JPS62190175A - １−置換−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンおよび類縁体 - Google Patents
１−置換−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンおよび類縁体Info
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- JPS62190175A JPS62190175A JP62015037A JP1503787A JPS62190175A JP S62190175 A JPS62190175 A JP S62190175A JP 62015037 A JP62015037 A JP 62015037A JP 1503787 A JP1503787 A JP 1503787A JP S62190175 A JPS62190175 A JP S62190175A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はｌ−置換−１，’４．７−）リスカルボキンメ
チル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンお
よび類塩体、更に詳しくは、金属原子と錯体を形成しう
る金属キレート配位子であって、医療診断に有用な新規
化合物に関する。
チル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンお
よび類塩体、更に詳しくは、金属原子と錯体を形成しう
る金属キレート配位子であって、医療診断に有用な新規
化合物に関する。
従来技術
金属キレート配位子は、診断医療において造影剤や緩和
（ｒｅｌａｘａｔ １ｏｎ）増進剤として有用である。
（ｒｅｌａｘａｔ １ｏｎ）増進剤として有用である。
Ｘ線像映（ｉｍａｇｉｎｇ）、放射性核種像映、超音波
像映および磁性共鳴像映はそれぞれ、キレート配位子に
結合した金属原子の使用によって高めることができる。
像映および磁性共鳴像映はそれぞれ、キレート配位子に
結合した金属原子の使用によって高めることができる。
たとえば、キレート配位子は９９ｍＴ ｃ、” ’ Ｉ
ｎ−、”Ｇ ８％ ”０Ｌ ａＳｌ１１８ｙ ｂまた
は他の放射性金属イオンとキレート錯体とすることによ
り放射性医薬品となり得る。キレート配位子は、ランタ
ニド類、タンタル、ビスマスまたは分子量が沃素よりら
大きい他の元素の安定なアイソトープと複合し、得られ
る錯体はＸ線を十分に吸収し、Ｘ線造影剤として作用す
ることができる。また、Ｘ線像映に有用な薬剤は超音波
放射を十分に吸収、反射または散乱仕しめ、超音波剤（
ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ａｇｅｎｔ）として使用するこ
とができる。キレート配位子を対称的電子基底状態を有
する常磁性金属原子（たとえばＧｄ″′３、Ｍｎ″″、
またはＦｅ”と複合させると、得られる錯体はスピン緩
和触媒として有用で、磁性共鳴像映（またはＮＭＲ像映
としても公知）において造影剤として使用される。キレ
ート化剤を非対称的電子基底状態を有する常磁性金属原
子［たとえばジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（
１）およびエルビウム（■）］と複合させると、得られ
る錯体は磁性共鳴像映または磁性共鳴インビボ分光分析
における化学移動剤として有用である。キレート化剤を
ビスマスまたはタンタルと複合させると、得られる錯体
はＸ線像映の造影剤として有用である。
ｎ−、”Ｇ ８％ ”０Ｌ ａＳｌ１１８ｙ ｂまた
は他の放射性金属イオンとキレート錯体とすることによ
り放射性医薬品となり得る。キレート配位子は、ランタ
ニド類、タンタル、ビスマスまたは分子量が沃素よりら
大きい他の元素の安定なアイソトープと複合し、得られ
る錯体はＸ線を十分に吸収し、Ｘ線造影剤として作用す
ることができる。また、Ｘ線像映に有用な薬剤は超音波
放射を十分に吸収、反射または散乱仕しめ、超音波剤（
ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ａｇｅｎｔ）として使用するこ
とができる。キレート配位子を対称的電子基底状態を有
する常磁性金属原子（たとえばＧｄ″′３、Ｍｎ″″、
またはＦｅ”と複合させると、得られる錯体はスピン緩
和触媒として有用で、磁性共鳴像映（またはＮＭＲ像映
としても公知）において造影剤として使用される。キレ
ート化剤を非対称的電子基底状態を有する常磁性金属原
子［たとえばジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（
１）およびエルビウム（■）］と複合させると、得られ
る錯体は磁性共鳴像映または磁性共鳴インビボ分光分析
における化学移動剤として有用である。キレート化剤を
ビスマスまたはタンタルと複合させると、得られる錯体
はＸ線像映の造影剤として有用である。
本発明の目的は、新しい金属キレート配位子を提供する
ことである。
ことである。
本発明の他の目的は、その金属キレート錯体が低オスモ
ル濃度を持つ金属キレート配位子を提供することである
。
ル濃度を持つ金属キレート配位子を提供することである
。
本発明の更に他の［］的は、その金属キレ−１・錯体か
低い惣性毒性を持つ金属キレート配位子を提供すること
である。
低い惣性毒性を持つ金属キレート配位子を提供すること
である。
本発明の更に他の目的は、常磁性金属原子と複合させた
ときに、磁性共鳴像映において緩和触媒として良好な効
力を持つ金属キレ−１・配位子を提供することである。
ときに、磁性共鳴像映において緩和触媒として良好な効
力を持つ金属キレ−１・配位子を提供することである。
発明の構成と効果
これらの目的や、本発明実施者か理解する他の目的は、
下記式［同の金属キレート配位子によって達成される。
下記式［同の金属キレート配位子によって達成される。
式［１］において、および本明細書を通じて、用いる記
号の定義は以下の通りである。
号の定義は以下の通りである。
Ｙは酸素または−Ｎ−１
Ｒ３は水素、アルキル、アリールアルキルまたはアリー
ル、および Ｒ，は水素またはアルキルである。
ル、および Ｒ，は水素またはアルキルである。
本明細書を通じて用いる語句「アルキル」および「アル
コキシ」とは、直鎖および分岐鎖基の両方を指称し、炭
素数１〜５の基が好ましく、メチルが最も好ましいアル
キル基である。
コキシ」とは、直鎖および分岐鎖基の両方を指称し、炭
素数１〜５の基が好ましく、メチルが最も好ましいアル
キル基である。
本明細書を通じて用いる語句「アリール」とは、フェニ
ルおよび置換フェニルを指称する。好ましい置換フェニ
ル基は、１．２または３個のハロゲン、ヒドロキシル、
アルキル、アルコキシ、カルバモイルまたはカルボキシ
ルで置換したものである。
ルおよび置換フェニルを指称する。好ましい置換フェニ
ル基は、１．２または３個のハロゲン、ヒドロキシル、
アルキル、アルコキシ、カルバモイルまたはカルボキシ
ルで置換したものである。
式［１コの金属キレート配位子およびその塩は、常磁性
金属原子と錯体を形成し、磁性共鳴像映の緩和増進剤と
して使用することかでざる。これらの薬剤は、哺乳動物
宿主（たとえばヒト）に投与すると、磁性共鳴像映剤（
ｉｍａｇｅｒ）からの無線周波数エネルギーの吸収によ
って励起した体内のプロトンの緩和は触媒作用を示す。
金属原子と錯体を形成し、磁性共鳴像映の緩和増進剤と
して使用することかでざる。これらの薬剤は、哺乳動物
宿主（たとえばヒト）に投与すると、磁性共鳴像映剤（
ｉｍａｇｅｒ）からの無線周波数エネルギーの吸収によ
って励起した体内のプロトンの緩和は触媒作用を示す。
この励起したプロトンの緩和速度の加速によって、宿主
を磁性共鳴像映剤と共に走査するとき、異なるコントラ
ストの映像が提供される。磁性共鳴像映剤を用いて薬剤
の投与前後の各種時間の映像を記録し、また組織内の薬
剤の存在によって生じる映像の差異によって診断する。
を磁性共鳴像映剤と共に走査するとき、異なるコントラ
ストの映像が提供される。磁性共鳴像映剤を用いて薬剤
の投与前後の各種時間の映像を記録し、また組織内の薬
剤の存在によって生じる映像の差異によって診断する。
プロトン磁性共鳴像映において、配位子［１〕と複合せ
しめる金属としては、カドリニウム（ＩＩＩ）、マンガ
