜６の（ω−１）−ヒドロキシアルキル基
もしくは（ω−１）−オキソアルキル基であり、Ｒ２が
炭素数３までのアルキル基である（但しＲ１及びＲ３の
どちらか一方が先に定義したジヒドロキシアルキル基も
しくはヒドロキシアルキル基であるか、Ｒ３が先に定義
したオキソアルキル基であるものとする。）化合物を含
有することが好適である。
抗消化性潰瘍剤に関する本発明のさらに好ましい具体例
は、式（Ｉ）においてＲ，が炭素数２〜５の直鎖もしく
は分岐鎖アルキル基又はアリル基であり、Ｒ２カリチル
基又はエチル基であり、Ｒ３が５．６−ジヒドロキシヘ
キシル基、６．７−ジヒドロキシヘプチル基、４．５−
ジヒドロキシヘキシル基もしくは５−ヒドロキシヘキシ
ル基で表わされる化合物の少なくとも一つを含むもので
ある。
これらの抗消化性潰瘍剤のうちとりわけ好ましい例は式
（１）においてＲ１がプロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基もしくはアリル基であり、Ｒ２カ
リチル基又はエチル基であり、Ｒ３が５，６−ジヒドロ
キシヘキシル基で表わされる化合物を少なくとも一つ含
むものである。
本発明は、さらに新規なトリ置換キサンチン誘導体を提
供する。すなわち、式（１）においてＲ２は炭素数１〜
４のアルキル基であり、Ｒ３が５，６−ジヒドロキシヘ
キシル基、５−ヒドロキシヘキシル基又は５−オキソヘ
キシル基であってかつＲ１が各々の炭素数が３〜６のア
ルケニル基、（ω−１）−ヒドロキシアルキル基又は（
ω−１）−オキソアルキル基であるか、又はＲ１が５−
ヒドロキシヘキシル基、５，６−ジヒドロキシヘキシル
基又は４．５−ジヒドロキシヘキシル基でありてかつＲ
３がアリル基、２−ヒドロキシプロピル基又は２−オキ
ソプロピル基である化合物にも関する。
このうちＲ１が各々炭素数３〜６のアルケニル基、（ω
−１）−ヒドロキシアルキル基又は（ω−１）−オキソ
アルキル基であり、Ｒ２が炭素数１〜４のアルキル基で
あり、Ｒ３が５．６−ジヒドロキシヘキシル基で表わさ
れるものが好ましい化合物の例である。特に好ましい化
合物の例は、Ｒのアルケニル基が炭素数３〜６であり、
Ｒ２のアルキル基が炭素数１〜４である１−アルケニル
−３−アルキル−７−（５，６−シヒドロキシヘキシル
）−キサンチン類、例えば１−アリル−３−エチル−７
−（５，６−シヒドロキシヘキシル）−キサンチンであ
る。
式（１）において、Ｒ１が５−オキソヘキシル基であり
、Ｒ２及びＲ３カリチル基である化合物（ペントキシフ
ィリン）が抗潰瘍作用を有することがＶｏｒｏｂｙｅｖ
ら（Ｔｅｒ、　　Ａｒｋｈ、　５７　（２）　５２−５
５゜１９８５）により報告されている。しかしながらそ
の効力は必ずしも十分ではなくより強い効力を有する薬
剤が要望されている。
本発明の化合物は後に示すようにペントキシフィリンに
比較して非常に優れた抗潰瘍効果を示し毒性作用も弱い
ことから、抗潰瘍剤として極めて有用である。
本発明において有効成分の一部は、例えば特開昭５８−
８７６８７号に記載されている。またその一部は新規な
化合物である。新規な化合物は公知の化合物を出発原料
として公知の方法によって製造することができる。適当
な製造方法は、Ｒ１もしくはＲ３に相当する基をアルキ
ル化によって導入する方法である。このアルキル化反応
は、式（１）においてＲもしくはＲ３が水素である化合
物をＲ−ハロゲン又はＲ３−ハロゲンの化合物とアルカ
リ条件下において反応させることによって行なわれる。
ＲもしくはＲ３がヒドロキシアルキルである化合物は、
対応するオキソアルキル化合物を還元することによって
も製造される。
本発明の化合物は経口投与、静脈内投与、皮下注射、筋
肉内注射及び直腸内投与が可能である。本化合物の臨床
的な投与量は、１日当り３００〜９００■／　８０ｋｇ
