JPH01211574A - 生物吸収性ポリデプシペプチド、その製造および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はある種の３−置換−２，５−モルホリンジオン
および縫糸のごとき有用な医用移植装置を作ることがで
きる生物吸収性デプシペプチド重合体へのその重合また
は共重合に関する。

従来の技術 この１０年間はど、生物分解性傷線合材としての多くの
応用例において天然のガツトが合成再吸収　　。

性縫糸に置き換わられてきているが、その理由は天然重
合体と異なり合成品はその強度および吸収性において要
求を満たしまたそれが予測可能であるからである。

現在、合成縫糸市場では高分子量ポリグリコール酸（Ｐ
ＧＡ）および約ｌＯモルパーセント乳酸含有修飾ＰＧＡ
共重合体が主である。しかしながらガツトに対するそれ
らの優越性にもかかかわらず、これらの樹脂はある種の
望まれる性質が欠けている。例えば、これらは容易に吸
収されすぎる傾向があり、単繊維としては堅く、照射に
より無菌化できないなどである。

これらの制限を克服するためある種の修飾がこれらの樹
脂に導入されてきた。例えば米国特許箱４．０５２．９
８８号はＰＧＡと同様な構造を持っているが、しかしよ
り低い再吸収速度でしかもより容易に単繊維として取り
扱えると称するポリ（ｐ−ジオキサノン）（ＰＤＳ）に
ついて記載している。

そのような性質の修正は重合体鎖内にアミド結合を取り
込ませた米国特許箱４．２０９．８０７号および第４．
３４３．９３１号による改良ＰＧＡ重合体によってもま
た特許請求されている。

米国特許箱３．７７３．７３７号に記載されているごと
く、シー１＝ミＮ−カルボキシ無水物とラセミアンヒド
ロ亜硫酸塩との共重合による妥当なポリデプシペプチド
の製造の試みがある。しがしながら、そのような共重合
はランダムでラセミ体のエステル／アミド基を持つ不均
一な生成物を産生じ、そのため結晶性重合体が得られな
い。米国特許箱４．４４１．４９６号に記載されている
１５モルパーセントまでの２，５−モルホリンジオンを
含むｐ−ジオキサノンの共重合ではＰＤＳの再吸収速度
を改良したと称している。Ｈｅ１ｄｅｒら（Ｍａｋｒｏ
ｍｏｌ、　Ｃｈｅｍ、。

）？ａｐ１ｄ　Ｃｏｍｍｕｎ、、　　６９−１４．１９
８５）およびＹｏｎｅｚａｗａら（同文献、１８０７−
６１１．１９８５）による最近の報告は６−置換−２，
５−モルホリンジオンの開環重合によるポリデプシペプ
チドの製造について説明している。

発明が解決しようとする問題点 このような発展にもかかわらず、容易に融解加工処理で
き、適度な強度および再吸収速度を持つ、真に選択され
るべき生物吸収性重合体に対する要望が依然として存在
している。それゆえ、本発明の第１の目的はこれらの要
望を満足させることである。

問題を解決するための手段 本発明で使用される、Ｎ−（ブロモアセチル）−Ｌ−フ
ェニルアラニンの酸化銀触媒下の縮合による３−ベンジ
ル−２，５−モルホリンジオンの合成はＲｕｍ５ｈら（
ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　　９　、６４．１９７０
）により報告されている。

現在はある種の光学活性３−置換−２，５−モルホリン
ジオンは新規で迅速な方法により容易に合成でき、その
後生物吸収性医用装置の製作に特に適した、明白な融解
温度を持つ半結晶性ポリデプシペプチド組成物へ開環重
合または共重合により変換される。

従って、本発明は式１： ｃ式中ＲはＣｌ−Ｃ１２アルキル、ｃ、−ｃ６アルコキ
シ（Ｃ１−Ｃａアルキル）、アリール、アリール（Ｃ，
−Ｃ１２アルキル）　、Ｃ，−Ｃ１２アルキルアリール
、Ｃ，−Ｃ６アルキルアリール（Ｃ１−〇　アルキル）
、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（Ｃ，−０６アルキル）、Ｃ
１−Ｃ６アルキルスルフィニル（Ｃ−Ｃアルキル）、Ｃ
１−０６アルキルスルホニル（Ｃｔ−Ｃａアルキル）、
シアノ（Ｃ，−０１２アルキル）またはアミノカルボニ
ル（Ｃ１−０１２アルキル）であり、各々のアリールは
核環に１０までの炭素原子を持つ〕 を持つ３−置換−２，５−モルホリンジオンの製造方法
であって、 （ａ）式： ％式％ を持つアミノ酸を式： Ｘ−ＣＨ２−Ｃ−Ｘ　　　　　　　　　　ｍ（式中Ｘは
塩素または臭素である） を持つアルファーハロ酸ノ１ライドと反応せしめて式： ％式％ を持つ中間体を生成せしめた後、 （ｂ）　　酸受容体の存在下、不活性溶媒中で中間体Ｎ
を環化せしめる工程を特徴とする方法である。