ン（ＩＩ）、クロム（ＩＩＩ）および鉄（■）などの常
磁性金属原子（これらは全て対称的電子配置を持つ常磁
性金属原子）が好ましく、また常磁性が最も高く、毒性
が低いという事実からカドリニウム（Ｉｎ）が最も好ま
しい。
しめる金属としては、カドリニウム（ＩＩＩ）、マンガ
ン（ＩＩ）、クロム（ＩＩＩ）および鉄（■）などの常
磁性金属原子（これらは全て対称的電子配置を持つ常磁
性金属原子）が好ましく、また常磁性が最も高く、毒性
が低いという事実からカドリニウム（Ｉｎ）が最も好ま
しい。
本発明の金属キレート配位子［１］をランクニド（原子
番号５８〜７１）と複合ｔｌめ磁性共鳴像映または磁性
共鳴インビボスペクトルの化学移動剤として使用するこ
とができる。
番号５８〜７１）と複合ｔｌめ磁性共鳴像映または磁性
共鳴インビボスペクトルの化学移動剤として使用するこ
とができる。
本発明の金属キレート配位子［＋］に対して上述の用途
が好ましいが、診断分野で操作する者が認識する点は、
当該配位子が適当な金属と複合して、Ｘ線像映、放射性
核種像映および超音波像映の造影剤としても使用しうろ
ことである。
が好ましいが、診断分野で操作する者が認識する点は、
当該配位子が適当な金属と複合して、Ｘ線像映、放射性
核種像映および超音波像映の造影剤としても使用しうろ
ことである。
本発明配位子を像映用に使用するためには、先ず適当な
金属と複合させなければならない。この複合は当該分野
で公知の方法により行うことができる。たとえば、金属
をオキシドまたはハライドの形状で水に加え、等モル量
の配位子［１］で処理オろことがてきる。配位子は水溶
液で加えることができる。また必要に応じて、希酸また
は希塩基を加え、ｐｌ−１を中性に維持することができ
る。１００℃もの高い温度にて４時間までの加熱が必要
な場合が時折あるが、これは金属およびキレート化剤の
濃度に基づく。
金属と複合させなければならない。この複合は当該分野
で公知の方法により行うことができる。たとえば、金属
をオキシドまたはハライドの形状で水に加え、等モル量
の配位子［１］で処理オろことがてきる。配位子は水溶
液で加えることができる。また必要に応じて、希酸また
は希塩基を加え、ｐｌ−１を中性に維持することができ
る。１００℃もの高い温度にて４時間までの加熱が必要
な場合が時折あるが、これは金属およびキレート化剤の
濃度に基づく。
また本発明配位子の金属錯体の医薬的に許容しうる塩も
、像映剤として有用である。これらの塩は、前記製造の
金属錯体が依然として溶解状態にある間に、塩基（たと
えば水酸化アルカリ金属、メグルミンまたはアルギニン
）を用いて金属錯体を中和することにより製造すること
ができる。金属錯体の幾つかは、外形上米荷電のもので
、対イオンなどのカヂオンを要しない。かかる中性錯体
が荷電錯体より優先されるが、これはその低オスモル儂
度に基づき大きな生理的耐性の溶液を提供ずろためであ
る。
、像映剤として有用である。これらの塩は、前記製造の
金属錯体が依然として溶解状態にある間に、塩基（たと
えば水酸化アルカリ金属、メグルミンまたはアルギニン
）を用いて金属錯体を中和することにより製造すること
ができる。金属錯体の幾つかは、外形上米荷電のもので
、対イオンなどのカヂオンを要しない。かかる中性錯体
が荷電錯体より優先されるが、これはその低オスモル儂
度に基づき大きな生理的耐性の溶液を提供ずろためであ
る。
キレート錯体の殺菌水溶液は、哺乳動物（たとえばヒト
）に対して０．００３〜１．０モルの濃度で、経口的、
クモ膜下（特に静脈注射）で投与することができる。た
とえば、磁性共鳴像映を用いて犬の脳損傷を視覚するの
に、配位子［１］のカドリニウム錯体を、０．０５〜０
．５ミリモル／ｋｇ（動物体重）、好ましくは０．１〜
０．２５ミリモル／ｋｇの用量にて静脈注射で投与する
ことかできる。
）に対して０．００３〜１．０モルの濃度で、経口的、
クモ膜下（特に静脈注射）で投与することができる。た
とえば、磁性共鳴像映を用いて犬の脳損傷を視覚するの
に、配位子［１］のカドリニウム錯体を、０．０５〜０
．５ミリモル／ｋｇ（動物体重）、好ましくは０．１〜
０．２５ミリモル／ｋｇの用量にて静脈注射で投与する
ことかできる。
腎臓を視覚する場合の用量は、０．０５〜０．２５ミリ
モル／ｋｇか好ましい。心臓を視覚する場合の用量は、
０，２５〜１．０ミリモル／ｋｇが好ましい。
モル／ｋｇか好ましい。心臓を視覚する場合の用量は、
０，２５〜１．０ミリモル／ｋｇが好ましい。
配合物のｐＩ−１は約６．０〜８．０、好ましくは約６
゜５〜７．５である。生理的に許容しうる緩衝剤［たと
えばトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］や他の
生理的に許容しうる添加剤（たとえばパラベン類などの
安定剤）を存在させてよい。
゜５〜７．５である。生理的に許容しうる緩衝剤［たと
えばトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］や他の
生理的に許容しうる添加剤（たとえばパラベン類などの
安定剤）を存在させてよい。
本発明化合物ＣＩ］は、式：
の化合物を、式：
ｔＯ
１ｌｌ
Ｘ−ＣＨ−Ｃ−０１１ＣＩ［ｌｌ
（式中、Ｘは塩素、臭素または沃素などの容易に置換し
うる基） の反応性酸誘導体と反応させることにより、製造するこ
とができる。
うる基） の反応性酸誘導体と反応させることにより、製造するこ
とができる。
Ｒ。
ＹＩ）＜酸素または−Ｎ−（−Ｎｌ−１−を除く）であ
る本発明化合物［１］の製造の場合、上述の化合物［■
］と化合物［Ｉ１１］の反応は、ｐＨ約９〜１０の水中
で行うのが好ましい（最も好ましいのはｌ）Ｈ約９．５
）。
る本発明化合物［１］の製造の場合、上述の化合物［■
］と化合物［Ｉ１１］の反応は、ｐＨ約９〜１０の水中
で行うのが好ましい（最も好ましいのはｌ）Ｈ約９．５
）。
反応は約５０〜８０°Ｃに加温した場合に最も容易に進
行する。水酸化アルカリ金属または水酸化テトラアルキ
ルアンモニウムなどの塩基を用いて、反応１）１１を調
整および維持することができる。反応の終了後（通常は
約６〜１８時間）、冷却せしめ（約２１”Ｃに）、次い
で酸性化（たとえば塩酸使用）する。
行する。水酸化アルカリ金属または水酸化テトラアルキ
ルアンモニウムなどの塩基を用いて、反応１）１１を調
整および維持することができる。反応の終了後（通常は
約６〜１８時間）、冷却せしめ（約２１”Ｃに）、次い
で酸性化（たとえば塩酸使用）する。
Ｙが−ＮＨ〜である本発明化合物［１］の製造の場合、
上述の化合物［１１］と化合物［Ｉ１１］の反応は、ｐ
Ｈ約８．５〜９の水中で行うのが好ましく、反応温度を
約４５〜５５℃に維持する。反応においては、最初にわ
ずか２当量はどの化合物［ＩＩＩ］を加え、次いで反応
の開始後約２〜３時間から初めてさらに当量の化合物［
１１１］を少量づつ加えるのが好ましい。全反応時間は
約８〜２４時間が好ましい。モノ、ジ、トリおよびテト
ラ置換誘導体を含む反応混合物から、選択沈殿、クロマ
トグラフィーおよび結晶化などの通常の方法で、所望の
トリ置換生成物を分離することかできる。
上述の化合物［１１］と化合物［Ｉ１１］の反応は、ｐ
Ｈ約８．５〜９の水中で行うのが好ましく、反応温度を
約４５〜５５℃に維持する。反応においては、最初にわ
ずか２当量はどの化合物［ＩＩＩ］を加え、次いで反応
の開始後約２〜３時間から初めてさらに当量の化合物［
１１１］を少量づつ加えるのが好ましい。全反応時間は
約８〜２４時間が好ましい。モノ、ジ、トリおよびテト
ラ置換誘導体を含む反応混合物から、選択沈殿、クロマ
トグラフィーおよび結晶化などの通常の方法で、所望の
トリ置換生成物を分離することかできる。
本発明化合物を製造する他の合成法は、当業者にとって
自明である。たとえば、Ｙが−Ｎ−１Ｒ１がアルキル、
アリールアルキルまたはアリールである本発明化合物［
１］は、Ｙが−ＮＨ−である対応化合物［１］のアルキ
ル化によって、製造することができる。Ｙが−Ｎｌ（−
である本発明化合物Ｒ７ ［１］は、Ｙが−Ｎ−１Ｒ１かベンジルである対応化合
物［＋］の脱ベンジル化によって、製造することができ
る。脱ベンジル化反応は、接触水素添加で行うことがで
きる。
自明である。たとえば、Ｙが−Ｎ−１Ｒ１がアルキル、
アリールアルキルまたはアリールである本発明化合物［
１］は、Ｙが−ＮＨ−である対応化合物［１］のアルキ
ル化によって、製造することができる。Ｙが−Ｎｌ（−