体重であり、好ましくは１５０〜８００■／　８０ｋｇ
体重である。本化合物は錠剤、糖衣錠、丸剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、串刺、注射剤のごとき剤型で適用し
得る。経口投与の場合は、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、
顆粒剤として投与されることが好ましく、非経口投与の
場合は注射剤又は串刺として投与されることが好ましい
。
また本発明の化合物は、それのみを有効成分として用い
る外に、従来の薬剤と同様に、他の抗消化性潰瘍剤、制
酸剤その他の薬剤と一緒に製剤としたり、同時に投与し
たりすることも可能である。
注射用製剤としては、例えば注射用粉末製剤とすること
が出来る。その場合は適当な水溶性賦形剤例えばマンニ
トール、蔗糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、フルクト
ース等の一種又は二種以上を加えて水で溶解し、バイア
ル又はアンプルに分注した後凍結乾燥し密封して製剤と
することができる。
経口用製剤としては、通常の錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、細粒剤、散剤とする他、腸溶性の製剤とすることがで
きる。
腸溶性の製剤とする場合は、マンニトール、蔗糖、乳糖
、マルトース、デンプン、無水ケイ酸、リン酸カルシウ
ム等の賦形剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロー
ス、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム等の崩解剤等の添加剤を必要
に応じて加えて錠剤、顆粒剤、細粒剤等とした上で、セ
ルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセチルサクシネート、ポリビニルアルコー
ルフタレート、スチレン、無水マレイン酸共重合体、ス
チレン・マレイン酸共重合体、メタアクリル酸メチル・
メタアクリル酸共重合体、アクリル酸メチルφメタアク
リル酸共重合体等の腸溶性基剤の一種又は二種以上及び
必要に応じ酸化チタンなどの着色剤を加えてコーチング
を行って製剤とする他、ニーで製造した腸溶性の顆粒剤
又は細粒剤をカプセルに充填しカプセル剤とすることが
できる。
また、通常の方法で製造したカプセル剤を、前記の腸溶
性基剤でコーチングを行って腸溶性としたり、また前記
の腸溶性基剤単独又はこれにゼラチンを混合して作った
カプセルを用いて腸溶性カプセル剤とすることも可能で
ある。
串刺用としては、カカオ脂や、脂肪酸トリグリセライド
に脂肪酸モノグリセライド、脂肪酸ジグリセライドを種
々の割合で混合した半合成基剤等の親油性基剤、ポリエ
チレングリコールやグリセロゼラチン等の親水性基剤を
加温溶解したものを加えて均一に混和し型に入れて成形
し串刺とすることができる。
式（Ｉ）の有効成分及びそれぞれの基剤もしくは賦形剤
との重量比は広い範囲で変化させることができる。好ま
しくはおよそ１　：　ｔｏｏからおよそ１００：１の範
囲内である。
以下に本発明化合物の抗潰瘍効果及び毒性学的特性を示
す。テストに用いた化合物は表１の通りである。Ｒ１が
５−オキソヘキシル基であり、Ｒ及びＲ３カリチル基で
ある化合物２５（ペントキシフィリン）を薬理学的実験
の対照薬として用いた。
（以下余白） ３　　　ＣＨ３−（ＣＨ２）、−Ｉ ４　　　ＣＨ，−（ＣＨ２）４−　　　　”６　　　Ｃ
Ｈ，−ＣＩ−ＣＩ２−　　 ７　　　ＣＨ，−Ｃ−ＣＨ２− 閣 ８　０Ｍ、−ＣＩ−ＣＩ２−　　　＃ ― Ｈ ９ＣＨ，−Ｃ−（ＣＨ，）４−−Ｃ３Ｈ，”■ 表　１　本発明の化合物　　（続　き）１１　　ＣＨ３