望ましくは、工程（ａ）のアミノ酸はＲが炭素数１から
４のアルキル、ベンジルまたは２−メチルチオエチルの
うちの１つであり（特に（Ｌ）−アラニン）、またアル
ファーハロ酸はクロロアセチルクロリドであり、一方工
程（ｂ）における溶媒はジメチルホルムアミドであり、
酸受容体はトリエチルアミンである。

本発明はまた約５．０００から２００，０００の分子量
を持ち、式： 〔式中Ｒは前に定義したとうり、Ｘおよびｙは各々　（
Ｄ）および（Ｌ）光学活性体の相対曾、およびｘ　（ｘ
＋ｙ）は約０．４５未満または約０．５５より上である
〕 のポリデプシペプチド同じく約５．０００から２００．
０００の分子量を持ち式： 〔式中Ｒ，ｘおよびｙは前に定義したとうり、Ｒは水素
またはメチル、ｚ／　（ｘ＋ｙ＋ｚ）は約０．Ｏｌから
０．５であ”す、およびｎは１または５である。ただし
ｎが５の場合Ｒ１は水素である。〕のデプシペプチド共
重合体を提供する。

望ましくはポリデプシペプチド重合体または共重合体は
半結晶性で加水分解可能であり、特にＲは炭素数１から
４のアルキル、ベンジルまたは２−メチルチオエチルで
あるもの、とりわけ重合体または共重合体が約１０．０
００から５０．０００の分子量でＲがメチルおよびｘ／
　（ｘ＋ｙ）が約０．２から０．４および約０．６から
０．８であるものが望ましい。

本発明は触媒存在下式Ｉの構造式を持つ光学活性３−置
換−２，５−モルホリンジオンの重合化からなる前記ポ
リデプシペプチドの製造方法、および１．０モルのその
ような３−置換−２，５−モルホリンジオンと約０．０
２から１．０モルの式■または■：を持つ環状ラクトン
と触媒存在下重合せしめる事を特徴とする前記デブシペ
プチド共重合体を製造する方法もまた提供する。

重合化または共重合化は溶媒なしで約１００から２５０
℃の温度で良好に実施される。

本発明はまた前記ポリデプシペプチドまたはデプシペプ
チド共重合体から製作される生物吸収性外科用装置（望
ましくは縫糸またはクリップの形で）をさらに提供する
。

本発明の前記およびその他の目的、特色および利点は添
付した図（本発明のポリデプシペプチドの典型的な再吸
収速度が従来の重合体ＰＧＡのそれと比較しである。）
と共に、以下の詳細な説明から明らかにされるであろう
。

本発明の半結晶性重合体は、式： 〔式中Ｒはｃ　　−ｃ　　アルキル、ｃｌ−ｃ６アルコ
キシ（Ｃ１−Ｃ，アルキル）、アリール、アリール（Ｃ
−Ｃアルキル）、Ｃ１−０１２アルキルｔ　　　　１２ アリール、Ｃ−Ｃアルキルアリール（Ｃ１−Ｃアルキル
）、ｃ　　−ｃ　　アルキルチオ（Ｃ，−Ｃ８アルキル
）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル（Ｃ−Ｃアルキル
）　、Ｃｔ　−Ｃｅアルキルスルホニル（Ｃ−Ｃアルキ
ル）、シアノ（ＣＩ　−Ｃアルキル）またはアミノカル
ボニル（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）であり、各々のアリー
ル基は核環に１０までの炭素原子を持っている〕 のある種の光学活性３−置換−２，５−モルホリンジオ
ンと式■または■： （式中Ｒ１は水素またはメチルである）の環状ラクトン
である共重合゛のためのコモノマーを触媒的に開環重合
または共重合せしめる事により製造される。