である本発明化合物Ｒ７ ［１］は、Ｙが−Ｎ−１Ｒ１かベンジルである対応化合
物［＋］の脱ベンジル化によって、製造することができ
る。脱ベンジル化反応は、接触水素添加で行うことがで
きる。
Ｙが酸素または−Ｎ ｌ−１−である出発化合物［１１
］は公知である。Ｙが−Ｎ−１Ｒ８がアルキル、アリー
ルアルキルまたはアリール（以下、これらの基をＲＩ’
と称す）である化合物［１１］は新規で、これ自体本
発明の不可欠部を構成する。これらはＹが−ＮＨ−であ
る化合物［Ｉ［］から、通常のアルキル化法を用いて製
造することができる。
］は公知である。Ｙが−Ｎ−１Ｒ８がアルキル、アリー
ルアルキルまたはアリール（以下、これらの基をＲＩ’
と称す）である化合物［１１］は新規で、これ自体本
発明の不可欠部を構成する。これらはＹが−ＮＨ−であ
る化合物［Ｉ［］から、通常のアルキル化法を用いて製
造することができる。
Ｒ１′
別法として、Ｙが−Ｎ−である出発化合物［１］は先ず
、ンエタノールアミンの１．４．７−ドリトシレートを
４−置換１．４．５−）−リアザヘブタンの１，７−ジ
トンレートと反応させて、式：（式中、ＴＳはトシル（
ｐ−トルエンスルホニル）基） の化合物を得ることにより、製造することができる。こ
の一般的方法（ポリアザ高分子シクロ化合物へ）は、ｒ
Ｏｒｇ、 Ｓ ｙｎｔｈｌ（５Ｂ、８６頁、１９７８
年）に記載されている。４−置換１，４．７−ドリアザ
へブタン類は、米国特許第３２０１４７２号に記載の方
法を用いて製造することかできる。
、ンエタノールアミンの１．４．７−ドリトシレートを
４−置換１．４．５−）−リアザヘブタンの１，７−ジ
トンレートと反応させて、式：（式中、ＴＳはトシル（
ｐ−トルエンスルホニル）基） の化合物を得ることにより、製造することができる。こ
の一般的方法（ポリアザ高分子シクロ化合物へ）は、ｒ
Ｏｒｇ、 Ｓ ｙｎｔｈｌ（５Ｂ、８６頁、１９７８
年）に記載されている。４−置換１，４．７−ドリアザ
へブタン類は、米国特許第３２０１４７２号に記載の方
法を用いて製造することかできる。
化合物［ＩＶ］からトシル基を脱離して、所望のＹＲ１
’ が−Ｎ−である化合物［１１］を得る。この脱離は、酸
加水分解（たとえば濃硫酸または臭酸を酢酸およびフェ
ノールと使用）または還元性開裂（たとえば水素化リチ
ウムアルミニウムまたはナトリウム／液体アンモニアを
使用）によって行うことかできる。
’ が−Ｎ−である化合物［１１］を得る。この脱離は、酸
加水分解（たとえば濃硫酸または臭酸を酢酸およびフェ
ノールと使用）または還元性開裂（たとえば水素化リチ
ウムアルミニウムまたはナトリウム／液体アンモニアを
使用）によって行うことかできる。
ＲＩ′
■
別法として、Ｙが−Ｎ−である出発物質［１１］は、対
応する式： の化合物を還元（オキシ塩化リンまたは五塩化リンおよ
び亜鉛またはホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムア
ルミニウム、またはボランを使用）することによって、
製造することができる。化合物［Ｖ］は、ジエチレント
リアミンと置換イミノジ酢酸のジエステル、すなわち式
： ％式％） ［］ の化合物との閉環縮合により、製造することができる。
応する式： の化合物を還元（オキシ塩化リンまたは五塩化リンおよ
び亜鉛またはホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムア
ルミニウム、またはボランを使用）することによって、
製造することができる。化合物［Ｖ］は、ジエチレント
リアミンと置換イミノジ酢酸のジエステル、すなわち式
： ％式％） ［］ の化合物との閉環縮合により、製造することができる。
次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。
実施例１
４．７．１０−トリスカルボキシメチル−１−オキサ−
４，７，１０−トリアザシクロドデカンの製造ニー ２０ｍ（！の水中の８．００ｇ（２４，８ミリモル）の
１−オキサ−４，７，１０−）リアザシクロドデカン硫
酸塩の溶液に、６Ｍ−水酸化カリウムを加えてｐｉ−ｒ
９ 、１とする。クロロ酢酸（Ｉ １．６６ｇ、
１２４ミリモル）を加え、ｐｌ（９、５に調整し、溶液
を４５℃に温ためる。ｐＨ９、５〜ＩＯに維持するのに
必要な量で塩基を加え、反応を１５時間続ける。溶液を
２１０Ｃに冷却し、濃塩酸てｐｌ（２，０とし、溶液を
蒸発乾固する。残渣を４００＋ｎＱのエタノールで抽出
し、濾過し、溶媒を蒸発する。固体を水に溶解し、カヂ
オン交換カラム（水素型、Ｉ）。
４，７，１０−トリアザシクロドデカンの製造ニー ２０ｍ（！の水中の８．００ｇ（２４，８ミリモル）の
１−オキサ−４，７，１０−）リアザシクロドデカン硫
酸塩の溶液に、６Ｍ−水酸化カリウムを加えてｐｉ−ｒ
９ 、１とする。クロロ酢酸（Ｉ １．６６ｇ、
１２４ミリモル）を加え、ｐｌ（９、５に調整し、溶液
を４５℃に温ためる。ｐＨ９、５〜ＩＯに維持するのに
必要な量で塩基を加え、反応を１５時間続ける。溶液を
２１０Ｃに冷却し、濃塩酸てｐｌ（２，０とし、溶液を
蒸発乾固する。残渣を４００＋ｎＱのエタノールで抽出
し、濾過し、溶媒を蒸発する。固体を水に溶解し、カヂ
オン交換カラム（水素型、Ｉ）。
ｗｅχ ５０ｘ２）に通す。カラムを水洗し、配位子を
０．５Ｍ−水酸化アンモニウムで溶離ずろ。溶媒を蒸発
し、固体を水に再溶解し、アニオン交換カラム（ホルメ
ート型、ＡＧＩ−Ｘ８）に通ず。カラムを十分に水洗し
、配位子を０，５Ｍ−ギ酸で溶離する。溶媒を減圧下で
蒸発し、固体を水に再溶解し、再蒸発する。粗固体をメ
タノールに溶解し、アセトンを加え、約５℃に冷却して
ゆっくりと沈殿せしめる。収量２．６６ｇの極めて吸湿
性で潮解性の固体を得る。＋３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ１ｐ
ｐｍ対ＴＭＳ）＋１７５．４．１７０．７．６５．３．
５８．４．５６，０．５４０．５３．７．４９．９、マ
ススペクトル（ＰＡＢ）：ｍ／ｅ３４８（Ｍ十〇）およ
び３４６（Ｍ−Ｈ）。
０．５Ｍ−水酸化アンモニウムで溶離ずろ。溶媒を蒸発
し、固体を水に再溶解し、アニオン交換カラム（ホルメ
ート型、ＡＧＩ−Ｘ８）に通ず。カラムを十分に水洗し
、配位子を０，５Ｍ−ギ酸で溶離する。溶媒を減圧下で
蒸発し、固体を水に再溶解し、再蒸発する。粗固体をメ
タノールに溶解し、アセトンを加え、約５℃に冷却して
ゆっくりと沈殿せしめる。収量２．６６ｇの極めて吸湿
性で潮解性の固体を得る。＋３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ１ｐ
ｐｍ対ＴＭＳ）＋１７５．４．１７０．７．６５．３．
５８．４．５６，０．５４０．５３．７．４９．９、マ
ススペクトル（ＰＡＢ）：ｍ／ｅ３４８（Ｍ十〇）およ
び３４６（Ｍ−Ｈ）。
実施例２
１．４．７−トリスカルボキシメチル−１．４．７ 。
１０−テトラアザシクロドデカンの製造・−鬼火上
１６６ｍ（！の脱イオン水中の３６．８ｇ（０，１００
モル）の１．４，７．１０−テトラアザシクロドデカン
・重硫酸塩の溶液を、６Ｍ−水酸化カリウムでｐＨ８，
５に調整する。この溶液に１８．９ｇ（０，２００モル
）のクロロ酢酸固体を加え、叶■を８．５に再調整する
。温度を５０°Ｃに上げ、必要量の６Ｍ−水酸化カリウ
ムを加えて、ｌ）８８ 、５〜９．０に維持する。３時
間後頁に４．７３ｇ（０，０５０モル）のクロロ酢酸を
加え、ｐＨを再調整する。５時間後頁に３．７８ｇ（０
，０４０モル）のクロロ酢酸を加え、ｐＨを再調整する
。この２回目の添加後に、５０℃およびｐＨ８，５〜９
．０で反応を１６時間続ける。反応混合物を冷却し、濃
塩酸で１）Ｈ２とし、混合物をメタノールで希釈する。
モル）の１．４，７．１０−テトラアザシクロドデカン
・重硫酸塩の溶液を、６Ｍ−水酸化カリウムでｐＨ８，
５に調整する。この溶液に１８．９ｇ（０，２００モル
）のクロロ酢酸固体を加え、叶■を８．５に再調整する
。温度を５０°Ｃに上げ、必要量の６Ｍ−水酸化カリウ
ムを加えて、ｌ）８８ 、５〜９．０に維持する。３時
間後頁に４．７３ｇ（０，０５０モル）のクロロ酢酸を
加え、ｐＨを再調整する。５時間後頁に３．７８ｇ（０
，０４０モル）のクロロ酢酸を加え、ｐＨを再調整する
。この２回目の添加後に、５０℃およびｐＨ８，５〜９
．０で反応を１６時間続ける。反応混合物を冷却し、濃
塩酸で１）Ｈ２とし、混合物をメタノールで希釈する。