−Ｃ−（ＣＨ，）、−〃１６　　ＣＨ３−（ＣＨ２）　
、　−−Ｃ１３−（ＣＩ、　）　４−ＣＩ−Ｃ１３Ｈ １６ＣＨ３−（ＣＨ，）３−　　　　　’１７　　ＣＨ
３−（ＣＨ，）１〃 ｉｌｌ　　ＣＨ２−ＣＩ−ＣＨ２− １９ＣＨ，−Ｃ−ＣＩ、−″ 、ｌｌ 表　１　本発明の化合物　　（続　き）ｆｆｉｌ　　Ｃ
Ｈ，−ＣＨ−（Ｃ１ｆ、　）　４−−ＣＨ３−ＣＨ，−
ＣＭ−ＣＨ２Ｈ ２２Ｃ，Ｈｓ−〃−（Ｃ１２）４−Ｃ−ＣＨ３Ｉ ２５”　ＣＩ、　−Ｃ−（Ｃ１２）　４−　　　〃−Ｃ
Ｈ３■ （以下余白） （１）抗潰瘍作用 （ａ）　　ラットにおける水浸拘束ストレス誘発潰瘍に
対する予防効果 １群５〜３４例の体重２５０〜３００ｇの雄性ＳＤ系ラ
ットを１晩絶食後、被検薬物を経口投与し、直ちにエー
テル軽麻酔下、拘束箱に入れ、２０℃に保った水槽中に
、６ないし７時間浸漬し、拘束と水浸によりストレスを
負荷せしめた。浸漬終了後直ちに、動物をエーテル麻酔
下、開腹し、胃を摘出、１％ホルマリン４ｍｌを胃腔内
に注入した。約１０分後に胃を大弯部に沿って切開し、
腺胃部に発生している潰瘍及びびらんの長径を測定し、
それらの和を各動物の潰瘍係数として算出し予防効果を
検討した。なお比較のため、Ｒ１が５−オキソヘキシル
基であり、Ｒ２及びＲ３カリチル基である化合物（ペン
トキシフィリン）の効果についても併せて検討した。結
果は表２の通りである。
（以下余白） 表　２　　水浸拘束ストレス潰瘍に対する効果化合物　
１　　　　　　　　１０　　　　　５　　２．７＋０．
９”　　８ＢＪ３　　　　　　　　　”’６．０±１．
９”　　Ｒ９，ｌ＋１５　　　　　　　　　〃〃２，２
±０．９”　　８６，９１８”　　　　　　”　　　１
５．３±２．１　　　２２．３２０　　　　　　　　　
〃〃Ｂ、９±２．１”　　　６５．０２２　　　　　　
　　　〃〃６，０±４．２　　　５９．０２３　　　　
　　　　　〃〃１５．Ｉ＋±４，６　　　１９，６２４
　　　　　　　　　〃”ＩＯＪ±３．５　　　４７．７
２５”　　　　　　　Ｉ／　　　　　／／　　１７．２
＋５．６　　１２．７表　２　　水浸拘束ストレス潰瘍
に対する効果　（続き）化合物　２　　　　　　　　１
０　　　　　５　　１１．５±２．１″”　　５Ｂ、０
４　　　　　　　　　〃　　　　　〃　　９．２±１．
９　”　　８４．７５　　　　　　　　　”　　　　　
　〃７．１±１，６　”　　７２．９６　　　　　　　
　〃　　　　　〃　　７．０±０．９　”　　７３．２
７　　　　　　　　　〃〃２０．４±４．１　　　２１
．９８　　　　　　　　　”　　　　　　”　　　２０
．７±４，６　　　２１．０９　　　　　　　　　〃〃
２０．２±５，６　　　２２．９１０　　　　　　　　
　〃〃４．５±１．４　”　　８２，６１１　　　　　
　　　　”　　　　　　８　　１３，６±１．７　　　
４７．４１２　　　　　　　　　〃５　　４．３±０．
１１”　　８３．５＋３　　　　　　　　　〃〃６，９
±２．１”　　８６，０１４　　　　　　　　　”　　
　　　　”１０．４±１．９”　　８０．２１８　　　
　　　　　　／／　　　　　　／Ｉ　　　ＩＱ、Ｂ＋０
．９”　　５９．４１９　　　　　　　　　”　　　　
　　”　　　１５．０±２．４　”　　　４２，６ａ：
比較薬（ペントキシフィリン） （ｂ）　　ラットにおけるエタノール潰瘍に対する予防
効果 体重２５０〜３００ｇの雄性ＳＤ系ラうト１群５〜２４
例を用い、１晩絶食後、被検薬物を経口投与した。その
３０分後に純エタノール１ｍｌ／動物を経口投与した。
純エタノール投与の６０分後に動物をエーテル麻酔下、
開腹し、胃を摘出、（ａ）と同様の実験操作により、予
防効果を検討した。
結果は表３の通りである。
（以下余白） 表　３　　エタノール潰瘍に対する予防効果対　照　（