本発明の３−置換−２，５−モルホリンジオン単量体は
（光学活性にせよ不活性にせよ）式：％式％ を持つアミノ酸を式： Ｘ−ＣＨ２−Ｃ−Ｘ　　　　　　　　　　　ｍ（式中Ｘ
は塩素または臭素である） を持つアルファーハロ酸ハライドと反応せしめて式： ％式％ を持つ中間体を生成し、酸受容体存在下、不活性溶媒中
中間体Ｎを環化することを特徴とする方法により合成さ
れる。

３−置換−２，５−モル央リンジオン単量体の合成に光
学活性アミノ酸が使用された場合、単量体におよび誘導
される重合体にもまた光学活性が保持されている。それ
故、（Ｌ）−アラニンからは　（Ｌ）−３−メチル−２
，５−モルホリンジオンが得られ、その重合化によりポ
リ（グリコール酸−コー（Ｌ）−アラニン）を得る。こ
の光学活性重合体は融解遷移点が２３２℃で比施光度−
６７，８°Ｃ（Ｃ＝ｌ、ＤＭＳＯ）の半結晶である。重
合体の半結晶性のためラセミ重合体で実現されるものよ
り優れた物理的／機械的および再吸収の性質を持つ縫糸
およびクリップのごとき装置が製作される。

式■の任意のアミノ酸が中間体Ｎの合成に使用で′きる
が表Ｉに示したアミノ酸が良好である。

表Ｉはアミノ酸の慣用名、構造式および基または置換基
Ｒが示してあり、基Ｒは続いての重合または共重合にお
いて付加物として現れるアミノ酸の部分である。これら
のアミノ酸の中で、（Ｌ）−ロイシンおよび（Ｌ）−ア
ラニンが特に好適である。

アミノ酸およびアルファーハロ酸ハライドは塩基性水性
媒質中、約−５℃から＋２５℃の温度で良好に反応し、
得られる中間体Ｎは同時に反応媒質からエチルエーテル
のごとき反応不活性で水と混和しない溶媒中へ抽出され
る。中間体Ｎはその後抽出溶媒の蒸発乾固により単離さ
れ、続いての環化反応に直接使用されるが、使用前に酢
酸エチルからの再結晶のごとき精製を行ってもよい。

中間体Ｎは続いて酸受容体存在下、不活性溶媒中で環化
される。中間体Ｎまたは酸受容体に対し反応性のない任
意の溶媒を使用する事ができるが、ジメチルホルムアミ
ドが良好である。環化は約２５°から２００℃の温度（
好適であるのは約７５°から１２５℃）で通常実施され
、それは約０．５から２０時間（通常的６から１２時間
）必要とする。

合成された３−置換−２，５−モルホリンジオンの光学
活性型は次に式： ％式％ 〔式中Ｒは前に定義したとうり、Ｘおよびｙは（Ｄ）お
よび（Ｌ）光学異性体の相対量であり、およびｘ／　（
ｘ＋ｙ）は約０．４５未満または約０．５５より大きい
〕 の重合体へおのおのが重合化されるかまたは約０．０２
から１．０モル（好適には約０．１から０．４モル）の
式■または■： の環状ラクトンと共重合せしめ式： Ｒ１ 〔式中Ｒ，ｘおよびｙは前に定義したとうり、Ｒ１は水
素またはメチル、ｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）は約０．０１から
０．５（好適なのは０．０５から０．２０）　、および
ｎは１または５である。ただしｎが５の場合はＲ１は水
素である。〕 の共重合体を得る。

光学活性３−置換−２，５−モルホリンジオン単量体に
よりとはそのような単量体が５０パ一セント以上の光学
純度を持っている事を意味する。この光学純度は異性体
とその対掌体の混合物中の光学的に純粋なある異性体の
パーセントとして表現される。それ故、８０パーセント
の光学純度の光学活性（Ｌ）−３−メチル−２，５−モ
ルホリンジオンは光学的に純粋な８０パーセントの（Ｌ
）−３−メチル−２，５−モルホリンジオンおよび光学
的に純粋な２０パーセントの（Ｄ）−３−メチル−２，
５−モルホリンジオンからなるであろう。そのような組
成物は例えば、前に示したごと＜（Ｌ）−アラニンおよ
び（Ｄ、Ｌ）−アラニンから各々合成される６０部の（
Ｌ）−３−メチル−２，５−モルホリンジオンおよび４
０部の（Ｄ、Ｌ）　−３−メチル−２，５−モルホリン
ジオンを混和する事により実現される。約５５から１０
０パーセントの（Ｌ）または（Ｄ）の光学純度の（特に
、６０から８０パーセント（Ｌ））の光学活性単量体が
好適である。