混合物を濾過し、濾液を蒸発する。固体を水に溶解し、
カヂオン交換カラム（水素型、Ｄｏｗｅｘ ５０ｘ２
−４００）に通す。カラムを十分に水洗し、０．５Ｍ−
水酸化アンモニウムで溶離して配位子を分離する。蒸発
してアンモニウム塩固体を得る。この塩を水に溶解し、
アニオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ＡＧｌ−Ｘ８）のカ
ラムに通す。カラムを十分に水洗し、配位子を０．５Ｍ
−ギ酸水溶液で溶離する。
カヂオン交換カラム（水素型、Ｄｏｗｅｘ ５０ｘ２
−４００）に通す。カラムを十分に水洗し、０．５Ｍ−
水酸化アンモニウムで溶離して配位子を分離する。蒸発
してアンモニウム塩固体を得る。この塩を水に溶解し、
アニオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ＡＧｌ−Ｘ８）のカ
ラムに通す。カラムを十分に水洗し、配位子を０．５Ｍ
−ギ酸水溶液で溶離する。
溶媒の蒸発後に得た固体をメタノールより晶出させて、
８．２ｇの配位子を無色固体で得る。１３Ｃ−ＮＭＲ（
Ｄ、Ｏ１ｐｐｍ対ＴＭＳ）：ｌ ７６．９．１７１゜０
．５７．０．５５．７．５２．７．５０．３．４９゜３
．４３．６゜マススペクトル（Ｆ Ａ Ｂ）：ｍ／ｅ３
４５（Ｍ−Ｈ）および３４７（Ｍ十Ｈ）。
８．２ｇの配位子を無色固体で得る。１３Ｃ−ＮＭＲ（
Ｄ、Ｏ１ｐｐｍ対ＴＭＳ）：ｌ ７６．９．１７１゜０
．５７．０．５５．７．５２．７．５０．３．４９゜３
．４３．６゜マススペクトル（Ｆ Ａ Ｂ）：ｍ／ｅ３
４５（Ｍ−Ｈ）および３４７（Ｍ十Ｈ）。
方法■
４０ｍＱの５％酢酸／水中のｌ００ｏの１０％パラジウ
ム／活性炭および２５０ｍｇの１−ベンジル−４，７，
１０−トリスカルボキシメチル−１，４゜７、ｌＯ−テ
トラアザシクロドデカン（実施例４参照）の混合物を、
３５．８ｐｓｊの水素下で１６時間振とうする。濾過お
よび蒸発を行って粗配位子を得、これをメタノール／ア
セトンより晶出させて、１３０３１１ｇの所望の生成物
を得る。
ム／活性炭および２５０ｍｇの１−ベンジル−４，７，
１０−トリスカルボキシメチル−１，４゜７、ｌＯ−テ
トラアザシクロドデカン（実施例４参照）の混合物を、
３５．８ｐｓｊの水素下で１６時間振とうする。濾過お
よび蒸発を行って粗配位子を得、これをメタノール／ア
セトンより晶出させて、１３０３１１ｇの所望の生成物
を得る。
実施例３
■−メヂルー４．７．１０−１−リスカルボキシメチル
−１，，１，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製
造ニー ２ 、９ ｍＱのメタノール中の２５０ｏ（０，７２３
ミリモル）の１．４．７−トリスカルボキシメチル−１
．４，７．１０−テトラアザシクロドデカン（実施例２
参照）の溶液に、２２０次ｇ（１，５９ミリモル）の炭
酸カリウムを加える。得られる混合物に３０８ｇｇ（２
，１７ミリモル、３当量）の沃化メチルを加える。短時
間内で固体のほとんどが溶解する。２１℃で１５時間後
、多量の結晶が分離する。
−１，，１，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製
造ニー ２ 、９ ｍＱのメタノール中の２５０ｏ（０，７２３
ミリモル）の１．４．７−トリスカルボキシメチル−１
．４，７．１０−テトラアザシクロドデカン（実施例２
参照）の溶液に、２２０次ｇ（１，５９ミリモル）の炭
酸カリウムを加える。得られる混合物に３０８ｇｇ（２
，１７ミリモル、３当量）の沃化メチルを加える。短時
間内で固体のほとんどが溶解する。２１℃で１５時間後
、多量の結晶が分離する。
更にメタノール（２ｍρ）を加え、固体を溶解ずろ。
２３時間後、更に１０２ｇｇ（０，７２ミリモル）の沃
化メチルを加える。更に１６時間後、溶液を濃塩酸で酸
性化し、揮発分を回転エバポレータにて除去する。残渣
をメタノールで抽出し、濾過し、メタノールを蒸発する
。残渣をメタノール／アセトンより２回品出させて、５
６ｉｇ（０，１６ミリモル）の無色固体を得る。融点２
１５〜２４０″（分解）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤｔＯ１ｐ
ｐｍ対ＴＭＳ）：］ ７７゜２．１７＋、１．５７．２
．５６．５．５４．１，５２．６．５０．１，４９．９
．４３．７゜マススペクトルＣＦ Ａ Ｉ３）：ｍ／ｅ
３５９ （Ｍ−Ｈ）および３６１（Ｍ＋ トＩ）。
化メチルを加える。更に１６時間後、溶液を濃塩酸で酸
性化し、揮発分を回転エバポレータにて除去する。残渣
をメタノールで抽出し、濾過し、メタノールを蒸発する
。残渣をメタノール／アセトンより２回品出させて、５
６ｉｇ（０，１６ミリモル）の無色固体を得る。融点２
１５〜２４０″（分解）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤｔＯ１ｐ
ｐｍ対ＴＭＳ）：］ ７７゜２．１７＋、１．５７．２
．５６．５．５４．１，５２．６．５０．１，４９．９
．４３．７゜マススペクトルＣＦ Ａ Ｉ３）：ｍ／ｅ
３５９ （Ｍ−Ｈ）および３６１（Ｍ＋ トＩ）。
実施例４
１−ベンジル−４，７，１０−トリスカルボキシメヂル
−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造
ニー Ａ） ５−ベンジル−２，８−ジオキソ−１，５゜９
−トリアザノナン １０ｍＣの水中の６．８０ｇ（９５，７ミリモル）のア
クリルアミドの溶液に約５℃で、４．４ｍρ（４゜３２
ｇ、４０．３ミリモル）のベンジルアミンを滴下する。
−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造
ニー Ａ） ５−ベンジル−２，８−ジオキソ−１，５゜９
−トリアザノナン １０ｍＣの水中の６．８０ｇ（９５，７ミリモル）のア
クリルアミドの溶液に約５℃で、４．４ｍρ（４゜３２
ｇ、４０．３ミリモル）のベンジルアミンを滴下する。
滴下終了後、温度を８７℃まで６時間上外させる。水を
蒸発して、どろっとした油状物を得る。油状物を約２５
ｍρのアセトンに溶解し、約１５ｍ（のエーテルを加え
て油状物を沈殿ｕ゛シめる。
蒸発して、どろっとした油状物を得る。油状物を約２５
ｍρのアセトンに溶解し、約１５ｍ（のエーテルを加え
て油状物を沈殿ｕ゛シめる。
この混合物を１６時間静置せしめ、この間に油状物は固
化する。固体を分離し、濾取し、５０℃で６時間真空乾
燥する。粗生成物は重量９．７５ｇ（３９，１ミリモル
）、融点１０３〜１０６℃で、精製しなくとも次反応へ
の使用に好適である。
化する。固体を分離し、濾取し、５０℃で６時間真空乾
燥する。粗生成物は重量９．７５ｇ（３９，１ミリモル
）、融点１０３〜１０６℃で、精製しなくとも次反応へ
の使用に好適である。
■３）４−ベンジル−１，４，フードリアザへブタン
１５０ｍ（！の水中の３８．７ｇ（０，５８６モル）の
水酸化カリウムの溶液に５℃で、３０．０ｇ（０，１２
０ｍＣ）の５−ベンジル−２，８−ジオキソ−１゜５．
９−トリアザノナンを加える。得られる混合物に３４５
ｍ（！の０．８０Ｍ−次亜塩素酸カリウムを０．５時間
に４）たって滴下する。溶液を２１℃に温ため次いて８
５℃に４時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を
ジクロロメタンで抽出し、濾過し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、蒸発して１４．７ｇの粗生成物を得る
。真空蒸留を行いＩＯ，Ｉｇの所望トリアミンを無色液
体で得る。
水酸化カリウムの溶液に５℃で、３０．０ｇ（０，１２
０ｍＣ）の５−ベンジル−２，８−ジオキソ−１゜５．
９−トリアザノナンを加える。得られる混合物に３４５
ｍ（！の０．８０Ｍ−次亜塩素酸カリウムを０．５時間
に４）たって滴下する。溶液を２１℃に温ため次いて８
５℃に４時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を
ジクロロメタンで抽出し、濾過し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、蒸発して１４．７ｇの粗生成物を得る
。真空蒸留を行いＩＯ，Ｉｇの所望トリアミンを無色液
体で得る。
沸点ＩｌＯ〜ｌ１５℃（０、３５ｍｍｍｍ１（。＋３ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣＬ ｌ）Ｉ）ｍ対ＴＭＳ）：１３９