蒸留水）　　　　　　０　　　　　２４１１１．ａ±１
０．４　　　−化合物　２　　　　　　　　１０　　　
　　５　　６．７±２，６”　　９４．０４　　　　　
　　　　〃”１５．６±５，６″”　　８６，０６　　
　　　　　　　／Ｉ　　　　　　〃ｌＯ，７±１．４　
”　　９０．４１０　　　　　　　　　〃〃１．ｌ”０
．５”　　９９．０１３　　　　　　　　　〃＃　　　
５゜Ｏ±２．２”　　９５．５対　照　（蒸留水）　　
　　　　０　　　　　２１１Ｂ４．７±１９．４　　　
−化合物　１　　　　　　　　１０５６．７±２．１”
　　９５．１１３　　　　　　　　　”　　　　　　”
　　　５．３±３．３”　　９６，８対　照　（１０％
エタノール）　　０　　　　　１３　１１８Ｌｌｌ±９
．６−ａ：比較薬（ペントキシフィリン） （２）毒性学的性質 マウスを用いた急性毒性試験では、本発明化合物の、静
脈内投与時もしくは腹腔内投与時における各々の、Ｌ　
Ｄ　ｂｏ値を求めた。実験は体重１９〜２１ｇの雄性及
び雌性ＮＭＲＩマウス（−群３例）を用いた。被検薬物
は二次蒸留水に溶解もしくは１％カルボキシメチルセル
ロースナトリウムに懸濁し、それぞれの経路から投与し
、７日間観察した。
結果は表４の通りである。
４　　　　　　　＞２００．ｈｇ／　ｋｇ５　　　　　
　　）２００．０＋＊ｇ／　ｋｇ６　　　　　　　）２
００．０ｍｇ／　ｋｇ７＞２００．０＋ａｇ／ｋｇ ８　　　　　　　＞２００．０■／ｋｇ９　　　　　　
　＞２００．ｈｇ／）ｃｇ表４　本発明の化合物に関す
るマウスに対する急性毒性　（続き） １１　　　　　　＞２００．ＤＩＩｇ／ｋｇ１２　　　
　　　＞２００．０■／ｋｇ１３　　　　　２００．０
−４００．０＋＋＋ｇ／　ｋｇ１４　　　　３００．０
−６００．０ｍｇ／　ｋｇｂ１５　　　　　１２３．０
ｍｇ／ｋｇ １８　　　　　１００．０−２００．０ｍｇ／眩１７　
　　　　５００．０−１０００．０　ｍｇ／ｋｇｂ１ｇ
　　　　　　２５０．０−５００．０■／ｋｇｂ１９　
　　　　　＞２００．０■／ｋｇ２Ｇ　　　　　　＞２
００．Ｏａ＋ｇ／ｋｔｚ２１　　　　　１００．０−２
００．０ｍｇ／　ｋｇ２２　　　　　２００．０−４０
０．０＋＊ｇ／　ｋｇｂ２３　　　　　　＞２００．０
ｍｇ／　ｋｇ２４　　　　　　〉２０Ｑ、ｏｍｇ／　ｋ
ｇＬｌｔｃｈｌ’１ｅｌｄ−Ｗｉｌｅｏｘｏｎ法により
算出した。
ｂ＝腹腔内投与 以下に本発明の実施例を示す。
実施例　１ ７−　（５，６−シヒドロキシヘキシル）−３−メチル
−１−（５−オキソヘキシル）−キサンチン（化合物１
１）の合成 ｌ３ ７−（５，６−イツブロビリデ゛ンジオキシヘキシル）
−３−メチルキサ、ンチン２９．６ｇｓ炭酸カリウム１
３ｇ及び１−クロロヘキサノン−（５）　１２，６ｇを
ジメチルホルムアミド１４０ｍ１中で１２０℃、８時間
撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣は塩化メチ
レンで抽出し、希苛性ソーダ溶液で洗浄し中和した後、
塩化メチレン相を蒸発乾固させた。
残渣をｐＨ０，５の硫酸４００ｍ１中で１００℃２時間
加熱した。冷却後、混液を希苛性ソーダ溶液で中和し、
減圧下で蒸発させた。
残渣を塩化メチレンで抽出し、該混合液を希苛性ソーダ
溶液及び水で洗浄し、乾燥後減圧下で蒸発乾固した。粗
生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
く移動相：塩化メチレン／エタノール容量比８：３）、
その後、塩化メチレン／エーテル混液で再結晶させた。
収率：　１９Ｊｇ　（理論値の５５．３％）融点＝９３
〜９４℃ Ｃｌ８Ｈ２８Ｎ４０５　（分子量−３８０，４５）元素
分析： 計算値：炭素５６，８３％　水素７．４２％窒素１４．
７３％ 実測値：炭素５７．０８％　水素７．３９％窒素１４．