重合または共重合は、有機金属触媒存在下、ニート（溶
媒なし）または反応不活性溶媒中で実施される。望まし
くは、重合はシートで実施される。この場合、反応混合
物は融解状態であるべきであるため重合化の温度は中間
体Ｎの融解点に依存する。それ故、重合は通常約１２０
℃以上で実施され、好適には約１５０℃から２５０℃で
あり、より高い温度では生成物重合体の過度の分解が起
こる。

そのような温度条件下では重合化は通常的１から１０時
間を必要とするであろう。溶媒を使う重合化も類似の条
件を使用し、適した不活性溶媒には、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドおよびドデカノールが含ま
れる。

重合には任愈のラクトン重合化触媒が使用できる。その
ような触媒には例えば、ジルコニウムアセチルアセトナ
ート、塩化スズおよび特にカプリル酸スズが含まれる。

゛ 得られる重合体および共重合体は望ましくは半結晶性で
、決まった融解温度を示し、安全な副生成物に対して生
物吸収性で、重合体の再吸収速度はＲ基の性質に依存し
ている。そのような性質のためこれらの重合体は縫糸お
よびクリップのごとき生物吸収性医用装置を製作する際
の使用に高度に適している。

以下の実施例で本発明を例示する。

実施例　１ （Ｌ）−３−メチル−２，５−モルホリンジオン機械的
撹拌器、ｐＨプローブ、温度計、２つの１リツトルの滴
下漏斗および窒素バブラーを備えた５リツトルの４径丸
底フラスコ中に１５７ｇ　（３，９３モル）の水酸化ナ
トリウムおよび１８００ｍｌの水、続いて３５０ｇ　（
３，９３モル）のし−アラニンを加える。

すべての固体が溶解した後、６００ｍ１のジエチルエー
テルを添加し、６００ｍ１のジエチルエーテルに溶解し
たクロ°ロアセチルクロライド溶液および希釈水酸化ナ
トリウム溶液（５００ｍｌの水に２２５ｇ）をｐＨを約
１１に、外部冷却により温度を約０６に保ちながら同時
に添加する。反応混合物を放置により室温となし、エー
テル層を分離する。濃塩酸にて水層をｐＨ１の酸性とな
し、１リツトルづつの酢酸エチルで４回抽出する。合併
した有機抽出液は無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、回
転しながら蒸発乾固して５５０ｇ　（８５％）の２−ク
ロロアセチル−（Ｌ）−アラニンを融点（ｍｐ）　９３
〜９６℃の白色結晶性固体として得る。この物質は酢酸
エチルからの再結晶により精製できるが、次の工程のた
めにはそれを必要としない。

全量で４０４ｇ　（２，４４モル）の２−クロロアセチ
ル−（Ｌ）−アラニンを１２リツトルの丸底フラスコに
入れ８リツトルのジメチルホルムアミドで溶解する。撹
拌しながら、２５０ｇ　（２，４７モル）のトリエチル
アミンを添加し、得られる溶液を加熱し、１００℃に６
時間保つ。冷却により若干の固体トリエチルアミン塩酸
塩が結晶化する。この副生成物をン戸去し、ン戸液を回
転エバポレーターで濃縮すると（Ｌ）−３−メチル−２
，５−モルホリンジオンおよびトリエチルアミン塩酸塩
の混合物を得る。所望の生成物は混合物に５３０ｍ１の
クロロホルムを加え、得られるスラリーを濾過し、２戸
液の溶媒を留去し、最終的に残渣をイソプロパツールか
ら再結晶する事により単離する。これにより下記の特性
を持つ（Ｌ）−３−メチル−２，５−モルホリンジオン
を１５７ｇ（５０％）得る： ｍｐ−１５３，５〜１５４．５℃ 〔アルファ］Ｄ＝−１０２’　　（Ｃ−２，アセトン）
元素分析：Ｃ３Ｈ７ＮＯ３として 計算値：　Ｃ，４Ｂ、４９　、　Ｈ，５，４７、Ｎ　、
１０．８５％実測値：　Ｃ，４Ｂ、５９　、　Ｈ，５，
２３、Ｎ、１０．７５％粗（Ｌ）−３−メチル−２，５
−モルホリンジオンの精製はまた昇華により達成される
。