．１，１２８゜７．１２８．３ １２Ｂ、９．５９．０
．５６．３．３９．３゜マススペクトル（ＣＩ ）：ｍ
／ｅｌ ９４ （Ｍ十Ｆ１）および１９２（Ｍ−１−Ｉ
）。
ＮＭＲ（ＣＤＣＬ ｌ）Ｉ）ｍ対ＴＭＳ）：１３９
．１，１２８゜７．１２８．３ １２Ｂ、９．５９．０
．５６．３．３９．３゜マススペクトル（ＣＩ ）：ｍ
／ｅｌ ９４ （Ｍ十Ｆ１）および１９２（Ｍ−１−Ｉ
）。
Ｃ） ４−ベンジル−１，７−ビス（ｐ−トルエンスル
ボニル）−１，４，７−トリアザへブタン１１０ｎ＋Ｃ
（０，８モル）のトリエチルアミンを有する２５０＋ｎ
ｌ！のジクロロメタン中の１４１．２ｇ（０，７４１モ
ル）のｐ−）ルエンスルホニルクロリドの溶液に、７５
ｍ（！のジクロロメタン中の６８．０ｇ（０，３５２モ
ル）の４−ベンジル−１，４，７−トリアザへブタンを
滴下する。２時間後、溶液をｐＨ９にて水で３回洗い、
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。蒸発して
油状物を得、これを約４５０ｍｇの酢酸エチルに溶解す
る。溶液を２００ｍＣのエーテルで希釈し、室温で２４
時間静置しておく。混合物を更に約５０ｍｇのエーテル
で希釈し、更に１日冷却する。生成物が塊状結晶柱で晶
出し、これを濾取し、４０℃で６時間真空乾燥して、第
１収得物１４０ｇ（０，２７９モル）の無色固体で得る
。融点８７〜９１℃。マススペクトル（ＣＩ ）：ｍ／
ｅ５０２ （Ｍ十Ｈ）および５００（Ｍ−Ｉ−１）Ｄ）
Ｉ−ベンジル−４，７，１０−トリス（ｐ−トルエ
ンスルホニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカン 窒素下の乾燥フラスコに、約３．９ｇの６０％水素化ナ
トリウム分散体を入れる。これをヘキサンで２回洗い、
２００ｍ（！の乾燥ジメチルホルムアミドに懸濁する。
ボニル）−１，４，７−トリアザへブタン１１０ｎ＋Ｃ
（０，８モル）のトリエチルアミンを有する２５０＋ｎ
ｌ！のジクロロメタン中の１４１．２ｇ（０，７４１モ
ル）のｐ−）ルエンスルホニルクロリドの溶液に、７５
ｍ（！のジクロロメタン中の６８．０ｇ（０，３５２モ
ル）の４−ベンジル−１，４，７−トリアザへブタンを
滴下する。２時間後、溶液をｐＨ９にて水で３回洗い、
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。蒸発して
油状物を得、これを約４５０ｍｇの酢酸エチルに溶解す
る。溶液を２００ｍＣのエーテルで希釈し、室温で２４
時間静置しておく。混合物を更に約５０ｍｇのエーテル
で希釈し、更に１日冷却する。生成物が塊状結晶柱で晶
出し、これを濾取し、４０℃で６時間真空乾燥して、第
１収得物１４０ｇ（０，２７９モル）の無色固体で得る
。融点８７〜９１℃。マススペクトル（ＣＩ ）：ｍ／
ｅ５０２ （Ｍ十Ｈ）および５００（Ｍ−Ｉ−１）Ｄ）
Ｉ−ベンジル−４，７，１０−トリス（ｐ−トルエ
ンスルホニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカン 窒素下の乾燥フラスコに、約３．９ｇの６０％水素化ナ
トリウム分散体を入れる。これをヘキサンで２回洗い、
２００ｍ（！の乾燥ジメチルホルムアミドに懸濁する。
混合物に２０ｇ（４０ミリモル）の４−ベンジル−１，
７−ビス（ｐ −）ルエンスルホニル）−１，４，７−
トリアザへブタンを５分にわたって加える。初期反応が
おさまった後、混合物を１１０℃に１時間加熱する。得
られる温溶液に、１００−の乾燥ジメチルホルムアミド
中の２２゜６ｇ（４０ミリモル）のジェタノールアミン
・トリトシレートを３，５時間にわたって滴下す地。更
に０．５時間後、溶液を冷却什しめ、２０ｍｆｆのメタ
ノールを加える。次いで揮発分を回転エバポレータにて
除去する。残渣を４００ｍ（！の水と２００ｍＱのジク
ロロメタンの混合物に溶解する。各相を分離し、水性相
をジクロロメタンで２回洗う。コンバインした有機画分
を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発して黄色
曲状物を得、る。約１００ｍｇのメタノールを加えて、
品出させる。混合物を一５℃で一夜保持し、生成物を濾
取する。乾燥後２０．４ｇの無色固体を得る。融点２０
８〜２１Ｏ℃。
７−ビス（ｐ −）ルエンスルホニル）−１，４，７−
トリアザへブタンを５分にわたって加える。初期反応が
おさまった後、混合物を１１０℃に１時間加熱する。得
られる温溶液に、１００−の乾燥ジメチルホルムアミド
中の２２゜６ｇ（４０ミリモル）のジェタノールアミン
・トリトシレートを３，５時間にわたって滴下す地。更
に０．５時間後、溶液を冷却什しめ、２０ｍｆｆのメタ
ノールを加える。次いで揮発分を回転エバポレータにて
除去する。残渣を４００ｍ（！の水と２００ｍＱのジク
ロロメタンの混合物に溶解する。各相を分離し、水性相
をジクロロメタンで２回洗う。コンバインした有機画分
を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発して黄色
曲状物を得、る。約１００ｍｇのメタノールを加えて、
品出させる。混合物を一５℃で一夜保持し、生成物を濾
取する。乾燥後２０．４ｇの無色固体を得る。融点２０
８〜２１Ｏ℃。
Ｅ） ｌ−ベンジル−１，４，７，１０−テ）・ラア
ザシクロドデカン・テトラ塩酸塩 方法１ 約２５ｍＱのアンモニア中の２．０ｇ（２，８ミリモル
）の１−ベンジル−４，７，１０−）リス（ｐ−トルエ
ンスルホニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカンのスラリーに窒素下−７７℃で、０．５０ｇ（
２２ミリモル、８当ｍ）の金属ナトリウムを約５分にわ
たって少量づつ加える。青色混合物を更に４５分撹拌し
、１．１６ｇ（２，２ミリモル）の塩化アンモニウム固
体で反応を抑える。アンモニアを蒸発せしめる。残渣に
水（５０ｍ（２）を加え、６Ｍ−水酸化カリウムを用い
てｐＨ約１２にＭ？＆する。混合物を３０ｍｇ部のジク
ロロメタンで３回抽出する。コンバインした有機画分を
３０ｍｇ部の２Ｍ＝塩酸で３回抽出する。減圧下で水を
蒸発して残留固体を得ろ。この残渣をメタノールで洗い
、５０℃で真空乾燥してＧ ００＋１！！／（１，４７
ミリモル）の無色固体を得、これをそのまま最終工程に
用いる。
ザシクロドデカン・テトラ塩酸塩 方法１ 約２５ｍＱのアンモニア中の２．０ｇ（２，８ミリモル
）の１−ベンジル−４，７，１０−）リス（ｐ−トルエ
ンスルホニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカンのスラリーに窒素下−７７℃で、０．５０ｇ（
２２ミリモル、８当ｍ）の金属ナトリウムを約５分にわ
たって少量づつ加える。青色混合物を更に４５分撹拌し
、１．１６ｇ（２，２ミリモル）の塩化アンモニウム固
体で反応を抑える。アンモニアを蒸発せしめる。残渣に
水（５０ｍ（２）を加え、６Ｍ−水酸化カリウムを用い
てｐＨ約１２にＭ？＆する。混合物を３０ｍｇ部のジク
ロロメタンで３回抽出する。コンバインした有機画分を
３０ｍｇ部の２Ｍ＝塩酸で３回抽出する。減圧下で水を
蒸発して残留固体を得ろ。この残渣をメタノールで洗い
、５０℃で真空乾燥してＧ ００＋１！！／（１，４７
ミリモル）の無色固体を得、これをそのまま最終工程に
用いる。
方法ｎ
１．１−ベンジル−３，１１−ジオキソ−１，４゜７．
１０−テトラアザシクロドデカン ２．５１２の乾燥エタノール中の３１．２ｇのジメチル
−Ｎ−ベンジルイミノジアセテートの溶液に窒素上還流
状態で、１６０ｍｇの乾燥エタノール中の１２．８ｇの
ジエヂレントリアミンを滴下する。１・−タル１３７時
間の還流を行う。溶液を減圧下で蒸発して黄色ペースト
とする。アセトンでトリチュレートを行い、５．２ｇの
所望の生成物を無色固体で得る。
１０−テトラアザシクロドデカン ２．５１２の乾燥エタノール中の３１．２ｇのジメチル
−Ｎ−ベンジルイミノジアセテートの溶液に窒素上還流
状態で、１６０ｍｇの乾燥エタノール中の１２．８ｇの
ジエヂレントリアミンを滴下する。１・−タル１３７時
間の還流を行う。溶液を減圧下で蒸発して黄色ペースト
とする。アセトンでトリチュレートを行い、５．２ｇの
所望の生成物を無色固体で得る。
Ｉ３Ｃ−ＮＭＲ（メタノール、ｐｐｍ対ＴＭＳ）：１７