７５％ （以下余白） 実施例　２ ７−アリル−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メ
チルキサンチン（化合物２１）の合成 ７−アリル−３−メチル−１−（５−オキ゛ノヘキシル
）−キサンチン１１，６ｇ　（７−ア１ツル−３−メチ
ルキサンチンを１−クロロへキサノン−（５）で炭酸力
１功ムの存在下でジメチルホルムアミド中で１００℃．
５時間でアルキル化すること１こより製造；　融点：　
７１℃）ヲエタノール２００ｍｌｌこ溶ｊｌ’ｌし、水
素化硼素ナト１功ム１．５ｇを最高３０℃の温度で徐々
に撹拌しながら添加した。混液は室温で６Ｒ間撹拌の後
、減圧下で蒸発させた。残渣（よ希苛性ソーダ及び塩化
メチレンで抽出した。塩イヒメチレン相を合わせて蒸留
水で洗浄し、乾燥後減圧下で蒸発乾固した。残渣はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製しく移動相：塩
化メチレン／エタノール／２８％アンモニア水、容量比
８：２：０、２）、塩化メチレン／エーテル混液より再
結晶させた。
収率ニア、８ｇ（理論値の６５．５％）融点二８６℃ Ｃ１５Ｈ２。Ｎ４０３　（分子量−３０６，３７）元素
分析： 計算値：炭素５６，８１％　水素７，２４％窒素１６，
２９％ 実測値：炭素５６，９９％　水素７．３８％窒素１６，
３９％ 実施例　３ 実施例１もしくは２と同様の方法を用いて下記の化合物
を得た。
１−アリル−３−エチル−７　−　（５．６−ジヒドロ
キシヘキシル）−キサンチン（化合物６）の合成 本化合物は３−エチル−７　−　（５．６−イツブロピ
リデンジオキシヘキシル）−キサンチン２０．２ｇ及び
アリルブロマイド７、５ｇから実施例１で記述した如く
製造した。
収率：　１０．５ｇ　（理論値の５２％）融点：　９１
’Ｃ ０１８Ｈ２４Ｎ４　０４　　（分子量−３３６，３９）
元素分析： 計算値：炭素５７．１３％　水素７，１９％窒素１６．
６８％ 実測値：炭素５７．０２％　水素７．２０％窒素１６，
８２％ ３−エチル−７　−　（５，６−ジヒドロキシヘキシル
）−１−（２−オキソプロピル）−キサンチン（化合物
７）の合成 本化合物は３−エチル−７　−　（５．６−イツブロビ
リデンジオキシヘキシル）−キサンチン及びクロロアセ
トンから実施例１に記した方法に従って得た。
０１６Ｈ２４Ｎ４０５　　（分子ｆｆ１−３５２．３９
）°　融点７　１０１〜１０３℃ ３−エチル−７−（５，６−シヒドロキシヘキシル）−
１−（２−ヒドロキシプロピル）−キサンチン（化合物
８）の合成 実施例２に記載した方法に従って対応するオキソプロピ
ル基を還元する方法及び実施例１に記載した方法に従っ
て３−エチル−７−（５，８−イソプロピリデンジオキ
シヘキシル）−キサンチンを１−クロロ−プロパツール
（２）によってアルキル化する方法によって得た。
Ｃ１６Ｈ２８Ｎ４０５　　（分子１ｍ　−３５４，４１
）融点？　　１１８〜１２３℃ ７−　（５，６−シヒドロキシヘキシル）−１−（５−
オキソヘキシル）３−ｎ−プロピルキサンチン（化合物
９）の合成 本化合物は、７−（５，８−イソプロピリデンジオキシ
ヘキシル）−３−プロピルキサンチン４１．５ｇと１−
クロロヘキサノン−（５）　１６，６ｇ−から実施例１
の如く製造した。
収率：２９．５ｇ（理論値の６１％） 融点＝８０〜８２℃ ０２０Ｈ１２Ｎ４０５　　（分子量−４０８，５０）元
素分析： 計算値：炭素５６，８０％　水素７．９０％窒素１３．
７２％ 実測値：炭素５６，７１％　水素７，６１％窒素１３，
６５％ １−アリル−７−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メ
チルキサンチン（化合物１８）の合成 実施例１と同様に、炭酸カリウム存在下で、７−　（５