実施例　２ （Ｄ、Ｌ）−３−メチル−２，５−モルホリンジオンこ
の単量体は実施例１に記載された方法で合成されるが出
発物質として（Ｌ）−アラニンのかわりに（Ｄ、Ｌ）−
アラニンを用いる。生成物は１３７．５〜１３ｇ、５°
Ｃの融点を持つ。

実施例　３ （Ｌ）−３−イソブチル−２，５−モルホリンジオンこ
の単量体は５１５ｇ　（３，９３モル）の（Ｌ）−ロイ
シンを出発物質として、実施例１に記載したごとくして
合成される。生成物は下記のごとき特性を持つ： ｍｐ＝　　１２７〜１２８　℃ 〔アルファ）Ｄ−−８，６’　　（Ｃ＝２．　アセトン
）元素分析：　Ｃ３Ｈ１３Ｎｏ３として。

計算値：　Ｃ，５Ｂ、１１　、　Ｈ，７，６６、Ｎ　、
８．１８％実測値：　Ｃ，５Ｂ、０８　、　Ｈ，７，６
２、Ｎ　、８．１４％実施例　４ 本単量体は６４９ｇ　、（３，９３モル）の（Ｌ）−フ
ェニルアラニンを出発原料として実施例１に記載したご
とくして合成される。生成物は下記の特性を持っ：ｍｐ
＝　１４５〜１４６℃ 〔アルファ）　Ｄ＝−１１，３°　（Ｃ＝　２．　アセ
トン）元素分析：Ｃ１□Ｈｔ　ｌ　Ｎ　Ｏｓとして計算
値：　Ｃ，６４：３ｇ　、　Ｈ，５，４０、Ｎ　、６．
８３％実測値：　Ｃ，６４，１４、Ｈ，５，４Ｂ　、　
Ｎ　、８．７３％実施例　５ と記載） 炎で乾燥した重合化チューブ内へ、実施例１で合成した
ｌＯ，Ｏｒの（Ｌ）−３−゛メチルー２．５−モルホリ
ンジオンおよび０．０１ｇのカプリル酸スズを触媒とし
て入れる。数回チューブを脱気しては乾燥窒素で満たし
た後最終的に真空下封管する。重合化チューブを１８０
℃の油浴内へ２時間つける。

得られる濃色の重合体充填物を５０ｍ１のへキサフルオ
ロイソプロパツール（ＨＦ　Ｉ　Ｐ）に溶解する。

ＨＦＩＰ溶液をかきまぜながら３リツトルのアセトンを
加え、得られる固形物は濾過した後室温で風乾すると５
．４７ｇ　（５５％）のポリ（グリコール酸−ツール）
−アラニン）を粉末として得る。半結晶性重合体は下記
の特性を持つ： Ｔ＋ｎ（ｍｐ）　＝’２３２℃（ＤＳＣ測定）ｉ　ｎ　
ｈ　＝　０．６１　（５０ａ＋ｇ／ｄＬジクロロ酢酸）
〔アルファ）　Ｄ＝−８７，８°　（Ｃ＝２．ＤＭＳＯ
）実施例２で合成されたラセミ体の３−メチル−２，５
−モルホリンジオンはジルコニウムアセチルアセトナー
トを触媒とし、同様の方法でポリ（グリコール酸−コー
（Ｄ、い−アラニン）へ重合化する。

この重合体は６０％の収率で単離され、非晶質であり、
ＤＳＣ分析でＴｍを示さなかった。

実施例　６　′ 単量体対常体組成と重合体結晶性および融解温度との関
係 実施例１で合成された（Ｌ）−３−メチル−２，５−モ
ルホリンジオンおよび実施例２で合成された（Ｄ、Ｌ）
−３−メチル−２，５−モルホリンジオンの種々の比率
からなる混合物を実施例５の方法により重合化せしめる
と表■に示したごとく異った融解温度（Ｔｍ）の重合体
を得る。