３．６、＋ ３９．０、ｌ ３０．５、＋ ２９．６、
Ｉ２８．８．６４．０、／１６．３．３８．７゜マスス
ペクトル（ＣＩ ）：ｍ／ｅ２９１ （Ｍ ＋ＩＩ）お
よび２８９（Ｍ−１１）。
３．６、＋ ３９．０、ｌ ３０．５、＋ ２９．６、
Ｉ２８．８．６４．０、／１６．３．３８．７゜マスス
ペクトル（ＣＩ ）：ｍ／ｅ２９１ （Ｍ ＋ＩＩ）お
よび２８９（Ｍ−１１）。
２．１−ベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン テトラヒドロフラン中の８９０ｉｆ（３，０７ミリモル
）の１−ベンジル−３，１１−ジオキソ−１゜４．７．
１０−テトラアザシクロドデカンの懸濁液に窒素下、２
．６４ｍｇの８Ｍ−ボラン／メチルスルフィド錯体（２
１，１モル、７当量）を加える。
ロドデカン テトラヒドロフラン中の８９０ｉｆ（３，０７ミリモル
）の１−ベンジル−３，１１−ジオキソ−１゜４．７．
１０−テトラアザシクロドデカンの懸濁液に窒素下、２
．６４ｍｇの８Ｍ−ボラン／メチルスルフィド錯体（２
１，１モル、７当量）を加える。
混合物を加熱還流して反応フラスコからメチルスルフィ
ドを留出せしめる。２時間後、１２ｍ１２の１゜８Ｍ−
塩化水素酸／メタノールを加えて反応を抑え、更に３時
間還流する。揮発分を蒸発除去し、固体をメタノールに
再懸濁し、再蒸発する。生成物をメタノール／酢酸エチ
ルより晶出ｔｌ・Ｌめる（収量４５５財、３７％）。マ
ススペクトル（（１）：ｍ／ｅ２６３（Ｍ＋１−１）。
ドを留出せしめる。２時間後、１２ｍ１２の１゜８Ｍ−
塩化水素酸／メタノールを加えて反応を抑え、更に３時
間還流する。揮発分を蒸発除去し、固体をメタノールに
再懸濁し、再蒸発する。生成物をメタノール／酢酸エチ
ルより晶出ｔｌ・Ｌめる（収量４５５財、３７％）。マ
ススペクトル（（１）：ｍ／ｅ２６３（Ｍ＋１−１）。
Ｆ） １−ベンジル−４，７，１０−トリスカルボキ
ンメチル−１，４，７，１０−テ）・ラアザンクロドデ
カン １７ｍ１２の水中の３，５ｇの１−ヘンシル−１，４゜
７、ＩＯ−テトラアザシクロドデカン・テトラ塩酸塩の
溶液のＩ）Ｉ−１を、６．０Ｍ−水酸化カリウムを用い
て７に調整する。この溶液に３．６４ｇのり四口酢酸を
加え、ｐｌ−１９、５に再調整する。溶液を４５℃に温
ため、必要に応じてｐＩ−１調整を行い、Ｉ）Ｉ９．５
〜１０に維持する。６時間後熱源を取除き、溶液を１日
中静置しておく。濃塩酸で溶液をｐＨ３に酸性化し、５
００ｍｆｆの水で希釈し、Ｄ ｏｗｅｘ５０Ｘ−２カチ
オン交換樹脂（Ｈ“型）に適用する。
ンメチル−１，４，７，１０−テ）・ラアザンクロドデ
カン １７ｍ１２の水中の３，５ｇの１−ヘンシル−１，４゜
７、ＩＯ−テトラアザシクロドデカン・テトラ塩酸塩の
溶液のＩ）Ｉ−１を、６．０Ｍ−水酸化カリウムを用い
て７に調整する。この溶液に３．６４ｇのり四口酢酸を
加え、ｐｌ−１９、５に再調整する。溶液を４５℃に温
ため、必要に応じてｐＩ−１調整を行い、Ｉ）Ｉ９．５
〜１０に維持する。６時間後熱源を取除き、溶液を１日
中静置しておく。濃塩酸で溶液をｐＨ３に酸性化し、５
００ｍｆｆの水で希釈し、Ｄ ｏｗｅｘ５０Ｘ−２カチ
オン交換樹脂（Ｈ“型）に適用する。
水洗後、配位子を０．５Ｍ−アンモニア水で溶離する。
溶媒の蒸発後、粗アンモニウム塩を水に再溶解し、アニ
オン交換カラムに適用する。水洗後、配位子を０．２Ｍ
−水性ギ酸で溶離する。溶媒の蒸発後、粗生成物をメタ
ノール／アセトン上り晶出して、２．０ｇの配位子を無
色固体で得る。マススペクトル（Ｆ Ａ Ｂ）：ｍ／ｅ
４３７ （Ｍ＋ Ｈ）および４３５ （Ｍ−Ｈ）。
オン交換カラムに適用する。水洗後、配位子を０．２Ｍ
−水性ギ酸で溶離する。溶媒の蒸発後、粗生成物をメタ
ノール／アセトン上り晶出して、２．０ｇの配位子を無
色固体で得る。マススペクトル（Ｆ Ａ Ｂ）：ｍ／ｅ
４３７ （Ｍ＋ Ｈ）および４３５ （Ｍ−Ｈ）。
実施例５
ガドリニウム（ＩＩＩＸＩ 、４．７− ）リスカルボ
キシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン）の製造−一 方法Ｉ ５０ｍ（！の水中の９．０５ｇ（２６，１ミリモル）の
１．４．７−トリスカルボキシメチル−１．４，７゜１
０−テトラアザシクロドデカン（実施例３参照）の溶液
に、４．７４ｇ（１３，１ミリモル）の酸化ガドリニウ
ム固体を加える。混合物を９０℃に４時間加熱し、この
間に固体のほとんどが溶解する。
キシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン）の製造−一 方法Ｉ ５０ｍ（！の水中の９．０５ｇ（２６，１ミリモル）の
１．４．７−トリスカルボキシメチル−１．４，７゜１
０−テトラアザシクロドデカン（実施例３参照）の溶液
に、４．７４ｇ（１３，１ミリモル）の酸化ガドリニウ
ム固体を加える。混合物を９０℃に４時間加熱し、この
間に固体のほとんどが溶解する。
混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固する。
ゴム状残渣をエタノールに２回溶解し、蒸発乾固する。
無色固体残渣をニトロメタンに溶解し、微孔性焼結ガラ
ス漏斗で濾過し、濾液を約１ｇの水を保持している密閉
容器内のフラスコに入れる。
ス漏斗で濾過し、濾液を約１ｇの水を保持している密閉
容器内のフラスコに入れる。
有機溶液に数日間にわたって水を拡散せしめ、無色固体
の沈殿物を得る。沈殿物を濾取し、ニトロメタンで洗い
、アセトンに再懸濁し、上記溶媒で十分に洗い、次いで
６０℃で２日間真空乾燥して、１０、．７ｇの無色固体
を得る。
の沈殿物を得る。沈殿物を濾取し、ニトロメタンで洗い
、アセトンに再懸濁し、上記溶媒で十分に洗い、次いで
６０℃で２日間真空乾燥して、１０、．７ｇの無色固体
を得る。
元素分析（配位子９０．０６％、水９，９４％）計算値
：Ｃ３０，２５、Ｈ５，２Ｂ、Ｎ ｌ ０．０８実測値
：Ｃ３０，２５、Ｈ５，４Ｂ、Ｎ９．９７Ｃ／Ｎ＝ １
４．４ 友人ｌ 酢酸ガドリニウム・テトラ水和物（］ ４５．５ｍｇ）
を３ｍＱの脱イオン水に溶解する。酢酸ガドリニウム溶
液に、ＩＭ−水性１，４．７−）−リスカルボキシメチ
ル−１，／１．７．１０−テトラアザシクロドデカンを
加え、混合し、ｐｌ−１３に調整する。混合物を８８℃
で２０分加熱し、ＩＮ−水酸化ナトリウムでｐＴ−１７
、３に調整する。ペーパー薄層クロマトグラフィーで遊
離のガドリニウム分を測定する。
：Ｃ３０，２５、Ｈ５，２Ｂ、Ｎ ｌ ０．０８実測値
：Ｃ３０，２５、Ｈ５，４Ｂ、Ｎ９．９７Ｃ／Ｎ＝ １
４．４ 友人ｌ 酢酸ガドリニウム・テトラ水和物（］ ４５．５ｍｇ）
を３ｍＱの脱イオン水に溶解する。酢酸ガドリニウム溶
液に、ＩＭ−水性１，４．７−）−リスカルボキシメチ
ル−１，／１．７．１０−テトラアザシクロドデカンを
加え、混合し、ｐｌ−１３に調整する。混合物を８８℃
で２０分加熱し、ＩＮ−水酸化ナトリウムでｐＴ−１７
、３に調整する。ペーパー薄層クロマトグラフィーで遊
離のガドリニウム分を測定する。
遊離ガドリニウムをキレート化するのに必要な量の２倍
の１．４．７−）リスカルボキシメチルー１゜４．７．
１０−テトラアザシクロドデカンを加える。
の１．４．７−）リスカルボキシメチルー１゜４．７．
１０−テトラアザシクロドデカンを加える。
溶液をｐＩ−＋ａに調整し、８８℃で２０分加熱し、次
いでｐｌ−１７、３に調整する。遊離ガドリニウム分を
測定し、必要な１，４．７−トリスカルボキシメヂルー
１．４，７．１０−テトラアザシクロドデカンを加える
。試料を脱イオン水で７ｍＱに調整し、０．２２μフイ
ルター（ミリボア）に通してバイアルに入れ、栓をして
密閉する。
いでｐｌ−１７、３に調整する。遊離ガドリニウム分を
測定し、必要な１，４．７−トリスカルボキシメヂルー
１．４，７．１０−テトラアザシクロドデカンを加える
。試料を脱イオン水で７ｍＱに調整し、０．２２μフイ
ルター（ミリボア）に通してバイアルに入れ、栓をして
密閉する。
実施例６
ガドリニウム（Ｉ［ＩＮ４，７．１０− ）リスカルボ
キシメチル−１−才キサー４．７．１０−）リアザシク
ロドデカン）の製造−一 ３０即の４．７．１０−トリスカルボキシメチル−１−
オキサ−４，７，１０−）リアザシクロドデカン（実施
例１参照）を、０ 、７ ｍ（のＩｏｏｍＭ−酢酸ガド
リニウムに加える。溶液をｐＨ３に調整し、８８℃で２
０分加熱する。溶液をＩ）ＩＩ ７ 、３に調整すると
、沈殿物が見られる。４，７．１０−トリスカルボキシ