−ヒドロキシヘキシル）−３−メチルキサンチンをジメ
チルホルムアミド中１；お１すでアＩＪルブロマイドに
よってアルキル化して１また。し力１し硫酸による処理
は要しない。
Ｃ１５Ｈ２□Ｎ４０３　　（分子量−３０６，３７）融
点：５７〜５８℃ ７−　（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−１−
（２−オキソプロピル）−キサンチン（化合物１９）の
合成 実施例１と同様に、７−（５−ヒドロキシヘキシル）−
３−メチルキサンチンをクロロアセトンによってアルキ
ル化して得た。しかし硫酸による処理は要しない。
Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４０４　　（分子量■８２２．３７）融
点＝９７〜９８℃ １−　（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−７−
（２−オキソプロピル）−キサンチン（化合物番号２３
）の合成 実施例１と同様に、３−メチル−７−（２−オキソプロ
ピル）−キサンチンを１−クロロヘキサノール（５）に
よってアルキル化して得た。しかし硫酸処理は要しない
。
Ｃ１５Ｈ２□Ｎ４０４　（分子量−３２２，８７）融点
：１３９〜１４１℃ ３−メチル−７−（５−オキソヘキシル）−１−（２−
オキソプロピル）−キサンチン（化合物２４）の合成 ３−メチル−７−（５−オキソヘキシル）−キサンチン
を炭酸カリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中でク
ロロアセトンにより１００℃、１．５時間アルキル化し
て得られた。
Ｃ１５Ｈ２ＯＮ４０４　　（分子ｆｆ１−３２０．３５
）融点：１０５〜１０８℃ 実施例　４ 化合物１２０ｇ及び塩化ナトリウム１６ｇに注射用蒸留
水を加えて全ｊｉ２．０ｏＯｍｌとする。これを０．２
２ミクロンのミリポアフィルタ−を用いて無菌枦遇し、
容量５ｍｌのアンプルに５ｍｌずつ分注、融封した後、
オートクレーブ滅菌し注射剤を得た。
実施例　５ 化合物１５００ｇに乳糖２５０ｇ、　）ウモロコシデン
ブン１５０ｇ５カルボキシメチルセルロースカルシウム
１５０ｇ５タルク４２ｇ１ステアリン酸マグネシウム５
ｇ、無水ケイ酸３ｇを加え、常法により化合物１　１１
５■を含有する錠剤とする。別にヒドロキシプロピルメ
チルセルロース４０ｇ、マクロゴールｅｏｏｏ２ｒ、酸
化チタン６，５ｇ、タルク３ｇを水５００！Ｉｌｌに分
散させておき、この液で先に得た錠剤をコーチングし１
錠中の化合物１　１１５ｍｇの錠剤を得た。
［発明の効果］ 上述した薬理試験の結果からも明らかなように、本発明
の化合物は優れた抗潰瘍作用を有し、かつ毒性も弱いと
いう特長を有する。
例えば化合物１をペントキシフィリンと比較すると、ス
トレス潰瘍に対する効果は６〜７倍強力であり、毒性が
弱い。
また化合物１以外の本発明化合物も、ペントキシフィリ
ンと比較して優れた抗潰瘍作用を有している。
特許出願人　　　へキストジャパン株式会社（外２名）

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿３は同一であるか又は異なって、
    炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル
    基、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿２は炭
    素 数１〜４のアルキル基である。Ｒ＿４及びＲ＿５は同一
    であるか又は異なって水素又は炭素数１〜２のアルキル
    基であり、Ｒ＿６は炭素数１〜２のアルキル基であり、
    ｍ、ｎ、ｐは同一であるか又は異なり、１から６の整数