表　　　　■ ６０：４０８０　ｚｏ−ｅｔ、２２０３（１）Ｃ＝２．
アセトン （２）ＤＳＣ 実施例　７ と記載） 実施例３で合成された（Ｌ）−３−イソブチル−２，５
−モルホリンジオンを実施例５の方法で重合化せしめる
と下記の特性を持つ半結晶性承り（グリコール酸−ツー
ル）−ロイシン）を５８％の収率で得る： ｉ　ｎ　ｈ　＝０．７７　（５０ｍｇ／ｄＬジクロロ酢
酸）〔アルファ）　Ｄ＝−３９，８’　　（Ｃ−２，Ｄ
ＭＳＯ）実施例　８ ポリ（グリコール酸−コー（Ｌ）−フェニルアラニン） 実施例４で合成された（Ｌ）−３−フェニルメチル−２
，５−モルホリンジオンを実施例５の方法で重合化せし
めると〔アルファ）　Ｄ＝−２，０５°　（ｃ＝２、Ｄ
ＭＳＯ）の半結晶性ポリ（グリコール酸−ツール）−フ
ェニルアラニン）を６°５％の収率で得る。

実施例　９ ９ｇの（Ｌ）−３−イソブチル−２，５−モルホリンジ
オンおよび１ｇのグリ゛コリドの混合物を実施例５の方
法に従って共重合せしめる。生じる半結晶性共重合体は
７２％の収率で単離され下記の特性を持つ： Ｔｍ　　＝　１１４℃　（ＤＳＣ） ｉ　ｎ　ｈ　−０，６９（５０ｍｇ／ｄＬジクロロ酢酸
）〔アルファ）　Ｄ＝−２７，１°　（Ｃ＝２．ＤＭＳ
Ｏ）実施例　１０ ポリ　（グリコール酸−コール）−ロイシン）の融解紡
糸 実施例７で合成された重合体を真空オーブン中で一夜乾
燥せしめた後（５５℃、　０．０５ｍｍｍｍ１ｌ、１５
０°Ｃにて小規模の実験室用融解紡糸機に置き、平均直
径が約０．０７ｍｍの繊維の織り糸を製造する。

このようにして紡糸された繊維の直線引っ張り張力強度
は１２．０００ｐｓ１であり、８５℃にて本来の長さの
２．５倍に引っ張ると２６　、０００ｐｓｉに増加した
。

実施例　１１ ポリ（グリコール酸−コーアラニン）の融解紡糸 （Ｌ）−および（Ｄ、Ｌ）−３−メチル−２，５−モル
ホリンジオンの３０　：　７０の混合物から実施例６の
ごとく合成された重合体（Ｔｍ　＝１５５℃）を乾燥し
、１６０℃にて繊維に紡糸する。繊維は約１２．０００
から２０．０００の張力強度を持っている。

実施例　１２ 相対的再吸収速度の測定 いくつかの重合体の相対的再吸収速度を、３７℃にてＩ
Ｎ食塩水溶液中での時間に対する分子量の減少をモニタ
ーする事により測定した。重合体試料は透明な２０ミル
（０，８ｍｍ）フィルムの作製に適した温度で与えられ
た重合体を融解プレスする事により製作する。フィルム
（５０ｍ平方）を塩溶液に沈め、時間の関数として、食
塩インキュベート試料の分子量をサイズエクスクル−ジ
ョンクロマトグラフィーにより測定する。

添付した図に示した比較結果は、ポリデプシペプチドは
時間と共に加水分解を受け、その再吸収速度は重合体型
を選択する事により変化し制御できる事を示している。

′このように、実施例５のポリ　（グリコール酸−コー
ル）アラニン）は通常の再吸収線糸物質であるポリグリ
コール酸（ＰＧＡ）よりわずかに遅い速度を示している
。反対に、実施例７のポリ（グリコール酸−コー（Ｌ）
ロイシン）はＰＧＡよりかなり遅い速度を示した。

実施例　１３ Ｌ−アラニンをＤ−アラニンに置換して実施例１の方法
を繰り返した。生じる（Ｄ）−３−メチル−２，５−モ
ルホリンジオンを実施例５の方法で重合化すると、半結
晶性ポリ（グリコール酸−コー（Ｄ）　−アラニン）を
得る。