メチル−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロド
デカン（１６ｍｇ）を加え、溶液をｐＨ３に調整し、８
８℃で２０分加熱する。ｐＨ７。
キシメチル−１−才キサー４．７．１０−）リアザシク
ロドデカン）の製造−一 ３０即の４．７．１０−トリスカルボキシメチル−１−
オキサ−４，７，１０−）リアザシクロドデカン（実施
例１参照）を、０ 、７ ｍ（のＩｏｏｍＭ−酢酸ガド
リニウムに加える。溶液をｐＨ３に調整し、８８℃で２
０分加熱する。溶液をＩ）ＩＩ ７ 、３に調整すると
、沈殿物が見られる。４，７．１０−トリスカルボキシ
メチル−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロド
デカン（１６ｍｇ）を加え、溶液をｐＨ３に調整し、８
８℃で２０分加熱する。ｐＨ７。
３に調整すると、わずかな沈殿物が見られる。２０肩９
の４．７．１０−トリスカルボキシメチル−ｌ−オキザ
−４，７，１０−１−リアザシクロドデカンを加え、溶
液をｐＨ３、０に調整する。同条件下で再加熱して遊離
ガドリニウムを０２２±０．１８％（放射性同位元素で
標識したキレート溶液のペーパー薄膜クロマトグラフィ
ーで測定）に縮紘する。最終キレート溶液はｐＩ−１７
，３で透明。これを０．２２μフイルター（ミリボア）
に通してバイアルに入れ、密閉する。
の４．７．１０−トリスカルボキシメチル−ｌ−オキザ
−４，７，１０−１−リアザシクロドデカンを加え、溶
液をｐＨ３、０に調整する。同条件下で再加熱して遊離
ガドリニウムを０２２±０．１８％（放射性同位元素で
標識したキレート溶液のペーパー薄膜クロマトグラフィ
ーで測定）に縮紘する。最終キレート溶液はｐＩ−１７
，３で透明。これを０．２２μフイルター（ミリボア）
に通してバイアルに入れ、密閉する。
実施例７
８″Ｉｌｌテクネヂウム（１，４，７−トリスカルボキ
シメチル−１．４，７．１０−テトラアザシクロドデカ
ン）の製造ニー 同容量の２００ｍＭの塩化カルシウムと２００ｍＭの１
．４．７−トリスカルボキシメチル−１，４゜７、ｌＯ
−テトラアザシクロドデカンを混合して、１００ｎ＋Ｍ
のカルシウム（ＩｆＸＩ 、’４．７− トリスカルボ
キシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン）を調製する。１．５ｍ（２の溶液を希水酸化ナト
リウムでｐＨ８、８に調整し、１５０μａの０．８８％
塩化第一錫を加え、混合する。テクネチウム−９９ｍを
加え、最終濃度２０．ｃｚｃｉ／ｍｌ！を得、溶液をｐ
ｉ−１３に調整する。溶液を８８℃で２０分加熱し、冷
却し、ｐＨ７に調整する。３ｍａ容量に調整後、これを
０．２２μフイルターに通す。
シメチル−１．４，７．１０−テトラアザシクロドデカ
ン）の製造ニー 同容量の２００ｍＭの塩化カルシウムと２００ｍＭの１
．４．７−トリスカルボキシメチル−１，４゜７、ｌＯ
−テトラアザシクロドデカンを混合して、１００ｎ＋Ｍ
のカルシウム（ＩｆＸＩ 、’４．７− トリスカルボ
キシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン）を調製する。１．５ｍ（２の溶液を希水酸化ナト
リウムでｐＨ８、８に調整し、１５０μａの０．８８％
塩化第一錫を加え、混合する。テクネチウム−９９ｍを
加え、最終濃度２０．ｃｚｃｉ／ｍｌ！を得、溶液をｐ
ｉ−１３に調整する。溶液を８８℃で２０分加熱し、冷
却し、ｐＨ７に調整する。３ｍａ容量に調整後、これを
０．２２μフイルターに通す。
実施例８
ガリウム（ＩＩＩＸＩ 、４．７− トリスカルボキシ
メチルー１．４，７．１０−テトラアザシクロドデカン
）の製造ニー １．４．７−トリスカルボキシメヂルー１．４，７゜１
０−テトラアザシクロドデカン（６９，３ｘｙ）および
５８．８１の塩化カルシウム、ジ水和物を水中で混合し
、カルシウム（ｎＸ１．４．７− トリスカルボキシメ
チル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）
を得る。９０μＣｉの６７のガリウムを加える。溶液を
ｐｌ−１３に調整し、８８℃で２０分加熱し、ｐＨ７、
３に調整する。
メチルー１．４，７．１０−テトラアザシクロドデカン
）の製造ニー １．４．７−トリスカルボキシメヂルー１．４，７゜１
０−テトラアザシクロドデカン（６９，３ｘｙ）および
５８．８１の塩化カルシウム、ジ水和物を水中で混合し
、カルシウム（ｎＸ１．４．７− トリスカルボキシメ
チル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）
を得る。９０μＣｉの６７のガリウムを加える。溶液を
ｐｌ−１３に調整し、８８℃で２０分加熱し、ｐＨ７、
３に調整する。
実施例９
ビスマス（ＩＩＩＸＩ 、４．７− トリスカルボキシ
メチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
）の製造ニー ２４．２ｍｇの硝酸ビスマスを１００μＱのＩＭ−１，
４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７゜１０−
テトラアザシクロドデカンおよび１４０μｇの酸とコン
バインして、５０ｍＭのビスマス（ＩＩＩ）（＋、４．
７−ドリスカルポキンメチルー１．４．７ 。
メチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
）の製造ニー ２４．２ｍｇの硝酸ビスマスを１００μＱのＩＭ−１，
４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７゜１０−
テトラアザシクロドデカンおよび１４０μｇの酸とコン
バインして、５０ｍＭのビスマス（ＩＩＩ）（＋、４．
７−ドリスカルポキンメチルー１．４．７ 。
ＩＯ−テトラアザシクロドデカン）を調製する。
溶液を希水酸化ナトリウムでｐｌ［３に調整する。
硝酸ビスマスが溶解するまで（約３０分）、混合物を８
８°Ｃで加熱する。溶液を希水酸化ナトリウムてｐＨ７
、３に調整し、８８℃でしばらくして再加熱して、少量
の沈殿物を溶解する。冷却すると、溶液は透明となる。
８°Ｃで加熱する。溶液を希水酸化ナトリウムてｐＨ７
、３に調整し、８８℃でしばらくして再加熱して、少量
の沈殿物を溶解する。冷却すると、溶液は透明となる。
沈殿法による遊離ビスマスの測定およびＸ線蛍光分析に
より、〉９９％のビスマスがキレート化されていること
が認められる。
より、〉９９％のビスマスがキレート化されていること
が認められる。
実施例１Ｏ
（１，４，７−トリスカルポキンメヂルーの１，４゜７
．１０−テトラアザシクロドデカン）のクロム。
．１０−テトラアザシクロドデカン）のクロム。
鉄、マンガンおよびジスプロシウムキレートの製造ニー
それぞれ１００ｍＭ溶液の塩化第ニクロム、塩化第二鉄
、塩化マンガンおよび塩化ジスプロシウムの４５０μＣ
を、５０μＣのＩＭ−１，４，７−トリスカルボキシメ
チル−１．４，７．１０−テトラアザシクロドデカンと
混合し、ｐＨ４，５に調整する。溶液を８８℃で２０分
加熱して、キレート化の速度を高め、冷却し、次いでｐ
Ｈ７に調整する。
、塩化マンガンおよび塩化ジスプロシウムの４５０μＣ
を、５０μＣのＩＭ−１，４，７−トリスカルボキシメ
チル−１．４，７．１０−テトラアザシクロドデカンと
混合し、ｐＨ４，５に調整する。溶液を８８℃で２０分
加熱して、キレート化の速度を高め、冷却し、次いでｐ
Ｈ７に調整する。
キレート化が起ったかどうかを決めるため、溶液を１ｍ
Ｍ金属キレートの濃度まで希釈する。アリコートの緩和
性（ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）を測定し、これを金属イオ
ン単独の緩和性と比較して、アリコートをテストする。
Ｍ金属キレートの濃度まで希釈する。アリコートの緩和
性（ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）を測定し、これを金属イオ
ン単独の緩和性と比較して、アリコートをテストする。
データによると明らかに、金属イオンがキレート化され
ていることが証明される。
ていることが証明される。
緩和性は金属に結合する水分子の数に比例する。
キレート化剤は配位した水分子を置換して、緩和性を低
下する。金属キレートの緩和性を下記表に示す。