    である。但しＲ＿１及びＲ＿３のどちらか一方は ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼であるか、あるい はＲ＿３は▲数式、化学式、表等があります▼であるも
    の とする〕で示される化合物を少なくとも一つ有効成分と
    して含む抗消化性潰瘍剤。
  2. （２）式（１）においてＲ＿１及びＲ＿３が炭素数６ま
    での直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、アリル基、炭素数
    ４〜７の（ω、ω−１）−又は（ω−１、ω−２）−ジ
    ヒドロキシアルキル基、炭素数が各々３〜６の（ω−１
    ）−ヒドロキシアルキル基もしくは（ω−１）−オキソ
    アルキル基であり、Ｒ＿２が炭素数３までのアルキル基
    である（但しＲ＿１及びＲ＿３のどちらか一方が先に定
    義したジヒドロキシアルキル基もしくはヒドロキシアル
    キル基であるか、あるいはＲ＿３が先に定義したオキソ
    アルキル基であるものとする。）化合物を少なくとも一
    つ有効成分として含む特許請求の範囲第１項記載の抗消
    化性潰瘍剤。
  3. （３）式（ I ）においてＲ＿１が炭素数２〜５の直鎖
    もしくは分岐鎖アルキル基又はアリル基であり、Ｒ＿２
    がメチル基又はエチル基であり、Ｒ＿３が５，６−ジヒ
    ドロキシヘキシル基、６，７−ジヒドロキシヘプチル基
    、４，５−ジヒドロキシヘキシル基もしくは５−ヒドロ
    キシヘキシル基である化合物の少なくとも一つを有効成
    分として含む特許請求の範囲第１項もしくは第２項記載
    の抗消化性潰瘍剤。
  4. （４）式（ I ）においてＲ＿１がプロピル基、イソプ
    ロピル基、ブチル基、イソブチル基もしくはアリル基で
    あり、Ｒ＿２カリチル基又はエチル基であり、Ｒ＿３が
    ５，６−ジヒドロキシヘキシル基である化合物の少なく
    とも一つを有効成分として含む特許請求の範囲第１項、
    第２項もしくは第３項記載の抗消化性潰瘍剤。
  5. （５）式（ I ）においてＲ＿２は炭素数１〜４のアル
    キル基であり、Ｒ＿３が５，６−ジヒドロキシヘキシル
    基、５−ヒドロキシヘキシル基又は５−オキソヘキシル
    基であってかつＲ＿１が各々の炭素数が３〜６のアルケ
    ニル基、（ω−１）−ヒドロキシアルキル基又は（ω−
    １）−オキソアルキル基であるか、又はＲ＿１が５−ヒ
    ドロキシヘキシル基、５，６−ジヒドロキシヘキシル基
    又は４，５−ジヒドロキシヘキシル基であってかつＲ＿
    ３がアリル基、２−ヒドロキシプロピル基又は２−オキ
    ソプロピル基である化合物。
  6. （６）式（ I ）においてＲ＿１が各々炭素数が３〜６
    のアルケニル基、（ω−１）−ヒドロキシアルキル基又
    は（ω−１）−オキソアルキル基であり、Ｒ＿２が炭素
    数１〜４のアルキル基であり、Ｒ＿３が５，６−ジヒド
    ロキシヘキシル基である特許請求の範囲第５項記載の化
    合物。
  7. （７）式（ I ）においてＲ＿１が炭素数３〜６のアル
    ケニル基、Ｒ＿２が炭素数１〜４のアルキル基及びＲ＿
    ３が５，６−ジヒドロキシヘキシル基である特許請求の
    範囲第５項もしくは第６項記載の化合物。
  8. （８）１−アリル−３−エチル−７−（５，６−ジヒド
    ロキシヘキシル）−キサンチンである特許請求の範囲第
    ５項、第６項もしくは第７項記載の化合物。
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