【図面の簡単な説明】

添付図面は本発明のポリデプシペプチドの再吸収速度を
従来の重合体ＰＧＡと比較したグラフであって、図面中
■はポリグリコール酸、Ｏはグリコール酸と（Ｌ）−ア
ラニンとの共重合体、Δはグリコール酸と（Ｌ）−ロイ
シンとの共重合体を示す。 （外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＲはＣ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ６アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）、アリール、
   アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル）、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿１＿２アルキルアリール、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルア
   リール（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）、Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキルチオ（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ６アルキルスルフィニル（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）、
   Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルスルホニル（Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキル）、シアノ（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル）また
   はアミノカルボニル（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル）で
   あり、各々のアリール基はその核環に１０までの炭素原
   子を持つ〕を持つ３−置換−２，５−モルホリンジオン
   の製造方法であって、 （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼II を持つアミノ酸を式： ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｘは塩素または臭素である） を持つアルファーハロ酸ハライドと反応せしめて式： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中ＸおよびＲは上記のとおりである） を持つ中間体を生成せしめたのち、 （ｂ）不活性溶媒中酸受容体の存在下、中間体IVを環化
   する工程からなる方法。 ２、Ｒが炭素数１から４のアルキル、ベンジルまたは２
   −メチルチオエチルであり、工程（ａ）におけるアミノ
   酸が（Ｌ）−アラニンであり、アルファーハロ酸ハライ
   ドがクロルアセチルクロリドであり、および工程（ｂ）
   における溶媒がジメチルホルムアミドであり、酸受容体
   がトリエチルアミンである特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ３、約５，０００から２００，０００の分子量を持ちお
   よび式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中ＲはＣ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ６アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）、アリール、
   アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル）、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿１＿２アルキルアリール、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルア
   リール（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）、Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキルチオ（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ６アルキルスルフィニル（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）、
   Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルスルホニル（Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキル）、シアノ（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル）また
   はアミノカルボニル（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル）で
   あり、各々のアリール基はその核環に１０までの炭素原
   子を持ち、ｘおよびｙは各々（Ｄ）および（Ｌ）光学異
   性体の相対量であり、およびｘ／（ｘ＋ｙ）は約０．４
   ５未満または約０．５５より大きい〕 のポリデプシペプチド。 ４、Ｒが炭素数１から４のアルキル、ベンジルまたは２
   −メチルチオエチルであり、および重合体が半結晶性お
   よび加水分解可能である特許請求の範囲第３項記載のポ
   リデプシペプチド。 ５、分子量が約１０，０００から５０，０００であり、
   Ｒがメチルであり、およびｘ／（ｘ＋ｙ）が約０．２か
   ら０．４または約０．６から０．８である特許請求の範
   囲第４項記載のポリデプシペプチド。 ６、約５，０００から２００，０００の分子量を持ち、
   および式： ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中ＲはＣ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ６アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）、アリール、
   アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル）、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿１＿２アルキルアリール、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルア
   リール（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）、Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキルチオ（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ６アルキルスルフィニル（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）、
   Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルスルホニル（Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキル）、シアノ（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル）また
   はアミノカルボニル（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル）で
   あり、各々のアリール基はその核環に１０までの炭素原
   子を持ち、Ｒ＿１は水素またはメチルであり、 ｘおよびｙは各々（Ｄ）および（Ｌ）光学異性体の相対
   量であり、 ｘ／（ｘ＋ｙ）は約０．４５未満または約０．５５より
   大きく、 ｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）は約０．０１から０．５であり、お
   よびｎは１または５である。ただしｎが５の場合はＲ＿
   １は水素である。〕 のデプシペプチド共重合体。 ７、Ｒが炭素数１から４のアルキル、ベンジルまたは２
   −メチルチオエチルであり、および共重合体が半結晶性
   および加水分解可能である特許請求の範囲第６項記載の
   デプシペプチド共重合体。 ８、触媒存在下、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I を持つ光学活性３−置換−２，５−モルホリンジオンを
   重合することからなる特許請求の範囲第３項記載のポリ
   デプシペプチドの製造方法。 ９、触媒存在下、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I を持つ光学活性３−置換−２，５−モルホリンジオン１
   ．０モルと式VIIまたはVIII： ▲数式、化学式、表等があります▼VII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII を持つ環状ラクトン約０．０２から１．０モルを重合せ
   しめることからなる特許請求の範囲第６項記載のデプシ
   ペプチド共重合体の製造方法。 １０、特許請求の範囲第４または第７項記載のポリデプ
   シペプチドから製作される生物吸収性外科用装置。