下する。金属キレートの緩和性を下記表に示す。
表（２０ＭＨｚにおける金属キレートの緩和性）創成キ
レート ｋ、（モル″″’ ・５ｅｅ−’）ジ
スプロシウム（Ｉ［ＩＸ］ 、４．７− トリスカルボ
キシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン） −−−１７７塩化
ジスブロンウノ２、 −−−５２５鉄（ＩＩＩ
ＸＩ 、４．７− ）リスカルボキシメチル−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン）塩化第二鉄
−−−３３７４クロム（ＩＩＩＸＩ 、４
．７− トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−
テトラアザシクロドデカン）塩化第ニクロム
−−−３２７０マンガン（Ｉ［ｌＸ１．４．７− ト
リスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデカン）（ナトリウム塩） −−−
１１５１塩化マンガン −−−６２５０
実施例１１ ガドリニウム（Ｉ［ＩＭ４，７．１０− トリスカルボ
キシメチル−１−メヂルー１．４，７．１０−テトラア
ザシクロドデカン）の製造ニー 酢酸ガドリニウム・テトう水和物（１０２！１ｆ！Ｉ）
ヲ１３３１１ｇの／１．７．ｌｏ−１−リスカルボキシ
メチル−１−メチル−１，４，フ、１０−テトラアザフ
２口ドデカンと混合する。混合物に２５０μＣｉの１５
３ガドリニウムの硝酸を加える。溶液をＩＮ−塩酸でｐ
Ｈ３に調整し、８８°Ｃて２０分加熱する。
レート ｋ、（モル″″’ ・５ｅｅ−’）ジ
スプロシウム（Ｉ［ＩＸ］ 、４．７− トリスカルボ
キシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン） −−−１７７塩化
ジスブロンウノ２、 −−−５２５鉄（ＩＩＩ
ＸＩ 、４．７− ）リスカルボキシメチル−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン）塩化第二鉄
−−−３３７４クロム（ＩＩＩＸＩ 、４
．７− トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−
テトラアザシクロドデカン）塩化第ニクロム
−−−３２７０マンガン（Ｉ［ｌＸ１．４．７− ト
リスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデカン）（ナトリウム塩） −−−
１１５１塩化マンガン −−−６２５０
実施例１１ ガドリニウム（Ｉ［ＩＭ４，７．１０− トリスカルボ
キシメチル−１−メヂルー１．４，７．１０−テトラア
ザシクロドデカン）の製造ニー 酢酸ガドリニウム・テトう水和物（１０２！１ｆ！Ｉ）
ヲ１３３１１ｇの／１．７．ｌｏ−１−リスカルボキシ
メチル−１−メチル−１，４，フ、１０−テトラアザフ
２口ドデカンと混合する。混合物に２５０μＣｉの１５
３ガドリニウムの硝酸を加える。溶液をＩＮ−塩酸でｐ
Ｈ３に調整し、８８°Ｃて２０分加熱する。
溶液をｐＨ７に調整する。遊離ガドリニウム分は５．０
７％。別途配位子３６ｍｇを加え、溶液をｐ １−１３
に調整し、前記と同様に加熱する。溶液を１）Ｈ７，３
に調整し、薄層り［７マトグラフイーでテストする。遊
離ガドリニウム分は０１４％であった。
７％。別途配位子３６ｍｇを加え、溶液をｐ １−１３
に調整し、前記と同様に加熱する。溶液を１）Ｈ７，３
に調整し、薄層り［７マトグラフイーでテストする。遊
離ガドリニウム分は０１４％であった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは酸素または▲数式、化学式、表等がありま
す▼、Ｒ＿１は水素、アルキル、アリールアルキルまた
はアリール、およびＲ＿２は水素またはアルキルである
］ で示される化合物、またはその塩。 ２、Ｙが酸素である前記第１項記載の化合物。 ３、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿１が
水素である前記第１項記載の化合物。 ４、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿１が
アルキルである前記第１項記載の化合物。 ５、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿１が
メチルである前記第４項記載の化合物。 ６、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿１が
アリールアルキルである前記第１項記載の化合物。 ７、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿１が
ベンジルである前記第１項記載の化合物。 ８、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿１が
アリールである前記第１項記載の化合物。 ９、Ｒ＿２が水素である前記第１項記載の化合物。 １０、Ｒ＿２がアルキルである前記第１項記載の化合物
。 １１、Ｒ＿２がメチルである前記第１０項記載の化合物
。 １２、４，７，１０−トリスカルボキシメチル−１−オ
キサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカンである前
記第１項記載の化合物。 １３、１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカンである前記第１項
記載の化合物。 １４、１−メチル−４，７，１０−トリスカルボキシメ
チル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンで
ある前記第１項記載の化合物。 １５、１−ベンジル−４，７，１０−トリスカルボキシ
メチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
である前記第１項記載の化合物。 １６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは酸素または▲数式、化学式、表等がありま
す▼、Ｒ＿１は水素、アルキル、アリールアルキルまた
はアリール、およびＲ＿２は水素またはアルキルである
］ を有する金属キレート配位子と常磁性金属原子との錯体
、または該錯体の塩。 １７、常磁性金属原子がガドリニウム、マンガン、クロ
ムまたは鉄である前記第１６項記載の錯体。 １８、金属キレート配位子が、４，７，１０−トリスカ
ルボキシメチル−１−オキサ−４，７，１０−トリアザ
シクロドデカンである前記第１６項記載の錯体。 １９、金属キレート配位子が、１，４，７−トリスカル
ボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカンである前記第１６項記載の錯体。 ２０、金属キレート配位子が、１−メチル−４，７，１
０−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデカンである前記第１６項記載の錯体。 ２１、金属キレート配位子が、１−ベンジル−４，７，
１０−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカンである前記第１６項記載の錯体
。 ２２、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ′＿１はアルキル、アリールアルキルまたは
アリールである］ で示される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82172586A | 1986-01-23 | 1986-01-23 | |
| US821725 | 1986-01-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62190175A true JPS62190175A (ja) | 1987-08-20 |
| JP2537502B2 JP2537502B2 (ja) | 1996-09-25 |
Family
ID=25234148
Family Applications (1)
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